DE69100897T2 - N-phenyl-n-alkoxycarbonylalkyl-glycinamide, ihre herstellung und sie enthaltende medikamente. - Google Patents
N-phenyl-n-alkoxycarbonylalkyl-glycinamide, ihre herstellung und sie enthaltende medikamente.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- sowie ihre Herstellung und die sie enthaltenden Medikamente.
- In der allgemeinen Formel (I)
- - bedeutet R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Alkylthioresten,
- - bedeutet R&sub2; einen Alkyl- (1 bis 8 C), Polyfluoralkyl-, Cinnamyl- oder Cycloalkylrest, unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert,
- - bedeutet R&sub3; einen Phenylrest (unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten und den Halogenatomen), einen Naphthyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Phenylamino- (dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten) oder einen Chinolylaminorest,
- - m ist 0 oder 1,
- mit der Maßgabe, daß wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, R&sub3; einen Naphthyl-, Indolyl- oder Phenylaminorest, welcher gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiorest oder durch ein oder zwei Halogenatome, bedeutet, und in für 0 steht, R&sub2; keinen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder keinen Cycloalkylrest bedeutet.
- In den vorstehenden Definitionen und in den, die folgen werden, weisen, außer bei gegenteiliger Erwähnung. die Alkyl- und Alkoxyreste und die Alkyl- und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette auf, und die Cycloalkylreste besitzen 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
- In der Formel (I) sind die Halogenatome vorzugsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome.
- Die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen, weisen isomere Formen auf. Die Racemate und die Enantiomeren dieser Verbindungen sind ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub3; einen Phenylaminorest bedeutet, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, können durch Umsetzung einer Säure der Formel (II)
- HOOC - CH&sub2; - NH - CO - R&sub3; (II)
- in der R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzt, mit einem Amin der Formel (III)
- hergestellt werden, in der in, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen.
- Diese Reaktion kann im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethanl mit Hilfe von Thionylchlorid bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Säuren der Formel (II) können durch Umsetzung eines Phenylisocyanates, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten, mit einem Derivat der Formel (IV)
- HOOC - CH&sub2; - NH&sub2; (IV)
- erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen im wäßrigen Medium, in Anwesenheit eines alkalischen Mittels wie einem Alkalimetall-Bicarbonat und bei einer Temperatur zwischen 15 und 30 ºC.
- Die Amine der Formel (III), in der m gleich 0 ist, können durch Einwirkung von Anilin auf ein Derivat der Formel (V)
- Hal - CH(R&sub1;) - (CH&sub2;)m - COOR&sub2; (V)
- erhalten werden, in der R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, m gleich 0 ist und Hal ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom) bedeutet.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Derivate der Formel (V), in der R&sub1; einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder substituierten Phenylrest darstellt, können durch Halogenierung eines Derivates der Formel (VI)
- HCH(R&sub1;) - (CH&sub2;)m - COOR&sub2; (VI)
- erhalten werden, in der R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzt, R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) aufweist und in gleich 0 ist.
- Diese Halogenierung erfolgt mit Hilfe eines Halogenierungsmittels wie N- Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder Brom, gegebenenfalls in Anwesenheit von Azo-bis-isobutyronitril oder Acetamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff) bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Derivate der Formel (VI) können durch Umsetzung eines Alkohols der Formel (VII)
- HOR&sub2; (VII)
- in der R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, mit einer Säure der Formel (VIII)
- HCH(R&sub1;) - (CH&sub2;)m - COOH (VIII)
- erhalten werden, in der R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (VI) besitzt und in gleich 0 ist, oder mit einem reaktiven Derivat dieser, wie einem Halogenid.
- Wenn man eine Säure verwendet, arbeitet man in Anwesenheit einer Säure wie Schwefelsäure und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Wenn man ein Halogenid verwendet, arbeitet man in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Triethylamin oder N,N-Dimethylanilin und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.
- Die Derivate der Formel (VIII), in der R&sub1; einen Alkoxycarbonylrest darstellt, können durch Anwendung oder Anpassung der in Acta Chem.Scand., B29, 687 (1975) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (V). in der in gleich 0 ist, können ebenfalls durch Umsetzung eines Alkohols der Formel (VII) mit einem dihalogenierten Derivat der Formel (IX)
- Hal - CH(R&sub1;) - (CH&sub2;)m - COHal (IX)
- erhalten werden, in der R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, m gleich 0 ist und Hal ein Halogenatom darstellt.
- Diese Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Triethylamin oder N,N-Dimethylanilin, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 30 ºC und in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, 1,2-Dichlorethan) oder einem Ether (beispielsweise Diethylether).
- Die dihalogenierten Derivate der Formel (IX) können durch Halogenierung eines Derivates der Formel (X)
- HCH(R&sub1;) - (CH&sub2;)m - COHal (X)
- hergestellt werden, in der R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, m gleich 0 ist und Hal ein Halogenatom darstellt.
- Diese Halogenierung erfolgt im allgemeinen unter den vorstehend bei der Halogenierung der Verbindungen der Formel (VI) erwähnten Bedingungen.
- Die Derivate der Formel (X) können durch Halogenierung der entsprechenden Säuren nach jeder dem Fachmann geläufigen Methode erhalten werden, um eine Säure in ein Säurehalogenid zu überführen. Vorzugsweise bringt man Thionylchlorid oder Thionylbromid zur Reaktion.
- Die Derivate der Formel (X), in der R&sub1; einen Alkoxycarbonylrest darstellt, können ebenfalls durch Anwendung oder Anpassung der in Beilstein, 2, 582, beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die Amine der Formel (III), in der in gleich 1 ist. können durch Reduktion eines Derivates der Formel (XI)
- erhalten werden, in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, mit Hilfe von Trifluoressigsäure umd Natriumcyanoborhydrid in Lösung von Methanol und bei einer Temperatur von etwa 0 ºC.
- Die Derivate der Formel (XI) können durch Anwendung oder Anpassung der von F. TEXIER-BOULLET, Synthesis, 679 (1985) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub3; einen Phenylaminorest, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Chinolylaminorest bedeutet, können durch Umsetzung eines Aminoderivates der Formel (XII)
- in der R&sub1;, R&sub2; und in die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, mit einem Derivat der Formel (XIII)
- R&sub4; - NH - COOCCl&sub3; (XIII)
- hergestellt werden, in der R&sub4; einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy und Alkylthio) oder einen Chinolylrest darstellt.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) oder in einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol) und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.
- Die Aminoderivate der Formel (XII) können durch Reaktion von Hydrazin oder Methylhydrazin mit einem Derivat der Formel (XIV)
- erhalten werden, in der R&sub1;, R&sub2; und in die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform) und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Derivate der Formel (XIV) können durch Umsetzung eines Säurechlorides der Formel (XV)
- mit einem Derivat der Formel (III) erhalten werden, in der R&sub1;, R&sub2; und m die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, 1,2-Dichlorethan) in Anwesenheit eines alkalischen Mittels wie einem Alkalimetall-Bicarbonat und bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Das Chlorid der Formel (XV) kann durch Anwendung der von W. GRASSMANN et coll., Chem. Ber., 83, 244 (1950) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (XIII) können durch Reaktion des Chlorameisensäure-trichlormethylesters mit einem Amin der Formel (XVI)
- R&sub4; - NH&sub2; (XVI)
- erhalten werden, in der R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (XIII) besitzt.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) in Anwesenheit einer Base wie einem Trialkylamin und bei einer Temperatur von etwa 0 ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub3; einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Indolyl- oder Chinolylrest bedeutet, können durch Reaktion eines Aminoderivates der Formel (XII) mit einer Säure der Formel (XVII)
- HOOC - R&sub3; (XVII)
- hergestellt werden, in der R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzt oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure.
- Wenn man die Säure verwendet, arbeitet man in Anwesenheit eines peptidischen Kondensationsmittels wie einem Carbodiimid (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N-Carbonyldiimidazol) in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan) und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Wenn man ein Derivat der Säure verwendet, ist es möglich, das Anhydrid, ein geinischtes Anhydrid, ein Säurehalogenid oder einen Ester (der unter den aktiven oder nicht aktiven Estern der Säure ausgewählt werden kann) zur Reaktion zu bringen. Man arbeitet daher entweder im organischen Medium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise einem Trialkylamin, einem Pyridin, 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-7-undecen oder 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]-5-nonen), in einem wie oben genannten Lösungsmittel oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung; oder im biphasischen wäßrig-organischen Medium in Anwesenheit einer Alkalibase oder Erdalkalibase (Natriuinhydroxid, Kaliumhydroxid) oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonat oder -Bicarbonat und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 40 ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Veresterung einer Säure der Formel (XVIII)
- in der R&sub1;, R&sub3; und in die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, mit Hilfe eines Alkohols der Formel (VII) hergestellt werden.
- Diese Veresterung erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid), in Anwesenheit einer Base wie einem Trialkylamin und 1-Benzotriazinyloxy-tris-(diinethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphonat und bei einer Temperatur von etwa 25 ºC.
- Die entsprechende Säure kann durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I) erhalten werden.
- Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid mit Hilfe von Trifluoressigsäure und bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; einen Phenylrest darstellt, substituiert durch einen Aminorest, können ebenfalls durch Reduktion des entsprechenden Nitroderivates hergestellt werden.
- Diese Reduktion kann insbesondere mit Hilfe von Eisenpulver und Chlorwasserstoffsäure in einer Mischung von Wasser und Alkohol und bei der Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt werden.
- Es ist für den Fachmann selbstverständlich. daß es für die Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens gemäß der Erfindung erforderlich sein kann, Schutzgruppen für die Aminofunktionen einzuführen, um Nebenreaktionen zu verhindern. Diese Funktionen können beispielsweise in Form von Trifluormethylacetamid blockiert und anschließend durch Einwirkung von ammoniakalischem Methanol wieder regeneriert werden, nachdem sie im Verfahren gemäß der Erfindung verwendet wurden.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die mindestens ein asymmetrisches Zentrum enthalten, können durch Spaltung der Racemate, beispielsweise durch chirale Chromatographie über eine Kolonne erhalten werden, gemäß W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, Vol.1, Academic Press (1983), oder durch Synthese, ausgehend von den chiralen Vorläuferverbindungen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch bekannte, übliche Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktionen.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen besitzen eine starke Affinität zu den Rezeptoren von Cholecystokinin (CCK) und Gastrin und sind daher bei der Behandlung und Prophylaxe von Störungen, die mit CCK und Gastrin im Bereich des Nervensystems und des gastrointestinalen Apparates verbunden sind, verwendbar.
- So können diese Verbindungen bei der Behandlung oder Prophylaxe von Psychosen, von Angstzuständen, der Parkinson-Erkrankung, der tardiven Diskinesie, des Syndroms des reizbaren Dickdarms, der akuten Pankreatitis, von Ulzera und Störungen der intestinalen Motilität, von einigen Tumoren des unteren Oesophagus. des Darms und Dickdarms und zur Regulierung des Appetits verwendet werden. Diese Verbindungen besitzen ebenfalls eine Potentialisierungswirkung für die analgetische Aktivität von narkotischen und nicht narkotischen Medikamenten.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für die Rezeptoren CCK wurde geinäß einer Technik bestimmt, die von der abgeleitet wurde, die A.SAITO et coll., [J. Neuro. Chem. 37. 483-490 (1981)] für den Bereich des cerebralen Cortex und den Bereich des Pankreas vorschlugen.
- In diesen Tests liegt die CI&sub5;&sub0; der Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen unterhalb oder gleich 1.000 nM.
- Außerdem ist bekannt, daß die Produkte, die die zentralen Rezeptoren von CCK erkennen, eine ähnliche Spezifität für die Rezeptoren des Gastrins im Gastrointestinaltrakt besitzen [BOCK et coll., J.Med.Chem., 32. 16-23, (1989); REYFELD et coll., Am.J.Physiol., 240, G255-266 (1981); BEINFELD et coll., Neuropeptides, 3, 411-427 (1983)].
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL&sub5;&sub0; liegt im allgemeinen höher als 40 mg/kg auf subkutanem Weg bei der Maus.
- Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), in der
- - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylrest bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkoxy-, Nitro- und Aminoresten,
- - R&sub2; einen Alkyl-, Polyfluoralkyl-, Cinnamyl- oder Cycloalkylrest darstellt, unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert,
- - R&sub3; einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch einen Alkylrest oder durch ein Halogenatom, einen Chinolylrest,
- - in gleich 0 oder 1 ist.
- Ganz besonders interessant sind die folgenden Verbindungen:
- - 2-(4-Amino-phenyl)-4-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester-(RS)
- - 2-(3-Chlor-phenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester-(RS)
- - 2-(2-Chlor-phenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester-(RS)
- - 2-(3-Nuor-phenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester-(RS).
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken.
- Eine Suspension von 3,77 g 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1,3,3,3- hexafluor-2-propylester-(RS) und 2,08g 2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]- essigsäure in 50 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan wird unter Rückfluß erhitzt. Dann fügt man 1,18 g Thionylchlorid hinzu, wobei man den Rückfluß noch bis zur Beendigung der Gasentwicklung aufrecht erhält. Die Reaktionsmischung wird dann in 30 cm³ einer wäßrigen. gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, wonach man 50 cm³ Methylenchlorid zusetzt. Die organische Phase wird mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3,5 cm Durchmesser [Eluent: Methylenchlorid/Methanol (99/1, Vol.)], indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt. Die Fraktionen 14 bis 22 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in Acetonitril 2,5 g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenvl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-phenylessigsäure-1,1,1- 3,3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) vom Schmelzpunkt 160 ºC.
- Der 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylester(RS) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 10,24 g Anilin in 150 cm³ Acetonitril gibt man 16,1 g α-Bromphenylessigsäure-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) und rührt die Mischung drei Stunden lang unter Rückfluß. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,063- 0,200 mm) gereinigt enthalten in einer Kolonne mit 2,7 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (90/10. Vol.)]. indem man Fraktionen von 40 cm³ sammelt. Die Fraktionen 5 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 12 g 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1,3.3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der α-Bromphenylessigsäure-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 10 g 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propanol und 6,6 g Triethylamin in 80 cm³ Diethyloxid, gehalten auf einer Temperatur von etwa 5 ºC, gibt man innerhalb von 20 Minuten 14 g a-Bromphenylacetyl-chlorid und rührt die Mischung anschließend zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 25 ºC. Das unlösliche Produkt wird mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat nacheinander mit 20 cm³ 4N-Salzsäure, 20 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriuinhydrogencarbonat-Lösung und 25 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 16,1 g α- Bromphenylessigsäure-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Die 2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 30 g Glycin und 53 g Natriumhydrogencarbonat in 600 cm³ Wasser gibt man innerhalb von 15 Minuten 53 g 3-Methyl-phenyl-isocyanat. Die Reaktionsmischung wird vier Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt. anschließend mit 200 cm³ Ethylacetat gewaschen und mit 200 cm³ 4N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert Das Produkt wird mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 72 g 2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure vom Schmelzpunkt 208 ºC.
- Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,8 g 2-Anilino-essigsäure-1-methyl-cyclopentylester, 4,1 g 2- [3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,4 cm³ Thionylchlorid, und erhält nach Rekristallisation in einer Mischung von Acetonitril und Diisopropyloxid (40/60, Vol.) 0,6g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenylacetamido}-essigsäure-1-methyl-cyclopentylester vom Schmelzpunkt 160 ºC.
- Der 2-Anilino-essigsäure-1-methyl-cyclopentylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,7 g Bromessigsäure-1-methyl-cyclopentylester und 4,6 g Anilin. Das Produkt wird durch Chromatographie über 70 g Kieselerde (0,063- 0,200 mm) gereinigt enthalten in einer Kolonne mit 2 cm Durchmesser [Eluerit: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,8 g 2-Anilino-essigsäure-1-methyl-cyclopentylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der Bromessigsäure-1-methyl-cyclopentylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 10 g 1-Methyl-cyclopentanol und 12 g N,N-Dimethylanilin in 100 cm³ 1,2-Dichlorethan, gehalten auf einer Temperatur von etwa 0 ºC, gibt man innerhalb von 5 Minuten 8,4 g Bromacetyl-bromid. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, nacheinander zweimal mit 25 cm³ 4N-Salzsäure, 25 cm³ Wasser und 25 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 120 g Kieselerde (0,063- 0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3,0 cm Durchmesser (Eluent: Dichlormethan), indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 2 bis 4 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,7 g Bromessigsäure-1-methyl-cyclopentylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,8 g 2-Anilino-essigsäure-2-methyl-cyclohexylester-(1RS,2SR), 4,0 g 2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 1,4 cm³ Thionylchlorid, und erhält nach Rekristallisation in einer Mischung von Acetonitril und Diisopropyloxid (40/60, Vol.) 2,0g 2-[2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenylacetamido}-essigsäure-2-methyl-cyclohexylester-(1RS,2SR) vom Schmelzpunkt 140 ºC.
- Der 2-Anilino-essigsäure-2-methyl-cyclohexylester-(1RS,2SR) kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,7 g Bromessigsäure-2-methyl-cyclohexylester- (1RS,2SR) und 3,7 g Anilin. Das Produkt wird durch Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 1,5 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,8 g 2-Anilino-essigsäure-2-methylcyclohexylester-(1RS,2SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der Bromessigsäure-2-methyl-cyclohexylester-(1RS,2SR) kann in analoger Weise wie in Beispiel 2 bei der Herstellung von Bromessigsäure-1-methylcyclopentylester beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6,8 g 2-Methyl-cyclohexanol-(1RS,2SR), 7,3 g N,N-Dimethyl-anilin und 5 g Bromacetyl-bromid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 1,5 cm Durchmesser (Eluent: Dichlormethan), indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 2 bis 4 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,7 g Bromessigsäure-2-methyl-cyclohexylester-(1RS,2SR) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,0 g 2-Anilino-essigsäure-1-methyl-cyclohexylester, 2,5 g 2- [3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0.9 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 1,5 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in einer Mischung von Acetonitril und Diisopropyloxid (50/50, Vol.) 0,6g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenylacetamido}-essigsäure-1-methyl-cyclohexylester vom Schmelzpunkt 192 ºC. Der 2-Anilino-essigsäure-1-methyl-cyclohexylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1,3,3- 3-hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,8 g Bromessigsäure-1-methyl-cyclohexylester und 3,0 g Anilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 80 g Kieselerde (0,063- 0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 2 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 2 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,0 g 2-Anilino-essigsäure-1-methyl-cyclohexylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der Bromessigsäure-1-methyl-cyclohexylester-(1RS,2SR) kann in analoger Weise wie in Beispiel 2 bei der Herstellung von Bromessigsäure-1-methylcyclopentylester beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6,8 g 1-Methyl-cyclohexanol, 7,3 g N,N-Dimethyl-anilin und 5 g Bromacetyl-bromid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063- 0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 1,5 cm Durchmesser (Eluent: Dichlormethan), indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 2 bis 5 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,8 g Bromessigsäure-1-methyl-cyclohexylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,3 g 2-Anilino-essigsäure-cinnamylester, 2,6 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure und 0,9 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 60 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 2,0 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (50/50, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 4 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in Acetonitril 1,4g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenylacetamido}-essigsäure-cinnamylester vom Schmelzpunkt 158 ºC.
- Der 2-Anilino-essigsäure-cinnamylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1,3,3-3- hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,8 g Bromessigsäure-cinnamylester und 2,8 g Anilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 50 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 2 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,4 g 2-Anilino-essigsäure-cinnamylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der Bromessigsäure-cinnamylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von α-Bromphenylessigsäure-1,1.1.3.3.3-hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,9 g Cinnamylalkohol, 2,7 g Triethylamin und 5 g Bromacetyl-bromid. Man erhält auf diese Weise 3,3 g Bromessigsäure-cinnamylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,3 g 2-Anilino-essigsäure-2,2,2-trifluorethylester, 2,1 g 2- [3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0.7 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt. enthalten in einer Kolonne mit 1,5 cm Durchmesser [Eluent: Methylenchlorid/Ethanol (98/2. Vol.)], indem man Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 5 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in Diisopropyloxid 0.6 g 2-(2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-2,2,2-trifluorethylester vom Schmelzpunkt 172 ºC.
- Der 2-Anilino-essigsäure-2,2,2-trifluorethylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1- 3,3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,5 g Bromessigsäure-2,2,2-trifluorethylester und 2,9 g Anilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 50 g Kieselerde (0,063- 0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 2 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (50/50, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 3 bis 5 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,3 g 2-Anilino-essigsäure-2,2,2-trifluorethylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der Bromessigsäure-2,2,2-trifluorethylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von α-Bromphenylessigsäure-1,1,1,3,3,3- hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,5 g 2,2,2-Trifluorethanol, 2,7 g Triethylamin und 5,0 g Bromacetyl-bromid. Man erhält auf diese Weise 2,9 g Bromessigsäure-2,2,2-trifluorethylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,7 g 2-Anilino-essigsäure-3-pentylester, 1,5 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure und 0,9 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 2,5 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)], indem man Fraktionen von 30 cm³ sammelt. Die Fraktionen 19 bis 32 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in Diisopropyloxid 0,5g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N- phenyl-acetamido}-essigsäure-3-pentylester vom Schmelzpunkt 118 ºC.
- Der 2-Anilino-essigsäure-3-pentylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von 2-Anilino-2-phenylessigsäure-1,1,1,3,3,3- hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,0 g Bromessigsäure-3-pentylester und 4,5 g Anilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,063-0,200 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3,5 cm Durchmesser (Eluent: Dichlormethan), indem man Fraktionen von 50 cm³ sammelt. Die Fraktionen 5 bis 13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 8,6 g 2-Anilino-essigsäure-3-pentylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der Bromessigsäure-3-pentylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 bei der Herstellung von α-Bromphenylessigsäure-1.1.1,3.3,3-hexafluor-2-propylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,8 g 3- Pentanol, 4,7 g Triethylamin und 8,5 g Bromacetyl-bromid. Man erhält auf diese Weise 5,0 g Bromessigsäure-3-pentylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,1 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 3,14 g 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 0,72 cm³ Thionylchlorid. Der erhaltene Rückstand wird durch Chroinatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 12 bis 18 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von Diisopropyloxid und Acetonitril (50/50, Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,3 g 2-(4-Methoxyphenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 206 ºC.
- Der 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann auf die folgende Art und We)se hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 2-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in 100 cm³ Acetonitril gibt man 12,1 cm³ Anilin, hält die Reaktionsmischung 5 Stunden lang unter Rückfluß und anschließend 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das unlösliche Produkt wird mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0.063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (10/90, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 6 bis 17 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in 150 cm³ Petrolether kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 12 g 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester- (RS) vom Schmelzpunkt 99 ºC.
- Der 2-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Suspension von 15 g 2-(4-Methoxyphenyl)-essigsäure-tert.butylester in 74 cm³ Tetrachlorkohlenstoff gibt man 13,2 g N-Brom-succinimid und 0,1 g Azo-bis-isobutyronitril. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und anschließend 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das unlösliche Produkt wird mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 20 g 2-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.- butylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der 2-(4-Methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 31 cm³ N,N-Dimethylanilin in 41,3 cm³ tert.-Butanol gibt man 18 g 2-(4-Methoxyphenyl)-acetylchlorid. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend in 400 cm³ Diethyloxid und 200 cm³ Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 200 cm³ Wasser, dreimal mit 200 cm³ 2N-Salzsäure und schließlich dreimal mit 200 cm³ Wasser gewaschen, danach über Magnesiuinsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne konzentriert, Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 350 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt. enthalten in einer Kolonne mit 7 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (10/90, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt, Die Fraktionen 1 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 15 g 2-(4-Methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird,
- Das 2-(4-Methoxyphenyl)-acetylchlorid kann gemäß der von H. YAMAGUCHI, Yakugaku Zaski, 78, 733 (1958) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man verfährt wie in Beispiel 8, jedoch ausgehend von 2,1 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 3,18g 2-Anilino-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 0,72 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (30/70, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 8 bis 17 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in Diisopropyloxid rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,6 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.- butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 167 ºC.
- Der 2-Anilino-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 15,3 g 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 9,1 cm³ Anilin in 150 cm³ Acetonitril. Man erhält auf diese Weise 5,2 g 2-Anilino-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 98 ºC.
- Der 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 46,9 cm³ N,N-Dimethylanilin in 63 cm³ tert.-Butanol gibt man innerhalb von 1 Stunde 40 g 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid- (RS). Die Mischung wird 20 Stunden lang auf einer Temperatur von etwa 20 ºC gehalten und anschließend in 400 cm³ Diethyloxid und 200 cm³ Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 200 cm³ Wasser, dreimal mit 200 cm³ 2N-Salzsäure und schließlich dreimal mit 200 cm³ Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 32,5 g 2-Brom-2-(4- chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2-Brom-2-(4-Chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 25,6 g 2-(4-Chlorphenyl)-essigsäure und 18,6 g Thionylchlorid wird 3 Stunden lang unter Rückfluß bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Dann wird die Mischung auf eine Temperatur von etwa 30 ºC abgekühlt. Man setzt 8,45 cm³ Brom hinzu und erhitzt anschließend 5 Stunden lang unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 45 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 40 g 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS), das so wie es ist für die folgende Stufe verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,1 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 3,52 g 2-Anilino-2-(3,4-dichlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 0,72 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0.063 mm) gereinigt. enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (30/70, Vol.)], indem man bei einem Uberdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 13 bis 24 werden vereinigt. unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in Diisopropyloxid rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,6 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure- tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 176 ºC.
- Der 2-Anilino-2-(3,4-dichlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Anilino-2- (4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 17 g 2-Brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-essigsäure- tert.-butylester-(RS) und 9.1 cm³ Anilin in 100 cm³ Acetonitril. Man erhält auf diese Weise 9,0 g 2-Anilino-2-(3,4-dichlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 94 ºC.
- Der 2-Brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4- chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 38 g 2-Brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylchlorid-(RS), 53.2 cm³ tert.-Butanol und 39,7 cm³ N,N-Dimethylanilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (10/90, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 5 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Durch Kristallisation des erhaltenen Rückstandes in 200 cm³ Petrolether erhält man 20 g 2-Brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 88 ºC.
- Das 2-Brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylchlorid-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)- acetylchlorid-(RS) beschrieben hergestellt werden. jedoch ausgehend von 25 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-essigsäure, 14,9 cm³ Thionylchlorid und 7,7 cm³ Brom.
- Man erhält auf diese Weise 38 g 2-Brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylchlorid- (RS), das so wie es ist für die folgende Stufe verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 4,19 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 6,57 g 2-Anilino-2-(4-nitrophenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und 1,42 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (30/70, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 25 bis 39 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3 g 2-(4-Nitrophenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenylacetamido}-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 212 ºC.
- Der 2-Anilino-2-(4-nitrophenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 23,7 g 2-Brom-2-(4-nitrophenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 13,7 cm³ Anilin in 100 cm³ Acetonitril. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (20/80, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 10 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 15 g 2- Anilino-2-(4-nitrophenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der 2-Brom-2-(4-nitrophenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 56 g 2-Brom-2-(4-nitrophenyl)-acetylchlorid-(RS), 84,7 cm³ tert.-Butanol und 63 cm³ N,N-Dimethylanilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (10/90, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 7 bis 20 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 37 g 2-Brom-2-(4-nitrophenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2-Brom-2-(4-nitrophenyl)-acetylchlorid-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 36,2 g 2- (4-Nitrophenyl)-essigsäure, 24,4 cm³ und 12,7 cm³ Brom. Man erhält auf diese Weise 56 g 2-Brom-2-(4-nitrophenyl)-acetylchlorid-(RS), das so wie es ist für die folgende Stufe verwendet wird.
- Zu einer Suspension von 2,1 g 2-(4-Nitrophenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in 40 cm³ einer Mischung von Ethanol und Wasser (50/50, Vol.), unter Rückfluß erhitzt, gibt man 0,68 g Eisenpulver und 0,5 cm³ konzentrierte Salzsäure. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, anschließend abgekühlt und mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 alkalisiert. Das unlösliche Produkt wird mittels Filtration entfernt und das Filtrat dreimal mit 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Methanol/Dichlormethan (1/99, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 8 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Nach Rekristallisation in Isopropyloxid erhält man 0,8 g 2-(4-Aminophenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetainido}-essigsäure- tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 108 ºC.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,1 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 3,18g 2-Anilino-2-(3-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 0,72 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (30/70, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 10 bis 20 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von Isopropyloxid und Cyclohexan (50/50, Vol.) rekristallisiert, um 2,1 g eines Feststoffes zu ergeben, der von neuem durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt wird, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99/1, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 11 bis 26 werden vereinigt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von Toluol und Cyclohexan (20/80, Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,7 g 2-(3-Chlorphenyl)-2-{2-[3- (3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamidol-essigsäure-tert.-butylester- (RS) vom Schmelzpunkt 100 ºC.
- Der 2-Anilino-2-(3-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 15,3 g 2-Brom-2-(3-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 9,2 cm³ Anilin in 100 cm³ Acetonitril. Man erhält auf diese Weise 4,8g 2-Anilino-2-(3-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 96 ºC.
- Der 2-Brom-2-(3-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 31 g 2-Brom-2-(3-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS), 49,1 cm³ tert.-Butanol und 36,5 cm³ N,N-Dimethylanilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (10/90, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen 6 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert Man erhält auf diese Weise 21 g 2-Brom-2-(3- chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in Form eines Üles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2-Brom-2-(3-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 20 g 2-(3- Chlorphenyl)-essigsäure, 14,3 cm³ Thionylchlorid und 7,4 cm³ Brom. Man erhält auf diese Weise 31 g 2-Brom-2-(3-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS), das so wie es ist für die folgende Stufe verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,1 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 3,2 g 2-Anilino-2-(2-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 0.72 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99/1. Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 7 bis 15 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von Acetonitril und Isopropyloxid (10/90. Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2 g 2-(2-Chlorphenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N- phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 181 ºC.
- Der 2-Anilino-2-(2-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 15,3 g 2-Brom-2-(2-Chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 9,2 cm³ Anilin in 75 cm³ Acetonitril. Man erhält auf diese Weise 7g 2-Anilino-2-(2-Chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 74 ºC.
- Der 2-Brom-2-(2-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 39 g 2-Brom-2-(2-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS), 61,6 cm³ tert.-Butanol und 45,8 cm³ N,N-Dimethylanilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (10/90. Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 4 bis 15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2.7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 28,5 g 2-Brom-2-(2- chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2-Brom-2-(2-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 25 g 2-(2- Chlorphenyl)-essigsäure, 7,8 cm³ Thionylchlorid und 9,3 cm³ Brom. Man erhält auf diese Weise 39 g 2-Brom-2-(2-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS), das so wie es ist für die folgende Stufe verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,04 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureidol]-essigsäure, 1,8g 2-Anilino-2-(3-bromphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 0,36 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Methanol/Dichlormethan (1/99, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 11 bis 17 werden vereinigt. unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in Cyclohexan rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,4 g 2-(3-Bromphenyl)-2-{2-[3- (3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester- (RS) vom Schmelzpunkt 103 ºC.
- Der 2-Anilino-2-(3-bromphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6 g 2-Brom-2-(3-bromphenyl)-essigsäure-tert.-butylester- (RS) und 3,2 cm³ Anilin in 50 cm³ Acetonitril. Man erhält auf diese Weise 1,8g 2-Anilino-2-(3-bromphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schinelzpunkt 90 ºC.
- Der 2-Brom-2-(3-bromphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7 g 2-Brom-2-(3-bromphenyl)-acetylchlorid-(RS), 9,5 cm³ tert.-Butanol und 7,1 cm³ N,N-Dimethylanilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (10/90, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 5 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6 g 2-Brom-2-(3-bromphenyl)- essigsäure-tert.-butylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2-Brom-2-(3-bromphenyl)-acetylchlorid-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5 g 2-(3- Bromphenyl)-essigsäure, 2,8 cm³ Thionylchlorid und 1,5 cm³ Brom. Man erhält auf diese Weise 7 g 2-Brom-2-(3-bromphenyl)-acetylchlorid-(RS), das so wie es ist für die folgende Stufe verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,1 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 3,02 g 2-Anilino-2-(3-fluorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 0,72 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Methanol/Dichlormethan (1/99, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 10 bis 16 werden vereinigt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in Cyclohexan rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,3 g 2-(3-fluorphenyl)-2-{2-[3- (3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester- (RS) vom Schmelzpunkt 107 ºC.
- Der 2-Anilino-2-(3-fluorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert,-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 11 g 2-Brom-2-(3-fluorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) und 7 cm³ Anilin in 100 cm³ Acetonitril. Man erhält auf diese Weise 5,7g 2-Anilino-2-(3-fluorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) vom Schmelzpunkt 90 ºC.
- Der 2-Brom-2-(3-fluorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) kann in analoger Weise wie in Beispiel 9 für die Herstellung von 2-Brom-2-(4-chlorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 15,5 g 2-Brom-2-(3-fluorphenyl)-acetylchlorid-(RS), 26,1 cm³ tert.-Butanol und 19.4 cm³ N,N-Dimethylanilin. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 4,2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (10/90, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen 7 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 11 g 2-Brom-2-(3- fluorphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 11,6 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 15 g 3-Anilino-3-phenyl-propionsäureethylester-(RS) und 4 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 250 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 5 cm Durchmesser [Eluent: Methanol/Dichlormethan (2/98, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 75 cm³ sammelt. Die Fraktionen 19 bis 21 werden vereinigt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4,5 g 3-Phenyl-3-{2-[3-(3-methyl-phenyl)ureido]-N-phenyl-acetamido}-propionsäure-ethylester-(RS) vom Schmelzpunkt 146 ºC.
- Der 3-Anilino-3-phenyl-propionsäure-ethylester-(RS) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 22,3 g 3-Anilino-3-phenyl-acrylsäure-ethylester in 400 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, gehalten auf einer Temperatur von etwa 0 ºC, gibt man 12,4 cm³ Trifluoressigsäure und trägt anschließend innerhalb von 20 Minuten unter Rühren eine Lösung von 10,4 g Natriumcyanoborhydrid in 60 cm³ Methanol ein. Die Reaktionsmischung wird danach 30 Minuten lang auf einer Temperatur von etwa 0 ºC gehalten und anschließend in 400 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gegossen, die mit 500 cm³ Wasser verdünnt war. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 150 cm³ Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte dreißigmal mit 200 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 45 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14,1 g 3-Anilino-3-phenyl-propionsäure-ethylester-(RS) vom Schmelzpunkt 87 ºC.
- Der 3-Anilino-3-phenyl-acrylsäure-ethylester kann gemäß der von F. TEXIER-BOULLET, Synthesis, (1985), 679, beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Zu einer Lösung von 0,72 g 3-Aminochinolin in 30 cm³ Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 0 ºC 1 g Triethylamin und 0,49 g Chlorameisensäure-trichlormethylester. Die erhaltene Suspension wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 0 ºC gerührt und anschließend setzt man eine Lösung von 1,3 g 2-(2-Amino-N-phenyl-acetamido)-essigsäure-tert.-butylester in 10 cm³ Dichlormethan hinzu. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und danach 20 cm³ Wasser zugegeben. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und anschließend zweimal mit 15 cm³ 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie über 50 g Kieselerde (0,063-0,2 min) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 1,5 cm Durchmesser [Eluent: Methanol/Dichlormethan (2/98, Vol.)], indem man Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die Fraktionen, die nur das gesuchte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in Ethylacetat D,8 g 2-(2-[3-(chinolyl)- ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-tert.-butylester vom Schmelzpunkt 191 ºC.
- Der 2-(2-Amino-N-phenyl-acetamido)-essigsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 3,9 g 2-(N-Phenyl-2-phthalimido-acetamido)-essigsäure-tert.-butylester in 70 cm³ Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 0 ºC 1,4 g Methylhydrazin. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, anschließend 50 cm³ Wasser hinzugegeben, gerührt und die wäßrige Phase mittels Dekantieren abgetrennt, die man zweimal mit 40 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet. filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie über 80 g Kieselerde (0,063-0,2 mm) gereinigt enthalten in einer Kolonne mit 2 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Methanol (90/10, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen, die nur das gesuchte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,8g 2-(2-Amino-N-phenyl-acetamido)-essigsäure-tert.-butylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der 2-(N-Phenyl-2-phthalimido-acetamido)-essigsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 94,9 g 2-Anilino-essigsäure-tert.-butylester in 360 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man unter Argonatmosphäre 42 g Natriumhydrogencarbonat und danach tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 102,4 g 2-Phthalimido-acetylchlorid in 400 cm³ 1,2-Dichlorethan. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 60 ºC gerührt und anschließend 600 cm³ Wasser hinzugegeben. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und danach zweimal mit 300 cm³ 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert, Man erhält auf diese Weise nach Rekristallisation in Diisopropyloxid 152 g 2-(N-Phenyl-2-phthalimidoacetamido)-essigsäure-tert.-butylester vom Schmelzpunkt 120 ºC.
- Der 2-Anilino-essigsäure-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 196 g Anilin in 2100 cm³ Acetonitril gibt man 204,7 g Bromessigsäure-tert.-butylester. Die erhaltene Lösung wird dann 4 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Produkt mittels Filtration abgetrennt und dreimal mit 150 cm³ Acetonitril gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Das verbleibende Öl wird durch Destillation unter vermindertem Druck (0,27 kPa) gereinigt. Man erhält auf diese Weise 133 g 2-Anilino-essigsäure-tert.-butylester in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 122 ºC unter einem Druck von 0,27 kPa destilliert.
- Das 2-Phthalimido-acetylchlorid kann nach der von W. GRASSMANN et coll., Ber., 83, 244 (1950) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Zu einer Lösung von 0,87 g 2-Chinolincarbonsäure in 15 cm³ wasserfreiem Dichlormethan gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20ºC eine Lösung von N,N'-Carbonyldiimidazol in 10 cm³ wasserfreiem Dichlormethan. Die erhaltene Suspension wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend gibt man eine Lösung von 2,6 g 2-(2-Amino-N-phenylacetamido)-essigsäure-tert.-butylester in 25 cm³ wasserfreiem Dichlormethan hinzu. Die Reaktionsinischung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und danach gibt man 50 cm³ Wasser hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und anschließend zweimal mit 15 cm³ 1,2- Dichlorethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit 25 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann zweimal mit 25 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation des verbleibenden Feststoffes in einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10, Vol.) 0,8 g 2-(N-Phenyl-2-chinolincarboxamido-acetamido)-essigsäure-tert.- butylester vom Schmelzpunkt 114 ºC.
- Zu einer Suspension von 0,51 g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure und 0,26 g 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propanol in 30 cm³ Dichlormethan gibt man 0,3 g Triethylamin und 0,66 g des Hexafluorphosphonates von 1-Benzotriazolyl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt und anschließend in 50 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 80 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit 30 cm³ 2N-Salzsäure, zweimal mit 30 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063-0,2 mm) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 1,5 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (50/50, Vol.)], indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die Fraktionen, 3 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in Diisopropyloxid 0,6 g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure-1,1,1- 3,3,3-hexafluor-2-propylester vom Schmelzpunkt 112 ºC.
- Die 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}-essigsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 3,3 g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenylacetamido}-essigsäure-tert.-butylester in 25 cm³ Dichlormethan gibt man 7 g Trifluoressigsäure. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in Diisopropylether 2 g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamidol-essigsäure.
- Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,85 g 2-[3-(3- Methyl-phenyl)-ureido]-essigsäure, 1.25 g 2-Anilino-malonsäure-di-tert.- butylester und 0,3 cm³ Thionylchlorid. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 50 g Kieselerde (0,04-0,063 min) gereinigt, enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser [Eluent: Methanol/Dichlormethan (1,5/98.5, Vol.)], indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 25 cm³ sammelt. Die Fraktionen 6 bis 15 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 35 ºC bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand in 10 cm³ Diethyloxid rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,67 g 2-{2-[3-(3-Methyl-phenyl)- ureido]-N-phenyl-acetamido}-malonsäure-di-tert.-butylester vom Schmelzpunkt 175 ºC.
- Der 2-Anilino-malonsäure-di-tert.-butylester kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 für die Herstellung von 2-Anilino-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäure-tert.-butylester-(RS) beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2 g 2-Brom-malonsäure-di-tert.-butylester und 1,24 cm³ Anilin in 15 cm³ Acetonitril. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 50 g Kieselerde (0,04-0,063 mm) gereinigt enthalten in einer Kolonne mit 3 cm Durchmesser (Eluent: Dichlormethan), indem man bei einem Überdruck von 40 kPa Stickstoff arbeitet und Fraktionen von 25 cm³ sammelt. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 35 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,3 g 2- Anilino-2-malonsäure-di-tert.-butylester vom Schmelzpunkt 94 ºC.
- Der 2-Brom-malonsäure-di-tert.-butylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 2,24 cm³ Malonsäure-di-tert.-butylester und 1,18 g Acetamid in 45 cm³ Chloroform, erhitzt unter Rückfluß, gibt man tropfenweise 0,76 cm³ Brom und erhitzt die Mischung 11 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat zweimal mit 10 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 35 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,1 g 2-Brom-malonsäure-di-tert.- butylester in Form eines Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Medikamente, die aus mindestens einer Verbindung der Formel (I) im reinen Zustand oder in Form einer Zusammensetzung bestehen, in der sie mit ganz anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkten, die inert oder physiologisch aktiv sein können, assoziiert ist. Die Medikamente gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
- Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In den Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsinittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
- Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol , Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel , Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
- Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration. durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in einem sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
- Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
- Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
- In der Human-Therapeutik sind die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung und Prophylaxe von Störungen, die mit CCK und Gastrin im Bereich des Nervensystems und des gastrointestinalen Apparates verbunden sind, verwendbar. So können diese Verbindungen bei der Behandlung oder Prophylaxe von Psychosen, von Angstzuständen, der Parkinson- Erkrankung, der tardiven Diskinesie, des Syndroms des reizbaren Dickdarms, der akuten Pankreatitis, von Ulzera und Störungen der intestinalen Motilität, von einigen Tumoren des unteren Oesophagus, des Darms und Dickdarins und für die Potentialisierung der analgetischen Aktivität von narkotischen und nicht narkotischen analgetischen Medikamenten sowie zur Regulierung des Appetites verwendet werden.
- Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 0,05 und 1 g pro Tag auf oral ein Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 10 mg bis 500 mg Wirkstoff.
- Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung:
- Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff her, mit der folgenden Zusammensetzung:
- - 2-(2-Chlorphenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}- essigsäure-tert.-butylester-(RS) ... 50 mg
- - Cellulose ... 18 mg
- - Lactose 55 ... mg
- - kolloidale Kieselerde ... 1 mg
- - Natrium-Carboxymethylstärke ... 10 mg
- - Talk ... 10 mg
- - Magnesiumstearat ... 1 mg
- Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff her, mit der folgenden Zusammensetzung:
- - 2-(3-Bromphenyl)-2-{2-[3-(3methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}essigsäure-tert.-butylester-(RS) ... 50 mg
- - Cellulose ... 40 mg
- - Lactose ... 104 mg
- - Polyvidon 10 mg
- - Natrium-Carboxymethylstärke ... 22 mg
- - Talk ... 10 mg
- - Magnesiumstearat ... 2 mg
- - kolloidale Kieselerde ... 2 mg
- - Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72/3,5/24,5) Filmtablette zu ... 245 mg
- Man stellt nach üblicher Technik eine Injektionslösung mit 10 mg Wirkstoff her, mit der folgenden Zusammensetzung:
- - 2-(4-Aminophenyl)-2-{2-[3-(3-methyl-phenyl)-ureido]-N-phenyl-acetamido}essigsäure-tert.-butylester-(RS) ... 50 mg
- - Benzoesäure ... 80 mg
- - Benzylalkohol ... 0,06 cm³
- - Natriumbenzoat ... 80 mg
- - Ethanol (95 %) ... 0,4 cm³
- - Natriumhydroxid ... 24 mg
- - Propylenglycol ... 1,6 cm³
- - Wasser zu ... 4 cm³
Claims (10)
1.) Verbindungen der Formel
worin
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-,
Alkoxycarbonyl- oder Phenylrest bedeutet, der unsubstituiert
ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Alkylthioresten,
- R&sub2; einen Alkyl- (1-8 C), Polytluoralkyl-, Cinnamyl-
oder Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder durch einen oder
mehrere Alkylreste substituiert ist, bedeutet,
- R&sub3; einen Phenylrest (unsubstituiert oder
substituiert durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten und
den Halogenatomen), einen Naphthyl-, Indolyl-, Chinolyl-,
Phenylamino- (dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen
oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter
den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten)
oder einen Chinolylaminorest bedeutet,
- m 0 oder 1 ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen
Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, R&sub3; einen Naphthyl-, Indolyl-
oder Phenylaminorest, welcher gegebenenfalls substituiert ist
durch einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiorest oder durch ein oder
zwei Halogenatome, bedeutet, und in für 0 steht, R&sub2; keinen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder keinen
Cycloalkylrest bedeutet, sowie deren Racemate und deren
Enantiomere, wenn sie ein oder mehrere Asymmetriezentren
enthalten.
2.) Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 worin
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxycarbonyl-
oder Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Alkoxy-, Nitro- und Aminoresten,
bedeutet,
- R&sub2; für einen Alkyl-, Polyfluoralkyl-, Cinnamyl-,
Cycloalkylrest, der nicht substituiert oder durch einen oder
mehrere Alkylreste substituiert ist, steht,
- R&sub3; einen Phenylrest, substituiert durch einen
Alkylrest oder durch ein Halogenatom, einen Chinolylrest
bedeutet,
- m für 0 oder 1 steht,
sowie deren Racemate und deren Enantiomere, wenn sie ein oder
mehrere Asymmetriezentren enthalten.
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; einen Phenylaminorest,
dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten, substituiert ist,
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der
Formel
HOOC - CH&sub2; - NH - CO - R&sub3; (II)
worin R&sub3; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, mit
einein Amin der Formel
worin m, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt, und anschließend das Produkt isoliert.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; einen Phenylaminorest, dessen
Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten, substituiert ist, oder
einen Chinolylaminorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Aminoderivat der Formel
worin R&sub1;, R&sub2; und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Derivat der Formel
R&sub4; - NH -COOCCl&sub3; (XIII)
worin R&sub4; einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten)
oder Chinolylrest bedeutet, umsetzt, wonach man das Produkt
isoliert.
5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; einen Phenylrest (gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten und
den Halogenatomen), einen Naphthyl-, Indolyl- oder
chinolylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Aminoderivat der Formel
worin R&sub1;, R&sub2; und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Säure der Formel
NOOC - R&sub3; (XVII)
worin R&sub3; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, oder
einem reaktiven Derivat dieser Säure umsetzt, wonach man das
Produkt isoliert.
6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Säure der Formel
worin R&sub1;, R&sub3; und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, verestert, wonach man das Produkt isoliert.
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; einen durch einen Aminorest
substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man das entsprechende Nitroderivat reduziert und danach
das Produkt isoliert.
8.) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel (I) gemäß
Anspruch 1 enthalten.
9.) Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel (I) gemäß
Anspruch 2 enthalten.
10.) Arzneimittel gemäß Anspruch 8 und 9 für die
Behandlung und die Prävention von Störungen, die an das CCK und an das
Gastrin im Bereich des Nervensystems und des
gastrointestinalen Trakts gebunden sind.
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