DE69000616T2 - Stabilisierungssystem fuer feste dosisformen. - Google Patents
Stabilisierungssystem fuer feste dosisformen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste Dosierungsform von pharmazeutischen Mitteln und insbesondere pharmazeutische Mittel mit erhöhter Stabilität.
- Einige Arzneimittel sind nicht von sich selbst aus oder in saurer Umgebung stabil und erfordern eine alkalische Umgebung. Darüberhinaus können solche Arzneimittel eine unzureichende Löslichkeit besitzen und die Verwendung von Puffern erfordern, um das Löslichmachen zu vervollständigen vor dem Verarbeiten nach üblichen Naßgranulationsverfahren. Darüberhinaus kann der Puffer die thermische Stabilität der Arzneimittelzubereitung während der Trocknungsstufe und des Granulationsverfahrens erhöhen.
- Zum Beispiel ist Östropipat eine Östrogensubstanz (Piperazinöstronsulfat), die angezeigt ist zur Behandlung von Östrogenmangel bei Frauen. Östropipat ist in saurer Umgebung oder wenn es mit Lactose, die als inertes pharmazeutisches Exzipiens angesehen wird, kombiniert wird, instabil. Überschüssiges Piperazin wurde angewandt, um eine alkalische Umgebung zur Stabilisierung von Östropipattabletten-Dosierungsformen zu erzielen. Das überschüssige Piperazin sichert auch das Lösen des Östronsulfats in dem Granulationsmedium, um eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels während des Naßgranulationsverfahrens sicherzustellen.
- Ein Nachteil der Verwendung von Piperazin ist der, daß es flüchtig ist und einem Verlust unterliegt, wenn im Vakuum getrocknet wird, was aufgrund von Umweltüberlegungen das bevorzugte Verfahren für Granulationen enthaltend wirksame Arzneimittel darstellt.
- Ein anderer Nachteil von Piperazin ist der, daß es eine starke Base ist und eine nachteilige Wirkung auf Exzipientien haben kann, die zusammen mit Östropipat verwendet werden. Zum Beispiel verfärbt sich Lactose und führt zu einem karamelisierten Geruch in Gegenwart von Piperazin.
- Die pharmazeutische Zubereitung nach der vorliegenden Erfindung ist eine feste Dosierungsform mit einem einzigartigen Puffersystem, das Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) verwendet. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Tromethamin ausgezeichnete Stabilisierungswirkung auf feste Dosierungsformen ausübt, die Arzneimittel mit beschränkter Wasserlöslichkeit enthalten, die in Puffer in Lösung gebracht werden müssen, um das sonst erforderliche Inlösungbringen des Arzneimittels in großen Mengen Granulationsmedium zu vermeiden. Es hat sich gezeigt, das Tromethamin am wirksamsten ist, wenn ein therapeutisch wirksames, in Puffer lösliches Arzneimittel eine Löslichkeit bei 25ºC von weniger als 1 mg Arzneimittel pro ml Wasser bei pH 7,0 oder darunter besitzt. Einmal löslich gemacht, kann das pharmazeutische Mittel mit Exzipientien kombiniert, granuliert, im Vakuum getrocknet und gleitfähig gemacht werden innerhalb eines üblichen geschlossenen Verarbeitungssystems, typischerweise als Feststoffprozessor bezeichnet. Siehe zum Beispiel Scarpone et al., Pharmaceutical Technology, S. 44-52, September 1986. Folglich werden bei der erfindungsgemäßen Zubereitung der Wirkstoff (die Wirkstoffe) oder Exzipientien der Zubereitung nicht dem Arbeitsplatz ausgesetzt, und die Gleichförmigkeit und das Aussehen des aktiven Arzneimittelbestandteils bleiben erhalten.
- Die oben erwähnten Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden besser verständlich unter Berücksichtigung der folgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen nach der vorliegenden Erfindung ergeben eine stabile Umgebung für Arzneimittel, die eine alkalische Umgebung erfordern, durch Verwendung von Tromethamin als Puffer. Derartige Zubereitungen können auch ein Exzipiens als Hauptkomponente enthalten, die als Träger für die aktiven Bestandteile dient. Beispiele für geeignete Exzipientien umfassen Saccharose, Mannit, Lactose, Magnesiumoxid, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Magnesiumcarbonat, dreibasisches Calciumphosphat und zweibasisches Calciumphosphat.
- Es hat sich gezeigt, daß die Stabilität des Östropipats erhöht ist, wenn die Zubereitung ein zusätzliches alkalisches Puffermittel umfaßt. So enthält bei einer bevorzugten Ausführungsform die Zubereitung ein wasserlösliches alkalisches Exzipiens als kleineren Anteil, das als sekundäres Puffermittel dient. Zum Beispiel ist zweibasisches Kaliumphosphat in Wasser löslich und vermischt sich folglich gut mit einem Exzipiens, wie Lactose. Wasserfreies, zweibasisches Kaliumphoshat USP ist die bevorzugte Form von Kaliumphosphat. Beispiele für andere geeignete Puffermittel umfassen Natriumacetat, zweibasisches Natriumphosphat und Kombinationen von Natrium- oder Kaliumhydroxid mit saurem Natrium- oder Kaliumphosphat.
- Überraschenderweise hat es sich auch gezeigt, daß alkalische Exzipientien, die in Wasser unlöslich sind, ebenfalls ohne nachteilige Wirkung auf die Stabilität der Tablette angewandt werden können. Beispiele für derartige unlösliche alkalische Exzipientien umfassen Calciumcarbonat, dreibasisches Calciumphosphat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid und Magnesiumcarbonat.
- Die Herstellung von Tablettendosierungsformen nach der Erfindung umfaßt typischerweise das Lösen von zweibasischem Kaliumphosphat in Wasser und Verwendung der Lösung zum Granulieren eines Gemisches aus Lactose, Farbstoff, Hydroxypropylcellulose,
- Natriumstärkeglycolat und mikrokristalliner Cellulose. Das erhaltene Grund- Produkt wird dann unter Anwendung üblicher Methoden getrocknet. Anschließend wird der aktive Bestandteil, zum Beispiel Östropipat, in Alkohol und gereinigtem Wasser zusammen mit Tromethamin gelöst. Die Östropipatlösung wird dann mit dem Grund- Exzipiens vermischt, um ein Granulat zu bilden. Dieses entstandene Produkt wird dann im Vakuum getrocknet (obwohl andere übliche Trocknungsverfahren angewandt werden können), mit kolloidaler Kieselsäure, Magnesiumstearat und hydriertem pflanzlichem Ölwachs als Gleitmittel vermischt und dann zu Tabletten verpreßt.
- Jede Tablette nach dem oben angegebenen Verfahren enthält vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge von Östropipat, typischerweise 0,375 bis 6,00 mg, 50 bis 750 mg Zuckerexzipiens, zum Beispiel Lactose, 0,5 bis 2,5 mg (Lack) Farbstoff, 0,1 bis 10,0 mg zweibasisches Kaliumphosphat, 0,1 bis 10 mg Tromethamin, 3 bis 30 mg Hydroxypropylcellulose, 5 bis 45 mg Natriumstärkeglycolat, 25 bis 150 mg mikrokristalline Cellulose, 0,25 bis 3,0 mg kolloidale Kieselsäure, 0,5 bis 7,5 mg Magnesiumstearat und 0,5 bis 7,5 mg Wachs. Die Lactose und das zweibasische Kaliumphosphat können ersetzt werden durch 50 mg bis 750 mg Calciumcarbonat oder ein anderes alkalisches Calciumsalz.
- Die Herstellung von Östropipattabletten unter Anwendung des Stabilisatorsystems nach den derzeit bevorzugten Ausführungsformen nach der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
- Tabletten, enthaltend 1,5 mg Östropipat, wurden hergestellt mit den im folgenden angebenen Bestandteilen und Mengen: Bestandteil Menge für 1000 Tabletten (g) Lactosemonohydrat Farbstoff zweibasisches Kaliumphoshat Hydroxypropylcellulose Natriumstärkeglycolat mikrokristalline Cellulose gereinigtes Wasser
- Zweibasisches Kaliumphosphat wird zunächst in Wasser gelöst. Lactose, Farbstoff, Hydroxypropylcellulose, Natriumstärkeglycolat und mikrokristalline Cellulose werden dann zu einer Masse vermischt und mit der Lösung des zweibasischen Kaliumphosphats granuliert. Das Granulat wird dann getrocknet unter Anwendung üblicher Verfahren und durch ein 30 mesh-Sieb gegeben. Bestandteil Menge für 1000 Tabletten (g) Östropipat Tromethamin Alkohol SD 3A 200 gereinigtes Wasser
- Tromethamin und Östropipat werden in etwa 90 % Alkohol und 10 % gereinigtem Wasser gelöst. Es werden etwa 30 ml Lösungsmittel für 1000 Tabletten verwendet. Die Grundgranulationsmasse wird in einen Feststoffprozessor gegeben und mit der Tromethamin/Östropipat-Lösung zu einer Masse verarbeitet. Das nasse Granulat wird im Vakuum auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 2 % getrocknet. Bestandteil Menge für 1000 Tabletten (g) kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat Wachs, hydriert
- Das erhaltene getrocknete Granulat wird dann mit Gleitmittel versehen, in Behälter gegeben und auf beliebige Weise zu Tabletten verpreßt.
- Auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde eine Tablette, enthaltend 0,75 mg Östropipat, mit den unten angegebenen Bestandteilen und Mengen hergestellt. Bestandteil Menge für 1000 Tabletten (g) Östropipat Lactose D&C-Gelbfarbstoff Nr. 10 Lack FD&C-Gelbfarbstoff Nr. 6 Lack zweibasisches Kaliumphosphat Tromethamin Hydroxypropylcellulose NF Natriumstärkeglycolat mikrokristalline Cellulose, NF *Wasser *Alkohol kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat Wachs *während der Verarbeitung entfernt.
- Auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird eine Tablette, enthaltend 3,0 mg Östropipat, mit den unten angegebenen Bestandteilen und Mengen hergestellt. Bestandteil Menge für 1000 Tabletten (g) Östropipat Lactose FD&C-Blaufarbstoff Nr. 2 Lack zweibasisches Kaliumphosphat Tromethamin Hydroxypropylcellulose NF Natriumstärkeglycolat mikrokristalline Cellulose, NF *Wasser *Alkohol kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat Wachs *während der Verarbeitung entfernt.
- Auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird eine Tablette, enthaltend 6,00 mg Östropipat, mit den unten angegebenen Bestandteilen und Mengen hergestellt. Bestandteil Menge für 1000 Tabletten (g) Östropipat Lactose D&C-Gelbfarbstoff Nr. 10 Lack D&C-Blaufarbstoff Nr. 2 Lack zweibasisches Kaliumphosphat Tromethamin Hydroxypropylcellulose NF Natriumstärkeglycolat mikrokristalline Cellulose, NF *Wasser *Alkohol kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat Wachs *während der Verarbeitung entfernt.
- Eine Zubereitung unter Verwendung von Calciumcarbonat sowohl als Exzipiens als auch als alkalischer Stabilisator (Ersatz der Lactose und des zweibasischen Kaliumphosphats in Beispiel 2) ist unten angegeben. Bestandteil Menge für 1000 Tabletten (g) Östropipat Calciumcarbonat D&C-Gelbfarbstoff Nr. 10 Lack FD&C-Gelbfarbstoff Nr. 6 Lack Tromethamin Hydroxypropylcellulose NF Natriumstärkeglycolat, NF mikrokristalline Cellulose, NF *Wasser *Alkohol kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat Wachs *während der Verarbeitung entfernt.
- Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Hydroxypropylcellulose, Farbstoff gelb D&C Nr. 10 Lack und Farbstoff gelb FD&C Nr. 6 Lack werden in den Feststoffprozessor gegeben. So weit erforderlich, werden die Pulver gesiebt oder gemahlen, um Agglomerate aufzubrechen. Ein Anteil der mikrokristallinen Cellulose kann in der Gleitmittelstufe zugesetzt werden. Tromethamin und Östropipat werden in gereinigtem Wasser/Alkohol gelöst. Die Pulver werden mit Tromethamin/Östropipat-Lösung granuliert. Das nasse Granulat wird im Vakuum auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 2,0 % getrocknet.
- Kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat und hydriertes pflanzliches Ölwachs werden zu dem trockenen Granulat zugegeben. Die Materialien werden vermischt und in Behälter ausgetragen. Soweit erforderlich, kann das gleitmittelhaltige Granulat gesiebt und/oder vermahlen werden, wenn es aus dem Feststoffprozessor ausgetragen wird.
- Das erhaltene Granulat wird auf einer Rotationstablettiermaschine unter Anwendung von ovalförmigem Preßwerkzeug verpreßt.
- Östropipat-Tabletten ohne Puffer und mit entweder Piperazin oder einer Kombination von Tromethamin und zweibasischem Kaliumphosphat oder Tromethamin und Calciumcarbonat wurden in einem beschleunigten Stabilitätstest verglichen.
- Die Tabletten wurden 98 grain Wasser pro pound trockener Luft bei 77ºC (70 % relative Feuchtigkeit) ausgesetzt, bis der Gleichgewichts-LOD (Verlust beim Trocknen) 1,5 % betrug. Vor dem Aussetzen und Konditionieren waren die LOD-Werte etwa 0,5 %. Die Tabletten wurden dann 7 Tage einer Temperatur von 80ºC in einem Blue M, Stabil-Therm Gravitäts-Konvektionsofen ausgesetzt. Am Ende der 7 Tage bei 80ºC wurde die Menge an Östropipat, die zu Östron abgebaut war, durch HPLC-Analyse bestimmt. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Stabilität von 1,5 mg Östropipat-Tabletten unter beschleunigten Lagerungs- bzw. Alterungsbedingungen (80ºC, 7 Tage) Puffer % Abbau zu Östron keiner Piperazin (1,2 mg/Tablette) Tromethamin/K&sub2;HPO&sub4; (1,2/1,0 mg/Tablette) Tromethamin/CaCO&sub3; (1,2/250 mg/Tablette)
- Die Ergebnisse dieses Versuchs zeigen, daß eine alkalische Umgebung die Stabilität von Östropipat-Tabletten erhöht. Die Ergebnisse zeigen auch, daß ein Ersatz von Piperazin als Puffer durch einen Tromethaminpuffer die Stabilität von Östropipat- Tabletten erhöht.
Claims (12)
1. Pharmazeutisches Mittel in fester Dosierungsform, umfassend
Östropipat und Tromethamin.
2. Mittel nach Anspruch 1, umfassend ferner einen zusätzlichen
alkalischen Stabilisator und ein Exzipiens.
3. Mittel nach Anspruch 2, wobei der zusätzliche alkalische
Stabilisator zweibasisches Kaliumphosphat und das Exzipiens ein
Zucker ist.
4. Mittel nach Anspruch 2, wobei das Exzipiens Lactose oder das
Exzipiens und der zusätzliche alkalische Stabilisator
Calciumcarbonat ist.
5. Mittel nach Anspruch 3, umfassend:
eine therapeutisch wirksame Menge Östropipat,
0,1 mg bis 10 mg Tromethamin,
50 mg bis 750 mg Lactose und
0,1 mg bis 10 mg zweibasisches Kaliumdiphosphat.
6. Mittel nach Anspruch 5, umfassend 0,375 bis 6,00 mg
Östropipat.
7. Mittel nach Anspruch 4, umfassend
eine therapeutisch wirksame Menge Östropipat,
0,1 mg bis 10 mg Tromethamin,
50 mg bis 750 mg Calciumcarbonat.
8. Mittel nach Anspruch 7, umfassend 0,375 bis 6,00 mg
Östropipat.
9. Verfahren zum Stabilisieren von Östropipat in einer
pharmazeutischen Dosierungsform, umfassend die Stufe des Zumischens von
Tromethamin zu dem Östropipat.
10. Verfahren nach Anspruch 9, umfassend das Zumischen von
Tromethamin und einem zusätzlichen alkalischen Stabilisator,
ausgewählt aus zweibasischem Kaliumphosphat und Calciumcarbonat zu dem
Östropipat.
11. Mittel nach Anspruch 1, umfassend Östropipat, Tromethamin und
einen zusätzlichen alkalischen Stabilistor, ausgewählt aus
zweibasischem Kaliumphosphat und Calciumcarbonat.
12. Mittel nach Anspruch 11, umfassend 0,375 mg bis 6,00 mg
Östropipat, 1,2 mg Tromethamin und 1,0 mg zweibasisches
Kaliumdiphosphat.
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