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Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung
von optisch aktiven 4-Phenylbuttersäureestern der allgemeinen
Formel (I)
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in der R¹ eine Hydroxygruppe, eine durch einen Vinylether
geschützte Hydroxygruppe, eine Formyloxygruppe oder einen
Acyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit
bedeutet und R² einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt.
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Optisch aktive 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester oder
deren Derivate, die in der vorstehend genannten Formel (I)
eingeschlossen sind, sind als Ausgangssubstanzen für die
Synthese von Arzneistoffen wie Arzneistoffen, die das
Angiotensin umwandelnde Enzym hemmen, z. B. Cilazapril, Quinapril,
Enalapril, Indolapril, Ramipril und Lisinopril, nützlich.
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Über ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven
4-Phenylbutansäureestern, bei denen die 2-Position durch eine
Hydroxygruppe, eine durch einen Vinylether geschützte
Hydroxygruppe oder einen niederen Acyloxyrest ersetzt ist, wurde
bis heute nicht berichtet.
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Wenn optisch inaktive
(±)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester, die durch das folgende Verfahren synthetisiert werden
können, als Ausgangssubstanz für die vorstehend erwähnten
Arzneistoffe verwendet werden, muß das Racemat optisch
gespalten werden, um in eine Konformation, wie R(-)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureester, getrennt zu werden, was die
Konformation der Hydroxygruppe in der 2-Position betrifft.
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Bisher wurde über die folgenden zwei Verfahren
betreffend das optische Aufspalten von
(±)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure oder ihrer Ester in die jeweiligen optisch aktiven
Formen berichtet. Eine Methode besteht aus der Behandlung von
(±)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure mit einem optisch aktiven
Menthol, wobei die Menthylester erzeugt werden, und
wiederholtes Umkristallisieren aus Petrolether, wobei ein optisch
aktiver Menthylester erhalten wird (vgl. "Optical Resolution
Procedures for Chemical Compounds" S 476 ff (1986),
veröffentlicht vom OPTICAL RESOLUTION INFORMATION CENTER,
Manhattan Colledge, Riverdale, New York); und das andere
Verfahren besteht aus der Behandlung von
(±)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure mit einem optisch aktiven
1-(p-Tolyl)ethylenamin oder einem optisch aktiven N-(2-Hydroxy)ethyl-α-
methylbenzylamin als Spaltmittel (siehe EP 0329156).
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Da jedoch über ein Verfahren zur Racemisierung von
optisch aktiver 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure und optisch
aktiven 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureestern bis lang nicht
berichtet wurde, wurde die nutzlose optisch aktive Komponente
der anderen Form, die bei der optischen Spaltung von (±)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureestern gewonnen wird, nicht
effektiv genutzt.
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Folglich ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein
Verfahren zur effektiven und leichten Racemisierung optisch
aktiver 4-Phenylbuttersäureester zu schaffen.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde die vorstehend
genannte Aufgabe durch ein Verfahren gelöst, bei dem ein
optisch aktiver 4-Phenylbuttersäureester, wie in der
folgenden allgemeinen Formel (I) gezeigt,
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in der R¹ eine Hydroxygruppe, eine durch einen Vinylether
geschützte Hydroxygruppe, eine Formyloxygruppe oder einen
Acyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit
bedeutet, und R² einen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Base aus der Gruppe
Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallhydride und Alkalimetallamide
behandelt wird.
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Das heißt, es würde die Tatsache festgestellt, daß
geringe oder keine Racemisierungsreaktion von optisch aktiven
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäuren durchgeführt werden kann, aber
optisch aktive 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester leicht
durch Behandlung mit einer speziellen Base, wie vorstehend
beschrieben, racemisiert werden können, und die vorliegende
Erfindung wurde vervollständigt.
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R¹ und R² in der vorstehenden allgemeinen Formel (I)
werden im Detail beschrieben. Beispiele für R¹ schließen eine
Hydroxygruppe, eine sogenannte Hydroxygruppe, die durch einen
Vinylether wie eine (Tetrahydrofuran-2-yl)oxygruppe, eine
(Tetrahydropyran-2-yl)oxygruppe, eine
(3-Methyltetrahydropyran-2-yl)oxygruppe, eine (1-Ethoxy)ethoxygruppe, eine (1-
propoxy)ethoxygruppe und eine (1-Butoxy)ethoxygruppe
geschützt ist; und einen Acyloxyrest, wie eine
Formyloxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine
Butyloxygruppe, eine i-Butyloxygruppe, eine Valeryloxygruppe
und eine i-Valeryloxygruppe, ein.
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Optisch aktive 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester, die
eine Hydroxylgruppe als R¹ haben, sind besonders nützlich als
Ausgangsmaterial zur Synthese von Arzneistoffen wie
Arzneistoffen, die das Angiotensin umwandelnde Enzym hemmen.
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Auch Beispiele von R² schließen einen Alkylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen wie eine Methylgruppe, eine
Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine
Butylgruppe, eine s-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine
Pentylgruppe und eine Neopentylgruppe ein.
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Beispiele für optisch aktive 4-Phenylbuttersäureester,
wie in der allgemeinen Formel (I) wiedergegeben, schließen
S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäuremethylester, S(+
)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester, S(+
)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäurepropylester, S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-i-
propylester, S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäurebutylester,
S(+)-2-Acetoxy-4-phenylbuttersäureethylester, S(+
)-2-(Tetrahydropyran-2-yl)oxy-4-phenylbuttersäureethylester und S(+)-2-
(1-Ethoxy)ethoxy-4-phenylbuttersäureethylester sowie ihre
optischen Antipoden, R(-)-4-Phenylbuttersäureester, ein.
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Ein Verfahren zu Herstellung optisch aktiver
4-Phenylbuttersäureester, die als Ausgangsmaterial gemäß der
vorliegenden Erfindung nützlich sind, ist im folgenden dargestellt.
Cyanhydrinbildung
Hydrolyse
Optische Spaltung
Veresterung (1)
Acetalbildung
1) Cyanhydrinbildung
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3-phenylpropanal (1) und Blausäure werden mit einer
10%igen wäßrigen Natriumacetatlösung als Katalysator bei
einer Temperatur von 20 bis 25ºC 30 min. umgesetzt, was das
Cyanhydrin (2) ergibt.
2) Hydrolyse
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Das Cyanhydrin (2) und konzentrierte Salzsäure werden
bei einer inneren Temperatur von 70º bis 120ºC für 3 bis 5
Stunden umgesetzt, was (±)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure (3)
ergibt.
3) Optische Spaltung (vgl. EP 0329156)
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(±)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure (3) wird mit optisch
aktivem 1-(p-Tolyl)ethylamin oder optisch aktivem N-(2-
Hydroxy)ethyl-α-methylbenzylamin in einer Menge von 0,4 bis 1
Äquivalent behandelt, wobei das entsprechende diastereomere
Salz gebildet wird.
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Danach wird das diastereomere Salz unter Ausnutzung der
Unterschiede ihrer Löslichkeiten im Lösungsmittel in die
entsprechende optisch aktive R(-)- oder S(+)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäure (4) getrennt.
4) Veresterung (1)
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Optisch aktive 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure (4) und ein
niederer Alkohol werden mit einem sauren Katalysator
umgesetzt, was den optisch aktiven
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester (5) ergibt. Beispiele für den in der Reaktion
verwendeten niederen Alkohol schließen Methylalkohol, Ethylalkohol,
Propylalkohol, i-propylalkohol, Butylalkohol, i-Butylalkohol,
s-Butylalkohol und Amylalkohol ein.
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Beispiele für den bei der Veresterungsreaktion
eingesetzten Katalysator schließen Mineralsäuren, wie
Schwefelsäure und Phosphorsäure, ein. Unter diesen ist Schwefelsäure
besonders bevorzugt.
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Die bevorzugte Menge des bei der Reaktion eingesetzten
Katalysators ist äquivalent oder weniger, mehr bevorzugt sind
3 bis 10 Molprozent, basierend auf der optisch aktiven 2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäure.
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Die bevorzugte Reaktionstemperatur für die Reaktion
liegt, in Abhängigkeit von der Art und Menge des Katalysators
sowie des niederen Alkohols, für gewöhnlich im Bereich von
50º bis 150ºC.
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Je größer die Menge des bei der Reaktion eingesetzten
niederen Alkohols ist, basierend auf der optisch aktiven 2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäure, desto besser kann die
Veresterungsreaktion gleichmäßig vorangetrieben werden, jedoch sind
in der Praxis verwendete Mengen vorzugsweise 1 bis 5
Moläquivalent der Säure.
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Der optisch aktive 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester
(5) kann isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch in
Wasser gießt und es mit einem Lösungsmittel extrahiert,
welches dann entfernt wird.
5) Veresterung (2)
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Der optisch aktive 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester
(5) und ein Säureanhydrid werden mit Dimethylaminopyridin als
Katalysator bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei der optisch
aktiven 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester (6) erhalten wird.
6) Acetalbildung
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Der optisch aktive 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester
(5) und der Vinylether werden mit dem Pyridinsalz von
p-Toluolsulfonsäure als Katalysator in Methylenchlorid als
Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei der optisch
aktiven 2-(1-Alkoxy)ethoxy-4-phenylbuttersäureester (7)
erhalten wird.
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Im folgenden werden nun die Racemisierungsbedingungen
gemäß der vorliegenden Erfindung erläutert.
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Die Racemisierung der optisch aktiven
4-Phenylbuttersäureesterderivate der allgemeinen Formel (I) wird in
Gegenwart einer Base durchgeführt.
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Beispiele für die in der Praxis in der Erfindung
verwendete Base schließen Alkalimetallalkoholate, wie
Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat, Kaliumethylat und
Natrium-t-butylat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und
Kaliumhydrid, und Alkalimetallamide, wie Natriumamid,
Kaliumamid und Lithiumamid ein. Dabei sind Alkalimetallalkoholate
und Alkalimetallhydride bevorzugte Basen.
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Die Menge der zur Racemisierung eingesetzten Basen hängt
von der Temperatur und der Dauer der Racemisierungsreaktion
ab, aber für gewöhnlich werden mindestens 0,5 Molprozent,
basierend auf dem optisch aktiven 4-Phenylbuttersäureester,
wie in der allgemeinen Formel (I) gezeigt, eingesetzt. Vom
Blickwinkel der Reaktivität und Wirtschaftlichkeit aus liegt
die bevorzugte Basenmenge im Bereich von 1 bis 10 Molprozent.
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Die Anwesenheit von Wasser im Reaktionssystem erniedrigt
dessen Reaktivität wegen der Reaktion der Base mit Wasser,
deshalb muß Kontamination mit Wasser mit ausreichender
Sorgfalt vermieden werden.
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Die Racemisierungsreaktion kann ohne jegliches
Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedoch können organische,
gegenüber der Base inaktive Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol, p-Cumol, Oktan, Decan und
Cyclohexan, Ether, wie Butylether, i-Butylether und Anisol, sowie
Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoryltriamid als
Lösungsmittel bei der Racemisierung eingesetzt werden.
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Die Menge des bei der Racemisierungsreaktion
eingesetzten Lösungsmittels beträgt in der Praxis aus ökonomischer
Betrachtung 1 bis 10 Äquivalente, basierend auf dem Substrat.
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Die Racemisierungsreaktion kann bei mindestens 50ºC,
vorzugsweise im Bereich von 70 bis 150ºC, durchgeführt
werden.
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Die zur Racemisierung benötigte Zeitspanne hängt von der
Temperatur und der Art der verwendeten Base ab.
Beispielsweise beträgt die Racemisierungsdauer ungefähr 1 Stunde, wenn
Natriumhydrid als Base in einer Menge von 2,5 Molprozent,
basierend auf dem Substrat, unter Rückfluß von Tolual
eingesetzt wird.
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Die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches der
Racemisierungsreaktion ist wie folgt. Nachdem das Reaktionsgemisch in
eine große Menge Wasser oder wäßrige Salzsäure gegossen und
mit dem zur Racemisierung verwendeten Lösungsmittel oder i-
Propylether extrahiert wurde, wird die extrahierte Lösung mit
Wasser gewaschen, gefolgt vom Entfernen des Lösungsmittels.
Der erhaltene (±)-4-phenylbuttersäureester wird durch
Destillation gereinigt. (±)-4-phenylbuttersäureester kann auch
durch ein herkömmliches chemisches Verfahren zu (±)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureester umgesetzt werden, gefolgt
von Reinigen oder Umkristallisieren. Beispiele für Verfahren
zur Umsetzung sind wie folgt beschrieben.
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(1) Die Umsetzung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester
oder 2-Acyloxy-4-phenylbuttersäureester zu 2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäure.
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Nachdem ein 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester oder ein
2-Acyloxy-4-phenylbuttersäureester und Natriumhydroxid (5-
10fache Molmenge) in Ethanol als Lösungsmittel 3 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt wurden, wird das Ethanol entfernt,
gefolgt vom Ansäuern des Systems mit wäßriger Salzsäure,
wobei 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure erhalten wird, die durch
Umkristallisieren aus einer wäßrigen Lösung hoch aufgereinigt
werden kann.
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(2) Die Umsetzung von
2-(1-Alkoxy)ethoxy-4-phenylbuttersäureester zu 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure
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In nassem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel wird 2-(1-
Alkoxy)ethoxy-4-phenylbuttersäureester 3 Stunden lang bei
Raumtemperatur mit verdünnter Salzsäure behandelt, was eine
Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe verursacht, die 2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureester ergibt. Ferner kann die
Substanz durch dasselbe Vorgehen (1) wie vorstehend
beschrieben zu 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure umgesetzt werden.
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Die so erhaltene (±)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure kann
optischer Spaltung wie in Vorgehensweise 3), unterworfen
werden, wobei auf der einen Seite die optisch aktive 2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäure erhalten wird. Auch der nutzlose
optische Antipode auf der anderen Seite wird durch die
vorstehend erwähnte Vorgehensweise 4) verestert, gefolgt von
Racemisierung, wobei er in (±)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure
umgewandelt wird. Der gewünschte optisch aktive Stoff allein
kann durch Wiederholung dieser Verfahren produziert werden.
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Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden
Beispiele genauer beschrieben, die nicht als Einschränkung
für die vorliegende Erfindung ausgelegt werden sollten.
Beispiel 1
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In einen 300 ml Kolben wurden 50 g S(+)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäureethylester, 0,24 g Natriumhydrid (Reinheit
60%) und 150 ml getrocknetes Toluol gegeben und unter
Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf
Raumtemperatur abgekühlt und in 200 ml einer 1%igen wäßrigen
Salzsäure gegossen, um die Reaktion zu stoppen, gefolgt vom
Abtrennen der oberen Toluolschicht. Weiter wurde die untere
Schicht mit 100 ml Toluol gewaschen, und das extrahierte
Toluol wurde mit dem zuvor abgetrennten Toluol vereinigt,
gefolgt von Waschen mit 200 ml Wasser in zwei Schritten. Das
Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt, was 50,8 g
einer hellgelben öligen Substanz ergab.
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Es wurde durch flüssigkeitschromatographische Analyse
unter folgenden Bedingungen nachgewiesen, daß diese ölige
Substanz S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester und
R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester mit einem
Flächenverhältnis von 49,5:50,0 war.
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Flüssigkeitschromatographische Analysebedingungen:
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Säule: Chiracel OD, 4,6 x 250 mm
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Eluent: Hexan/i-Propanol (Volumenverhältnis: 9/1)
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Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
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Detektor: UV (254 nm)
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Zudem wurde durch quantitative gaschromatographische
Analyse unter folgenden Bedingungen gefunden, daß die ölige
Substanz insgesamt 43,6 g S(+
)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester und R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester
enthielt:
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Gaschromatographische Analysebedingungen:
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Säule: Silicon OV-17, 2m
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Säulentemperatur: 150ºC
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Injektionstemperatur: 230ºC
Beispiele 2-4
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Dieselben Bedingungen wie in Beispiel 1 wurden
wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von Natriumhydrid
verschiedene basische Verbindungen zur Racemisierung von
S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester eingesetzt
wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Beispiel Nr.
Base (Menge auf dem Substrat basierend)
Flächenverhältnis von1) S(+)/R(-)
Kaliumhydrid (2,5 Mol%)
Natriumamid (5 Mol%)
Kaliummethylat (3 Mol%)
1) S(+): S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester
R(-): R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester
Flächenverhältnis durch flüssigkeitschromatographische Analyse
2) Xylol wurde anstelle von Toluol als Lösungsmittel verwendet.
Beispiele 5-11
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Dieselben Bedingungen wie in Beispiel 1 wurden
wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle von Toluol verschiedene
Lösungsmittel zur Racemisierung von S(+
)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester verwendet wurden. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Beispiel Nr.
Lösungsmittel
Flächenverhältnis3) S((+)/R(-)
Butylether
Cyclohexan
Oktan
p-Cymol
Dimethylsulfoxid
Hexamethylphosphoryltriamid
1) kein Lösungsmittel; Temperaturbedingung: 120ºC
2) Temperaturbedingung: Innentemperatur: 80º bis 90ºC
3) S(+): S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester
R(-): R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester
Flächenverhältnis durch flüssigkeitschromatographische Analyse
Beispiele 12-14
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Dieselben Bedingungen wie in Beispiel 1 wurden
wiederholt, mit der Ausnahme, daß unterschiedliche optisch aktive
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester anstelle von S(+)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester zur Racemisierung
verwendet wurden.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die
Analyse der Reaktionsprodukte wurde unter denselben
Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Tabelle 3
Beispiel Nr.
optisch aktive 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester1)
Flächenverhältnis2) S(+)/R(-)
S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäuremethylester
S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure-i-propylester
R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester
1) Die optische Reinheit des Rohmaterials beträgt 99% oder
mehr.
2) S(+): S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester
R(-): R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester
Flächenverhältnis durch flüssigkeitschromatographische Analyse
Beispiel 15
< Herstellung von S(+
)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester>
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In einen 1000 ml Kolben wurden 88,2 g S(+)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäure, 352 g Ethylalkohol, 200 g Hexan und 2 g
konzentrierte Schwefelsäure gegeben, und das bei der Reaktion
erzeugte Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt.
Die Reaktion war beendet, als die Wasserabscheidung aufhörte.
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Danach wurden 400 ml Wasser und 400 ml i-Propylether zum
Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt vom Abtrennen der
organischen Schicht. Nachdem die abgetrennt organische Schicht mit
1%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen worden war,
wurde der i-Propylether unter vermindertem Druck entfernt,
was 110,2 g einer hellgelben, öligen Substanz ergab.
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Es wurde durch gaschromatographische Analyse
nachgewiesen, daß die ölige Substanz 102,0 g
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester enthielt. Zudem wurde durch
flüssigkeitschromatographische Analyse nachgewiesen, daß die ölige
Substanz S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester und
R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester in einem
Verhältnis von 99,5/0,5 enthielt, was zeigte, daß unter den
Bedingungen der Ethylesterbildung keine Racemisierung
auftrat. Die gaschromatographischen und
flüssigkeitschromatographischen Bedingungen waren dieselben wie in Beispiel 1.
< Racemisierung>
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In einen 2000 ml Kolben wurden 100 g S(+)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäureethylester, 0,48 g Natriumhydrid (Reinheit
60%, ölig) und 300 ml Toluol gegeben und unter Rückfluß 1
Stunde lang umgesetzt.
< Hydrolyse>
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Nachdem das Toluol unter vermindertem Druck vom
vorstehend beschriebenen Reaktionsgemisch abdestilliert worden war,
wurden 1000 ml Ethylalkohol und 288 g 20%ige wäßrige
Natriumhydroxidlösung zugegeben und unter Rückfluß 2,5 Stunden lang
umgesetzt. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde der
Ethylalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert, danach
wurden 300 g Wasser zugegeben, gefolgt vom Einstellen des pH-
Werts des Systems auf den Bereich von 1 - 2 durch Zugabe von
konzentrierter Salzsäure. Danach wurde das Reaktionsgemisch 5
Stunden lang bei 5 bis 10ºC stehengelassen, das
Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde getrocknet,
was 73,0 g weißer Kristalle ergab.
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Es wurde nachgewiesen, daß das NMR-Spektrum der weißen
Kristalle das gleiche wie das von
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure war. Es wurde zudem durch
flüssigkeitschromatographische Analyse gefunden, daß die weißen Kristalle S(+)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäure und
R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure in einem Verhältnis von 50,1 zu 49,9 enthielten.
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Flüssigkeitschromatographische Analysebedingungen:
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Säule: CHIRALPAK WH, 4,6 x 250 mm
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Eluent: H&sub2;O, 0,25 mM CuSO&sub4;
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Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
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Detektor: UV (254 nm)
Beispiel 16
< Acetalbildung>
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In einen 200 ml Kolben wurden 10,97 g S(+)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäureethylester, 20 ml Ethylvinylether und 40 ml
Methylenchlorid gegeben, zu denen weiter 0,1 g des
Pyridinsalzes der p-Toluolsulfonsäure gegeben wurde.
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Das Gemisch wurde bei einer Innentemperatur von 10º bis
15ºC 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Ablauf der Reaktion wurde
das Reaktionsgemisch mit 2%iger wäßriger
Natriumcarbonatlösung gewaschen, gefolgt vom Entfernen des Methylenchlorids,
was 14,75 g hellgelben, rohen
2-(1-Ethoxy)ethoxy-4-phenylbuttersäureethylester ergab. Des weiteren wurde bei einem
sehr kleinen Teil der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe
durch Säure entfernt, was 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure
ergab. Die Verbindung ohne Schutzgruppe wurde unter denselben
Bedingungen wie in Beispiel 1 mit Flüssigkeitschromatographie
untersucht, die zeigte, daß keine Racemisierung aufgetreten
war.
< Racemisierung>
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Das Reaktionsprodukt wurde, wie vorstehend erhalten, in
50 ml Toluol gelöst, zu dem anschließend 0,25 g Natriumhydrid
(Reinheit 60%, ölig) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 1
Stunde lang unter Rückfluß umgesetzt. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und Toluol wurde
unter vermindertem Druck abdestilliert, was 14,30 g einer
gelben, öligen Substanz ergab.
< Entfernen der Schutzgruppe>
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Zu der vorstehend erwähnten öligen Substanz wurden 70 ml
Tetrahydrofuran und 10 ml 5%iger wäßriger Salzsäure gegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang
umgesetzt. Nach Ablauf der Reaktion wurden 200 ml Wasser zum
Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Extrahieren mit 200
ml i-Propylether, was 10,98 g einer gelben, öligen Substanz
ergab.
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Es wurde durch gaschromatographische Analyse
nachgewiesen, daß die ölige Substanz 10,30 g
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester enthielt. Zudem wurde durch
flüssigkeitschromatographische Analyse unter denselben Bedingungen wie in
Beispiel 1 nachgewiesen, daß die ölige Substanz S(+)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester und R(-)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäureethylester in einem Flächenverhältnis von
50,0 zu 50,0 enthielt.
Beispiel 17
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel 16 (Acetalbildung,
Racemisierung und Entfernen der Schutzgruppe) wurden
wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 10,97 g S(+)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester und 20 ml
Ethylvinylether 10,97 g R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure
ethylester und 30 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran eingesetzt wurden,
wobei 10,75 g einer gelben, öligen Substanz erhalten wurde.
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Es wurde durch gaschromatographische Analyse
nachgewiesen, daß die ölige Substanz 10,15 g
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester enthielt. Zudem wurde durch
flüssigkeitschromatographische Analyse unter denselben Bedingungen wie in
Beispiel 16 nachgewiesen, daß die ölige Substanz S(+)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester und R(-)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäureethylester in einem Flächenverhältnis von
49,8 zu 50,2 enthielt.
Beispiel 18
< Acetalbildung>
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In einen 50 ml Kolben wurden 2,08 g S(+)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäureethylester, 3 g Essigsäureanhydrid und 0,05
g Dimethylaminopyridin gegeben, und die Reaktion wurde bei
40 bis 50ºC 5 Stunden lang durchgeführt. Nach Ablauf der
Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml 5%iger wäßriger
Natriumcarbonatlösung gegossen, gefolgt von Extrahieren mit
50 ml i-Propylether. Die extrahierte Lösung wurde mit 5 ml
1%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, gefolgt vom
Entfernen des i-Propylethers unter vermindertem Druck, was
2,55 g einer hellgelben, öligen Substanz ergab.
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Zudem wurde ein sehr kleiner Teil dieser öligen Substanz
hydrolysiert und unter denselben Bedingungen wie in Beispiel
15 beschrieben, analysiert, was zeigte, daß keine
Racemisierung stattgefunden hatte.
< Racemisierung>
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Die erhaltene ölige Substanz wurde in 10 ml Toluol
gelöst, zu dem weitere 0,05 g Natriumhydrid (Reinheit 60%,
ölig) gegeben wurden. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 0,5
Stunden lang umgesetzt. Nach Ablauf der Reaktion wurde das
Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert, was 2,50 g
eines gelben Öls ergab.
< Hydrolyse>
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Zu der öligen Substanz wurden 40 ml Ethanol und 10 g
20%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Gemisch
wurde unter Rückfluß umgesetzt. Nach Ablauf der Reaktion
wurde das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt, und der
pH-Wert des Systems wurde durch Zugabe 10%iger wäßriger
Salzsäure auf 1-2 eingestellt.
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Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren
abgetrennt und getrocknet, was 1,61 g
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure ergab. Unter denselben analytischen Bedingungen wie in
Beispiel 15 wurde nachgewiesen, daß die erhaltenen Kristalle
S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure und R(-)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäure in einem Flächenverhältnis von 50,4 zu 49,6
enthielten.
Vergleichsbeispiel 1
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Beispiele für Herstellungsverfahren optisch aktiver 2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäureester, die als Ausgangsmaterialie
für die vorliegende Erfindung eingesetzt werden können,
werden wie folgt beschrieben.
< Synthese von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäurenitril>
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In einen 300 ml Kolben wurden 134 g 3-Phenylpropanal und
1,4 g 10%iger wäßriger Natriumacetatlösung gegeben, zu der
tropfenweise 27 g Blausäure zugegeben wurden, wobei die
Reaktionstemperatur auf 20 bis 25ºC gehalten wurde, wonach das
Reaktionsgemisch 30 min. stehengelassen wurde.
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Flüssigkeitschromatographische Analysebedingungen:
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Säule: Lichrosorb RP-18, 4,6 x 250 mm
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Eluent: MeOH/H&sub2;O in einem Verhältnis von 6/4,
H&sub3;PO&sub4; 2 mmol/Liter
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Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
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Detektor: UV (254 nm)
< Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure>
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In einen 1000 ml Kolben wurden 135,6 g konzentrierte
Salzsäure gegeben, zu der tropfenweise das vorstehend
erwähnte Reaktionsgemisch gegeben wurde, wobei die
Innentemperatur auf 50 bis 55ºC gehalten wurde. Nach Ablauf der
tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktion fortgesetzt, wobei
die Innentemperatur 3 Stunden lang auf 90ºC gehalten wurde,
danach wurde das Reaktionsgemisch auf eine Innentemperatur
von 15 bis 20ºC abgekühlt. 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure
fiel in weißen Kristallen aus. Die Kristalle wurden durch
Filtrieren abgetrennt und getrocknet, was 126 g 2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäure ergab. Die flüssigkeitschromatographischen
Analysebedingungen waren dieselben wie die von 2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäurenitril.
< Herstellung von S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure>
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In 350 g Wasser wurden 126 g
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure, hergestellt wie vorstehend beschrieben, 56,7 g (-)-1-
(p-Tolyl)ethylamin und 11,2 g Natriumhydroxid gelöst. Nach
Stehenlassen über Nacht zum Abkühlen wurden die gefällten
Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, was 83,3 g S(+)-2-
Hydroxy-4-phenylbuttersäure (-)-1-(p-Tolyl)ethylaminsalz
ergab. Zu den so erhaltenen Kristallen wurden 280 ml 1N
wäßriger Natriumhydroxidlösung gegeben, gefolgt von
Extrahieren mit Ether.
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Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Extrakts
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, was 44,1 g
S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure in weißen Kristallen
ergab. Es wurde durch flüssigkeitschromatographische Analyse
nachgewiesen, daß die Kristalle S(+
)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure und R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure in einem
Verhältnis von 99,5 zu 0,5 enthielten. Die
flüssigkeitschromatographischen Analysebedingungen waren dieselben wie in
Beispiel 15.
Vergleichsbeispiele 2-3
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Gemäß den folgenden Bedingungen wurden
Racemisierungsreaktionen von S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure
durchgeführt, aber es trat wenig oder keine Racemisierung auf.
Vergleichs-Beispiel Nr
Base (Menge basierend auf Substrat, Mol mal)
Lösungsmittel
Bedingungen S/R 1)2)
Natriummethylat
Natriumhydrid
Methanol
Toluol
unter Rückfluß 95/5
1) S/R Verhältnis von S(+)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure zu
R(-)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure.
Ausgangsverhältnis: S/R=95/5
2 ) Die flüssigkeitschromatographischen Analysebedingungen
waren dieselben wie in Beispiel 15.