DE69109953T2

DE69109953T2 - Alfa-fluorocarbonsäurederivate als Zwischenprodukte zur Herstellung von Fungiziden.

Info

Publication number: DE69109953T2
Application number: DE69109953T
Authority: DE
Inventors: Patrick Jelf Crowley; Kevin Robert Lawson; Donn Warwick Moseley; Douglas John Smith
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1990-07-27
Filing date: 1991-07-16
Publication date: 1995-09-21
Anticipated expiration: 2011-07-17
Also published as: KR920002509A; CA2047511A1; EP0468681A1; EP0468681B1; US5750778A; GB9115506D0; JPH05132445A; DE69109953D1

Description

Die Erfindung betrifft Fluoralkansäuren und Derivate davon, die nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Fungiciden darstellen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bestimmte Fluoralkansäuren und Derivate sind beispielsweise in Chemical Abstracts (CA 77(9):61234r, CA 83(1):10242h, CA 107(25):236013k und CA 112(23):216382e) und in J. Org. Chem 1986, 51(7), 1003-6, EP-A-0411153, Can. J. Chem 1965, 43(6), 1700-13, Can. J. Chem 1971, 49(16), 2681-7 und Bull. Soc. Chim. Fr. 1967(10), 3904-9 beschrieben. Im US-Patent 4 030 994 ist die Fluorierung von Tsobuttersäure beschrieben, die dem Bericht zur Folge ein Gemisch aus etwas Isobuttersäure, 2-Fluorisobuttersäure und 3-Fluorisobuttersäure ergibt.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der folgenden Formel (I) bereitgestellt:
in der
(a) R¹ und R² beide für Methyl stehen und R für Cl, C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy oder OH steht, wobei die Verbindung, in der R für OH steht, eine Reinheit von 80 % oder höher besitzt; oder
(b) R¹ und R² beide für Ethyl stehen und R für Cl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy steht; oder
(c) R¹ für Methyl steht, R² für Ethyl steht und R für Cl, OH oder C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy steht; oder
(d) R für OH, Cl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, R¹ für Methyl, Ethyl oder CH&sub2;F steht und R² für n- oder Iso-propyl oder CHFR³ steht, wobei R³ für Methyl oder Ethyl steht; oder
(e) R für OH, Cl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, R¹ für Methyl, Ethyl oder CH&sub2;F steht und R² für CHFR³ steht, wobei R³ für H steht; oder
(f) R für C&sub1;-Alkoxy steht, R¹ für Ethyl oder CH&sub2;F steht und R² für CHFR³ steht, wobei R³ für H steht, oder
(g) R für OH, Cl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, R¹ für CF&sub3; steht, R² für C(R&sup4;)(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup4; für H, Methyl oder Ethyl steht, R&sup5; für H, F, Br, Methyl oder Ethyl steht und R&sup6; für H oder F steht; oder
(h) R für Methoxy steht, R¹ für CF&sub3; steht und R² für C(R&sup4;)(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup4; für H, Methyl oder Ethyl steht, R&sup5; für F, Br, Methyl oder Ethyl steht und R&sup6; für H oder F steht,
wobei gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy unsubstituiertes Benzyloxy oder Benzyloxy bedeutet, bei dem im Benzyl der Phenyl-Ring einfach oder mehrfach mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist.
Mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy und C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy sind Alkoxy-Gruppen gemeint, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, welche geradkettig oder verzweigt sein können.
Beispiele dafür sind Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, n-Hexyloxy und n-Octyloxy.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von fungiciden Verbindungen des in EP-A-0 381 330 beschriebenen Typs.
Nach einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen mit der Formel (I) bereitgestellt, in der R für OH oder Cl steht, R¹ für Methyl, CF&sub3; oder CH&sub2;F steht, und, wenn R¹ für Methyl oder CH&sub2;F steht, R² für Ethyl, n- oder Iso-propyl, Allyl, Propargyl oder CHFR³ steht, wobei R³ für H, Methyl oder Ethyl steht, und, wenn R¹ für CF&sub3; steht, R² für die Gruppe C(R&sup4;) (R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup4; für H, Methyl oder Ethyl steht, R&sup5; für H, F, Br, Methyl oder Ethyl steht und R&sup6; für H oder F steht.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen mit der Formel (I) bereitgestellt, in der R für OH steht, R¹ für Methyl oder CF&sub3; steht, und, wenn R¹ für Methyl steht, R² für Ethyl, n-Propyl oder CH&sub2;F steht, und, wenn R¹ für CF&sub3; steht, R² für Methyl, CH&sub2;F oder CHFCH&sub3; steht.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird 2-Fluorisobuttersäure mit einer Reinheit von 80 % oder höher und ihr Säurechlorid-Derivat, 2-Fluorisobutyrylchlorid bereitgestellt. Diese Verbindungen haben die entsprechenden Formeln (II) und (III) und sind besonders zur Herstellung von Fungiciden geeignet, die in den GB-Anmeldungen 9 016 578.8, 9 016 579.6, 9 016 580.4 und 9 016 581.2, entsprechend EP-A-473 267, GB- A-2 246 352, EP-A-468 682 bzw. EP-A-468 683 und Anmeldungen, die deren Priorität beanspruchen, beschrieben sind.
Die Erfindung umfaßt auch 2-Fluorisobuttersäure in Abwesenheit von Tsobuttersäure und 2-Fluorisobuttersäure in Abwesenheit von 3-Fluorisobuttersäure.
Die Erfindung wird durch die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Verbindungen veranschaulicht. Die Verbindungen weisen die Formel (I) auf, in der R, R¹ und R² die in der Tabelle angegebenen Werte annehmen.
Die Verbindungen der Erfindung können nach den im folgenden beschriebenen Synthesewegen 1 bis 8 hergestellt werden. Sofern nichts anderes angegeben ist, haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die bereits angegebenen Bedeutungen, R¹ steht für C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, R" steht für H oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, R&sup7; und R&sup8; stehen für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder sind unter Bildung eines Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholin- Rings verbunden, Y steht für O oder H&sub2;, und X steht für OP, wobei P für eine Schutzgruppe oder für OR steht.

Syntheseweg 1

Nach Syntheseweg 1 werden 2-Hydroxyessigsäureester mit der Formel (IV) durch Umsetzung mit einem oder mehreren Aquivalenten eines Dialkylaminoschwefeltrifluorids mit der Formel (V) zu 2-Fluoressigsäureestern mit der Formel (VI) umgewandelt. Die Umsetzung kann in einem trockenen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Fluortrichlormethan (vorzugsweise in Methylenchlorid) bei einer Temperatur von -78ºC bis +50ºC durchgeführt werden. Die Verbindungen mit der Formel (V) werden geeigneterweise mit -78ºC zu den Verbindungen mit der Formel (IV) gegeben, auf Raumtemperatur erwärmt und 5 bis 48 Stunden stehen gelassen. Das Produkt mit der Formel (VI) kann dann durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Eis, Abtrennen und Trocken der organischen Schicht und anschließendes vorsichtiges Abdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert werden.

Syntheseweg 2

Nach Syntheseweg 2 werden 2-Hydroxyessigsäureester mit der Formel (IV) durch Umsetzung mit Schwefeltetrafluorid zu 2-Fluoressigsäureestern mit der Formel (VI) angesetzt, und zwar mit einem oder ohne ein Lösungsmittel wie beispielsweise Arcton 113 oder wasserfreiem Fluorwasserstoff (vorzugsweise mit wasserfreiem Fluorwasserstoff), nämlich bei -78ºC bis +100ºC (vorzugsweise zwischen -40ºC und +30ºC) 5 bis 48 Stunden (vorzugsweise 10 bis 20 Stunden) in einem Autoklaven. Das Produkt (VI) kann durch Kühlen auf Raumtemperatur und Ablassen des überdrucks, Eingießen in Eis und Wasser und Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid isoliert werden. Die organische Lösung kann dann getrocknet und unter Erhalt von 2-Fluoressigsäureester (VI) vorsichtig eingedampft werden.

Syntheseweg 3

Nach Syntheseweg 3 wird ein 2-Fluoressigsäureester mit der Formel (VII) mit einem oder mehreren Äquivalenten einer starken Base wie einem Lithiumdialkylamid (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder Diethylether in einer inerten Atmosphäre (beispielsweise Stickstoff) bei -78ºC bis +25ºC (vorzugsweise bei -78ºC bis -20ºC) umgesetzt. Das resultierende Anion kann dann mit einem oder mehreren Äquivalenten eines Alkylierungsmittels R²L, wobei R² für das bereits oben Definierte steht und L für eine Austrittsgruppe wie Jodid, Bromid, Sulfat oder Methylsulfonat steht, behandelt werden, woraufhin das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und dann 1 bis 48 Stunden stehen gelassen wird. Das Produkt (VI), bei dem R² für eine Alkyl- (oder Alkenyl- oder Alkinyl)Gruppe steht, kann durch vorsichtige Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch und Extraktion mit einem niedrig siedenden organischen Lösungsmittel wie Diethylether oder Methylenchlorid isoliert werden. Nach dem Trocknen kann das Lösungsmittel unter Erhalt des Produkts (VI) vorsichtig abgedampft werden.

Syntheseweg 4

Nach Syntheseweg 4 wird 2-Fluoressigsäure (VIII) mit zwei oder mehreren Äquivalenten (vorzugsweise drei Äquivalenten) einer starken Base wie einem Lithiumdialkylamid (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder Diethylether in einer Inertatmosphäre (beispielsweise Stickstoff) bei -78ºC bis +25ºC (vorzugsweise bei -78ºC bis -50ºC) ½ bis 5 Stunden umgesetzt. Dann wird ein Alkylierungsmittel (oder Alkenylierungs- oder Alkinylierungsmittel), R²L, wobei R² und L bereits definiert sind, zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 bis 48 Stunden stehen gelassen. Die Verbindung (IX), bei der R² für eine Alkyl- (oder Alkenyl- oder Alkinyl- )Gruppe steht, kann durch Zugabe wässeriger Mineralsäure wie beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure und durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Diethylether isoliert werden. Die organische Lösung kann unter Erhalt von Verbindung (IX) getrocknet und eingedampft werden.

Syntheseweg 5

Nach Syntheseweg 5 werden die Verbindungen mit der Formel (VI) durch Hydrolyse mit wässeriger Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure bei 0ºC bis 120ºC (vorzugsweise bei 60 - 80ºC) für 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise für 6 bis 10 Stunden) zu einer 2-Fluoressigsäure (IX) umgewandelt. Die Säure (IX) kann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Toluol, Trocknen des Lösungsmittels und vorsichtiges Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.

Syntheseweg 6

Nach Syntheseweg 6 wird die Hydrolyse unter basischen Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise kann der Ester mit der Formel (VI) mit einem Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie wässerigem Ethanol oder in einem Zweiphasensystem, beispielsweise Metnylenchlorid und Wasser, das einen Phasentransfer- Katalysator (wie Cetrimid) enthält, umgesetzt werden. Die Säure (IX) kann durch Ansäuern der Lösung mit wässeriger Säure (beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure) und durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid isoliert werden. Die organische Lösung kann dann unter Erhalt der Säure (IX) getrocknet und eingedampft werden.

Syntheseweg 7

Nach Syntheseweg 7 wird die Säure (IX) durch Umsetzung mit Reagenzien wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid (vorzugsweise Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) zum Säurechlorid (X) umgewandelt, und zwar entweder in reiner Form oder in einem geeigneten trockenen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether oder Toluol bei -30ºC bis 100ºC (vorzugsweise bei 0ºC bis 40ºC). Eine geringe Menge N,N-Dimethylformamid kann zur Beschleunigung der Umsetzung zugegeben werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann das Säurechlorid (X) direkt in Form einer Lösung verwendet werden, oder es kann durch vorsichtiges Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden und destilliert oder direkt verwendet werden. Wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, können die flüchtigen Bestandteile vorsichtig abgedampft werden, und das Säurechlorid kann destilliert oder direkt verwendet werden.

Syntheseweg 8

Nach Syntheseweg 8 wird ein Oxiran (XI) mit einem Triethylamin-Fluorwasserstoff-Komplex bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 90ºC, unter Bildung eines Gemisches der Alkohole (XII) und (XIII) behandelt. Das Reaktionsgemisch kann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert werden, und die gemischten Produkte werden mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether extrahiert. Dann wird Diethylaminoschwefeltrifluorid vorsichtig unter einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 0ºC zu den gemischten Produkten in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, und die Difluor-Verbindung (XIV) wird mit einem Lösungsmittel wie Hexan extrahiert. Die Difluor-Verbindung (XIV) kann nach in der Literatur beschriebenen Verfahren zum Produkt (XV) umgewandelt werden. Beispielsweise wird, wenn Y für H&sub2; und X für OP steht, die Schutzgruppe P, bei der es sich beispielsweise um Benzoyl handelt, mittels üblicher Techniken entfernt, und der so gebildete Alkohol wird zur Säure (XV) oxidiert, wobei R" für H steht.
Nach einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung Verfahren zur Herstellung der hier definierten Verbindung (I).
Die Erfindung wird durch die Beispiele 4 bis 12 veranschaulicht. Die Beispiele 1, 2 und 3 veranschaulichen die Synthesewege 1, 2 und 3 (oben) und zeigen Verfahren, nach denen die Verbindungen der Erfindung auf analoge Art und Weise hergestellt werden können. Die angegebenen NMR-Daten sind ausgewählt, es wurde nicht versucht, in allen Fällen jede Absorption aufzulisten. Die ¹H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung von CDCl&sub3;-Lösungen aufgezeichnet, sofern nichts anderes angegeben ist. Bei den ¹H-NMR-Spektren wurde (CH&sub3;)&sub4;Si als interner Standard verwendet. Bei den ¹&sup9;F NMR-Spektren wurde CFCl&sub3; als interner Standard verwendet. Die folgenden Abkürzungen wurden durchweg verwendet:
NMR = kernmagnetische Resonanz GC = Gaschromatografie
THF = Tetrahydrofuran dd = Doppel-Dublett
HF - Fluorwasserstoff dt = Doppel-Triblett
MgSO&sub4; = Magnesiumsulfat m = Multiplett
NaOH = Natriumhydroxid d = Dublett
t = Triplett
q = Quintett
b = breit

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäureethylester nach Syntheseweg 1.
2-Hydroxyisobuttersäureethylester (12,43 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (65 ml) mit -70ºC unter Stickstoff gerührt. Dann wurde langsam Diethylaminoschwefeltrifluorid (30,32 g) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei -70ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 h bei -70ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, zunächst 3 h und dann über Nacht stehen gelassen. Schließlich wurde die Reaktion unter kräftigem Rühren vorsichtig zu Eis gegeben, und die erhaltene Methylchlorid-Schicht wurde mit einem weiteren Methylenchlorid-Extrakt der wässerigen Schicht kombiniert. Die organische Gesamtfraktion wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Zurücklassung von 2-Fluorisobuttersäureethylester in Form einer bronzefarbenen Flüssigkeit (12, 8 g) vorsichtig abdestilliert. Die ¹H-NMR-Analyse ergab für dieses Material eine Reinheit von > 95 % und einen Gehalt von 2 bis 3 % Methacrylsäureethylester.
NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz): δ 1,31(3H,t), 1,58(6H,d), 4,25(2H,q) ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 254 MHz, ¹&sup9;F): δ -148,0 (1F, Septett) ppm.

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäureethylester nach Syntheseweg 2.
2-Hydroxyisobuttersäureethylester (19,8 g), wasserfreier Fluorwasserstoff (40 g) und Schwefeltetrafluorid (20,2 g) wurden in einen 100 ml Monel-Autoklaven eingespeist und 40 min unter Erwärmen von - 36ºC auf 0ºC gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 30ºC erwärmt und 14 h gerührt. Anschließend wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt, und der uberdruck wurde durch einen Natriumhydrogencarbonat-Gaswäscher in die Atmosphäre abgelassen. Die Lösung wurde dann auf Eis (150 g) gegossen, dann wurde Wasser zugegeben (500 ml), und die Lösung wurde mit Methylenchlorid (120 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde etwas Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und die Lösungsmittel wurden bei Atmosphärendruck durch Destillation über eine kurze Vigreux-Säule unter Erhalt eines öls (24,5 g) entfernt. Dann wurde Hexan (150 ml) zugegeben, und nach 1-stündigem Stehen wurde die Lösung durch Celit filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Zurücklassung von praktisch reinem 2-Fluorisobuttersäureethylester (17,0 g) abdestilliert.

Beispiel 3

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäureethylester nach Syntheseweg 3.
Zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (durch Zugabe von 41 ml einer 2,5-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 10,4 g Diisopropylamin bei -20ºC hergestellt) in trockenem THF (110 ml) wurde bei -70ºC unter Stickstoff langsam 2-Fluorpropionsäureethylester (9,0 g) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion 1 h bei -70ºC gerührt. Dann wurde Methyljodid (31,95 g) in trockenem THF (10 ml) langsam tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Anschließend wurde bei -5ºC vorsichtig Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde kräftig mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde der Ether unter Zurücklassung einer bronzefarbenen Flüssigkeit vorsichtig abdestilliert, die dann unter Erhalt einer Hauptfraktion (5,35 g) destilliert wurde, deren NMR-Analyse einen Gehalt von 65 % 2-Fluorisobuttersäureethylester und 35 % 2-Fluorpropionsäureethylester ergab.

Beispiel 4

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäure nach Syntheseweg 4.
Zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (durch Zugabe von 24 ml einer 2,5-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 6,06 g Diisopropylamin bei -20ºC hergestellt) in trockenem THF (60 ml) wurde während 0,5 h bei -70ºC unter Stickstofflangsam 2-Fluorpropionsäure (1,84 g) in trockenem THF gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 h gerührt, und dann wurde während 40 min langsam Methyljodid (8,52 g) zugegeben, wobei die Temperatur bei -70º gehalten wurde. Nach weiteren 30 min wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und dann 24 h gerührt. Anschließend wurde bei 5ºC vorsichtig Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt eines bronzefarbenen Öls (1,27 g) eingedampft. Die NMR-Analyse ergab, daß das öl zu 80 % aus 2-Fluorisobuttersäure und zu 20 % aus der Ausgangssubstanz 2-Fluorpropionsäure bestand.
Auf ähnliche Art und Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
2-Fluor-2-methylbutansäure, H¹-NMR (270MHz, CDCl&sub3;) : δ 1,01 (3H,t), 1,60(3H,d), 2,00(2H,m) ppm.
2-Fluor-2,3-dimethylbutansäure, ¹H-NMR (270MHz, CDCl&sub3;): δ 1,02(6H,dd), 1,65(3H,dd), 2,14(1H,m) ppm.
2-Fluor-2-methylpentansäure, ¹H-NMR (270MHz, CDC1&sub3;): δ 0,95(3H,t), 1,45(2H,m), 1,63(3H,d), 1,95(2H,m) ppm.

Beispiel 5

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäure nach Syntheseweg 5.
2-Fluorisobuttersäureethylester (10,2 g) wurde mit 50%iger Schwefelsäure (100 ml) 5 h bei 85ºC erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann weitere 4 h bei 85ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in gesättigte Kochsalzlösung eingegossen und gut mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt von 2-Fluorisobuttersäure vorsichtig unterhalb 35ºC eingedampft. Die NMR-Analyse ergab, daß das Material zu 90 % rein war und etwa 5 % des Ausgangsesters und 5 % Methacrylsäure enthielt;
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz): δ 1,65 (6H,d) ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 254 MHz, ¹&sup9;F): δ -148,3 (1F, Septett) ppm; IR (Flüssigfilm) v: 3400-2700(b), 1735(s) cm&supmin;¹.

Beispiel 6

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäure nach Syntheseweg 6.
2-Fluorisobuttersäureethylester (0,50 g) wurde über Nacht bei Raumtemperatur kräftig mit 2M wässerigem Natriumhydroxid (10 ml) und Cetrimid (0,050 g) enthaltendem Methylenchlorid (10 ml) gerührt. Die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt von 2-Fluorisobuttersäure in Form eines Öls (0,200 g) eingedampft.

Beispiel 7

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäure nach Syntheseweg 6.
2-Fluorisobuttersäureethylester (2,0 g) wurde in Ethanol (10 ml), das gelöstes Natriumhydroxid (1,20 g) enthielt, 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Ethanol abgedampft, und der Rückstand wurde mit 2M wässeriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt von 2-Fluorisobuttersäure (1,45 g) eingedampft.

Beispiel 8

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluorisobutyrylchlorid nach Syntheseweg 7.
Zu einer gerührten Lösung von 2-Fluorisobuttersäure (0,567 g) in trockenem Deuterochloroform (3 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Oxalylchlorid (0,679 g) in trockenem Deuterochloroform (2 ml) gegeben. Nach Zugabe der Hälfte wurde ein Tropfen DMF zugegeben. Nach 2 h Rühren enthielt die Lösung 2-Fluorisobutyrylchlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz): δ 1,68 (6H,d) ppm; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 254 MHz, ¹&sup9;F): 5 -137,7 (1F, Multiplett) ppm; IR (CDCl&sub3;) ν: 1800, 1780 cm&supmin;¹.

Beispiel 9

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluor- 2-fluormethylpropansäure nach Syntheseweg 8.

Schritt 1

Herstellung von 1-Benzoyloxy-2-methyl-3-fluorpropan-2-ol (und Isomer).

Ein Gemisch aus 1-Benzoyloxymethyl-1-methyloxiran (9,6 g) und Triethylamin/HF-Komplex (16 g) wurde 2 h bei 90ºC erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde weitere 8 h bei 90ºC erhitzt, woraufhin über Nacht bei Raumtemperatur gehalten wurde. Das Gemisch wurde vorsichtig zu gesättigtem wässerigen Natriumhydrogencarbonat gegeben und wiederholt mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck unter Erhalt eines blaß gelben viskosen Öls (8,2 g) konzentriert. Durch NMR ergab sich, daß es sich bei diesem Produkt um ein 2,5:1-Gemisch aus 1-Benzoyloxy-2-methyl-3-fluorpropan-2-ol (1) bzw. 3-Benzoyloxymethyl-2-fluor-2-methylpropan-1-ol (2) handelte, und dieses wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
(1): ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) : δ 1,33(3H,d) , 2,60(1H,s) 4,36(2H,s), 4,49(2H,d), 7,47(2H,t), 7,59(1H,t), 8,05(2H,d); (2): ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,48(3H,d), 2,5(1H,bs), 3,74(2H,bd), 4,39-4,58(2H,m), 7,45(2H,t), 7,58(1H,t), 8,05(2H,d) ppm.

Schritt 2

Herstellung von 1-Benzoyloxymethyl-1,2-difluorpropan.

Das Produkt von Schritt 1 (8,2 g) wurde in trockenem Dichlormethan (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gerührt. Dann wurde während 15 min portionsweise Diethylaminoschwefeltrifluorid (6,2 ml) zugegeben, und nach weiteren 30 min wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde in Wasser (500 ml) eingegossen und mit Hexan (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem wässerigen Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck unter Erhalt des Produkts in Form eines beweglichen gelben öls (5,3 g, 64 %) konzentriert.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,51(3H,dd), 4,39-4,67(4H,m), 7,48(2H,t), 7,60(1H,t), 8,06(2H,d); ¹&sup9;F-¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 232,3(1F,dt), 163.6(1F,m) ppm.

Schritt 3

Herstellung von 2-Fluor-2-fluormethylpropan-1-ol.

Das Produkt von Schritt 2 (7,8 g) wurde bei Raumtemperatur in einer Lösung von NaOH in Methanol (15 ml; 1 %) gerührt. Nach 1 h (nachdem die GC-Analyse die Abwesenheit von Ausgangssubstanz zeigte) wurde das Gemisch mit der berechneten Menge Essigsäure (215 ul) neutralisiert. Das Methanol wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde bei 50 mmHg destilliert. Die zwischen 80 - 85ºC siedende Fraktion wurde isoliert und durch NMR ergab sich, daß sie aus der Titelverbindung bestand und ungefähr 20 Mol-% Benzoesäuremethylester enthielt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,39(3H,dd), 2,00(1H,bs), 3,69(1H,d), 3,76(1H,d), 4,45(1H,d), 4,51(1H,d) ppm.

Schritt 4

Herstellung von 2-Fluor-2-fluormethylpropansäure.

Das Produkt von Schritt 3 (1,13 g) wurde in Aceton (45 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde eine Lösung von Jones-Reagenz zugegeben [aus Chromtrioxid (5,0 g), konzentrierter Schwefelsäure (2,5 ml) und Wasser (22,5 ml) hergestellt], das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 28 h wurde ausreichend Wasser zur Wiederauflösung der ausgefallenen Chromsalze hinzugegeben, und das Gemisch wurde wiederholt mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck unter Erhalt der Titelsäure in Form eines blaßgelben Öls (800 mg) konzentriert.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,62(3H,dd), 4,38-4,90(2H,m), 8,3(1H,bs) ppm.

Beispiel 10

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluor- 2-methylbuttersäure nach Syntheseweg 4.
Zu Lithiumdiisopropylamid (aus 26 ml n-Butyllithium und 6,59 g trockenem Diisopropylamin frisch hergestellt) in trockenem THF (40 ml) wurde bei -70ºC unter Stickstofflangsam 2-Fluorpropionsäure (2,0 g) (als Lösung in trockenem THF, 5 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die orangefarbene Lösung 30 min gerührt, und dann wurde langsam tropfenweise Ethyljodid (10,17 g) in trockenem THF (15 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde dann langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde sie durch Kühlen und vorsichtiges Behandeln mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gefolgt von Extraktion mit Ether, aufgearbeitet. Die etherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet unter Erhalt der Titelsäure in Form eines bronzefarbenen Öls (0,89 g) eingedampft.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,05(3H,t), 1,60(3H,d), 1,80- 2,10(2H,m), 6,90(1H,vbs) ppm.

Beispiel 11

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluor- 2-methylpentansäure nach Syntheseweg 4.
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10, mit der Ausnahme, daß n-Propyljodid anstelle von Ethyljodid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,95(3H,t), 1,20-1,60(2H,m), 1,62(3H,d), 1,70-2,05(2H,m), 6,70(vbs) ppm.

Beispiel 12

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-Fluormethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropansäuremethylester nach Syntheseweg 9.

Schritt 1

Herstellung von 2-Hydroxymethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropansäuremethylester.

2,3,3,3-Tetrafluorpropansäuremethylester (27,0 g) wurde in trockenem Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gerührt. Dann wurde während 15 min in Portionen eine einmolare Lösung von Di-n-butylbortrifluormethansulfonat in Dichlormethan (190 ml) zugegeben. Nach weiteren 15 min wurde die Temperatur auf -10ºC erniedrigt, und Di-isopropylethylamin (35 ml) wurde in Portionen zugegeben, woraufhin weitere 2 h weitergerührt wurde. Paraformaldehyd (100 g) (vorzugsweise im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet) wurde auf 180 bis 200ºC erhitzt, und das erhaltene Formaldehyd wurde in einem Strom von trockenem Stickstoff in das Reaktionsgemisch übergeleitet, wobei die Temperatur in der Nähe von -10ºC gehalten wurde. Nach 30 min wurde das Gemisch in ein Gemisch aus 30%igem wässerigen Wasserstoffperoxid (150 ml), pH7-Phosphatpuffer (600 ml) und zerstossenem Eis eingegossen und 45 min bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumdisulfit-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und unter verringertem Druck unter Zurücklassung eines gelben öls konzentriert, das wieder in Ethylacetat gelöst und durch ein dickes Silicagelbett filtriert und wiederum unter verringertem Druck konzentriert wurde. Das Rohprodukt wurde durch Chromatografie auf Silica gereinigt, wobei mit 25%igem Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Durch anschließendes Erhitzen auf 65ºC im Wasserstrahlvakuum (20 mmHg) ergab sich das Produkt in Form eines gelben öls (4,8 g).
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,93(3H,s), 4,05-4,30(2H,m), 2,80(1H,bt) ppm.

Schritt 2

Herstellung von 2-Fluormethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropansäuremethylester.

Das Produkt von Schritt 1 (600 mg) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) gelöst und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gerührt. Dann wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (420 ul) in Portionen zugegeben, das Rühren wurde bei 0ºC weitere 30 min fortgesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde eine weitere Portion DAST (200 ul) zugegeben, und das Gemisch wurde 24 h stehen gelassen. Anschließend wurde Wasser zugegeben, das Gemisch wurde gerührt, dann wurde die organische Phase abgetrennt und mit gesättigtem wässerigen Natriumhydrogencarbonat (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach der Konzentration unter Atmosphärendruck wurde das Produkt in einem Kugelrohrofen (50ºC, 100 mmHG) unter Erhalt des Produkts in Form eines farblosen öls (320 mg) destilliert.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,97(3H,s), 4,70-5,12(2H,m) ppm. CHEMISCHE FORMELN (in der Beschreibung) Syntheseweg 1 Syntheseweg 2 Syntheseweg 3 Syntheseweg 4 Syntheseweg 5 Syntheseweg 6 Syntheseweg 7 Syntheseweg 8

Claims

1. Verbindung mit der folgenden Formel (I):

in der:

(a) R¹ und R² beide für Methyl stehen und R für Cl, C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy oder OH steht, wobei die Verbindung, in der R für OH steht, eine Reinheit von 80 % oder höher besitzt; oder

(b) R¹ und R² beide für Ethyl stehen und R für Cl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy steht; oder

(c) R¹ für Methyl steht, R² für Ethyl steht und R für Cl, OH oder C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy steht; oder

(d) R für OH, Cl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, R¹ für Methyl, Ethyl oder CH&sub2;F steht und R² für n- oder Iso-propyl oder CHFR³ steht, wobei R³ für Methyl oder Ethyl steht; oder

(e) R für OH, Cl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, R¹ für Methyl, Ethyl oder CH&sub2;F steht und R² für CHFR³ steht, wobei R³ für H steht; oder

(f) R für C&sub1;-Alkoxy steht, R¹ für Ethyl oder CH&sub2;F steht und R² für CHFR³ steht, wobei R³ für H steht; oder

(g) R für OH, Cl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, R¹ für CF&sub3; steht, R² für C(R&sup4;)(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup4; für H, Methyl oder Ethyl steht, R&sup5; für H, F, Br, Methyl oder Ethyl steht und R&sup6; für H oder F steht; oder

(h) R für Methoxy steht, R¹ für CF&sub3; steht und R² für C(R&sup4;)(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup4; für H, Methyl oder Ethyl steht, R&sup5; für F, Br, Methyl oder Ethyl steht und R&sup6; für H oder F steht,

wobei gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy unsubstituiertes Benzyloxy oder Benzyloxy bedeutet, bei dem im Benzyl der Phenyl-Ring einfach oder mehrfach mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-A1koxy substituiert ist.

2. Verbindung mit der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R für OH oder Cl steht, R¹ für Methyl, CF&sub3; oder CH&sub2;F steht, und, wenn R¹ für Methyl oder CH&sub2;F steht, R² für Ethyl, n- oder Isopropyl oder CHFR³ steht, wobei R³ für H, Methyl oder Ethyl steht, und, wenn R¹ für CF&sub3; steht, R² für C(R&sup4;)(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup4; für H, Methyl oder Ethyl steht, R&sup5; für H, F, Br, Methyl oder Ethyl steht und R&sup6; für H oder F steht.

3. Verbindung mit der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R für OH steht, R¹ für Methyl oder CF&sub3; steht, und, wenn R¹ für Methyl steht, R² für Ethyl, n-Propyl oder CH&sub2;F steht, und, wenn R¹ für CF&sub3; steht, R² für Methyl, CH&sub2;F oder CHFCH&sub3; steht.

4. 2-Fluorisobuttersäure mit einer Reinheit von 80 % oder höher.

5. Verbindung nach Anspruch 4 in der Abwesenheit von Isobuttersäure oder 3-Fluorisobuttersäure.

6. 2-Fluorisobutyrylchlorid.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem:

(i) wenn R für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht,

(a) eine Verbindung mit der folgenden Formel (IV):

mit einem Dialkylaminoschwefeltrifluorid R&sup7;R&sup8;NSF&sub3; oder mit Schwefeltetrafluorid umgesetzt wird; oder

(b) ein 2-Fluoressigsäureester mit der folgenden Formel (VII):

mit einer starken Base umgesetzt und das resultierende Anion mit einer Verbindung R²L behandelt wird; oder

(ii) wenn R für OH steht,

(a) eine 2-Fluoressigsäure mit der folgenden Formel (VIII):

(b) eine Verbindung mit der folgenden Formel (VI):

mit einer wässerigen Säure oder mit einer Base hydrolysiert wird; oder

(iii) wenn R für Cl steht,

eine Säure mit der folgenden Formel (IX):

mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt wird; oder

(iv) wenn R² für CHFR³ steht und R für OH oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyloxy steht,

ein Oxiran mit der folgenden Formel (XI):

mit einem Triethylamin/Fluorwasserstoff-Komplex bei erhöhter Temperatur behandelt wird, die so gebildeten gemischten Produkte mit den folgenden Formeln (XII) und (XIII):

mit Diethylaminoschwefeltrifluorid umgesetzt werden und das so gebildete Produkt mit der folgenden Formel (XIV):

nach üblichen Verfahren zum gewünschten Produkt umgewandelt wird,

wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sofern nichts anderes angegeben ist, R' für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Benzyl oder Benzyl, in dem der Phenyl-Ring einfach oder mehrfach mit Halogen, G&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert istl steht, R&sup7; und R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen oder unter Bildung eines Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholin-Rings verbunden sind, Y für O oder H&sub2; steht, X für OP steht, wobei P für eine Schutzgruppe oder OR steht, und L für eine Austrittsgruppe steht.