DE69021823T2

DE69021823T2 - 3-Aryl-Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.

Info

Publication number: DE69021823T2
Application number: DE69021823T
Authority: DE
Inventors: Francois-Xavier Jarreau; Jean-Jacques Koenig; Vincenzo Rovei; Alain Schoofs
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1989-10-17
Filing date: 1990-10-16
Publication date: 1996-07-11
Anticipated expiration: 2010-10-17
Also published as: DK0424244T3; GR3017708T3; NZ235729A; DE69021498T2; ATE126220T1; AU637413B2; US5036090A; EP0424243B1; HK1005591A1; AU6471390A; AU637150B2; EP0424243A1; AU6471490A; JPH07103114B2; FR2653017A1; WO1991005774A1; CA2027782A1; NZ235728A; NZ235727A; CA2027715A1

Description

Die GB-A-2 076 813 beschreibt N-Aryl-oxazolidinone-2 mit antidepressiver Wirkung.
Ziel dieser vorliegenden Erfindung sind neue Aryl-3-oazolidinon-2- acetalderivate, ihr Verfahren zur Herstellung und ihre therapeutische Anwendung.
Genauer ausgedrückt entsprechen diese Derivate folgender Formel:
worin R&sub1; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet.
R&sub3; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder CF&sub3; bedeutet.
Es ist darüber hinaus angebracht hervorzuheben, daß die Derivate (1) ein asymetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Sie können somit in Form von Enanziomeren oder in Form von Enaziomeren-Gemischen einschließlich der racemischen Formen vorliegen. Infolgedessen erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf derart definierte verschiedene Formen.
Gleichermaßen betrifft die Erfindung Säureadditionssalze dieser Derivate (1), die eine Gruppe enthalten, die in ein Salz überführt wird. Diese Salze können mit Mineralsäuren, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie etwa Fumarsäure, Malonsäure, Bernsteinsaure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure hergestellt werden.
Vorstehende Formel I erstreckt sich insbesondere auf die Derivate, worin R&sub1; = H oder CH&sub3;, und R&sub3; = C&sub1;-C&sub4;-Aikyl bedeuten.
Besonders nennt man:
Die Derivate, worin R&sub1; = CH&sub3; und R&sub3; = CH&sub3; oder CF&sub3; bedeuten;
Im übrigen sind die Verfahren zur Herstellung von Derivaten (I) und ihrer Säureadditionssalze Zieü der vorliegende Erfindung.
Diese Verfahren basieren hauptsächlich auf zwei allgemeinen Synthesewegen.
Der erste dieser Wege umfaßt die Herstellung einer Gesamtheit, das den Oxazolidinon-2-Rest (Schema 1) enthält, gefolgt von der Einführung der den Acetalrest enthaltenden Kette auf diese Gesamtheit (Schema 2).
Im Gegensatz dazu umfaßt der zweite dieser Wege zuerst die Herstellung der, den Acetalrest enthaltenden Kette (Schema 3), gefolgt von der Herstellung und Einführung einer den Oxazolidinon-2-Rest (Schema 4 und 5) umfassenden Gesamtheit auf diesen Acetalrest.
Nachfolgend werden diese 5 Schemen dargestellt. Wird es nicht andersweitig angegeben, haben die in diesen Schemen aufgeführten Symbole R&sub1; und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in der Formel I. Schema 1 Z = Ts oder Ms R&sub1; und R&sub0; bedeuten C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder bilden gemeinsam-(CH&sub2;)&sub5;- Schema 2 Y = Halogen R&sub1; ≠ H Schema 3 Y = Halogen Schema 4 Z = Ts oder Ms R&sub1; ≠ H mit der Schrittfolge R&sub1; und R&sub0; bedeuten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder bilden gemeinsam-(CH&sub2;)&sub5;- Schema 5 R&sub1; ≠ H Z = Ts oder Ms
Im übrigen werden die Verbindungen: Schema 2
nach nachfolgendem Schema 6 erhalten. Schema 6 Z - Halogen Y = Halogen
Die in den vorstehenden Schemen auftretenden Bezugszeichen 1 bis 19 haben folgende Bedeutungen:
1 Die Kondensation wird entweder in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluol bei Hitze mit oder ohne Katalysator wie etwa Hexadecyl-tributyl-posphoniumbromid oder ein quartäres Amoniumhalogenid wie etwa Benzyltriethylamoniumbromid, oder ohne Lösungsmittel in Anwesenheit von Triethylamin zwischen 130 - 150 ºC durchgeführt.
2 Hydrolyse durch eine wässrige Säure, insbesondere von 6N Salzsäure in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie Methylethylketon.
3 Kondensation mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonat, insbesondere Diethylcarbonat in einem wasserfreiem Lösungsmittel wie Toluol in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholats wie etwa Natriummethylat.
4 Alkylierung mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenid (Brom oder Chlor) unter den Bedingungen des Phasentransfers, insbesondere Natriumcarbonat/Chlorid in Methylen oder Toluol, in Anwesenheit eines quartären Ammoniums, wie etwa Tetrabutylamoniumbromid oder Tetrabutylammoniumydrogensulfat.
5 Kondensation in Anwesenheit von Phosgen und einer Base insbesondere von Dimethylanilin in einem organischem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Dichloroethan; dann Zydisierung durch Erhitzen in einem organischem Lösungsmittel, insbesondere in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol in Anwesenheit einer Base, insbesondere Kalium.
6 Kondensation bei Raumtemperatur mit einem Alkylchlorformiat, wie Ethylchlorformiat, in Anwesenheit einer Base, insbesondere NaHCO&sub3; in einem Wasser-THF-Lösungsmittelgemisch.
7 Kondensation in der Hitze (etwa 150ºC) in Anwesenheit einer Base wie K&sub2;CO&sub3;. Die Reaktion erhält die Stereochemie.
7a Kondensation in Toluol in Anwesenheit von LiBr und n-Bu&sub3;PO.
8 Kondensation in Anwesenheit einer Base, insbesondere NaH, in einem aprotischen Lösungmittel wie THF bei 55ºC - 60ºC.
9 Silylierung des Alkohols in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie THF, in Anwesenheit einer Base, insbesondere Imidazol, und von Terbutyldimethylchlorsilan.
9a Reduktion des nitrierten Derivats mit Eisenpulver in Anwesenheit von Ammoniumchlorid.
10 Hydrolyse in einem organischem Lösungsmittel, insbesondere THF in Anwesenheit von Fluor, insbesondere von Tetrabutylammonium.
11 Oxidation in Anwesenheit von Oxalylchlorid, DMSO und einer Base, insbesondere Triethylamin, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid.
12 Kondensation, vorzugsweise unter Rückfluß, in Anwesenheit einer Base, insbesondere K&sub2;CO&sub3; und Formamid, in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Dioxan, oder
Kondensation in Anwesenheit von LDA (Lithiumdiisopropylamid) in einem Lösungsmittelgemisch, insbesondere DMSO/THF.
13 Hydrierung bei atmosphärischen Wasserstoffdruck in einem organischem Lösungsmittel, insbesondere Ethylacetat in Anwesenheit eines Katalysators wie Paladium auf Kohle, zu 10 %, befeuchtet oder nicht befeuchtet,
oder
Hydrierung unter Wasserstoffdruck, insbesondere bei 5 Atmosphären in Anwesenheit von Paladium auf Kohle, zu 10 %, befeuchtet oder nicht befeuchtet,in einem alkoholischem Lösungsmittel, insbesondere Ethanol,
oder
Hydrogenierung bei Wasserstoffdruck, insbesondere bei 9 Atmosphären, in Anwesenheit von Paladium auf Kohle, zu 10 % befeuchtet oder nicht befeuchtet, in einem alkoholische Lösungsmittel, insbesondere Ethanol.
14 Kondensation bei Raumtemperatur oder erhitzen unter Rückfluß in einem alkoholischem Lösungsmittel wie Ethanol oder Isopropanol, in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines Katalysators wie Kobaltchlorid.
15 Acetalisierung in Anwesenheit von Kieselgeel, das auf Aminopropyl in Form des Chlorhydrats aufgetragen ist, mit HO-(CH&sub2;)&sub2;-OH in einem aprotischem Lösungsmittel, insbesondere Methylenchlorid und mit oder ohne Ethylorthoformiat,
oder
Acetalisierung mit HO-(CH&sub2;)&sub2;-OH unter Rückfluß in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Paratoluolsulfonsäure, unter Entfernung des gebildeten Wassers.
16 Reduktion in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie Dimethoxiethan in Anwesenheit von Lithiumborhydrid oder in einem organischen Lösungsmittel wie THF in Anwesenheit von LiA1H&sub4;.
17 Kondensation in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Pyridin oder CH&sub2;Cl&sub2; in Anwesenheit einer Base, insbesondere Dimethylamino-4 pyridin oder Et&sub3;N.
18 Entspricht der Helv. Chim. Acta 59, 755 (1976).
19 Entspncht der Can. J Chem. 1968 46 86.
Die folgenden Herstellungen werden als Beispiele zur Darstellung der Erfindung angegeben.

Beispiel 1

[(Oxo-4-pentyl)-4-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-(R)-oxazolidinon (Kennziffer 230116)

1. Schritt:

(p-Nitrocinnamyl)-2-methyl-2-dioxolan-1,3 (Kennziffer 230111)
Zu 62.8 mimol LDA in 226.4 ml THF werden bei 0º C eine Lösung aus 28,8 g (62,2 Mol) (Methyl-2-dioxolan-yl-2-ethyl-2)-triphenylphosphoniumbromid in 60 ml DMSO hinzugetropft. Nach 1 h bei 0ºC werden 7,8 g(51,6 mMol) p-Nitrobenzaldehyd, gelöst in 40 ml THF, eingebracht. Das Reaktionsmedium wird rnit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung hydrolisiert und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird über NH&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt.
Nach der Reinigung mit Flash-Chromatographie (Kieseigel, Eluens: Heptan: 70; Ethylacetat: 30)
wird das Produkt mit einer Ausbeute von 48 % erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,3 (3H) ; 2,6 (2H) ; 4 (4H); 5,7-6,5 (2H) ; 7,4 (2H) ; 8,1 (2H)

2. Schritt:

(Amino-4-cinnamyl)-2-methyl-2-dioxolan 1,3 (Kennziffer 230112).

Zu einer Lösung aus 8 g (32 mMol) der Verbindung 230111 in 100 ml Ethanol in Anwesenheit von 0,8 g Pd/C, 10 %, in einem Reaktor leitet man während 4 h einen Wasserstoffstrom bei 5 Atmosphären hindurch. Nach dem Filtrieren, Einengen und Reinigen durch Flash-Chromatographie (Kieselgeel; Eluens: Hepran 50 ; Ethyiacetat: 50 ) wird das Produkt mit einer Ausbeute von 89% erhalten. F : < 50ºC ; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,35 (3H); 2,4-2,8 (2H) ; 3,6 (2H ausget.) ; 4 (4H) ; 5,5-6,3 (2H) ; 6,6 (2H); 7,2 (2H); IR (Mikrozelle) ν cm&supmin;¹ 3460, 3440.

3. Schritt

[(Amino-4-phenyl-3-propyl]-2-methyl-2-dioxolan-1,3 (Kennziffer 230113)

Eine Lösung aus 15,4 g (70,23 mMol) der Verbindung 230112 in 100 ml Ethanol in Anwesenheit von 1,5 g Pd/C, 10%, werden in einen Reaktor eingebracht; während 1 h wird ein Wasserstoffstrom mit 9 Atmosphären bei 50º C durchgeleitet. Nach dem Filtrieren und Einengen erhält man 15,5 g des erwarteten Produkts (flüssig).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H), 1,6 (4H) ; 2,45 (2H); 3,5 (2H, ausget.); 3,85 (4H) ; 6,55 (2H) ; 6,9 (2H). IR (Mikrozelle, ν cm&supmin;¹) : 3460, 3350.

4. Schritt:

[[Methyl-2-dioxolan-1,3-yl-2)-3-propyl]-4-phenyl]dioxa-1,4-Spiro-[4,5]- decan-methanamin-(R) (Kennziffer 230114).

Zu einem Gemisch aus 1 g (4,5 mMol) der Verbindung 230113 und 1,62 g (4,97 mMol) Dioxa-1,4-spiro-[4,5]-decanmethanol-2-(S)-tosylat werden 0,73 g (1 ml, 7,23 mMol) Triethylamin eingebracht und bei 140ºC 5 h erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser aufgenornmen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer Kochsalziösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach der Flash-Chromatographie (Kieselgeel, Eluens: Heptan: 40; Ethylacetat: 60) erhält man das Produkt mit einer Ausbeute von 59 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,2 (3H) ; 1,5 (10H) ; 1,6 (4H); 2,4 (3H) ; 3,15 (3H); 3,8 (4H) ; 3,64,5 (3H). IR (Mikrozelle) ν cm&supmin;¹, 3400; [α]D²&sup0; = - 2,9 (C = 1, MeOH)

5. Schritt:

[(Oxo-4-pentyl)-4-phenyl]-aminopropandiol-1,2-(R) (Kennziffer 230115).

Zu einer Lösung aus 1,7 10&supmin;³ Mol der Verbindung 230114 in 3.5 ml THF werden 3,5 ml 6N Salzsäure zugetropft. Nach 1 h wird das Reaktionsmedium auf das Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,8 (2H) ; 2 (3H); 2,4 (4H) ; 2,7-3,3 (3H) ; 3,1 (3H) ; 3,6 (2H) ; 3,3 (1H); 6,5 (2H); 6,9 (2H).

6. Schritt:

[Oxo-4-pentyl)-4-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-(R)-oxazolidion-2 (Kennziffer 230116)

Eine Lösung aus 0,0139 Mol der Verbindung 230115 wird in 50 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt und bei 90ºC werden 0,0159 Mol Diethylcarbonat, dann schrittweise 0,32 ml einer 4,3 Mol/Liter Natriummethylatlösung eingebracht.
Nach dem Abdestilieren des Alkohols wird das Reaktionsmedium eingeengt und der Rückstand wieder in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird nach der Chromatographie über der Kolonne (Kieselgeel, Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;) erhalten.
F 110ºC; [α]D²&sup0; = -50,7 (C = 1, MeOH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,8 (2H); 2,05 (3H) ; 2,2-2,7 (4H) ; 2,75 (1H) ; 3,65-4,10 (2H) ; 4,65 (1H) ; 7,1 (2H); 7,4 (2H); IR (KBr) ν cm&supmin;¹: 3460, 1720.

Beispiel 2:

[(Oxo-4-pentyl)-4-phenyl-methoxymethyl-5-(R)-oxazolidinon-2 (Kennziffer 230083)

Zu einer Suspension aus 9,44 mMol der Verbindung 230116 in 40 ml Toluol und 40 ml einer 50 % NaOH Lösung werden 0,3 g Tetrabutylammoniumbromid und 2,7 ml (28,3 mMol) Methylsulfat eingebracht. Nach 30 min wird das Reaktionsmedium auf das Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCl gesättigtem Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach der Chromatographie (Kieselgeel, Eluens: Ethylacetat 50-Heptan 50) erhält man das Produkt: Ausbeute: 100 %.
F : < 50ºC ; [α]D²&sup0; = -56,9º (C = 1, MeOH);¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,9 (2H); 2,1 (3H); 2,45 (4H); 3,4 (3H); 3,6 (2H); 3,9 (2H); 4,7 (1H); 7,1 (2H); 7,4(2H); IR(KBR) ν cm&supmin;¹: 1750,1710.

Beispiel 3:

[[(Methyl-2-dioxolan-1,3-yl-2)-3-propyl]-4-phenyl]-3-methoxymethyl-(R)-5- Oxazolidinon-2 (Kennziffer 230084).

Verfahren 1

Zu einer Lösung aus 1,83 g (6,28 mMol) der Verbindung 230083 (Beispiel 2) in 25 ml Toluol werden 0,382 g (6,28 mMol) Ethylenglykol eingebracht und während 12 h in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erhitzt wobei das Wasser entfernt wird. Das Reaktionsmedium wird eingeent. Der Rückstand wird in CHCl&sub2; wieder aufgenommen, die organische mit NaHCO&sub3; dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeent. Das Produkt wird mit HPLC gereinigt (Kieselgeel, Eluens: Isopropylether: 65; Heptan: 25; Methanol: 10).
F = 81ºC; [α]D²&sup0; = -49º (C = 1, MeOH) ; IR (KBr) ν cm&supmin;¹:1740; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (3H); 1,65 (4H) ; 2,55 (2H) ; 3,4 (3H) ; 3,6 (2H) ; 3,9 (6H) ; 4,65 (1H) ; 7,1 (2H); 7,4 (2H).

Verfahren 2

1. Schritt

Dimethyl-2,2-methoxymethyl-4-(S)-dioxolan (Kennziffer 370486).

Zu 910 ml Wasser weden 910 g NaOH-Pastillen, dann bei Raumtemperatur 5 1 CH&sub2;Cl&sub2;, 44,4 g (0,195 Mol) Benzyltriethylammoniumchlorid, 8.558,6 g (6,5 Mol) Dimethyl-2,2-hydroxymethyl-(S)-dioxolan und 1.229,5 g (9,75 Mol) Dimethylsulfat eingebracht. Das Reaktionsmedium wird während 12 h gerührt und auf Wasser gegossen.
Die organische Phase wird eigeengt. Das Produkt wird destilliert Sdp&sub1;&sub0; = 45ºC
[α]D²&sup0; = +7,9º (C = 4, CH&sub3;OH); IR (Mikrozelle) ν cm&supmin;¹ = 2996, 2940, 2820, 1380, 1370, 840; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm = 1,8 (3H) ; 1.4 (3H) ; 3,35 (3H) ; 3,44,4 (3H); 4 (2H). [J.A.C.S., 79 1990(1957)].

2. Schritt

Methoxy-3-propandiol-1,2-(R) (Kennziffer 370487)

Eine Lösung aus 950,3 g (6,5 Mol) der Verbindung 370486 in 450 ml Wasser wird auf 60ºC erhitzt und man bringt 3,2 ml konzentrierte Salzsäure, dann 9 ml Triethylamin ein, und das Reaktionsmedium wird eingeengt und destilliert, sodaß man eine Ausbeute von 84 % erhält. Sdp&sub1; = 66ºC [α]D²&sup0; = -6,4º (C = 4, CH&sub3;OH) ; IR (Mikrozelle) ν cm&supmin;¹: 3500-3300, 2960, 2945, 2910; ¹H-NMR (DMSOd&sub6;) δ ppm: 3,2-3,7 (8H) ; 4,5 (2H ausget.). [J.A.C.S., 79 1990 (1957)].

3. Schritt

Methoxy-3-propandiol-1,2-(S)-tosylat (Kennziffer 370488)

Eine Lösung aus 371,4 g (3,5 Mol) der Verbindung 370487 in 100 ml Toluol wird auf 13ºC abgekühlt und man bringt 565 ml Pyridin, dann schrittweise eine Lösung aus 700.6 g (3,675 Mol) Paratoluolsulfonsäurechlorid in 775 ml Toluol ein. Das Reaktionsmedium wird dann während 12 h gerührt und auf Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit 2N Salzsäure gewaschen und eingeent. Nach der Chromatographie (Kieselgeel, Eluens: CH&sub2;Cl&sub2; 50: Petrolether: 50) wird das Produkt mit einer Ausbeute von 58 % erhalten.
[α]D²&sup0; = +5,3º (C = 4, CH&sub3;OH); IR (Mikrozelle) v cm&supmin;¹: 3500,1335, 1185, 1170 ;¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ ppm: 2,4 (3H) ; 3,1 (1H ausget.) ; 3,2-3,6 (5H); 3,8-4,2 (3H).

4. Schritt

[[(Methyl-2-dioxolan-1,3-yl-2)-3-propyl]-4-phenyl]-3-Methoxymethyl-5-(R)- oxazolidinon-2 (Kennziffer 230084)

Zu 8,9 g (0,0887 Mol) Phosgen in 120 ml Dichloroethan werden 15,4 g (0,059 Mol) der Verbindung 370488 dann 13,3 g (0,0887 Mol) Dimethylanilin gelöst in 20 ml Dichloroethan eingebracht. Das Reaktionsmedium wird 1 h 30 bei 50ºC geruhrt. Nach dem Abkühlen wird dieses mit Eiswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wird in Lösung aus 13 g (0,059 Mol) der Verbindung 230113 (Beispiel 1-3. Schritt) und 7,2 g (0.059 Mol) Dimethylamino-4-pyridin in 200 ml Dichloroethan eingebracht. Das Reaktionsmedium wird dann 30 mn unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach der Chromatographie (Kieselgeel, Eluens: Isopropylether: 65, Heptan: 25: CH&sub3;OH: 10) wird das Produkt mit einer Ausbeute von 47 % erhalten und weist die selben physikalischen Eigenschaften wie das in Verfahren 1 erhaltene Produkt auf.

Verfahren 3

1. Schritt

Methoxymethyl-4-dioxolan-1,3-on-2-(S) (Kennziffer 360387)

Ein Gemisch aus 14 g (0,132 Mol) der Verbindung 370487 (Verfahren 2-2. Schritt), 31,16 g (0,264 Mol) Diethylcarbonat wird in Anwesenheit von 0,108 g 50% Natriumhydrid bis zur Destillation des Alkohols erhitzt. Am Ende der Reaktion wird das erwartete Produkt destilliert Sdp0,3 :117ºC; Ausbeute 93%;
[α]D²&sup0; = : 32,2º (C = 1, CH&sub2;Cl&sub2;) ; IR (Mikrozelle) ν CO : 1790 cm&supmin;¹ ; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm : 3,4 (3H) ; 3,6 (2H) ; 4,3-4,9 (3H).

2. Schritt

[(Ethoxycarbonyl-amino)-4-phenylpropyl]-2-methyl-2-dioxolan 1,3 (Kennziffer 360274)

Zu einer Lösung aus 6 g (0,027 Mol) der Verbindung 230113 (Beispiel 1 - 3. Schritt) in einem Gemisch aus 63 ml THF und 7 mi Wasser werden bei 25ºC 3,23 g (0,0405 Mol) NaHCO&sub3; zugetropft, und dann werden 3,23 g (0,0298 Mol) Ethylchlorformiat zugetropft. Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsmedium filtriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Nach der Chromatographie (Kieselgeel, Heptan: 80, Ethylacetat: 20) erhält man das Produkt mit einer Ausbeute von 57 % ; F = 65 º C. IR (KBr) ν CO : 1700 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,1-1,4 (6H); 1,6-1,7 (4H); 2,4-2,7 (2H); 3,9-4,4 (6H); 6,8-7,4 (5H).

3. Schritt

Man vermengt 1 g (3,4 10&supmin;³ Mol) der Verbindung 360274 und 0.6 g (4,3 10&supmin;³ Mol) der Verbindung 360287 (in den Schritten 1 und 2 erhalten) mit 50 mg (0,34 10&supmin;³ Mol) K&sub2;CO&sub3;. Das Gemisch wird erhitzt, bis CO&sub2; entweicht (150ºC). Nach 30 min wird das Reaktionsmedium abgekühlt und nach der Chromatographie (Kieselgeel, Heptan : 70, Ethylacetat : 30) wird das Produkt mit einer Ausbeute von 100 % erhalten. Das Produkt hat die gleichen Eigenschafte wie diejenigen, die im Verfahren 1 erhalten werden. Auf gleiche Weise erhält man [[(Trifluoromethyl-2-dioxoian-1,3-yl-2)-3- propyl]-4-phenyl]-3-methoxymethyl-5-(R)-oxazolidinon-2.

Verfahren 4

1. Schritt

Brom-1-methoxy-3-propanol-(S)-Benzoat (Kennziffer 360065)

Zu einer Lösung aus 13.6 g (0,07 Mol) Phenyl-2-methoxymethyl-4- dioxolane-1,3 (S) (Austr. J. Chem. 761, 29, 1976) in 40 ml Dichloroethan werden zu schrittweise 12,5 g (0,07 Mol) N-Bromsuccinimid eingebracht und bei einer Temperatur von 25ºC gehalten. Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsmedium auf Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit einer Lösung aus Natriumthiosulfat, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (Kieselgeel, Heptan: 60: Ethylacetat: 40) wird das Produkt mit einer Ausbeute von 93 % erhalten. Sdp0,5 = 95ºC; IR: (Mikrozelle) ν CO :
1720 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 3,4 (3H) ; 3,6-3,8 (4H) ; 5,3 (1H) ; 7,2-7,6 (3H) ; 7,9-8,1 (2H).

2. Schritt

[[(Methyl-2-dioxolan-1,3 yl-2)-3-propyl]-4-phenyl]-3-methoxymethyl-5- (-R)-oxazolidinon-2 (Kennziffer 230084)

Zu einer Suspension aus 1,96 g (0,041 Mol) von 50 % igem NaH in 100 ml THF werden 5 g (0,017 Mol) der Verbindung 360274 ( Verfahren 3 - 2. Schritt), gelöst in 25 ml THF, eingebracht. Nach 30 min Rühren bei 30ºC - 40ºC werden 4,64 g (0,017 Mol) der Verbindung 360065, gelöst in 25 ml THF, eingebracht, und das Reaktionsmedium wird während 22 h bei 50º- 60ºC erhitzt. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt und auf 500 ml Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und Ethylacetat, dann mit Ethylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird wieder in Diethylether aufgenommen. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wird die etherische Lösung eingeengt und das Produkt wird in Isopropanolalkohol umkristallisiert, wobei man eine Ausbeute von 30 % erhält. Das erhaltene Produkt hat die gleichen physikalischen Eigenschaften wie diejenigen, die im Verfahren 1 erhalten werden.
Es ist anzumerken, daß die Verbindung 230084 gleichermaßen durch Hydrogenierung bei Wasserstoffdruch bei Anwesenheit von 10 % igen Pd/C in Ethanol aus der Verbindung 360392, dessen Synthese im nachfolgenden Beispiel beschrieben ist, erhalten werden kann.

Beispiel 4:

[(Methyl-2-dioxolan-1,3-yl-propenylen-1)-4-phenyl]-3-methoxymethyl-5- (R)-oxazolidinon-2 (Kennziffer 360 392)

1. Schritt

(Terbutyl-dimethyl-silyloxy-methyl)-4-nitro- 1 -benzol (Kennziffer 230245)
Zu einer Lösung aus 465 g (3,0339 Mol) Paranitrobenzylalkohol in 2,5 1 DMF werden 310 g (4,559 Mol) Imidazol, dann 504 g (3,347 Mol) Terbutyldimethylsilan eingebracht. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium auf Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,2 (6H) ; 1 (9H) ; 4,9 (2H); 7,6 (2H) ; 8,2 (2H) ; IR (Mikrozelle) ν cm&supmin;¹: 1520, 1340, 1030, 840.

2. Schritt

(Terbutyl-dimethyl-silyloxy-methyl)-4-anilin (Kennziffer 230246)

Zu 772 ml 0,1 N Ammoniumchlorid werden 77,2 g (0,288 Mol) der vorhergehenden Verbindung (230245) und 120,8 g Eisenpulver eingebracht und unter Rückflüß 2 h erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml konzentrierter Ammoniak eingebracht, das Reaktionsmedium wird filtriert und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewasche und mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Sdp0.01 : 88º - 93ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,2 (6H) ; 1,05 (9H) ; 3,6 (2H) ; 4,8 (2H) ; 6,75 (2H); 7,2 (2H); IR (Mikrozelle) ν cm&supmin;¹: 3450, 3350.

3. Schritt

[(Terbutyl-dimethyl-silyloxy-methyl)-4-phenyl]-3-methoxymethyl-5-(R)- oxazolidinon-2 (Kennziffer 230247)

Zu einer Lösung aus 43,8 g (0,168 Mol) der Verbindung 370488 (Beispiel 3 - Verfahren 2 - 3. Schritt) in 200 ml Toluol werden 130 ml einer 1,93 Molaren Phosgen-Toluol-Lösung eingebracht, dann 37,8 g (0,252 Mol) Diethylanilin-zugetropft. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser eingebracht und die organische Phase wird abdekantiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
Diese Lösung wird dann zu einer Lösung aus 40 g (0,168 Mol) der Verbindung (230246) und 20,5 g ( 0,168 Mol) Diethylamino-4-pyridin in 600 ml Toluol eingebracht. Nach ½ h Rühren wird das Reaktionsmedium auf Wasser gegossen und die organische Phase und mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Einengen wird das erhaltene Produkt (84,5 g) in 800 ml Ethanol, in das 12,2 g (0,218 Mol) KOH-Pastillen eingebracht wurden gelöst. Nach ½ h Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Nach der Chromatographie (Kieselgel, Eluens: Ethylacetat 30 , Heptan 70) wird das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 63 % erhalten.[α]D²&sup0; = - 46,2ºC (C =1, CH&sub3;,OH); IR (KBr) ν cm&supmin;¹ 1755, 1735, ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ ppm: 0 (6H); 1 (9H) 3,4 (3H) ; 3,6 (2H ; 3,8-4,2 (2H) ; 4,7 (3H) ; 7, 5 (4H) ;

4. Schritt

[(Hydroxymethyl)-4-phenyl]-3-methoxymethyl-5-(R)-oxazolidinon-2 (Kennziffer 230248)

Eine Lösung aus 29,2 g (0,083 Mol) der Verbindung 230247 in 7,8 g (0,025 Mol) Terbutylammoniumtrihvdratfluorid in 200 ml THF wird währed 12 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsmedium wird eingeengt. Nach der Chromatographie (Kieselgeel, Eluens: Ethylacetat 50, Heptan 50) wird das Produkt erhalten. F = 65ºC ; IR (KBr) ν cm&supmin;¹: 3400, 1750, 1720, ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,4 (1H ausget); 3,35 (3H) ; 3,6 (2H) ; 3,8-4,2 (2H) ; 4,6 (2H) ; 7,35 (4H):

5. Schritt

(Carboxaldehyd-4-phenyl)-3-methoxymethyl-5-(R)-oxazolidinon-2 (Kennziffer 230256)

Zu einer auf - 60ºC abgekühlten Lösung aus 12,46 g (0,0982 Mol) Oxalylchlorid in 80 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird in 20 min eine Lösung aus 12,76 g (0,1630 Mol) DMSO in 80 ml CH&sub2;Cl&sub2; eingebracht. Nach 40 min Rühren wird eine Lösung aus 19,6 g (0,0818 Mol) der Verbindung 230248 in 80 ml CH&sub2;Cl&sub2;, dann 41,4 g (0,409 Mol) Triethylamin eingebracht. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur zurückgebracht wurde wurden 300 ml Wasser eingebracht. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach der Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, Eluens : Ethylacetat 70, Heptan 30) wurde das Produkt mit einer Ausbeute von 80% erhalten: F = 96ºC ; [α]D²&sup0; = - 73,4º (C = 1, CH&sub2;Cl&sub2;);
IR (KBr) ν cm&supmin;¹ : 1740, 1690 : ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm : 3,4 (3H) ; 3,7 (2H) ; 3,84,3 (2H) ; 4,8 (1H) ; 7,8 (4H) ; 9,8 (1H).

6.Schritt

[(Methyl-2-dioxolan-1,3-yl-2-propenylen-1)-4-phenyl]-3-methoxymethyl-5- (R)-oxazolidinon-2 (Kennziffer 360392)

Ein Gemisch aus 0,470 g (3.10-3 Mol) der Verbindung 230256, 0,414 g (3.10&supmin;³ Mol) K&sub2;CO&sub3;, 1,14 g (2,5. 10-3 Mol) der im 1. Schritt der Beispiels 1 hergestellten Phosphoniumverbindung in 2 ml Dioxan und 0,072 ml Wasser wird wahrend 3 h bei 80ºC erhitzt. Das Reaktionsmedium wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Nach der Chromatographie (Kieselgel, Heptan: 40, Ethylacetat: 60) wird das Produkt mit einer Ausbeute von 31% erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm : 1,3 (3H) ; 2,6 (2H) ; 3,4 (3H) ; 3,6 (2H) ; 4 (6H) ; 4,7 (1H) ; 5,7 (1H) ; 6,4 (1H); 7,7-7,6 (4H).

Beispiel 5:

[[(Methyl-2-dioxolan-1,3-yl-2)-3-propyl]-4-phenyl]-3-methoxymethyl-5- oxazolidinon-2 (Kennziffer 230331)

1.Schritt

[[(Dihydroxy-2,3-propyl)-amino-4-phenyl]-3-propyl]-2-methyl-2- dioxolan-1,3 (Kennziffer 230329)

Zu einer Lösung aus 10 g (0,045 Mol) der Verbindung 230113 (Beispiel 1-3.Schritt) in 60 nil Ethanol werden 3,34 g (0,045 Mol) Glycidol eingebracht und eine Nacht geruhrt. Nach dem Einengen wird das Produkt nach der Chromatographie (Kieselgel, Eluens : CH&sub2;Cl&sub2; : 97, CH&sub3;OH : 3) erhalten Ausbeute = 44%

2. Schritt

[[(Methyl-2-dioxolan-1,3-yl-2)-3-propyl]-4-phenyl]-3-hydroxymethyl-5- oxazolidion-2 (Kennziffer 230330)

Zu einer Lösung aus 5,7 g (0,019 Mol) der Verbindung 230329 in 50 ml Toluol werden bei 97ºC 2,77 g ( 0,0023 Mol) Diethylcarbonat eingebracht, und man bringt schrittweise 1 mi Natriumethylat ein. Dann erhitzt man auf 110ºC, wobei der Alkohol abdestilliert. Nach 1 h 30 wird das Reaktionsmedium eingeengt, mit Wasser wieder aufgenommen und mit Chloroform extrahniert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Ausbeute = 50 %; F = 72ºC ; IR (KBr) ν cm&supmin;¹: 3500 ; 1765. ¹H-NMR (DMSOd&sub6;) δ ppm. 1,2 (3H); 1,6 (4H) ; 2,5 (2H) ; 3,6 (2H) ; 3,8 (4H) ; 4(2H) ; 4,6 (1H); 5,2 (1H); 7,2 (1H); 7,4 (2H).

3. Schritt

[[(Methyl-2-dioxoian-1,3-yl-2)-3-propyl]-4-phenyl]-3-methoxymethyl-5- oxazolidinon-2 (Kennziffer 230331)

Diese Verbindung kann durch Durchführung, einer mit Beispiel 2 identischen Versuchsdurchführung erhalten werden.
F = 60ºC ; IR ( KBr) ν cm&supmin;¹; 1735
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm : 1,3 (3H) 1,6 (4H) ; 2,6 (2H) ; 3,4 (3H) ; 3,6 (2H) ; 3,9 (6H) ; 4,7 (1H) ; 7,2 (2H) ; 7,4 (2H).
Die bei den Labortieren untersuchten Derivate der Formel (I) sowie ihre möglichen physologisch annehmbaren Salze haben pharmakologische Wirkungen gezeigt, insbesondere auf dem pshychotropen Gebiet, insbesondere als mögliche Anxiolitika und Antidepressiva.
Die antidepressive Wirkung wurde bei der Ratte mittels eines Potentialtests 5-HTP nach der Vorschrift, beschrieben durch: M. Jalfre, B.Bucher, A.Coston, G.Mocquet und R.D. Porsolt: Arch. Int. Pharmacodyn. (1982), 259, 194-221: nachgewiesen. Man bestimmt bei der Ratte die Dosis des Produkts das, auf oralem Weg verabreicht, bei 50 % der Tiere (DE 50) das Auftreten von allgemeinem Zuckungen oder Stereotypen (Zähneklappern, Bewegungen des Kopfes) nach der Verabreichung auf intrapemetonealem Weg 1 h nach der erster Behandlung einer Dosis von 120 mg (Hydroxy-5- tryptophan (5-HTP) hervorruft.
Das Ergebnis, das mit einer ertindungsgemäßen Verbindung in dem vorstehendem Test erhalten wird, wird als Beispiel in der folgenden Tabelle dargestellt. Tabelle getestete Verbindung Kennziffer TOLOXATON
Das vorhergehende Ergebnis zeigt, daß die Verbindungen, die Ziel dieser vorliegenden Anmeldung sind, zur Herstellung von psychotropen Arzneimitteln und insbesondere von möglichen Antidepressiva verwendet werden können, wobei diese Arzneimittel ihre Anwendung in der Therapie, insbesondere bei der Anwendung von endogenen und exogenen depressiven Zuständen finden.
Diese Arzneimittel können dem Menschen oder allen Warmblütern in verschiedenen pharmazeutischen Formen, die in der Technik gut bekannt sind, und insbesondere in der Form von formulierten Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem, injektierbarem oder recktalem Weg verabreicht werden.
Zur Verabreichung auf oralem Weg können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Drageen oder Kapseln vorliegen, die nach gewöhnlichen Techniken hergestellt werden, indem bekannte Trägermittel und Exipienten wie etwa Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel und Zersetzungsmittel verwendet werden; auch können sie in gelöster Form, als Sirup oder Suspensionen vorliegen.
Zur Verabreichung in der Form des injezierbaren gelösten Stoffes können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in gelöster Form, als Suspensionen oder als injezierbare Emulsionen, die einen öligen oder wässrigen flüssigen Träger umfassen, vorliegen.
Zur Verabreichung auf rektalem Weg können die Zusammensetzungen in der Form von Zäpfchen, die herkömmliche Grundstoffe für Zäpfchen umfassen, einnehmen.
Die wirksame therapeutische Dosis der Wirkstoffe hängt insbesondere vom Verabreichungsweg, vom Körpergewicht der Patienten und von der therapeutischen Wirksamkeit des hergestellten Wirkstoffes ab.
Im allgemeinen können bei oralem Weg die verabreichten Dosen 10 mg/kg/Tag des Wirkstoffes (bei einmaliger oder mehrmaliger Einnahme) erreichen; bei injeziertem Weg können sie 1 mg/kg/Tag (bei einer oder mehrmaligen Einnehmen) erreichen; bei rektalem Weg können sie 5 mg/kg/Tag Wirkstoff (in einem oder mehreren Zäpfchen erreichen).

Claims

1. Derivate gemäß der Formel:

worin:

- R&sub1; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet; und

- R&sub3; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder CF&sub3; bedeutet,

wobei diese Derivate in Form von Enantiomeren oder Enantiomeren-Gemischen einschließlich der racemischen Gemische vorliegen,

sowie gegebenenfalls die Säureadditionssalze dieser Derivate

2. Derivate und Salze nach Anspruch 1, worin R&sub1; = H oder CH&sub3; und R&sub3; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.

3. Derivate nach Anspruch 1, worin R&sub1; = CH&sub3; und R&sub3; = CH&sub3; oder CF&sub3;.

4. Derivat nach Anspruch 1, worin R&sub1; = CH&sub3; und R&sub3; = CH&sub3;.

5. Derivat nach Anspruch 4, worin das asymmetrische Kohlenstoffatom die (R)-Konfiguration hat.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein physiologisch annehmbares Excipiens und mindestens eine Verbindung umfaßt, die gewählt ist aus den Verbindungen, die Gegenstand eines der Ansprüche 1 bis 5 sind.

7. Verwendung der Verbindungen, die Gegenstand der Ansprüche 1 bis 5 sind, zur Herstellung von Arzneimitteln.

8. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) und Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

a) die Kondensation der Verbindung der Formel:

worin Y = Halogen und R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit den Verbindungen der Formel:

worin R&sub1; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gefolgt von der Hydrierung der Doppelbindung der so erhaltenen Verbindungen der Formel:

worin R&sub1; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie oben haben;

b) die Kondensation eines C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbonats mit den Verbindungen der Formel:

worin R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat;

c) die Alkylierung von Verbindungen der Formel:

worin R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenid;

d) die Acetalisierung von Verbindungen der Formel:

worin R&sub1; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und R&sub3; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, mit HO-(CH&sub2;)&sub2;-OH;

e) die Kondensation der Verbindungen der Formel:

worin R&sub3; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit einer Verbindung der Formel:

worin Z = Ts oder Ms und R&sub1; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, in Gegenwart von Phosgen;

f) die Kondensation der Verbindungen der Formel:

worin R&sub1; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; oder

g) die Kondensation der Verbindungen der Formel:

worin R&sub1; = C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;

wobei auf die vorstehenden Reaktionen a) bis g) gegebenenfalls die Bildung eines Salzes der erhaltenen Verbindungen mit einer Säure erfolgt.