DE69115687T2

DE69115687T2 - Verwendung von spezifischen Fettsäuren zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung durch Iontophorese

Info

Publication number: DE69115687T2
Application number: DE69115687T
Authority: DE
Inventors: Rama Padmanabhan; Joan Sunram
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1991-04-15
Publication date: 1996-07-18
Anticipated expiration: 2011-04-16
Also published as: PT97410A; NZ237489A; CA2078998A1; FI924724L; ES2081476T3; NO924029L; WO1991016077A1; IE911280A1; JPH05506232A; IE73245B1; ATE131733T1; FI924724A7; AU650879B2; PT97410B; EP0525063B1; EP0525063A1; DK0525063T3; AU7750091A; JP3261501B2; DE69115687D1

Description

Hintergrund der Erfindung

Iontophorese ist ein Verfähren, um ionische Substanzen in den Körper einzuführen. Das Verfahren verwendet elektrischen Gleichstrom, um dissoziierte Substanzen, wie Medikamente, durch die intakte Haut oder andere Körperoberflächen zu befördern. Dies hat sich bei zahlreichen medizinischen Anwendungen als sehr nützlich erwiesen. Die US-Patente Nr. 3,991,755, von Jack A. Vernon et al., und Nr. 4,141,359, von Stephen C. Jacobsen et al., offenbaren Beispiele für iontophoretische Vorrichtungen und einige Verwendungsmöglichkeiten für die Vorrichtungen. Das iontophoretische Verfahren hat sich bei der Verabreichung von Lidocainhydrochlorid, Hydrocortisonderivaten, Essigsäure, Fluorid, Penicillin, Dexamethason-Natriumphosphat und vielen anderen Medikamenten als nützlich erwiesen. Die vielleicht bekannteste Verwendung der Iontophorese ist die Diagnose der cystischen Fibrose durch Verwendung der Pilocarpinnitrat- Iontophorese. Das Pilocarpinnitrat regt die Schweißproduktion an, und der Schweiß wird gesammelt und auf seinen Chloridgehalt untersucht, um das Vorhandensein der Krankheit festzustellen.
In iontophoretischen Vorrichtungen werden zwei Elektroden verwendet. Eine Elektrode, die aktive Elektrode genannt wird, ist die Elektrode, an der die ionische Substanz in den Körper befördert wird. Die andere Elektrode, die passive oder Erdungselektrode genannt wird, dient dazu, den Stromkreis im Körper zu schließen. Fachleute werden erkennen, daß die aktive Elektrode eine Quelle für die ionische Substanz tragen, enthalten oder auf andere Weise zur Verfügung haben muß. So ist die aktive Elektrode im Vergleich zur passiven Elektrode im allgemeinen relativ komplex.
So wie bei Verfahren, die versuchen, die passive Diffusion von Medikamenten durch die Haut zu erreichen, stellt das stratum corneum das vorrangige Hindernis für eine wirksame Verabreichung von Medikamenten durch die Iontophorese dar. Dies liegt in erster Linie an den in dieser Schicht vorhandenen nichtleitenden Lipiden, die für dissoziierte Medikamente ein Hindernis darstellen. Dies ist ein besonders ernstes Problem, wenn die transdermale Abgabe der ionischen Form stark dissoziierter, fettunlöslicher (hydrophiler) Medikamente angestrebt wird.
Die Verwendung chemischer Mittel als "Eindringungsverstärker", um sowohl die passive Abgabe von Medikamenten als auch die Iontophorese zu steigern, wurde offenbart. Eindringungsverstärker können den Lipidbereich des stratum corneum durchbrechen, wodurch sie den Widerstand der Haut gegenüber dem Ionenfluß verringern. R. M. Gale et al. (US-Patent Nr. 4,645,502) offenbaren zum Beispiel eine Vorrichtung für die passive transdermale Abgabe von Medikamenten, die im Inneren ein dissoziiertes Medikament mit einem Eindringungsverstärker, wie einem alkylsubstituierten Sulfoxid, Polyoxyethylenglycolestern von Fettsäuren und n- Methylpyrrolidon mischt. Auch bestimmte Fettsäuren wurden als Eindringungsverstärker für die passive transdermale Abgabe von Medikamenten verwendet. G. M. Golden et al. berichteten zum Beispiel in J. Pharm. Sci. 76 (1987), 25, daß aus einer Reihe von Octadecensäuren nur cis-9- und cis-11-Octadecensäure eine merkliche Zunahme von Salicylsäure durch das stratum corneum von Schweinen bewirkten. Außerdem faßt B. J. Aungst, Pharm. Res. 6 (1989), 244, Untersuchungen zusammen, die dafür sprechen, daß die "geknickte Strutur, 'kinked structure', (der Knick infolge der cis-Doppelbindung)" der Ölsäure Lücken in der dichten Lipidstruktur des normalen stratum corneum erzeugt, wodurch der Diffusionswiderstand verringert wird. Für eine Zusammenfassung über die Verwendung von Fettsäuren als Eindrigungsverstärker in passiven transdermalen Therapiesystemen vgl. K. A. Walters in: Transdermal Drug Delivery, J. Hadgraft et al., Hrsg., Marcel Decker (1989). Theratech, Inc. (veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 267,617) offenbart "eindringende lokale Zusammensetzungen", die auf der Verwendung eines pharmazeutischen Wirkstoffs beruhen, der in einem binären Gemisch aus Ölsäure und Ethanol gelöst oder mit ihm gemischt ist. Es können auch bis zu 50 % Wasser in den Zusammensetzungen enthalten sein, z.B., wenn sie als Gele formuliert sind.
Es besteht jedoch ein Bedarf an wirksamen Eindringungsverstärkern für die iontophoretische Abgabe ionischer, hydrophiler Medikamente.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Fettsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren für die Abgabe von Medikamenten durch Transport durch eine Körperoberfläche mit Hilfe von elektrischem Strom zur Verfügung. Die als Eindringungsverstärker zu verwendende Fettsäure ist vorzugsweise eine C&sub8;&submin;&sub1;&sub8;-Fettsäure, wie Ölsäure, Laurinsäure, Caprinsäure oder Caprylsäure, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon.
EP-A-435436, die Stand der Technik nach Art. 54(3) EPC für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI, LU, NL und SE ist, beschreibt die Verwendung ungesättigter Fettsäuren als transdermale Flußverstärker in der Iontophorese.
Weiterhin stellt die Erfindung so die Verwendung von Laurin-, Caprin- oder Caprylsäure oder ihren physiologisch verträglichen Salzen für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren für die Abgabe von Medikamenten durch Transport durch eine Körperoberfläche mit Hilfe von elektrischem Strom zur Verfügung.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Eindringungsverstärker zusammen mit einem ionischen, hydrophilen Medikament verwendet.
Die Körperoberfläche stellen vorzugsweise die intakte Haut oder die Schleimhautmembranen eines Säugers dar, aber der Begriff "Körper" schließt auch Pflanzen und die Körper anderer Tiere ein. Am meisten bevorzugt werden sowohl das Medikament oder die Medikamente und die Fettsäure oder das Fettsäuregemisch als wäßrige Lösung oder Dispersion verwendet, die ein zusätzliches organisches Lösungsmittel für die Fettsäure enthalten kann. Bevorzugte zusätzliche Lösungsmittel schließen Ethanol, Propylenglycol, flüssige Polyethylenglycole, Aceton, Tetrahydrofurfurylalkohol, 1-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, N,N-Dimethylformamid und ähnliche ein, wobei Ethanol am meisten bevorzugt ist.
Die wäßrige Lösung der Fettsäure als Eindringungsverstärker und des ionischen, hydrophilen Mediaments kann direkt mit der Haut des Säugers, der der Empfänger ist, z.B. eines menschlichen Patienten, in Kontakt gebracht werden. In einer anderen Ausführungsform kann die wäßrige Lösung des Verstärkers und des Medikaments vorgeliert werden oder mit einem polaren organischen Polymer zu einer Klebstoffmasse vereint werden. Gele, die als Matrix für Medikamente zur transdermalen Abgabe der Medikamente verwendbar sind, sind in R. M. Gale et al. (US-Patent Nr. 4,645,502) offenbart. Polare Klebstoffmassen, die als Reservoirs für die iontophoretische Abgabe von Medikamenten verwendbar sind, sind in Spevak et al. (US-Patent Nr. 4,820,263) offenbart.
Während der Iontophorese läßt das Anlegen eines elektrischen Stroms an diese "wäßrigen Medien" (Lösungen, Gele oder Klebstoffe) geladene Medikamente in einer Geschwindigkeit durch die Haut des Empfängers wandern, die wesentlich höher ist als diejenige, die in Abwesenheit der vorliegenden Fettsäuren als Verstärker beobachtet wird. Eine 0.5-%ige Lösung von Ölsäure in einem 67:33-Gemisch aus Ethanol und Wasser bewirkte zum Beispiel eine Erhöhung der stationären Abgabegeschwindigkeit von Oxymorphon- oder Hydromorphonhydrochlorid durch Schweinehaut in dem nachstehend ausführlich beschriebenen Modellsystem um mehr als das Vierfache.
Die vorliegende Verwendung entsprechend den Patentansprüchen umfaßt auch (a) das Auftragen des Medikaments in Verbindung mit der Fettsäure als Verstärker auf die Haut vor der Iontophorese und (b) das iontophoretische Auftragen der Fettsäure auf die Haut vor der Iontophorese des Medikaments durch denselben Bereich der Haut.
Obwohl die vorliegende Erfindung im Hinblick auf die Iontophorese erläutert wird, erwartet man, daß die vorliegenden Fettsäuren und Salze von Fettsäuren als Verstärker auch die transdermale Abgabe oder den Transport von Medikamenten, die durch andere Verfahren des Transports mit Hilfe von elektrischem Strom bewirkt werden, steigern, und solche Verfahren liegen auch im Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Begriff "Transport mit Hilfe von elektrischem Strom" bezieht sich auf Verfahren für die transdermale Abgabe von Medikamenten, geladen oder ungeladen, mit Hilfe einer auf ein elektrolythaltiges Reservoir angewandten elektromotorischen Kraft. Das einzelne Medikament, das abgegeben wird, kann geladen oder ungeladen sein, je nach dem im einzelnen gewählten Verfahren. Wenn das abgegebene Medikament ungeladen ist, kann man annehmen, daß es mit Hilfe von Elektroosmosetechniken oder anderen elektrokinetischen Phänomenen, wie Elektrohydrokinese, Elektrokonvektion oder elektrisch induzierter Osmose, abgegeben wird. Im allgemeinen resultieren die letzteren Verfahren für die elektrokinetische Abgabe ungeladener Spezies in ein Gewebe aus der Wanderung des Lösungsmittels, in dem die ungeladene Spezies gelöst ist, als Folge der Anwendung einer elektromotorischen Kraft auf das Elektrolytreservoir. Natürlich findet während des Verfahrens auch ein Transport geladener Spezies statt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Abbildung 1 ist eine schematische Abbildung, die ein beispielhaftes iontophoretisches System zeigt.
Abbildung 2 ist ein schematischer Schnitt eines am Körper angebrachten Elektrodenpaares, der das iontophoretische Verfahren erläutert.
Abbildung 3 ist ein Schnitt der iontophoretischen Diffusionszelle gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Medikamente

Es ist für die vorliegende Verwendung gemäß den Patentansprüchen nicht entscheidend, welche Medikamente im einzelnen verwendet werden, und so wie er hier beschrieben wird, muß der Begriff "Medikament" im weitesten Sinn als Material aufgefaßt werden, das eine wohltuende Wirkung auf den Organismus ausüben soll, auf den es angewendet wird Das in dem vorliegenden Verfähren verwendete Medikament ist vorzugsweise hydrophil und in einem wäßrigen Lösungsmittelsystem dissoziierbar. So wie es hier verwendet wird, wird ein Medikament in seiner sauren oder basischen Form als hydrophil angesehen, wenn die Löslichkeit des Medikaments in Mineralöl geringer als etwa 100 µg/g ist. Am meisten bevorzugt liegt das Medikament stark dissoziiert in einem wäßrigen Lösungsmittel vor. Ein Medikament wird als "stark dissoziiert" angesehen, wenn der Dissoziationsgrad des Medikaments in einem wäßrigen Reservoir des Medikaments mindestens etwa 95 % beträgt. Dies ist der Fall, wenn sich der pKα-Wert des Medikaments um einen Absolutwert von mindestens 1.3 vom pH-Wert des Reservoirs unterscheidet. Der pKα-Wert eines Medikaments ist der pH-Wert einer wäßrigen Lösung, in der 50 % des Medikaments in Form des dissoziierten Salzes und 50 % in Form der undissoziierten Base oder Säure vorliegen. Da der physiologische pH-Wert der Haut im Bereich von etwa 5.5-7.2 liegt, ist der pKα-Wert der am meisten bevorzugten Medikamente gemäß dieser Erfindung kleiner als etwa 4.2 für saure Medikamente und größer als 8.5 für basische Medikamente. Typische Medikamente, die diesen Kriterien entsprechen, schließen ohne Beschränkung saure Medikamente, wie zum Beispiel die Natriumsalze oder andere Salze von Indomethacin, Acetazolamid, Methazolamid und Acetylsalicylsäure, und Salze oder saure Salze basischer Medikamente, wie zum Beispiel Naltrexon HCl, Naloxon HCl, Nalbuphin HCl, Oxymorphon HCl, Hydromorphon HCl, Phenylephrin HCl, Chlorphenitramin Maleat, Phenylpropanolamin HCl, Clonidin HCl, Dextromethophan HBr, Atropinsulfat, Fentanylcitrat, Apomorphinsulfat, Propranolol HCl, Lidocain HCl, Tetracyclin HCl, Oxytetracyclin HCl, Tetracain HCl, Dibucain HCl, Terbutalinsulfat und Bromphentraminmaleat ein. Wenn das Medikament in Form eines sauren Salzes vorliegt, wie das Salz eines basischen Medikaments mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, sind die Ionen des Medikaments positiv geladen und werden im allgemeinen an der Anode abgegeben.
Die Konzentration der Medikamente in den wäßrigen Medien, die als Reservoirs für die iontophoretische Abgabe verwendet werden, kann in einem weiten Bereich variieren und hängt in gewissem Maß von der Abgabegeschwindigkeit durch die Haut und von den bekannten wirksamen Plasmaniveaus oder Empfängergewebeniveaus ab. Daher kann die geeignete Konzentration vorgewählt werden, indem man die erhöhte Abgabegeschwindigkeit, die mit dem vorliegenden Verfahren bei Verwendung von Modellsystemen, wie den nachstehend erläuterten, erzielt wird, mit bekannten in vivo-Niveaus, die durch Iontophorese ohne Verwendung der Fettsäuren als Verstärker erzielt werden können, vergleicht.

Fettsäuren als Eindringungsverstärker

Die Fettsäuren, die in der vorliegenden iontophoretischen Verwendung gemäß den Patentansprüchen als Eindringungsverstärker zu verwenden sind, werden aus Ölsäure (cis-9- Octadecensäure), Laurinsäure (Dodecansäure), Caprinsäure (Decansäure) und Caprylsäure (Octansäure) ausgewählt. Diese Materialien sind im Handel erhältlich, z.B. von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Auch physiologisch verträgliche Salze dieser Säuren, wie Alkalimetallsalze, können verwendet werden. Solche Salze sind jedoch für die Verwendung in dem vorliegenden Verfahren nicht bevorzugt. Wenn zum Beispiel 1 % Natriumoleat zu dem Medikament in einem Ethanol-Wasser-Gemisch gegeben wurde, wurde bei der Abgabe des Medikaments eine Steigerung um etwa das Doppelte erzielt. Die Verwendung von Fettsäuresalzen kann es zulassen, daß in den wäßrigen Medien geringere Mengen an organischen Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Gesamtkonzentration der Fettsäure in den wäßrigen Medien, die als Reservoirs für die iontophoretische Abgabe verwendet werden, kann auch in einem weiten Bereich variieren. Sie hängt zum Beispiel von ihrer Löslichkeit in dem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser ab, das zur Herstellung des Mediums verwendet wird, wobei es notwendig ist, das Salz des hydrophilen Medikaments in Lösung zu halten, und wobei man sehen muß, daß diese Fettsäuren im wesentlichen wasserunlöslich sind. Bevorzugte Konzentrationen liegen bei etwa 0.05-15 Gew.-%, am meisten bevorzugt bei etwa 0.1-10 Gew.-% des wäßrigen Mediums, z.B. einer wäßrigen Lösung, die etwa 10-85 Vol.-% Ethanol, Ethanol-Propylenglycol oder weitere zusätzliche organische Lösungsmittel umfaßt.

Iontophoretischer Transport von Medikamenten

Die vorliegende Verwendung gemäß den Patentansprüchen kann für die Verwendung mit beliebigen Geräten, die für die iontophoretische Abgabe von Medikamenten eingesetzt werden, angepaßt werden. Als Beispiel ist in der Abbildung 1 ein iontophoretisches System in schematischer Form abgebildet. Das System schließt die Stromquelle 10 ein, die über die Leitungen 12 und 14 mit den Elektroden 16 bzw. 18 elektrisch verbunden ist. Zu Illustrationszwecken ist die Elektrode 16 als "aktive" Elektrode bezeichnet, während die Elektrode 18 als "passive Elektrode" bezeichnet ist, obwohl die Positionen umgekehrt sein können. Es ist auch möglich, daß in einigen Ausführungsformen der Elektroden gemäß der Erfindung eine Elektrode, die aktiv ist, wenn der Strom im System in einer Richtung fließt, zu einer passiven Elektrode wird, wenn der Strom im System in der entgegengesetzten Richtung fließt. Beide Elektroden können "aktive" Elektroden sein, z.B., wenn das Medikament durch Elektroosmose abgegeben wird. Die Leitungen 12 und 14 können Drähte sein oder andere Vorrichtungen, um die Stromquelle 10 mit den Elektroden 16 und 18 elektrisch zu verbinden.
Abbildung 2 zeigt einen Schnitt eines Elektrodenpaars 20 und 30, das auf dem Körper 40 sitzt, um den Iontophoreseprozeß zu veranschaulichen. Die Elektrode 20 umfaßt ein Reservoirteil (22), das eine Lösung oder ein Gel in direktem oder indirektem Kontakt mit dem Körper halten kann, oder das aus einem Klebstoff und einer Trägerplatte (26) zusammengesetzt sem kann. Eine positiv geladene ionische Substanz 24 ( ) ist in der Lösung gelöst oder im Gel oder in der Haftschicht dispergiert, vorzugsweise gemischt mit dem Eindringungsverstärker (25) ( ). Die positiv geladene ionische Substanz (24) im Reservoirteil 22 der Elektrode 20 ist das Medikament, das in den Körper eingeführt werden soll. Die Elektroden 20 und 30 können über Leitungen, wie 12 und 14 (in der Abbildung 2 nicht gezeigt) mit einer Stromquelle, wie 10, verbunden sein. Die Stromquelle 10 kann auch eine Quelle für elektrische Impulse einschließen, die für die Stimulation von Nerven oder Muskeln geeignet sein kann.
Die Polung des von der Stromquelle 10 erzeugten Stroms kann auch durch einen Polungsregler (nicht abgebildet) umgekehrt werden, so daß entweder positiv geladene ionische Substanzen oder negativ geladene ionische Substanzen oder beide abwechselnd an der Elektrode 20 abgegeben werden können. Zum Beispiel könnte ein negativ geladener Eindringungswirkstoff an die Haut abgegeben werden, gefolgt von einem positiv geladenen ionischen Medikament, und diese Schritte könnten auf Wunsch wiederholt werden, um die erhöhte Abgabegeschwindigkeit des Medikaments aufrecht zu erhalten. Vgl. US-Patent Nr.4,406,658. Die Leitungen 12 und 14 können auf beliebige herkömmliche Weise mit den Elektroden 20 und 30 verbunden sein. Wenn ein Strom durch eine Stromquelle, wie 10, erzeugt und an die Elektroden 20 und 30, die auf dem Körper 40 sitzen, angelegt wird, fließt ein Strom in der durch den Pfeil 45 angezeigten Richtung durch den Körper 40. Der Strom bewirkt, daß die positiv geladene ionische Substanz 24 aus der Elektrode 20 in den Körper 40 befördert wird.
Es ist eine große Vielfalt aktiver Elektroden im Stand der Technik offenbart worden, die für die gleichzeitige Abgabe der vorliegenden Eindringungsverstärker und des ionischen Medikaments, sofern sie im Reservoirteil 22 gemischt werden können, verwendet werden kann.
Soweit das Ausmaß der Wanderung des dissoziierten Medikaments eine Funktion des Stromflusses ist, nimmt die Iontophoresegeschwindigkeit mit einem entsprechenden Anstieg der Stromstärke zu. Beschränkungen hinsichtlich der Stromstärke beruhen hauptsächlich auf Rücksichtnahme auf die Sicherheit der Patienten. Stromstärken von 0.10 mA bis 2-5 mA können im vorliegenden Verfahren verwendet werden. Bevorzugte Stromdichten betragen 10-500 µA/cm².
Vernon (US-Patent Nr.3,991,755) offenbart einige Beispiele für aktive Elektroden. In einem Beispiel umfaßt die Elektrode einen Edelstahldraht, der in einer Kunststoffhülle untergebracht ist, die so geformt ist, daß sie zusammen mit einer flüssigen Lösung, die das dissoziierte Medikament enthalten kann, und die den vorliegenden Eindringungsverstärker enthalten könnte, sicher in den Gehörgang paßt. Die Flüssigkeit wird in den Gehörgang gegossen, so daß sie das Innenohr und, durch eine Öffnung in der Hülle, den Draht berührt. In einem anderen Beispiel ist der in einer Kunststoffhülle mit einer Öffnung untergebrachte Elektrodendraht in einem Pfropfen aus absorbierendem Material plaziert, das die Flüssigkeit mit dem ionischen Medikament und dem Eindringungsverstärker enthalten könnte.
Das US-Patent Nr.4,141,359 offenbart auch verschiedene Ausführungsformen einer aktiven Elektrode. Alle Ausführungsformen schließen einen Behälter ein, der entweder ein leitendes Gel enthält, in dem das ionische Mediament und ein Eindringungsverstärker gelöst werden können, oder der einen Schwamm enthält, der mit dem leitenden Gel, in dem das ionische Medikament und der Eindringungsverstärker gelöst werden können, gesättigt ist. Die Lösung des Medikaments und des Eindringungsverstärkers im leitenden Gel steht über ein Loch im Behälter mit dem Körpergewebe in Verbindung. Der Behälter wird durch ein Haftpolster, das den Behälter umgibt, oder durch einen am Polster befestigten Riemen mit der Haut in Kontakt gehalten. In anderen Ausführungsformen nach dem Stand der Technik ist das Loch im Behälter mit einer Membrane bedeckt, und die ionische Substanz wird durch den elektrischen Strom durch die Membrane getrieben.
Eine aktive Elektrode, die aus einem Gazepolster bestehen kann, das mit der das ionische Medikament und den Verstärker enthaltenden Lösung getränkt ist und über dem einige Schichten mit Leitungswasser angefeuchteter Papierhandtücher und, über dem angefeuchteten Papierhandtuch, ein Stück Reinzinn oder Aluminiumfolie liegen, wobei das Zinn oder die Folie mit Hilfe eines Drahts und einer Alligatorklemme mit dem iontophoretischen Stromgenerator verbunden ist, ist in Acetic Acid Iontophoresis for Calcium Deposits von Joseph Kahn in Physical Therapy 57 Nr. 6, Juni (1977), 658-659 offenbart.
Spevak et al. (US-Patent Nr. 4,820,263) offenbarten eine aktive Elektrode, die im wesentlichen aus einem Element besteht, das aus einem Klebstoff, gemischt mit dem ionischen Medikament und dem Eindringungsverstärker, zusammengesetzt ist und eine Vorrichtung einschließt, um das Element mit einer elektrischen Anlage elektrisch zu verbinden. Der Klebstoff ist vorzugsweise ein nichtionisches, polares Material. Webster (US-Patent Nr.4,383,529) und Ariura et al. (US-Patent Nr.4,474,570) offenbaren aktive Elektroden, in denen das Medikament in einem hydrophilen Polymer/Gel enthalten ist.
Obwohl die vorliegenden Eindringungsverstärker vorzugsweise gleichzeitig mit dem ionischen Medikament abgegeben werden, umfaßt die vorliegende Verwendung gemäß den Patentansprüchen auch eine Vorbehandlung der Haut mit dem Verstärker. Eine Vorbehandlung der Haut mit einer wirksamen Menge des Verstärkers kann durch (a) passive Abgabe des Verstärkers durch Auftragen des Verstärkers in einem geeigneten Trägervehikel, z.B. als Balsam oder Salbe, auf die Haut, (b) passiven Transport einer wirksamen Menge des Verstärkers in Kombination mit einer Haftschicht, die zunächst die Verbindung zur Haut herstellen kann und die an der von der Haut entfernten Seite mit dem Reservoir des Medikaments in Verbindung stehen kann und (c) iontophoretische Abgabe des Verstärkers aus einem geeigneten Vehikel vor der iontophoretischen Abgabe des Medikaments in die gleiche Hautregion erfolgen.
Die Erfindung wird durch Bezugnahme auf die folgenden ausführlichen Beispiele weiter beschrieben, in denen vertikale Glasdiffusionszellen verwendet wurden. Die Durchfluß- Diffusionszelle (Abbildung 3) bestand aus einem Donorteil und einem Rezeptorteil. Diese Zelle setzte 5 cm² der Haut der Donorlösung aus, die etwa 75 % des Zellvolumens ausfüllte. Ein Träger für die Haut setzte 3.26 cm² der Membran der Rezeptorlösung aus und wurde zwischen den beiden Teilen angebracht. Es wurde entweder Schweinehaut oder die Haut von menschlichen Leichen verwendet. Sie wurde mit der Hautseite nach unten in der Zelle angebracht. Der Donorteil wurde dann über der Haut plaziert, und der Zellenaufbau wurde mit Klammern verbunden. In jedem Donorteil wurde ein Volumen von 7 ml der Donorlösung verwendet.
Der Rezeptorteil enthielt einen kleinen magnetischen Rührstab, der es ermöglichte, den Inhalt des Rezeptorteils (etwa 8.5 ml) zu mischen, während die Rezeptorlösung fortwährend, wie angegeben, durch die Zelle floß. Der Rezeptorteil war von einem Wassermantel umgeben, der auf 37ºC gehalten wurde, indem man, je nach Notwendigkeit, warmes Wasser durchleitete. Die Rezeptorlösung füllte den Rezeptorteil vollständig aus.
Eine Silber-/Silberchloridkathode wurde im Rezeptorteil angebracht. Der Silberdraht der Elektrode wurde über die Einlaßöffnung nach außen geleitet und trat durch ein Silikonrohr aus. Eine Maschenanode aus Silber wurde im Donorteil angebracht. Die Maschenanode aus Silber wurde über der Haut aufgehängt, indem man den Fuß der Elektrode durch den Deckel des Donorteils leitete. Die Anoden- und Kathodendrähte wurden mit einem Kanal der Energiequelle verbunden.
Es wurde ein Durchflußsystem mit neun Zellen für die Abgabe von Medikamenten entwickelt, um für die Iontophorese möglicherweise geeignete Medikamente zu überprüfen. Durch die Auswahl verschiedener Systemparameter konnte jede der neun Zellen einen eigenen Versuch darstellen; aber im allgemeinen wurde jeder Versuch als Wiederholungsversuch in drei oder sechs Zellen durchgeführt. Eine peristaltische Pumpe mit mehreren Kanälen, die viele Kammern und variable Pumpgeschwindigkeiten aufwies, wurde mit einem eigens angefertigten Verteilerstück aus Glas mit neun Öffnungen versehen. Eine magnetische Rührkonsole mit neun Zellen wurde so verändert, daß sie die Diffusionszellen tragen konnte. Unter Verwendung einer Fraktioniervorlage, die mit einer Brücke mit neun Öffnungen versehen war, wurden Proben gesammelt. Ein beheiztes, zirkulierendes Wasserbad hielt die Diffusionszellen auf 37ºC. Die Stromquelle stellte neun Kanäle mit konstantem Gleichstrom zur Verfügung, die individuell bis auf 2.0 Milliampere (mA) Stromstärke angepaßt werden konnten.
Der Fluß der Rezeptorlösung konnte durch das System verfolgt werden. Rezeptorlösung floß von einem Reservoir in den Pumpenverteiler und durch die neun Öffnungen, von denen jede in ein Stück Pumpenrohr aus Silikonkautschuk mündete (1/16" ID x 1/32" Wand). In jeder Pumpenkammer war ein Rohrstück angebracht, und Rezeptorlösung wurde mit einer Geschwindigkeit von 3 ml/h durch die Einlaßöffnung der Rezeptorzelle der Diffusionszelle gepumpt. Dort nahm die Rezeptorlösung jedes Medikament auf, das iontophoretisch an die Rezeptorkammer abgegeben worden war. Jedes der neun Ablaufrohre wurde durch eine Brücke, die an der Fraktioniervorlage befestigt war, über einem Reagenzglas in der richtigen Position gehalten. Rezeptorlösung aus jeder Zelle wurde während der Dauer des 66stündigen Versuchs automatisch in Intervallen von zwei Stunden in einem eigenen Glas gesammelt. Die Proben wurden dann durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) auf ihren Gehalt an Medikamenten untersucht.
Die Versuche zur iontophoretischen Abgabe von Medikamenten verwendeten zwei Hauttypen, dermatomierte Schweinehaut und Menschenhaut. Schweinehaut wurde unter Verwendung eines Padgett-Dermatoms in einer Dicke von etwa 0.6 mm gewonnen. Die Haut von menschlichen Leichen wurde in einer Dicke von etwa 0.3 mm aus der Abdominalgegend gewonnen. Alle Hautstücke wurden in gefrorenem Zustand gelagert.
Die Rezeptorlösung, 0.1 M NaCl (5.84 mg/ml), wurde mit entionisiertem Wasser (DI W) hergestellt. Donorlösungen wurden aus Modellmedikamenten ( ) in einer Konzentration von 0.1 M in entionisiertem Wasser hergestellt; es wurden bis zu 33.78 mg/ml Oxymorphonhydrochlorid und bis zu 32.18 mg/ml Hydromorphonhydrochlorid (Dilaudid) eingesetzt. Die zwei Medikamente waren bei der Verwendung austauschbar, da sie einander chemisch ähnlich sind und frühere Arbeiten gleichwertige Ergebnisse bei der Abgabe gezeigt haben. Das Lösungsmittel, Ethanol (analysenrein), wurde bei Fisher gekauft; Propylenglycol, 99%, wurde bei Aldrich Chemical Company gekauft.
Für Untersuchungen der Verstärker wurde die Fettsäure in Form der freien Säure ( ) zuerst in der geeigneten Menge Ethanol gelöst, das dann mit der wäßrigen Lösung des Medikaments gemischt wurde, so daß der Gehalt an Medikament schließlich 0.1 M war. Ölsäure (cis-9- Octadecensäure), 99+%, erhielt man von Aldrich Chemical Company. Caprylsäure (n-Octansäure), 99+%, Caprinsäure (n-Decansäure), 99-100%, und Laurinsäure (Dodecansäure), 99-100%, erhielt man von Sigma Chemical Company, St. Louis, MO.
Jeder Versuch bestand aus drei Phasen, die insgesamt 66 Stunden dauerten. Verschiedene Schemata sind in Tabelle 1 und Tabelle 6 zusammengefaßt. Tabelle 1 Phase Dauer (Std.) Donorlösung Strom passive Kontrollversuche Kontrollversuche mit Strom Verstärkerstudien 0.1 M Medikament in DI W das gleiche 0.1 M Medikament + Verstärker in Lösungsmittelgemisch das gleiche aus an
Phase I war in der Regel eine passive Phase (ohne Strom) von 18 Stunden. Da die Abgabegeschwindigkeiten der Medikamente während dieser Phase normalerweise niedrig waren, wurde sie zum Aussondern beschädigter Haut verwendet. Im allgemeinen war die Donorlösung der Phase I eine wäßrige Lösung eines Medikaments, aber wenn die Lösung der Phase I einen Verstärker einschloß, erwartete man eine höhere passive Abgabegeschwindigkeit des Medikaments.
Phase II stellte den iontophoretischen Teil des Versuchs dar, und Strom- und Widerstandsmessungen quer durch die Haut wurden regelmäßig aufgezeichnet. Die meisten Rezeptorproben aus der Phase II wurden auf ihren Gehalt an Medikamenten untersucht, so daß ein Abgabeprofil gezeichnet werden konnte. Während der Iontophorese nahm die Medikamentenkonzentration in der Rezeptorzelle in den ersten 6-10 Stunden zu und pendelte sich dann ein; dieses Plateau stellte die stationäre Abgabegeschwindigkeit dar. Für jede Zelle wurde die stationäre Abgabegeschwindigkeit berechnet, da man die Probenkonzentrationen und die gesammelten Volumina für jeden stationären Zeitpunkt kannte. Durch Abwiegen der Probenfläschchen wurde für jedes Zeitintervall die genaue Durchflußgeschwindigkeit bestimmt. Nach der Messung der Medikamentenkonzentration in jedem Fläschchen wurde die Abgabegeschwindigkeit des Medikaments durch Multiplikation der Medikamentenkonzentration mit der Durchflußgeschwindigkeit berechnet (d.h. µg/ml x ml/h = µg/h). Nach der Berechnung der stationären Abgabegeschwindigkeiten mit und ohne Verstärker wurde ein Verstärkungsfaktor als Quotient der mittleren stationären Abgabegeschwindigkeiten in Gegenwart und in Abwesenheit eines Verstärkers berechnet.
Während der Phase III wurde der Strom abgeschaltet, und man ließ die Abgabe über einen Zeitraum von 24 Stunden fortlaufen. Ein Vergleich der während der Phasen I und III erzielten Abgabegeschwindigkeiten wurde als Indikator für Beschädigungen der Haut benutzt, die durch die Behandlung bei den Versuchen der Phase II verursacht worden waren.
Rezeptorproben wurden abgedeckt, im Dunkeln aufbewahrt und gekühlt, bis sie mittels HPLC auf Medikamente untersucht wurden. Die HPLC-Analyse wurde durchgeführt, indem man einen Hewlett Packard 1090A Flüssigkeitschromatographen verwendete, der mit einem auf 280 nm eingestellten Diodenreihendetektor ausgestattet war. Es wurde eine 5 µm C&sub1;&sub8;-Säule (150 x 4.6 mm) von DuPont verwendet. Die mobile Phase bestand aus 59 % 0.005 M Heptansulfonsäure, 40 % Methanol und 1 % Essigsäure; die Durchflußgeschwindigkeit betrug 1 ml/Minute. Das Injektionsvolumen betrug 10 µl. Eine Standardkurve wurde bis zu einer Medikamentenkonzentration von 1800 mg/ml als Äquivalent der freien Base erstellt.

Beispiel 1 - Vergleich von Fettsäuren als Verstärker

Die Abgabe von Hydromorphonhydrochlorid (HM-HCl) oder Oxymorphonhydrochlorid (Oxy-HCl) durch Menschenhaut oder Schweinehaut wurde durch die Anwendung der Iontophorese signifikant gesteigert. Eine typische iontophoretische stationäre Abgabegeschwindigkeit von etwa 1200 µg/h wurde bei Verwendung einer Stromstärke von 1 mA ohne Zugabe einer Fettsäure erzielt. Eine weitere Steigerung dieser Abgabegeschwindigkeit wurde durch Verwendung einer der vier Fettsäuren als Verstärker erzielt, wie in Tabelle 2 gezeigt ist. Tabelle 2 Konzentration der Donorlösung (mg/ml) Stromstärke Stationäre Transportgeschwindigkeit Verstärker Medikament Verstärkungsfaktor keiner Ölsäure Caprylsäure Laurinsäure * Ethanol:Wasser (Vol:Vol).
Diese Daten zeigen eine Steigerung der Abgabegeschwindigkeit um etwa das Fünffache, wenn 0.5 % Ölsäure und Ethanol/Wasser (E/W) in der Donorlösung vorlagen. Die anderen drei Verstärker zeigten eine Steigerung um etwa das Vierfache, wenn 10 % Fettsäure in E/W-Gemischen verwendet wurden. Die Steigerung wurde nicht vom Ethanol allein verursacht, da die stationäre Abgabegeschwindigkeit von 1202 ± 134 µg/h für E/W (67/33) der Geschwindigkeit von 1236 ± 152 µg/h im Kontrollversuch mit 100 % Wasser sehr ähnlich ist. Die Daten zeigen auch keine zusätzliche Steigerung durch 1 % Ölsäure über die bei dem Gehalt von 0.5 % erreichte hinaus.

Beispiel 2. Auswirkung einer Veränderung der Verstärkerkonzentrationen

Mit Ölsäure wurde bei Konzentrationen unter 0.5 % eine Steigerung beobachtet, obwohl bei der niedrigsten getesteten Konzentration, 0.025 %, keine Steigerung zu sehen war. Diese Tests wurden unter Verwendung von Schweinehaut, Oxymorphon-HCl und einer Stromstärke von 1 mA durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zu sehen. Tabelle 3 Ölsäure Stationäre Abgabegesschwindigkeit Konzentration Verstärkungsfaktor
Die zwei identischen Versuche mit 0.25 % Ölsäure (in Tabelle 3 gezeigt) wurden an verschiedenen Tagen durchgeführt und zeigen eine gute Übereinstimmung, wenn man die großen Standardabweichungen berücksichtigt, die in diesen Versuchen beobachtet wurden.

Beispiel 3. Auswirkung einer Veränderung der Stromstärke

In vitro-Versuche zeigten, daß auch im Bereich niedrigerer Stromstärken (0.25 bis 1.0 mA) eine Steigerung beobachtet wurde, wenn man Ölsäure in zwei niedrigeren Konzentrationen, 0.2 % in 56/44 (E/W) und 0.5 % in 62/38 (E/W), mit Schweinehaut verwendete. Die erhöhten stationären Abgabegeschwindigkeiten sind in Tabelle 4 zu sehen. Die Versuche mit einem Verstärker können mit der Kontrollabgabegeschwindigkeit ohne Ölsäure und bei Verwendung von Menschenhaut verglichen werden. Die in Tabelle 4 zusammengefäßten Versuche wurden unter Verwendung von Oxymorphon im Donorteil durchgeführt. Tabelle 4 Stationäre Transportgeschwindigkeit ± s (µg/h) Verstärker (Ölsäure) Stromstärke (mA) (Kontrollversuch)

Beispiel 4. Auswirkung einer Veränderung des Lösungmittels

Eine höhere Ölsäurekonzentration (5.0 %) wurde in zwei verschiedenen Propylenglycol/Ethanol/Wasser-Gemischen (PG/E/W) verwendet. Diese Experimente wurden als Versuch durchgeführt, den Anteil des als Vehikel für die Fettsäuren verwendeten Ethanols zu senken. Hohe Ethanolkonzentrationen in transdermalen Produkten können Hautreizungen in einem unannehmbaren Ausmaß verursachen. Daher wurde PG bei niedrigeren Ethanolkonzentrationen als zusätzliches Lösungsmittel zugegeben. Die Kontrollösung enthielt keine Ölsäure. Die stationären Abgabegeschwindigkeiten sind in Tabelle 5 zu sehen. Tabelle 5 Ölsäure Lösungsmittel Stationäre Abgabegeschwindigkeit Verstärkungsfaktor
Die stationäre Geschwindigkeit der Kontrollversuche zeigt keine Steigerung mit Propylenglycol allein als Lösungsmittel, und vielleicht ein Abnehmen der Abgabe. Obwohl es bei Verwendung von PG/E/W-Gemischen mit Ölsäure eine Steigerung gab, war die Steigerung nicht größer als die, die man bei Verwendung von nur 0.5 % Ölsäure und E/W = 67/33 sah. Das Lösungsmittelgemisch mit der höheren PG-Konzentration (65 %) zeigte auch eine geringere Steigerung als das andere Lösungsmittelgemisch mit 35 % PG.
Diese Versuche zeigen, daß Propylenglycol zusammen mit geringeren Mengen an Ethanol eine signifikante Steigerung der Abgabe bewirkt. Bei Verwendung der höheren Olsäurekonzentration war jedoch keine zusätzliche Steigerung zu sehen.

Beispiel 5. Vorbehandlung mit Fettsäure

Es wurden mehrere Versuche durchgeführt, bei denen wahrend der Phase I, die dann als Vorbehandlungsphase angesehen wurde, Ölsäure vorhanden war. In allen Versuchen verwendete man 10 mg/ml (1 %) Ölsäure und Schweinehaut. Schemata für diese Versuche sind in Tabelle 6 zu sehen. Tabelle 6 Phase Dauer (Std.) Donorlösung Stromstärke (mA) Schema Verstärker in das gleiche aus ein
Bei dem Versuch nach Schema A war in allen Phasen Verstärker vorhanden. Die Ergebnisse der iontophoretischen Phase zeigten, daß der stationäre Zustand etwa vier Stunden früher ereicht wurde als in Zellen ohne Ölsäure in der Phase I (vgl. Schema der Verstärkerversuche in Tabelle 1). Die stationären Abgabegeschwindigkeiten betrugen 5344 ± 541 µg/h beziehungsweise 5205 ± 499 µg/h. Obwohl diese Geschwindigkeiten im wesentlichen gleich waren, war die gesamte Abgabe von Medikamenten in vorbehandelten Zellen höher, da der stationäre Zustand früher erreicht wurde.
Es wurde ein weiterer Versuch durchgeführt, bei dem der Verstärker und das Medikament in der Lösung der Phase I vorhanden waren, bei dem aber kein Verstärker vorhanden war, wenn in der Phase II nach Schema B Strom angelegt wurde. Die Ergebnisse zeigten, daß die Abgabe am Ende der Phase I wegen der Anwesenheit von 1 % Ölsäure in der Donorlösung ungefähr 1800 µg/h erreichte. Die stationäre Abgabegeschwlndigkeit (Phase II) betrug 2163 + 354 µg/h. Daher lag die Abgabe auf einem mittleren Niveau; höher als in Kontrollversuchen mit Strom und ohne Verstärker (1235 ± 151 µg/h, aber niedriger als die iontophoretische Abgabe mit 1 % Verstärker (5205 ± 498 µg/h).
Ein zusätzlicher Versuch wurde durchgeführt, bei dem während der Phase I an ein Ölsäure/NaCl-Gemisch in E/W (67/33) Strom angelegt wurde. Aufgabe des Salzes war es, Ionen für die Leitfähigkeit zu liefern. Nach Schema C war in der zweiten Phase ein Medikament, aber kein Verstärker vorhanden. Die stationäre Abgabegeschwindigkeit betrug 2164 ± 551 µg/h, dasselbe wie im vorigen Versuch. Die gesamte Abgabe war im vorigen Versuch wegen der schon zu Beginn der Iontophorese starken Abgabe höher. So war der Effekt der Vorbehandlung für die stationäre, aber nicht für die gesamte Abgabe der gleiche, egal, ob die Vorbehandlung den Verstärker und das Medikament im passiven Modus (Schema B), oder den Verstärker, aber kein Medikament im iontophoretischen Modus der Phase I (Schema C) einschloß.

Beispiel 6. Veranderung der Spannung

Typischerweise beginnt die Spannung zu sinken, wenn während der Phase II Strom angelegt wird, und sie kann während der Phase II etwa bis auf die Hälfte weiter abfallen. Einige typische Spannungsänderungen sind in der Tabelle 7 zu sehen, zusammen mit dem Zeitraum, in dem die Spannung ihren Mininialwert erreichte. In diesen Versuchen wurden Oxymorphon-HCl und Schweinehaut verwendet. Tabelle 7 Verstärker Stromstärke (mA) % Spannungsabfall Ölsäure Strom

Claims

1. Verwendung von Laurin-, Caprin- oder Caprylsäure oder ihren physiologisch verträglichen Salzen für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren für die Abgabe von Medikamenten durch Transport durch eine Körperoberfläche mit Hilfe von elektrischem Strom.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung einer wäßrigen Zusammensezung, die em dissoziiertes, hydrophiles Mediament und die Laurin-, Caprin- oder Caprylsäure oder ein Salz davon und, gegebenenfalls, ein zusätzliches organisches Lösungsmittel enthält.

3. Verwendung gemäß Anspruch 2 für die Herstellung einer Zusammensetzung in fester oder gelartiger Form.

4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung einer wäßrigen Zusammensetzung, die ein Medament, Laurin-, Caprin- oder Caprylsäure oder ein Salz davon und ein zusätzliches Lösungsmittel umfaßt, das aus Ethanol, Propylenglycol, flüssigen Polyethylenglycolen, Aceton, 1-Pyrrolidon, Tetrahydrofurfurylalkohol, 1-Methyl-2-pyrrolidon und N,N-Dimethylformamid ausgewählt ist.

5. Arzneimittel für die Abgabe von Medikamenten durch Transport durch eine Körperoberfläche mit Hilfe von elektrischem Strom, das eine wäßrige Lösung oder Dispersion umfaßt, die ein dissoziiertes, hydrophiles Medikament, Laurin-, Caprin- oder Caprylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und, gegebenenfalls, ein zusätzliches organisches Lösungsmittel enthält, wobei die Zusammensetzung außerdem ein Elektrodenelement umfaßt, das so angeordnet ist, daß es mit der wäßrigen Lösung oder Dispersion elektrischen Kontakt hat.

6. Reservoir für die Abgabe von Medikamenten durch Transport mit Hilfe von elektrischem Strom, umfassend: einen Reservoirteil, der ein dissoziiertes, hydrophiles Medikament in wäßriger Lösung oder Dispersion zusammen mit Laurin-, Caprin- oder Caprylsäure oder physiologisch verträglichen Salzen davon und, gegebenenfalls, zusammen mit einem zusätzlichen organischen Lösungsmittel enthält, und einen die Körperoberfläche berührenden Teil, der mit dem Reservoirteil elektrischen Kontakt hat und der Laurin-, Caprin- oder Caprylsäure oder ein Salz und, gegebenenfalls, einen Klebstoff umfaßt.

7. Reservoir gemäß Anspruch 6, das außerdem eine Elektrodenvorrichtung in elektrischem Kontakt mit dem Reservoirteil umfaßt.

8. Kit für die Abgabe von Medikamenten durch Transport mit Hilfe von elektrischem Strom, umfassend: eine erste Zusammensetzung, die für die lokale oder durch elektrischen Strom ermöglichte Anwendung auf einer Körperoberfläche geeignet ist und die Laurin-, Caprin- oder Caprylsäure oder physiologisch verträgliche Salze davon ummßt, und eine zweite Zusammensetzung, die für die durch elektrischen Strom ermöglichte Verabreichung durch eine Körperoberfläche geeignet ist und die ein dissoziiertes, hydrophiles Medikament in wäßriger Lösung oder Dispersion umfaßt, gegebenenfalls zusammen mit einer Säure oder einem Salz davon und, gegebenenfalls, zusammen mit einem zusätzlichen organischen Lösungsmittel, wobei die erste und die zweite Zusammensetzung zur aufeinanderfolgenden Anwendung auf derselben Körperoberfläche vorgesehen sind.