DE69116788T2 - 4-substituierte Dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine als Analgetika und entzündungshemmende Mittel zur topischen Anwendung bei der Behandlung von Hauterkrankungen - Google Patents
4-substituierte Dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine als Analgetika und entzündungshemmende Mittel zur topischen Anwendung bei der Behandlung von HauterkrankungenInfo
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Description
- 4-substituierte Dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine als Analgetika und entzündungshemmende Mittel zur topischen Anwendung bei der Behandlung von Hautkrankheiten
- Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
- in welcher
- R&sub1; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, oder Phenyl steht;
- R&sub2; sofern vorhanden Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl bedeutet;
- R&sub3; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei das Phenyl wahlweise mit einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppe einfach substituiert sein kann;
- die sich eignen als Analgetika und als topische entzündungshemmende Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener Dermatosen, die beispielsweise exogene Dermatitiden (z.B. Sonnenbrand, photoallergische Dermatitis. Urticaria, Kontaktdermatitis, allergische Dermatitis), endogene Dermatitiden (z.B. atopische Dermatitis, seborrhöische Dermatitis, nummulare Dermatitis), Dermatitiden unbekannter Ätiologie (z.B. generalisierte exfoliative Dermatitis) und andere Hautstörungen mit einer entzündlichen Komponente (z.B. Psoriasis) umfassen können.
- Die gestrichelten Linien in Formel I stellen fakultative Bindungen dar. Im Einzelnen umfaßt Formel I zwei Gruppen von Verbindungen, die mit den nachstehenden Formeln II und III dargestellt werden.
- In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine chemische Formel oder eine chemische Bezeichnung alle Stereo- und tautomeren Isomere, sofern solche Isomere existieren.
- Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten die folgenden Definitionen in der gesamten Beschreibung und den beigefügten Änsprüchen.
- Der Begriff (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele der genannten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyle umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, Iso-butyl sec-Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
- Der Begriff Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
- Der Begriff Phenyl bezeichnet eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppe einfach substituiert ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem oder mehreren der nachstehend beschriebenen Syntheseschritte hergestellt.
- Sofern nichts anderes angegeben ist, kommen den Substituenten R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; in der gesamten Beschreibung der Syntheseschritte die vorstehend angewiesenen Bedeutungen zu.
- Die Verbindung der Formel IV wird auf herkömmliche Weise umgesetzt mit einem Grignard- Reagenz der Formel R&sub3;'-MgBr, in welcher R&sub3;' für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl steht, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten. Die Ausgangsverbindung von Formel IV wird bei Turner, J. Org. Chem. 48 3401 (1983) beschrieben.
- Verbindung V wird mit Pyridiniumdichromat umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten. Diese Umsetzung erfolgt typischerweise in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 150ºC. (V) + Pyridiniumdichromat
- Eine Verbindung der Formel VII (die nach Schritt B erhalten wird, wenn R&sub3; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl steht, und die mit Verbindung IV identisch ist, wenn R&sub3; für Wasserstoff steht) wird hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten. Diese Hydrolyse erfolgt typischerweise in Gegenwart von wässrigem NaOH gelöst in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Niederalkanol bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis 120ºC.
- Verbindung VIII wird mit Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt, um eine Verbindung der Formel IX zu erhalten. Diese Umsetzung erfolgt typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels wie etwa Pyridin bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis 115ºC.
- Verbindung IX wird mit Hilfe einer Raney-Legierung auf herkömmliche Weise hydriert, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten. Als Beispiel einer für diese Reaktion geeignete Raney- Legierung kann eine 50:50 Al/Ni-Legierung angeführt werden. (IX) + Raney-Legierung
- Verbindung X wird mit einem 0rthoester der Formel XI umgesetzt, um Verbindung III zu erhalten. Diese Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Eisessig bei einer Temperatur von etwa 20 bis 120ºC.
- Verbindung VII wird mit einem primären Amin der Formel
- umgesetzt, um ein korrespondierendes Imin zu erhalten. Anschließend wird das resultierende Imin mit Natriumborhydrid reduziert, um eine Verbindung der Formel XII zu erhalten. Diese Iminbildung erfolgt typischerweise mit Hilfe eines geeigneten sauren Katalysators wie etwa p-Toluolsulfonsäure und eines geeigeneten Lösemittels wie etwa Xylol bei einer Temperatur von etwa 80 bis 140ºC. Die Reduktion des Imins mit Natriumborhydrid erfolgt typischerweise in einem geeigneten Medium wie etwa einem Gemisch aus Isopropanol und Methanol bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80ºC.
- Verbindung XII wird im wesentlichen auf dieselbe Weise hydrolysiert wie in Schritt C beschrieben, um eine Verbindung der Formel XIII zu erhalten.
- Verbindung XIII wird im wesentlichen auf dieselbe Weise wie in Schritt F beschrieben mit einem Orthoester der Formel XI umgesetzt, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten.
- (XIII) + (XI) T (II)
- Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I eignen sich als topische Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener Hautstörungen wie etwa den weiter oben genannten. Die dermatologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde nach den folgenden Verfahren überprüft.
- Die Fähigkeit von Verbindungen, mit Naja Naja (Schlangengift)-Phospholipase A&sub2; induzierte Pfotenödeme bei männlichen Wistarratten (100-125 g) zu verhindern, wurde gemessen. PLA&sub2; (3 Einheiten/Pfote) allein oder mit 0,1 M der Prüfsubstanz wurde subplantar in die linke Hinterpfote der Ratten injiziert. Direkt nach der Injektion und zwei Stunden nach der Verabfolgung wurde die Pfote in ein Quecksilberbad eingetaucht und die Verdrängung durch die Pfote wurde über einen Meßwandler mit einem Aufzeichnungsgerät gemessen. (Standard: Hydrocortison ED&sub5;&sub0; =0,46 M). Siehe Giessler, A.J. et al., Agents and Actions, Bd. 10, "Trends in Inflammation Research" (1981), S. 195.
- Die Fähigkeit einer Verbindung zur Modulation der PLA&sub2;-Aktivität (Spaltung von ¹&sup4;C-Dipalmitoylphosphatidylcholin in der 2-Stellung zu ¹&sup4;C-Palmitinsäure) wurde in diesem Test quantifiziert. Das Reaktionsgemisch enthielt Tris-Puffer (25 mMol), pH-Wert 8,0, Calciumchlorid (2,0 mMol), Rinderserumalbumin (0,5 mg), Dipalmitoylphosphatidylcholin (8 10&supmin;&sup5; Mol), (¹&sup4;C-Palmitoyl)dipalmitoylphosphatidylcholin (6 10³ cpm), Schweinepankreas-PLA&sub2; (3,2 Einheiten) und die Prüfsubstanz. Die Reaktion wurde bei 37ºC in einem Schüttelinkubator durchgeführt. Die Reaktion wurde abgeschreckt und ein interner Standard wurde zur Bestimmung der Probenrückgewinnung zugegeben. Die Proben wurden auf C&sub1;&sub8;-Säulen gegeben, mit Ethanol eluiert, und dann wurde die Radioaktivität gemessen. (Standard: Chinacrin IC&sub5;&sub0;=3,5 10&supmin;&sup4;M). Siehe Feyen, J.H.M., et al., Journal of Chromatography 259 (1983), S. 338-340.
- Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer topisch aufgebrachten Verbindung zur Verhinderung von Ohrödemen bei Mäusen geprüft, die mittels topischer Anwendung von Arachidonsäure induziert werden. Bei weiblichen Swiss Webster-Mäusen wurde die Trägersubstanz oder die Prüf substanz(1,0 mg/Ohr) auf beide Ohren aufgebracht (10 µl auf Innen- und Außenseite der Ohren). Nach 30 Minuten wurde bei allen Gruppen auf das rechte Ohr Arachidonsäure (4 mg/Ohr) und auf das linke Ohr nur die Trägersubstanz aufgebracht. Nach einer weiteren Stunde wurden die Tiere getötet, ein Pfropfen von 4 mm Durchmesser wurde aus jedem Ohr genommen. Zur Bewertung der Wirksamkeit wurde für jedes Tier der Unterschied zwischen dem Gewicht des Pfropfens vom rechten und vom linken Ohr bestimmt. (Standard: Indomethacin ED&sub5;&sub0; =1,5 mg/Ohr). Siehe Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), S. 48-52.
- Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer topisch aufgebrachten Verbindung zur Verhinderung von Ohrödemen geprüft, die mittels topischer Anwendung von TPA (Phorbol-12-myristatacetat) induziert werden. Bei weiblichen Swiss Webster-Mäusen wurden TPA (10 µg/Ohr) auf das rechte Ohr und Trägersubstanz auf das linke Ohr topisch aufgebracht. Die Prüfsubstanz (10 µg/Ohr) wurde auf beide Ohren aufgebracht. Nach 5 Stunden wurden die Tiere getötet, ein Pfropfen von 4 mm Durchmesser wurde aus jedem Ohr genommen. Zur Bewertung der Wirksamkeit wurde für jedes Tier der Unterschied zwischen dem Gewicht des Pfropfens vom rechten und vom linken Ohr bestimmt. (Standard: Hydrocortison ED&sub5;&sub0; = 47 µg/Ohr). siehe Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), S. 48-52.
- Die dermatologische Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen einschließlich einiger Zwischenprodukte ist in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1 Verbindung PIPE* PLA&sub2; AAEE* TPAEE* N-[3-[(butylamino)methyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamiddihydrochlorid α-Methyl-α-[4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]-methanol N-[3-[1-(phenylmethylamino)ethyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropionamiddihydrochlorid 4-Amino-α-methyl-N-(phenylmethyl)-3-pyridinmethanamin 3-[(Phenylmethylamino)methyl]-4-pyridinamindihydrochlorid α-Cyclohexyl-α-[4-2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]methanol (4-Amino-3-pyridinyl)cyclohexylmethanonhydrochlorid (4-Amino-3-pyridinyl)cyclohexylmethanonoximhydrochlorid (4-Amino-3-pyridinyl)cyclohexylmethanamindihydrochlorid (4-Amino-3-pyridinyl)phenylmethanonoximhydrochlorid (4-Amino-3-pyridinyl)benzolmethanamindihydrochlorid 4-Cyclohexyl-1,4-dihydropyrido[4,3-d]-pyrimidindihydrochlorid 3,4-Dihydro-4-methyl-3-phenylmethylpyrido-[4,3-d]-pyrimidindihydrochlorid * Unterschied bei den Ödemen gegenüber Kontrolle
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich aufgrund ihrer Fähigkeit, bei Säugern Schmerzen zu lindern, als analgetische Wirkstoffe. Diese Eignung wird nachgewiesen mit dem 2-Phenyl-1,4-benzochinon-induzierten Krümmungs-Test an Mäusen, einem Standard- Test für Analgesie [Proc. Soc. Exptl.Biol.Med., 95, 729 (1957)J. Die analgetische Wirksamkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einiger Zwischenprodukte und einer Referenzverbindung wird in Tabelle 2 dargestellt. TABELLE 2- ANALGETISCHE WIRKSAMKEIT Verbindung % Hemmung der Parachinoninduzierten Krümmungs-Reaktionen Dosis (mg/kg Körpergewicht, s.c.) α-Methyl-α-[4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]-methanol N-(3-Acetyl-4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid 3-(Butylamino)methyl-4-pyridinamindihydrochlorid 4-Amino-α-methyl-N-(phenylmethyl)-3-pyridinmethanamin 3-[(Phenylmethylamino)methyl]-4-pyridinamindihydrochlorid α-Cyclohexyl-α-[4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]methanol 3,4-Dihydro-4-methyl-3-phenylmethylpyrido-[4,3-d]-pyrimidindihydrochlorid (Referenzverbindung) Propoxyphen
- Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
- Zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Additionssalze geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel , Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Fließmittel wie kolbidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemaßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
- Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
- 4-Cyclohexyl-1,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin,
- 3,4-Dihydro-4-methyl-3-phenylmethylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
- 3-Butyl-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin,
- 1,4-Dihydro-4-phenylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
- 1,4-Dihydro-2,4-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
- 1,4-Dihydro-4-methyl-2-phenylmethylpyrido[4,3-d]pyrimidin, und
- 1,4-Dihydro-4-methyl-2-phenylpyrido[4,3-d]pyrimidin.
- Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und können nicht als Einschränkung der Erfindung ausgelegt werden.
- Eine Lösung von N-(3-Formyl-4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid¹ (10 g), n-Butylamin (7,1 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,1 g) in 150 ml Toluol wurde unter Entfernung von Wasser bei der Rückflußtemperatur gerührt. Nach 6 Stunden wurde die Lösung abgekühlt und eingeengt und das Produkt mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 50% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt; man erhielt 8 g Öl. Eine Lösung des Imins (vereint mit 3 g, die in einer anderen Kondensation erhalten wurden) in 100 ml Isopropanol und 25 ml Methanol wurde eine Stunde lang mit Natriumborhydrid (5 g) bei 80º gerührt und anschließend gekühlt, mit Wasser gerührt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 50% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt und ergab 6,5 g Öl. Dieses Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, Ether) gereinigt und ergab 6 g Öl. Eine Analysenprobe erhielt man durch Umsetzen von 2,5 g zu dem Hydrochloridsalz in Methanol/Ether; Ausbeute 2,7 g Kristalle, Schmp. 166-168º.
- ¹Turner, J. Org. Chem., 48, 3401 (1983) ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3; 2HCl: Gefunden:
- Eine Lösung von N-(3-Formyl-4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid (10 g), Benzylamin (8 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,1 g) in 125 ml Toluol wurde unter Entfernung von Wasser bei der Rückflußtemperatur gerührt. Nach zwei Stunden wurde die Lösung abgekühlt und eingeengt und das Produkt mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt; man erhielt 11,3 g Feststoff, Schmp. 105-109º. Eine Lösung des Imins (11 g) in 100 ml Isopropanol und 25 ml Methanol wurde eine Stunde lang mit Natriumborhydrid (5 g) bei 80º gerührt und anschließend abgekühlt, mit Wasser gerührt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu 12 g Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 50% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt und ergab 5,5 g Öl*. Eine Analysenprobe erhielt man durch Umkristallisieren von 3,2 g aus Ethanol/Ether; Ausbeute 3,0 g Kristalle, Schmp. 168-170º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O 2HCl: Gefunden:
- Zu einer eisgekühlten Lösung von N-(3-Formyl-4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid¹ (8 g) in 150 ml Tetrahydrofuran wurde Methylmagnesiumbromid (3,0 Mol in Ether, 30 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gerührt, mit Natriumcarbonat basisch eingestellt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde
- *Dieses Öl wurde in Methanol/Ether in das Dihydrochloridsalz umgesetzt und ergab 5,5 g Feststoff, Schmp. 168-170ºC.
- ¹Turner, J. Org. Chem., 48 3401-3408 (1983)
- mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Ethylacetat) und ergab 7 g Öl. Dieses Öl wurde aus Ether/Hexan kristallisiert und ergab 4,5 g Feststoff, Schmp. 100-102º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: Gefunden:
- Eine Lösung von α-Methyl-α-[4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]-methanol (11 g) und Pyridiniumdichromat (26 g) in 100 ml Dimethylformamid wurde zwanzig Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser gerührt, mit Natriumcarbonat basisch eingestellt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu 11 g eines wachsartigen Feststoffes eingeengt. Dieser Feststoff wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt und ergab 7 g Feststoff, Schmp. 95º. Sechs Gramm wurden aus Hexan urnkristallisiert und ergaben 4,8 g Kristalle, Schmp. 98-100º. Eine Analysenprobe erhielt man durch Umkristallisieren von 3 g aus Hexan; Ausbeute 2,7 g, Schmp. 98-100º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: Gefunden:
- Eine Lösung von N-(3-Acetyl-4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid (8 g), Benzylamin (12 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,2 g) in 200 ml Xylol wurde unter Entfernung von Wasser bei der Rückflußtemperatur gerührt. Nach achtzehn Stunden wurde die Lösung abgekühlt und eingeengt und das Produkt mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 5% Ethylacetat in Dichlorethan) gereinigt; man erhielt 9,4 g Feststoff, Schmp. 112-115º. Eine Lösung des Imins (9,4 g) in 100 ml Isopropanol und 25 ml Methanol wurde zwei Stunden lang mit Natriumborhydrid (2,3 g) bei 80º gerührt und anschließend abgekühlt, mit Wasser gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu 9 g Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 30% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt und ergab 6,3 g Öl. Ein Teil von 2,3 g wurde in Methanol/Ether in das Dihydrochloridsalz umgesetzt und ergab 2,3 g Feststoff, Schmp. 205º. Dieser wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert und ergab 2,2 g Kristalle, Schmp. 207-209º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O: Gefunden:
- Eine Lösung von N-[3-[(Butylamino)methyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid (7 g) in 150 ml Methanol und 15 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend eingeengt. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 25% Methanol in Dichlormethan) gereinigt und ergab 4,5 g Öl. Dieses Öl wurde in Methanol/Ether in das Dihydrochloridsalz umgesetzt und ergab 3,7 g Feststoff, Schmp. 258-260º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3; 2HCl: Gefunden:
- Eine Lösung von N-[3-[1-(phenylmethylamino)ethyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid (12,2 g) in 200 ml N-Propanol und 25 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß gerührt, anschließend abgekühlt, mit Wasser gerührt und mit Ethylacetat/Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), flitriert und zu 8,7 g Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie mit 20% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert und ergab 8 g Öl. Dieses Öl wurde mittels HPLC mit 10% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert und ergab 7 g Öl. Nach erfolglosen Versuchen, dieses Öl als Salze zu reinigen, wurde nach Rückumsetzung die freie Base erneut mittels HPLC mit 20% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert und ergab 5,5 g Öl. Ein Teil von 3,5 g wurde in Methanol/Ether in das Dimaleatsalz umgesetzt und ergab 4,5 g Feststoff, Zers. 78-80º. Durch Rückumsetzung dieses Salzes in die freie Base erhielt man einen Feststoff, der aus 50% Ether/Hexan umkristallisiert wurde, Ausbeute 1,9 g Kristalle, Schmp. 107-109º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;: Gefunden:
- Eine Lösung von N-[3-[(Phenylmethylamino)methyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid (8 g) in 200 ml Methanol und 20 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde 12 Stunden unter Rückfluß gerührt, anschließend abgekühlt, mit Wasser gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu 7 g Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 25% Methanol in Dichlormethan) gereinigt und ergab 3,2 g Öl. Dieses Öl wurde in Methanol in das Dihydrochloridsalz umgesetzt und ergab 2,5 g Kristalle, Zers. 305-307º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;: Gefunden:
- Zu einer eisgekühlten Lösung von N-(3-Formyl-4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid (10 g) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde Cyclohexylmagnesiumchlorid (2,0 Mol in Ether, 35 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gerührt, mit Natriumcarbonat basisch eingestellt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Dichlormethan, dann Ethylacetat) und ergab 6 g Öl. Dieses Öl wurde aus Hexan umkristallisiert und ergab 2,5 g Feststoff, Schmp. 148-150º. Dieser Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 2,1 g Kristalle, Schmp. 153-155º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: Gefunden:
- Pyridiniumdichromat (30 g) wurde zu einer Lösung von α-Cyclohexyl-α-[4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinyl]methanol (16 g) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser gerührt, mit Natriumcarbonat basisch eingestellt und mit Ethylacetat/Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu 12 g eines wachsartigen Feststoffes eingeengt. Dieser wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt und ergab 11 g Feststoff. Dieser wurde mittels Säulenchromatographie (Aluminiumoxid/Ether) gereinigt und ergab 9 g Feststoff, Schmp. 80º. Drei Gramm wurden in Ether in das Hydrochloridsalz umgesetzt und ergaben 3 g Feststoff, Schmp. 212-215º. Dieser wurde aus Methanol/Ether (1:40) umkristallisiert und ergab 2,2 g Kristalle, Schmp. 216-218º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub2;: Gefunden:
- Eine Lösung von N-[3-[(Phenylmethylamino)ethyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid (5,5 g) in 100 ml Methanol und 10 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingeengt, mit Wasser gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), filtriert und zu 5 g Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt und ergab 4 g zähflüssiges Öl. Dieses Öl wurde in Methanol/Ether in das Hydrochloridsalz umgesetzt und ergab 4,2 g Kristalle, Zers. 266-270º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O: Gefunden:
- Eine Lösung von (4-Amino-3-pyridinyl)cyclohexylmethanon (5 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (10 g) in 70 ml Pyridin wurde drei Stunden lang bei 80ºC gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, mit Natriumcarbonat basisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (wasserfreies MgSO&sub4;) organische Schicht wurde zu 9 g eines wachsartigen Feststoffes eingeengt. Dieser Feststoff wurde mit Acetonitril trituriert und ergab 4,9 g Feststoff, Schmp. 155-158ºC. Drei Gramm wurden in Methanol/Ether in das Hydrochloridsalz umgesetzt, Ausbeute 2,8 g Feststoff, Schmp. 226-228ºC. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O: Gefunden:
- Eine Lösung von (4-Amino-3-pyridinyl)cyclohexylmethanonoxim (6 g) in 145 ml 95%igem Ethanol wurde rasch mit einer Raney-Legierung (10,7 g, 50:50 Al/Ni-Legierung) und anschließend mit einer Lösung von Natriumhydroxid (11,4 g) in 145 ml Wasser umgesetzt. Die exotherme Reaktion wurde mit einem Rückflußkondensator kontrolliert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vier Stunden lang gerührt. Der Raney-Nickel-Katalysator (Pyrophor) wurde mittels Filtration entfernt und mit 50% wässrigem Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde durch Entfernen des Ethanols eingeengt und der wässrige Rückstand mit Dichlormethan eingeengt. Die getrocknete (wasserfreies MgSO&sub4;) Schicht wurde eingeengt und ergab 5 g Öl. Dieses wurde mit 0,6 g Produkt aus einer Test-Reduktion zusammengegeben und mittels Flash-Säulenchromatographie mit 20% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert; man erhielt 5,0 g Öl. Dieses Öl wurde in Methanol in das Dihydrochloridsalz umgesetzt, und anschließend wurde das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde aus 50% Methanol in Acetonitril umkristallisiert und ergab 4,2 g Kristalle, Zers. 314-316º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;: Gefunden:
- Eine Lösung von (4-Amino-3-pyridinyl)phenylmethanon (17 g, die aus N-(3-formyl-4-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid nach dem in Beispielen 9,10 und 11 beschriebenen Reaktionsschema hergestellt wurde, mit der Ausnahme, daß anstelle von Cyclohexylmagnesiumchlorid Phenylmagnesiumchlorid verwendet wurde) und Hydroxylaminhydrochlorid (24 g) in 150 ml Pyridin wurde zwei Stunden lang bei 90-95º gerührt und anschließend abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, mit Natriumcarbonat basisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die getrocknete organische Schicht wurde zu 20 g eines wachsartigen Feststoffes eingeengt. Dieser wurde mit Acetonitril trituriert und ergab 13,6 g Feststoff, Schmp. 177-179º. Das Filtrat wurde zu 4,3 g Öl eingeengt und anschließend mittels Flash-Säulenchromatographie mit 10% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert. Man erhielt weitere 1,8 g Produkt, was einer Gesamtausbeute von 15,4 g entspricht. Acht Gramm wurden erneut mittels Flash-Säulenchromatographie mit 10% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert und ergaben 6,9 g Feststoff, Schmp. 178-180º. Ein Teil von 4,9 g wurde in Methanol/Ether in das Hydrochloridsalz umgesetzt und ergab 3,3 g Kristalle, Zers. 238-240º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O: Gefunden:
- Eine Lösung von (4-Amino-3-pyridinyl)phenylmethanonoxim (6 g) in 147 ml 95%igem Ethanol wurde rasch mit einer Raney-Legierung (11 g, 50:50 Al/Ni-Legierung) und anschließend mit einer Lösung von Natriumhydroxid (11,7 g) in 147 ml Wasser umgesetzt. Die exotherme Reaktion wurde mit einem Rückflußkondensator kontrolliert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vier Stunden lang gerührt. Der Raney-Nickel-Katalysator (Pyrophor) wurde mittels Filtration entfernt und mit 50% wässrigem Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde durch Entfernen des Ethanols eingeengt und der wässrige Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die getrocknete (wasserfreies MgSO&sub4;) Schicht wurde eingeengt und ergab 5 g wachsartigen Feststoff. Dieser wurde mittels Flash-Säulenchromatographie mit 20% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert; man erhielt 4,2 g Feststoff, Schmp. 108-110º. Dieser Feststoff wurde in Methanol in das Dihydrochloridsalz umgesetzt, und anschließend wurde das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der feste Rückstand wurde aus 50% Methanol in Acetonitril umkristallisiert und ergab 3,7 g Kristalle, Zers. 280-282º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;: Gefunden: BEISPIEL 16 4-Cyclohexyl-1,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidindihydrochlorid
- Eine Lösung von (4-Amino-3-pyridinyl)cyclohexylmethanamin (4,7 g) in 30 ml Triethylorthoformat und 10 ml Eisessig wurde eine Stunde lang bei 100º gerührt und anschließend abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und mit Natriumcarbonat basisch eingestellt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die getrocknete (wasserfreies Magnesiumsulfat) organische Schicht wurde zu 6 g Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash- Säulenchromatographie zunächst mit 5% Methanol in Dichlormethan und anschließend mit 10% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel eluiert und ergab 4,6 g zähflüssiges Öl. Dieses Öl wurde mit etherischem Hydrogenchlorid in Methanol in das Dihydrochloridsalz umgesetzt und ergab 4 g Kristalle, Zers. 260-262º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;: Gefunden:
- Eine Lösung von 4-Amino-α-methyl-N-(phenylmethyl)-3-pyridinmethanamin (3 g) in 25 ml Triethylorthoformat und 8 ml Eisessig wurde eine Stunde lang bei 100-105º gerührt und anschließend abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, mit Natriumcarbonat basisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die getrocknete (wasserfreies Magnesiumsulfat) organische Schicht wurde filtriert und zu 2,4 g Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie zunächst mit Ethylacetat und anschließend mit 10% Methanol in Ethylacetat durch Kieselgel eluiert und ergab 2,1 g Öl. Dieses Öl wurde in Methanol/Ether in das Dihydrochloridsalz umgesetzt und ergab 2,1 g Feststoff. Dieser wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert und ergab 1,8 g Kristalle, Zers. 244-246º. ANALYSE: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;: Gefunden:
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
in welcher
R&sub1; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl,
oder Phenyl steht;
R&sub2; sofern vorhanden Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder
Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl bedeutet;
R&sub3; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl
steht, wobei das Phenyl wahlweise mit einer (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Halogen- oder
Trifluormethylgruppe einfach substituiert sein kann;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel
4. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R&sub1; Wasserstoff ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, in welcher R&sub1; Wasserstoff ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus den Verbindungen der
nachstehenden Gruppe ausgewählt wird:
4-Cyclohexyl-1,4-dihydropyrido[4,3-d)pyrimidin,
3,4-Dihydro-4-methyl-3-phenylmethylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
3-Butyl-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin,
1,4-Dihydro-4-phenylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
1,4-Dihydro-2,4-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
1,4-[)ihydro-4-methyl-2-phenylmethylpyrido[4,3-d]pyrimidin,
und 1,4-Dihydro-4-methyl-2-phenylpyrido[4,3-d]pyrimidin.
7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur
Anwendung bei der Behandlung von Dermatosen.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß
einem der vorstehenden Ansprüche in einer zur Behandlung
von Dermatosen oder zur Schmerzlinderung wirksamen Menge
und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz dafür
enthält.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel,
in welcher R&sub1; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ,
Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl ist und R&sub3; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
Cycloalkyl oder Phenyl ist, wobei das Phenyl wahlweise mit
einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Halogen- oder
Trifluormethylgruppe einfach substituiert sein kann;
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
um die genannte Verbindung zu erhalten.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in welcher R&sub1; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl ist; R&sub2; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, oder
Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und R&sub3; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
Cycloalkyl oder Phenyl ist, wobei das Phenyl wahlweise mit
einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, Halogen- oder
Trifluormethylgruppe einfach substituiert sein kann;
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
um die genannte Verbindung zu erhalten.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
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