DE69117741T2 - Neue vorangeordnete sechszähnige liganden verwendbar in röntgenologischen bildformenden wirkstoffen - Google Patents
Neue vorangeordnete sechszähnige liganden verwendbar in röntgenologischen bildformenden wirkstoffenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Liganden für die Bildung von Radionuklid-Komplexen, neue diese Liganden enthaltende Komplexe, Verfahren zur Herstellung dieser Komplexe und Abbildungsmittel, die diese Komplexe enthalten.
- Die Verwendung radiographischer Abbildungsmittel zur Sichtbarmachung von Skelettstrukturen, Organen oder Geweben ist auf dem Gebiet der biologischen und medizinischen Forschung und der Diagnoseverfahren bekannt. Die Arbeitsweise, durch die diese Abbildung erreicht wird, beinhaltet im allgemeinen die Herstellung von radioaktiven Mitteln, die nach Einführung in das biologische Versuchsobjekt in den zu untersuchenden bestimmten Skelettstrukturen, Organen oder Geweben lokalisiert werden. Die lokalisierten radioaktiven Mittel werden dann durch Strahlungsdetektoren, wie Vorschubabtaster oder Szintillationskameras, verfolgt, aufgezeichnet oder szintiphotographiert. Die Verteilung und relative Intensität der festgestellten radioaktiven Mittel zeigt die Lage des Gewebes an, in dem das Mittel lokalisiert ist, und zeigt auch die Anwesenheit von Abweichungen, pathologischen Zuständen oder dergl..
- Im allgemeinen enthalten die radiographischen Abbildungsmittel markierte Radionuklid-Verbindungen, wie etwa Komplexe von Technetium-99m, Rhenium-186 oder Rhenium-188 oder andere verwendbare Radionuklide, mit geeigneten Trägern und Hilfsmitteln, wie etwa Zuführmitteln, die für die Injektion in oder die Einatmung durch den Patienten geeignet sind, physiologische Puffern und Salzen und dergl..
- GB-A-743683 beschreibt Chelatierungsmittel für Metalle, wie etwa Kupfer, Kobalt oder Nickel, die dipyridyl-aliphatische Alkylen-Polyamin-Polysäure- Verbindungen sind. Ein Beispiel ist N,N'-bis-(2'- Pyridylmethyl)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure.
- In EP-A-0290041 werden radioaktive Metallionenchelate (z. B. Chelate mit Technetium-99m und Indium-111-Ion) des substituierten Dipyridoxylphosphats beschrieben. Diese Chelate werden beispielsweise hergestellt unter Verwendung von N,N'-bis-(Pyridoxal-5- phosphat)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure, N,N--bis- (Pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cyclohexylendiamin-N,N'- diessigsäure oder N,N'-bis-(Pyridoxal-5-phosphat)-trans- 1,2-arylen-N,N'-diessigsäure.
- Die vorliegende Erfindung betrifft besonders neue vororganisierte, sechszähnige Liganden, die zur Komplexierung mit einem Radionuklid geeignet und als allgemeine Abbildungsmittel für diagnostische Zwecke einsetzbar sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Liganden mit der allgemeinen Formel:
- worin 1 und m gleich oder verschieden sein können und eine Zahl von 2 bis 5 sind, n eine Zahl von 1 bis 6 ist, X ein N-, P- oder As-Atom ist, Y aus der aus
- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in der R¹ - R³ gleich oder verschieden sein können und unter Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Alkoxyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl oder Mono- oder Polyalkoxyalkyl ausgewählt sind, und Z in der gleichen Weise wie Y oben definiert ist oder ferner aus substituiertem oder unsubstituiertem
- ausgewählt sein kann, worin R in der gleichen Weise wie R¹ - R³ oben definiert ist und W in der gleichen Weise wie Y oben definiert ist. Vorzugsweise wird Z unter substituiertem oder unsubstituiertem
- ausgewählt, worin W in der gleichen Weise wie oben definiert ist.
- Die neuen oben beschriebenen Liganden können in Radionuklid-Komplexe eingebaut werden, die als radiographische Abbildungsmittel dienen. Die Komplexe der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Umsetzung eines der oben genannten Liganden mit einer ein Radionuklid enthaltenden Lösung unter Reaktionsbedingungen, bei denen ein Radionuklid-Komplex gebildet wird. Wenn insbesondere ein Technetiummittel gewünscht wird, wird die Reaktion mit einer Pertechnetat- Lösung unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, bei denen ein Technetium-99m-Komplex gebildet wird. Das Lösungsmittel kann dann durch irgendeine geeignete Maßnahme, wie etwa Verdampfung, entfernt werden. Die Komplexe werden dann für die Verabreichung an den Patienten durch Auflösung oder Suspensierung in einem pharmazeutisch zulässigen Träger zubereitet.
- Die Liganden der vorliegenden Erfindung können aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien, wie etwa 2- Nitrobenzylbromid, Hydroxyethylendiamin usw., durch Standard-Synthese-Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Beispielen beschrieben werden.
- Radionuklid-Komplexe nach der vorliegenden Erfindung können die allgemeine Formel:
- haben, worin M ein geeignetes Radionuklid, wie etwa Technetium oder Rhenium, ist und worin X, Y und Z die oben zu Formel (I) definierte Bedeutung haben. Die Bindungen zwischen X-X und X-Y können gleich oder verschieden sein und geradkettige Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen, und die Bindungen zwischen X-Z können gleich oder verschieden sein und geradkettige Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform kann ein Technetium-Radionuklid-Komplex der allgemeinen Formel (II) aus einer Pertechnetat-Lösung und einem Liganden der obigen allgemeinen Formel (I) gebildet werden, in der 1 = 2, m = 2, n = 1, X = N, Y = OH und worin Z substituiertes oder unsubstituiertes
- ist, worin W
- ist, wobei R¹ und R² Wasserstoff sind.
- Die das Radionuklid enthaltende Lösung kann in bekannter Weise aus Radionuklidgeneratoren erhalten werden. Zur Bildung eines Technetiums-Komplexes kann beispielsweise die Pertechnetatlösung in bekannter Weise aus einem Technetiumgenerator erhalten werden. Die Radionuklid-Komplexbildungsreaktion wird dann unter geeigneten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Beispielsweise wird die Technetium-99m- Komplexbildungsreaktion unter Technetium- Komplexbildungstemperaturen, z. B. 20ºC bis 100ºC, in einem Zeitraum von 10 Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird ein großer Überschuß des geeigneten Liganden gegenüber den Radionuklid- Komplexbildungmengen eingesetzt. Bei der Bildung eines Technetium-Komplexes z. B. wird wenigstens ein zehnfacher Überschuß an Liganden gegenüber der Pertechnetat-Lösung verwendet. Das Pertechnetat wird in den Technetium- Komplex bildenden Mengen, z. B. etwa 10&sup6; bis 10¹² molaren Mengen eingesetzt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Abbildungsmittel, die einen Radionuklid-Komplex gemäß obiger Beschreibung in einer zur Abbildung ausreichenden Menge zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen radiologischen Träger enthalten. Der radiologische Träger sollte zur Injektion oder Einatmung geeignet sein, wie etwa menschliches Serumalbumin, wässrige Pufferlösungen, z. B. Tris(Hydromethyl)-aminomethan (und seine Salze), Phosphat, Citrat, Bicarbonat usw., steriles Wasser, physiologische Salzlösung und abgestimmte ionische Lösungen, die Chlorid und/oder Bicarbonatsalze oder normale Blutplasma-Kationen, wie Ca²&spplus;, Na&spplus;, K&spplus; und Mg²&spplus; enthalten.
- Die Konzentration des erfindungsgemäßen Abbildungsmittel in dem radiologischen Träger sollte zur befriedigenden Abbildung ausreichend sein, z. B. bei Verwendung einer wässrigen Lösung liegt die Dosierung bei etwa 1,0 bis 50 Millicurie. Das Abbildungsmittel sollte so verabreicht werden, daß es in dem Patienten etwa 1 bis 3 Stunden verbleibt, obgleich eine längere und kürzere Zeitdauer zulässig ist. Daher sollten zweckmäßige Ampullen mit 1 bis 10 ml der wässrigen Lösung hergestellt werden.
- Die Abbildung kann in normaler Weise durchgeführt werden, z. B. durch Einspritzen einer zur Schaffung einer geeigneten Abbildung ausreichenden Menge der Abbildungszusammensetzung und dann Abtasten mit einer geeigneten Maschine etwa einer Gamma-Kamera.
- Die Komplexe der vorliegenden Erfindung können nach den unten angegebenen Beispielen hergestellt werden.
- Ein Gemisch aus 2-Nitrobenzylbromid (25 g), N,N'- bis (2-Hydroxyethyl) ethylendiamin (8,6 g) und Diisopropylethylamin (15 g) in Acetonitril (300 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (700 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zum Trocknen gebracht und ergab das gewünschte Zwischenprodukt als rötliches Öl (23 g). Dieses war für den Einsatz in der nächsten Stufe genügend rein.
- Die Nitroverbindung (15 g) wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst und sorgfältig mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator (2 g) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 45 psi (4,12 bar) hydriert und durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht und ergab ein rötlich-braunes Öl. Die Chromatographie auf Kieselsäure (300 g) unter Benutzung von Chloroform/Methanol (9:1) ergab den gewünschten Liganden (6 g). TLC (CHCl&sub3;/CH&sub3;OH, 9:1), Einzelfleck (Rt. 0.32). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 146.6, 131.1, 128.8, 123.0, 118.3, 116.2, 59.7, 58.5, 56.2, 52.3.
- Ein Gemisch des in Beispiel 1 oben hergestellten Liganden (2 mg) in Ethanol (1 ml) wurde mit ethanolischem Na99mTcO&sub4; und ethanolischem SnCl&sub2; (1 mg/ml) (10ml) erhitzt.
- Das Reaktionsröhrchen wurde abgedichtet und das Gemisch 30 Minuten auf 100ºC erhitzt. Das Rohgemisch der Produkte wurde durch HPLC getrennt und ergab 3 Komponenten mit den folgenden Retentionszeiten: Spitze 1, Rt = 14.1 Minuten; Spitze 2, Rt = 16.2 Minuten; Spitze 3, Rt = 22.2 Minuten. Alle drei Spitzen waren wenigstens 4 Stunden und bei Verdünnung mit Salzlösung stabil. Die Spitzen 1 und 2 waren neutrale Komplexe, während die Spitze 3 kationisch war (2 cm/h), wie durch Papierelektrophorese bestimmt wurde.
Claims (11)
1. Zur Bildung von Radionuklid-Komplexen verwenbarer Ligand
mit der allgemeinen Formel
worin 1 und m gleich oder verschieden sein können und eine Zahl
von 2 bis 5 sind, n eine Zahl von 1 bis 6 ist, X ein N-, P- oder
As-Atom ist, Y aus der aus
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in der R¹ - R³ gleich oder
verschieden sein können und unter Wasserstoff, Alkyl, Aryl,
Hydroxyl, Alkoxyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl oder Mono- oder
Polyalkoxyalkyl ausgewählt sind, und Z in der gleichen Weise wie
Y oben definiert ist oder ferner aus der aus
bestehenden Gruppe ausgewählt sein kann, worin R in der gleichen
Weise wie R¹ - R³ oben definiert ist und W in der gleichen Weise
wie Y oben definiert ist.
2. Ligand nach Anspruch 1, bei dem Z
ist.
3. Radionuklid-Komplex der allgemeinen Formel
worin M ein Radionuklid ist, die Bindungen zwischen X-X und X-Y
gleich oder verschieden sein können und geradkettige
Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen umfassen, die Bindungen zwischen
X-Z gleich oder verschieden sein können und geradkettige
Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, und X, Y und Z
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
4. Komplex nach Anspruch 3, in dem M Technetium oder Rhenium
ist.
5. Komplex nach Anspruch 3, in dem die Bindungen zwischen X-X
und X-Y -CH&sub2;CH&sub2;- aufweisen und die Bindungen zwischen X-Z -CH&sub2;-
aufweisen, X die Bedeutung von N hat, Y die Bedeutung von OH hat
und Z
ist, worin W
ist, worin R und R Wasserstoff sind.
6. Verfahren zur Herstellung eines Radionuklid-Komplexes
nach Anspruch 3, bei dem man eine ein Radionuklid enthaltende
Lösung und einen Liganden nach Anspruch 1 umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem 1 die Bedeutung von 2
hat, m die Bedeutung von 2 hat, n die Bedeutung von 1 hat, X die
Bedeutung von N hat, Y die Bedeutung von OH hat und Z
ist, worin W
ist und R¹ und R² Wasserstoff sind.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem M Technetium oder Rhenium
ist und die genannte Radionuklid enthaltende Lösung eine
Pertechnetat- bzw. Perrheneatlösung ist.
9. Radiographisches Abbildungsmittel mit einem Komplex nach
einem der Ansprüche 3 bis 5 und einem pharmazeutisch zulässigen
radiologischen Träger.
10. Abbildungsmittel nach Anspruch 9, bei dem der Träger zur
Injektion oder Einatmung geeignet ist und unter menschlichem
Serumalbumin, wässrigen Pufferlösungen, sterilem Wasser,
physiologischer Salzlösung und abgestimmten, Chloridsalze,
Bicarbonatsalze oder Blutplasma-Kationen enthaltenden, ionischen Lösungen
ausgewählt ist.
11. Abbildungsmittel nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, bei
dem die Konzentration des genannten Komplexes in dem genannten
Träger etwa 1,0 bis 50 Millicurie beträgt.
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