DE69005113T2

DE69005113T2 - Verwendung von peroxidlipiden zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von kreislaufinsuffizienz bei lokaler applikation.

Info

Publication number: DE69005113T2
Application number: DE69005113T
Authority: DE
Inventors: Stephane Desjonqueres
Original assignee: CARILENE LAB
Current assignee: CARILENE LAB
Priority date: 1989-07-03
Filing date: 1990-07-02
Publication date: 1994-06-30
Anticipated expiration: 2010-07-03
Also published as: EP0480983B1; FR2649011A1; FR2649011B1; JP2813624B2; WO1991000101A1; EP0480983A1; DE69005113D1; JPH04506354A; US5254585A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine neue therapeutische Indikation bekannter Produkte und hat im wesentlichen die Verwendung von Peroxylipiden zur Herstellung von Arzneimitteln zum Gegenstand, die für die Behandung von Kreislaufinsuffizienzen und insbesondere der männlichen sexuellen Asthenie bei örtlicher Verabreichung bestimmt sind.
Es ist bekannt, daß viele Menschen unter einer häufig chronischen arteriellen oder venösen Kreislaufinsuffizienz leiden.
Die Kreislaufinsuffizienzen sind manchmal örtlich und harmlos und zeigen sich z.B. durch ein Gefühl schmerzhafter Taubheit der Fingerspitzen, das durch große Kälte hervorgerufen wird (erstarrte Fingerspitzen), oder durch ein Gefühl der Schwere im Bereich der unteren Gliedmaßen.
Die Kreislaufinsuffizienzen können sich ferner in sehr viel schwerwiegenderen, mit einer Unterbrechung des Blutkreislaufs (Ischämie) verbundenen Formen zeigen, die örtliche Nekrosen hervorrufen können. Arterielle oder venöse Krampfadern der Beine sind z.B. das Ergebnis einer solchen Kreislaufinsuffizienz und stellen die klinische Manifestation einer ungenügenden Durchblutung der oberflächlichen und der tieferen Gewebe dar.
Bis heute sind zahlreiche Behandlungen für die Heilung dieser Insuffizienzen vorgeschlagen worden.
So wurde bereits die Verwendung zahlreicher gefäßerweiternder oder gefäßschützender Produkte durch orale oder perkutane Verabreichung und häufig durch Infusion empfohlen.
Diese Produkte weisen jedoch zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen auf, so daß ihre Verwendung den ernstesten Fällen von Kreislaufinsuffizienz vorbehalten ist.
Außerdem sind bis heute keine Produkte für die Revaskularisation von Geweben vorgeschlagen worden, die völlig nichttoxisch sind und sich für eine örtliche Verabreichung eignen, deren Verwendung zur Behandlung von Kreislaufinsuffizienzen in allen Stadien in Betracht gezogen werden könnte.
Die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet die Feststellung, daß bestimmte Peroxylipide bei örtlicher Verabreichung eine sehr große Wirksamkeit zur Revaskularisation von Gewebe zeigen und daß diese Produkte keine unerwünschten Nebenwirkungen mit sich bringen.
So hat die vorliegende Erfindung die Verwendung von Peroxylipiden, die einen Peroxidationsgrad zwischen 50 und 200 Milliäquivalent pro Kilogramm, vorzugsweise zwischen 50 und 150 Milliäquivalent pro Kilogramm, aufweisen, bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Kreislaufinsuffizienzen durch örtliche Verabreichung bestimmt sind, zum Gegenstand.
Es wurde festgestellt, daß bei einem Peroxidationsgrad unter 50 Milliäquivalent pro Kilogramm keine merkliche Wirksamkeit erreicht wird.
Im übrigen führte ein Peroxidationsgrad von über 200 Milliäquivalent pro Kilogramm zur Entstehung von schädlichen freien Radikalen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Peroxylipide sind bekannte Produkte, die ausgehend von Lipiden z.B. durch Sättigung mit Sauerstoff und intensive und kontrollierte UV-Bestrahlung hergestellt werden.
Diese Produkte sind insbesondere in den Druckschriften FR- BSM Nr. 2330 M, EP-A-293 535, FR-A-2 591 112, EP-A-225 831, EP-A-225 832, EP-A-225 833, EP-A-226 506, FR-A-2 461 744, FR-A-2 539 142 und EP-A-117 962 beschrieben worden.
In den vorgenannten Patentschriften werden diese Verbindungen als geeignet für die Verwendung zur Behandlung bestimmter Erkrankungen, insbesondere in der Rheumatologie und der Traumatologie, oder als Wundheilungsmittel vorgestellt.
Die Lehre dieses Standes der Technik enthält jedoch keine Anweisung und auch keine entfernte Anregung bezüglich einer Verwendung dieser Produkte zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Kreislaufinsuffizienzen bestimmt sind.
In völlig überraschender und unerwarteter Weise wurde festgestellt, daß sich die örtliche Verabreichung dieser Produkte dafür eignet, nicht nur die oberflächliche Durchblutung, sondern gleichermaßen auch die subkutane oder tiefe Durchblutung bemerkenswert zu erhöhen. So wurde insbesondere festgestellt, daß diese Produkte eine doppelt so hohe Durchblutung wie vor ihrer Verabreichung hervorrufen. Diese Zunahme der Durchblutung ist deutlich größer als die mit herkömmlichen gefäßerweiternden, durch Infusion angewendeten Produkte erhaltene Zunahme und folgt, wie es scheint, aus einem andersartigen Wirkungsmechanismus.
Die für die erfindungsgemäße Verwendung geeigneten Peroxylipide können von sehr unterschiedlicher chemischer Natur sein, müssen aber notwendigerweise einen Peroxidationsgrad aufweisen, der, gemessen nach dem AFNOR-Normverfahren, zwischen 50 und 200 Milliäquivalent pro Kilogramm und vorzugsweise zwischen 50 und 150 Milliäquivalent pro Kilogramm liegt.
Nach einer besonderen Ausführungsform weisen diese Lipide vorteilhaft einen Gehalt an oxidierten Glyceriden zwischen 50 und 40 Gew.-% auf.
Erfindungsgemäß wird vorzugsweise als Peroxylipid mindestens ein Peroxid verwendet, das durch Peroxidation von Lipiden pflanzlichen Ursprungs, z.B. in Form eines oder mehrerer natürlicher Pflanzenöle, erhalten wurde.
Vorzugsweise werden diese Öle unter Mandelöl, Nußöl, Erdnußöl, Maisöl, Traubenkernöl, Sesamöl und Saffloröl ausgewählt.
Nach einer besonderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Peroxylipide verwendet, die hauptsächlich oder überwiegend aus Triglyceriden der allgemeinen Formel
bestehen, worin die Gruppen R überwiegend Octadecansäure und Peroxyoctadecansäure darstellen.
Nach einem besonderen Merkmal der Erfindung werden diese Produkte zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet, die für die örtliche Verabreichung bestimmt sind; sie liegen allgemein in Form von Salben oder Gelen vor. Es können ferner Zusammensetzungen ins Auge gefaßt werden, die in Form von Flüssigkeiten oder in Form von die Peroxyflüssigkeiten enthaltenden Weichkapseln vorliegen.
So hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten, ausgedrückt in Gewichtsprozenten, 2 bis 99 % Peroxylipide, etwa 1 % Parfum sowie pharmazeutisch akzeptable Exzipientien und entmineralisiertes Wasser.
Vorteilhafterweise liegt eine solche pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Salbe vor, die enthält:
- Cetylalkohol 2,0 %
- Stearinsäure 5,0 %
- Peroxylipide 25,0 %
- Silicone 0,5 %
- Propylenglycol 3,0 %
- Triethanolamin 0,2 %
- Parfum 0,8 %
- nichtionische Emulgatoren 6,0 %
- Antimikrobielle Mittel 0,3 %
- entmineralisiertes Wasser auf 100
Die Erhöhung der Durchblutung durch die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wurde experimentell durch Messung der Blutströmungsgeschwindigkeit in oberflächlichen Gefäßen nach Doppler und durch Messung der oberflächlichen und tiefen Gesamtdurchblutung durch Rheoplethysmographie bestimmt.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1:

Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung auf der Basis von Peroxylipiden, die aus kaltgepreßtem, im Handel erhältlichem Saffloröl stammen.

Kaltgepreßtes, im Handel erhältliches Saffloröl, das folgende wichtige Eigenschaften aufweist:
- Peroxidzahl 18,70 meg/kg
- oxidierte Glyceride 4,18 %
- Viskosität bei 50 ºC 23,2 mm²/s (25,9 cSt) wird einer Behandlung zur Peroxidation unterzogen, wie sie in FR-A-2 461 744 beschrieben ist.
Bei diesem Verfahren wird das Saffloröl in einem Behälter aus rostfreiem Stahl vorgelegt. Dieser Behälter ist mit einer schwenkbaren Haube versehen, der die Dämpfe abzuleiten vermag und als Träger für eine UV-Lampe, z.B. Philips, Modell HP 4 mit 125 W, dient.
In diesen Behälter wird kontinuierlich durch eine Pumpe Luft eingeleitet, z.B. bei einem Durchsatz von 30 l/min, um einen Rühreffekt zu erzielen. Der Behälter wird ferner durch Heizwiderstände elektrisch beheizt, um so eine Temperatur von 80 bis 100 ºC aufrechtzuerhalten.
Das Öl wird je nach Herkunft der Lipide über einen Zeitraum von 20 bis 35, insbesondere 25 h bei dem in diesem Beispiel verwendeten Saffloröl, unter diesen Bedingungen gehalten, um einen erfindungsgemäßen Peroxidationsgrad zu erhalten.
Das so nach der Peroxidation erhaltene Öl wird in einem Tank gelagert, der peroxidhaltiges Saffloröl, das aus verschiedenen Peroxidationsbehältern stammen kann, aufnimmt.
Das nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte peroxidhaltige Saffloröl weist folgende wichtige Eigenschaften auf:
- Peroxidzahl ... 149,0 meg/kg
- oxidierte Glyceride ... 11,30 %
- Viskosität bei 50 ºC ... 25,9 mm²/s (cSt)
Mit diesem peroxidierten Öl können Kapseln mit weicher Wand hergestellt werden, in denen das peroxidierte Saffloröl eingekapselt ist und aus denen es bei örtlicher Anwendung durch Massage freigesetzt wird.
Hierfür kann das peroxidierte Saffloröl nach allen herkömmlichen Verkapselungsverfahren in weichen Kapseln verkapselt werden, deren Wand insbesondere mit einem Gelatine- Wasser/Glycerin-Gemisch hergestellt ist, wobei die jeweilige Zusammensetzung des Inhalts der Weichkapseln und der Wand für eine Charge von 635,415 kg, welche die Herstellung von 600 000 Kapseln oder einem Vielfachen oder einem Bruchteil davon ermöglicht, wie folgt ist: A - Inhalt der Weichkapseln peroxidiertes Saffloröl Anisöl kolloidales Siliciumdioxid B - Wand (Hülle der Weichkapseln) Gelatine Glycerin gereinigtes Wasser Titandioxid
Die verwendete Maschine ermöglicht z.B. die Herstellung von weichen Kapseln von 460 mg, die folgende Zusammensetzung haben: Inhalt mg/Kapsel peroxidhaltiges Saffloröl Anisöl Ref. Nr. 9/500918 kolloidales Siliciumdioxid Gesamtinhalt Wand Titandioxid Gelatine-Wasser/Glycerin-Gemisch (67/33) auf eine Kapsel von

Beispiel 2:

Messung der tiefen und der peripheren Durchblutung durch Rheoplethysmographie

a. Meßprinzip

Der Versuch wird auf einer Oberfläche von 10 x 10 cm im Bereich der Waden (5 cm unter dem unteren Ende der Kniescheibe) durchgeführt.
Auf diese Bereiche werden einige Tropfen des nach Beispiel 1 hergestellten reinen peroxidhaltigen Saffloröls durch leichtes Massieren aufgetragen.
Die Messungen werden bei t = 0 (vor Verabreichung der Produkte) und t = 5 min nach Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt, und zwar einmal auf der rechten und einmal auf der linken Wade.
Zwei für die Messung der Volumenänderungen vorgesehene Elektroden werden am oberen und am unteren Ende angebracht.
Eine Gummimanschette wird im Bereich des Oberschenkels angebracht. Sie wird auf einen Druck von 5 cm Hg aufgeblasen, um den Blutzustrom in den Bereich des untersuchten Gliedes zu ermöglichen und den venösen Rückstrom ganz zu verhindern.
Die Volumenänderungen im Bereich dieses Abschnittes werden aufgezeichnet. Nach dem Verschließen tritt eine Zunahme bis zu einem Maximalwert ein. Diese Änderung des ursprünglichen Volumens gibt die Zunahme des arteriellen Flusses wieder.
Wenn der höchste Wert erreicht ist, wird die Luft aus der Gummimanschette abgelassen. Der venöse Abfluß geschieht mit zunächst schnell, dann langsam fallender Kurve. Der der Steigung der Auffüllkurve entsprechende Winkel wird untersucht.
Ein Vergleichsversuch wird ohne die Zusammensetzung durchgeführt.

b. Ergebnis

Der Vergleich der nach der Verabreichung des erfindungsgemäßen peroxidhaltigen Saffloröls erhaltenen Kurven mit den ohne die Zusammensetzung erhaltenen Kurven erlaubte die Feststellung einer signifikanten Zunahme der arteriellen Volumina in ersterem Fall, was aus der Zunahme des Winkels von 0,5 auf 1,4 und von 0,4 auf 1,5 hervorgeht.
Anders ausgedrückt führen die erfindungsgemäß verwendeten Peroxylipide bei lokaler Verabreichung zu einer Erhöhung des Blutflusses um mehr als 100 %.

Beispiel 3:

Messung der Blutströmungsgeschwindigkeit durch kontinuierliche Doppler-Messung

a. Meßprinzip

Zur Durchführung dieser Untersuchung sitzt die Versuchsperson und legt die Hände dabei auf eine ebene Fläche.
Die Speichen-Arterien, die Ellenbogen-Arterien, die interossären Arterien und die Pulpaarterien wurden nach dem Doppler-Verfahren im Grundzustand t = 0 untersucht worden. Ferner wurden die oberflächlichen Venen untersucht.
Das reine, erfindungsgemäße peroxidhaltige Saffloröl, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, wird auf den Fingern beider Hände der Versuchsperson verteilt. Da eine Untersuchung der zehn Finger nicht gleichzeitig durchgeführt werden kann, wurden in zufälliger Reihenfolge untersucht:
- der Fluß im Bereich der letzten Glieder des Zeigefingers und des rechten Ringfingers (Pulpafluß);
- der Fluß im rechten Daumen (Zwischenknochenraum).
Eine geringe Menge des Produktes war zuvor auf jedes dieser Glieder durch behutsames Massieren verteilt worden.
Die Versuchsperson bewegt die Hände während der dreißigminütigen Untersuchung nicht.
Der Fluß wird nach 1, 5, 10 und 30 min aufgezeichnet. Ferner werden Messungen bis 6 h danach durchgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten eine sehr deutliche Zunahme sowohl des arteriellen als auch des venösen Flusses (Zunahme der systolischen und der diastolischen Fläche) von der ersten Minute an, die von da ab bis zur dreißigsten Minute aufrechterhalten bleibt. Die Kurven zeigten ferner den Fortbestand dieser Wirkung über 6 h.
Es wurden keine Schmerzen der Haut auf den mit dem Produkt bestrichenen Fingern festgestellt. Es wurde auch keine Rötung festgestellt, was eine revulsive Wirkung des Produktes ausschließt.

Beispiel 4:

Analyse der Wirkung von Peroxylipiden bei Versuchspersonen, die an der Raynaud-Krankheit leiden.

Es wurde versucht, die Wirksamkeit einer auf Peroxylipiden basierenden Zusammensetzung bei zwei Patienten mit der Raynaud-Krankheit mit einem Anfall zur Zeit der Messung nachzuweisen.
Die Untersuchung wurde an einer Hand durchgeführt.
Die Messungen wurden mit einem Doppler-Gerät durchgeführt.
Die mit dem reinen peroxidhaltigen Saffloröl aus Beispiel erhaltenen Kurven zeigten eine Zunahme der Vaskularisation mit fortschreitendem Wiederauftreten der Ressaut-Welle. Gleichzeitig wurde eine sehr deutliche Rückkehr der Farbe der mit dieser Zusammensetzung behandelten Daumen zwischen der fünfzehnten und der fünfundvierzigsten Minute festgestellt. Diese Feststellung stimmt mit der beobachteten Zunahme des Pulpaflusses überein.

Beispiel 5:

Analyse der Wirkung einer auf Peroxylipiden basierenden Zusammensetzung bei der Behandlung der männlichen sexuellen Asthenie.

Es ist bekannt, daß die sexuelle Asthenie häufig mit einem arteriell-venösen Problem zusammenhängt.
Es wurden Messungen der Änderung des Blutflusses im arteriellen und venösen Schwammgeflecht des Schwellkörpers vor und nach der Verabreichung einer nach Beispiel 1 erhaltenen Kapsel mit einer Dosis von 460 mg durchgeführt, die zur Freisetzung des peroxidhaltigen Saffloröls aufgeschnitten wurde, das durch behutsames Massieren verteilt wurde.
Die Doppler-Messungen am Penis ergaben eine bemerkenswerte Zunahme des Blutflusses.
Eine klinische Studie an einer aussagekräftigen Anzahl von Versuchspersonen hat gezeigt, daß die Peroxylipide bezüglich der sexuellen Fehlfunktion nach 45-tägiger Behandlung bei örtlicher Verabreichung zu überzeugenden Ergebnissen führen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Peroxylipide läßt ferner eine merkliche Verbesserung bei Erkrankungen wie Versorgungsstörungen der unteren Gliedmaßen, peripheren venösen und arteriellen Insuffizienzen oder auch bei der diabetischen Arteriopathie erwarten.

Claims

1. Verwendung von Peroxylipiden, die einen Peroxidationsgrad zwischen 50 und 200 Milliäquivalent pro Kilogramm und vorzugsweise zwischen 50 und 150 Milliäquivalent pro Kilogramm aufweisen, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Kreislaufinsuffizienzen durch lokale Anwendung bestimmt sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der männlichen sexuellen Asthenie bestimmt ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislaufinsuffizienzen im Bereich der Hände bestimmt ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislaufinsuffizienzen im Bereich der Beine bestimmt ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung des Raynaud-Syndroms bestimmt ist.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Peroxylipid in Peroxid ist, das durch Peroxidation von Lipiden pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise in Form zumindest eines natürlichen Pflanzenöls, erhalten ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das natürliche Pflanzenöl unter Mandelöl, Nußöl, Erdnußöl, Maisöl, Traubenkernöl, Sesamöl und Saffloröl ausgewählt ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Peroxylipide vorteilhaft einen Gehalt an oxidierten Glyceriden zwischen 5 und 40 % aufweisen.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Salbe, eines Gels, einer Flüssigkeit oder von Weichkapseln, welche die Peroxylipide enthalten, hergestellt wird.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zwischen 2 und 99 Gew.-% Peroxylipide enthält.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung außerdem ungefähr 1 % Parfum sowie pharmazeutisch annehmbare Exzipientien und entmineralisiertes Wasser enthält.