DE69932183T2

DE69932183T2 - ANWENDUNG VON ZIELGERICHTETEM RADIUM 223 FüR PALLIATIVE UND THERAPEUTISCHE BEHANDLUNG VON KNOCHENKREBS

Info

Publication number: DE69932183T2
Application number: DE69932183T
Authority: DE
Inventors: H. Roy LARSEN; Gjermund Henriksen
Original assignee: Algeta ASA
Current assignee: Bayer AS
Priority date: 1999-01-04
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2019-12-18
Also published as: JP2010168397A; KR20010092772A; BR9916768A; NZ513135A; ATE331534T1; NO990001L; NZ545023A; JP2002534399A; AU774991B2; TR200201442T2; DK1140212T3; EP1140212A2; JP5433490B2; KR100671387B1; BE2014C028I2; TR200102707T2; US6635234B1; CY1105634T1; MXPA01006823A; NO2014010I1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des „kalziumanalogen" Erdalkali-Radionuklids Radium-223 zum Ansteuern verkalkter Gewebe, z. B. Knochen, und einer ²²³Ra enthaltenden, physiologisch akzeptablen Lösung zur Behandlung erkrankter Knochen und Knochenoberflächen.
Die biomedizinische Verwendung von Radionukliden zur Schmerzlinderung und/oder zur Krebsbehandlung einschließlich der prophylaktischen Behandlung von Knochenoberflächen zur Verlangsamung/Inaktivierung nicht detektierbarer Metastasen beruht bislang auf β-Emittern und Konversionselektronenemittern.
Ein erheblicher Anteil der Krebspatienten ist von Skelettmetastasen betroffen. Nicht weniger als 85 % der Patienten mit fortgeschrittenen Lungen-, Prostata- und Brustkarzinomen entwickeln Knochenmetastasen (Garret, 1993; Nielsen et al., 1991). Etablierte Behandlungen wie Hormontherapie, Chemotherapie und externe Radiotherapie führen oftmals zu vorübergehendem Ansprechen, aber letztendlich erleiden die meisten Knochenkrebspatienten Rückfälle (Kanis, 1995). Somit besteht ein starkes Bedürfnis nach neuen Therapien zur Schmerzlinderung und zur Verzögerung der Tumorprogression. Knochendirigierende Radioisotope wurden in klinische Studien zur Behandlung von Skelettkrebs eingeschlossen (De Klerk et al., 1992, Fosså et al., 1992; Lee et al., 1996; Silberstein, 1996). Diese Radiopharmaka beruhten auf β-Partikel-Emittern (Atkins, 1998) und in letzter Zeit auch auf einem Konversionselektronenemitter (Atkins et al., 1995). Zu den bislang von der US Food and Drug Administration zugelassenen Verbindungen gehören Strontium-89 (Metastron^TM) und ¹⁵³Sm-EDTMP (Lexidronam^TM). Die Strontium-89-Verbindung kann nur in Mengen verabreicht werden, die zur Schmerzlinderung ausreichen, nicht zur Tumortherapie, da erhebliche Myelotoxizität eintritt, bevor Dosisniveaus mit signifikanter Antitumortherapiewirkung erreicht werden können (Silberman, 1996).
Vor kurzem veröffentlichte einer der Erfinder eine Publikation (Larsen et al., 1999), die durch Dosimetrie zeigte, dass α-Emitter als knochensuchende Isotope vorteilhafter sein können als β-Emitter. Das heißt, die kürzere Reichweite der α-Emitter bewirkt eine geringere Belastung des Knochenmarks, wenn die Quelle auf einer Knochenoberfläche lokalisiert ist. In dieser Studie wurden zwei α-emittierende knochensuchende Bisphosphonate mit zwei β-emittierenden Verbindungen mit ähnlichen chemischen Strukturen und ähnlicher Knochenaffinität verglichen. Dosimetrische Berechnungen zeigten, dass bei Mäusen die Verhältnisse von Knochenoberflächen- zu Knochenmarks-Dosen bei dem α-Emitter im Vergleich zur dem β-Emitter ungefähr drei Mal höher waren. Dies zeigt, dass knochensuchende α-Emitter gegenüber β-Emittern und/oder elektronenemittierenden Verbindungen Vorteile haben können, da die Strahlungsdosis stärker auf die Knochenoberflächen konzentriert werden kann. Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit (t_1/2 = 7,2 h) und der Begrenzung seiner Produktion auf wenige Orte in der ganzen Welt ist Astat-211 gegenwärtig noch nicht im großem Maßstab zur Vermarktung verfügbar.
Außer Astat-211 gelten bislang nur einige α-Partikel-emittierende Radioisotope als zur biomedizinischen Anwendung verwendbar (Feinendegen et al., 1997). Das Blei-212/Wismut-212-System wurde zur Herstellung von knochensuchenden Mitteln bereits verwendet. Mit Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure) (EDTMP) oder mit 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-10-Tetra(methylenphosphonsäure) (DOTMP) komplexiertes Wismut-212 zeigte eine erhebliche Knochenaffinität. Aber aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Wismut-212 (t_1/2 = 60,6 Min.) wäre die Exposition des normalen Gewebes während der Aufnahmephase des Radiopharmakons beträchtlich (Hassfjell et al., 1994, 1997). Dies wäre bei dem anderen für die biomedizinische Verwendung in Betracht gezogenen α-emittierenden Wismutisotop, den Wismut-213 (t_1/2 = 46 Min.), noch ausgeprägter. Es wurden Versuche unternommen, den β-Emitter Blei-212 (t_1/2 = 10,6 h) als in vivo-Generator für ²¹²Bi zu verwenden. Jedoch wurde eine erhebliche Translokation beobachtet, die zu einer hohen Akkumulation des α-Emitters in der Niere führte (Hassfjell et al., 1997). Andere möglicherweise in biomedizinischen Anwendungen verwendbare Radioisotope sind die Radiumisotope 224 und 226. Wie andere Erdalkalimetalle der Gruppe II ist Radium in seinem kationischen Zustand ein natürlicher Knochensucher.
Die Radiumisotope 224 und 226 wurden zuvor studiert, zum Teil aufgrund ihrer Knochenaffinität (Lloyd et al., 1982, 1991; Muggenburg et al., 1996, Müller, 1971; Raabe et al., 1993; Rundo, 1978). Radium-226 gilt wegen seiner langen Halbwertszeit (1600 Jahre) und seinem Abkömmling, dem Edelgas Radon 222 (t_1/2 = 3,8 Tage) nicht als in der gezielten Radionuklidtherapie verwendbar. Aufgrund seiner chemischen Natur ist Radon unter in vivo-Bedingungen für die Ausbildung chemischer Bindungen inert. Es kann daher in vivo leicht translozieren, wenn es durch den Zerfall des Ausgangsnuklids entsteht (Rundo, 1978). Eingeatmetes Radon löst sich hauptsächlich in Körperflüssigkeit und Fett und wird aus dem Körper hauptsächlich durch Ausatmung ausgeschieden (Rundo, 1978). Bei einem Experiment unter Verwendung von Knochenproben berichteten Lloyd und Bruenger (1991), dass 89,5–94,25 % des Radon-222 aus dem Knochen entwichen, nachdem Radium-226 an Hunde verabreicht worden war. Im Gegensatz zu Radium-226 hat Radium-224 eine Halbwertszeit (t_1/2 = 3,64 Tage), die für biomedizinische Anwendungen sehr gut geeignet erscheint. ²²⁴Ra wurde viele Jahre lang zur Behandlung der Spondylitis ankylosans medizinisch verwendet (Delikan, 1978). Bedauerlicherweise entwich auch ein erheblicher Anteil der Tochterisotope des Radium-224 aus dem Knochen, wahrscheinlich hauptsächlich aufgrund des Abkömmlings Radon-220 (t_1/2 = 55,6 Sek.) (Lloyd et al., 1982; Müller et al., 1971; Rundo, 1978).
Es ist somit aus vorherigen Untersuchungen bekannt, dass, wenn die Radiumisotope ²²⁴Ra und ²²⁶Ra in Knochen eingebaut wurden, eine erhebliche Translokalisation ihrer Radon-Abkömmlinge eintrat, die die bekannten karzinogenen Wirkungen dieser beiden Radiumisotope zumindest teilweise erklären könnte. Dies kann einer der Gründe sein, warum α-Emitter als knochensuchende Radiopharmaka gegen Skelettkrebs nicht klinisch untersucht wurden.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein knochensuchendes Radionuklid bereitzustellen, das als pharmazeutisches Mittel verwendbar ist, um zu zeigen, dass die radioaktiven Zerfallsprodukte seiner Transformation nach seinem Einbau in den Knochen nicht in erheblichem Maß translokalisieren (mindestens drei Tage nach der Verabreichung gültig).
Die gegenwärtigen Erfinder machten die bedeutsame und etwas unerwartete Entdeckung, dass von in Knochen lokalisiertem ²²³Ra sehr wenig Translokation des Radon-Abkömmlings (ebenso wie anderer Radionuklide der Zerfallskette) eintrat. Daher kann die ²²³Ra-Zerfallsreihe verwendet werden, um die Knochenoberfläche ohne erhebliche Translokation von Radionukliden (einschließlich der Diffusion ins Knochenmark) zu bestrahlen. Weiterhin sollte Radium-223 als knochensuchendes Radiopharmakon geeigneter sein, da die Halbwertszeit (11,4 Tage) ungefähr das Dreifa che der von ²²⁴Ra beträgt, was einen tieferen Einbau in die Matrix der Knochenoberflächen erlaubt, bevor der Zerfall eintritt. Was vielleicht noch wichtiger ist, ist, dass das Radontochternuklid Radon-219 eine kurze Halbwertszeit (3,9 Sekunden) hat, was die während des Radonschrittes stattfindende oder sich daraus ergebende Translokation verringern sollte. Drei der vier während des Zerfalls von ²²³Ra und seinen Tochternukliden emittierten α-Partikel werden unmittelbar nach der ²²³Ra-Transformation emittiert (Seelman-Eggebert et al., 1981), d. h., unter den drei dem ²²³Ra folgenden Transformationen ist der 3,9 Sekunden dauernde ²¹⁸Rn-Alphazerfall der mit der längsten Halbwertszeit (Tabelle 1). Der letzte α-Emitter in der ²²³Ra-Kette, ²¹²Bi (t_1/2 = 2,15 Min.), folgt dem Zerfall des β-Emitters Blei-211 (t_1/2 = 36,1 Min.) und kann daher etwas Translokation zeigen. Wenn jedoch der Vorläufer, Blei-211, im Inneren der Knochenmatrix gefangen ist, kann auch das letzte α-Partikel der ²²³Ra-Zerfallsreihe an die Knochenoberfläche abgegeben werden. Überdies sind α-Partikel eine Strahlung mit hohem linearen Energietransfer (Hoch-LET), die auf Säugerzellen extrem zytotoxisch wirkt (Hall, 1994; Ritter et al., 1977). Eine im Zielgewebe gelegene α-Partikel emittierende Strahlungsquelle kann die Strahlung auf ein kleineres Zielgebiet abgeben, wodurch im Vergleich zu β-Emittern die Belastung des normalen Gewebes verringert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des „kalziumanalogen" Erdalkali-Radionuklids Radium-223 zum Ansteuern verkalkter Gewebe, z. B. Knochen, und einer ²²³-Ra enthaltenden physiologisch akzeptablen Lösung zur Behandlung erkrankter Knochen und Knochenoberflächen.
In dieser Patentanmeldung haben die Erfinder eine neue Verwendung von ²²³Ra erfunden, d. h. als α-emittierendes Radiopharmakon zum Ansteuern verkalkter Gewebe, z. B. von Knochenoberflächen und knöchernen Tumorschäden. Wie durch die Radionuklideigenschaften ebenso wie durch die in der vorliegenden Patentanmeldung vorgelegten experimentellen Beispiele gezeigt, kann Radium-223 als knochensuchendes Radiopharmakon geeignet sein. Zum Beispiel kann die Erfindung zur prophylaktischen Krebsbehandlung verwendet werden, indem man bei Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für undetektierte Mikrometastasen auf Knochenoberflächen eine gebündelte Dosis an die Knochenoberflächen abgibt. Ein anderes Beispiel seiner möglichen Verwendung wäre in der Behandlung schmerzhafter Kno chenstellen auf ähnliche Weise wie bei den zuvor beschriebenen β-emittierenden und elektronenemittierenden Radiopharmaka zur Linderung von Knochenschmerz.
Auf den Knochenoberflächen und/oder in verkalkten Tumoren lokalisiertes Radium-223 kann zusammen mit seinen Tochternukliden eine intensive und stark lokalisierte Dosis α-Partikel abgeben, wobei die Knochenmarksdosis im Vergleich zu den gegenwärtig verwendeten β-emittierenden und/oder elektronenemittierenden Radiopharmaka geringer ist. Skeletterkrankungen, z. B. primärer oder metastasierender Knochenkrebs, können mit dem ²²³Ra-Radiopharmakon behandelt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung des Nuklids als Kation und/oder in Assoziation mit einem Chelator oder einer anderen Art eines Trägermoleküls mit Affinität für verkalkte Gewebe. Dies umfasst auch die Kombination von Radium-223 mit einem Chelator, der nachfolgend mit einem Molekül mit Affinität für verkalkte Gewebe konjugiert werden kann, ohne darauf begrenzt zu sein. Die Absicht ist es, das Radioisotop zu verwenden, um eine Kaskade von α-Partikeln auf Knochenoberflächen und/oder in verkalkten Tumoren zur Linderung von durch verschiedene Erkrankungen verursachten Schmerzen und/oder zur prophylaktischen Verwendung gegen mögliche minimale Skeletterkrankungen und/oder auch zur therapeutischen Behandlung etablierten Knochenkrebses zu erzeugen. Zu den Krankheiten, bei denen die Radioisotope verwendet werden können, gehören Skelettmetastasen von Prostata-, Brust-, Nieren- und Lungenkrebs ebenso wie primärer Knochenkrebs und auch multiples Myelom, ohne darauf beschränkt zu sein.
Radium-223-Lösungen werden zur Verwendung bei der Zielsteuerung auf verkalkte Gewebe oder zu der Bestrahlung von Knochenoberflächen hergestellt. Die folgenden Beispiele zeigen eine hohe und selektive Aufnahme des ²²³Ra in den Knochen bei sehr geringer Relokalisation der Tochternuklide. Dies zeigt, dass Knochenoberflächen sterilisiert werden können, um mikroskopische Ablagerungen von Krebszellen zu inaktivieren, und auch, dass verkalkte Krebsläsionen mit diesen Isotopen entweder zur Linderung oder zur Therapie bestrahlt werden können. Die Verbindung unterscheidet sich von anderen häufig verwendeten Radiopharmaka mit Knochenaffinität, da der Hauptbestandteil der Dosis von α-Partikeln kommt, die im Vergleich zu den häufig verwendeten β- und Elektronenemittern eine wesentlich geringere Reichweite haben. Daher kann die an das rote Knochenmark abgegebene Dosis mit dieser neuen Verbindung erheblich verringert werden, d. h., die Myelotoxizität wird wahrscheinlich verringert. Radium-223 unterscheidet sich von dem zuvor verwendeten medizinischen Radionuklid Radium-224 in den folgenden Punkten: (1) ²²³Ra hat eine erheblich höhere Halbwertszeit, die ein besseres Verhältnis von Knochen zu Weichgewebe bewirkt, da ein erheblich größerer Teil dieses Isotops aus dem Weichgewebe entfernt wird, bevor der Zerfall eintritt. (2) Die längere Halbwertszeit erlaubt auch einen tieferen Einbau des Radionuklids in die Knochenoberflächen, während die Knochensynthese voranschreitet, was die Rückhaltung der Tochterisotope, die ansonsten aufgrund chemischer Diffusion und nuklearen Abprallens translozieren könnten, potentiell verbessert. (3) Auch die kürzere Halbwertszeit des aus ²²³Ra gebildeten ²¹⁹Rn im Vergleich zu dem aus ²²⁴Ra gebildeten ²²⁰Rn stellt eine verringerte Translokation der Tochternuklide aus der ²²³Ra-Serie sicher.
Das ²²³Ra-Salz oder Derivat davon kann einem dessen bedürftigen Säuger, wie z. B. einem Menschen, auf allen verfügbaren Verabreichungswegen verabreicht werden, z. B. oral, subkutan, intravenös, intraarteriell oder transkutan. Die aktive Verbindung wird vorzugsweise durch Injektion oder Infusion verabreicht.
Die orale Verabreichung erfolgt durch Verwendung von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder in flüssiger Form, z. B. als Suspension, Lösung, Sirup oder Emulsion. Zur Formulierung als Tabletten werden konventionelle Hilfsstoffe, Schmiermittel und Bindemittel verwendet. Bei der Verabreichung als Flüssigkeit werden herkömmliche flüssige Trägerstoffe verwendet. Bei der Verabreichung als Injektions- oder Infusionslösung ist der Trägerstoff vorzugsweise isotoner Kochsalzpuffer mit oder ohne Mittel zur Stabilisierung des Radiumkations zur Verhinderung der Ausfällung von Radiumsalzen oder unlöslichen Komplexen.
Das erfindungsgemäße wirksame Prinzip kann gleichermaßen zur prophylaktischen, palliativen und therapeutischen Behandlung von nichtmalignen und malignen Erkrankungen, die Knochen und Weichgewebe befallen, verwendet werden. Die malignen Erkrankungen sind ausgewählt unter Prostatakrebs, Brustkrebs, Nieren- und Harnwegskrebs, primärem Knochenkrebs, Lungenkrebs und multiplem Myelom, und die nichtmalignen Erkrankungen sind ausgewählt unter Autoimmunerkrankungen, die Gelenke und Skelett befallen, z. B. rheumatoider Arthritis, Skleroderma und Spondylarthropathien.
Die erfindungsgemäße physiologisch akzeptable Präparation zur in vivo-Verabreichung umfasst gelöstes Radium-223-Salz mit oder ohne ein einziges Kation oder eine Kombination mehrerer Kationen als stabilisierenden Träger für Erdalkalimetallkationenanaloga, mit oder ohne ein Mittel zur Verhinderung von Ausfällung und/oder Kolloidbildung zusätzlich zu pharmakologisch akzeptablen Trägern und Hilfsstoffen. Das als stabilisierendes Erdalkalimetallkation wirkende Kation kann unter Magnesium, Kalzium und Strontium ausgewählt sein. Weiterhin ist das Mittel zur Verhinderung der Ausfällung und/oder Kolloidbildung eine Karbonsäure oder eine Kombination von Karbonsäuren wie z. B. Oxalsäure, Oxalessigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure und Malonsäure. Die Konzentrationen der Verbindungen in der Zubereitung sind grundsätzlich geringer als die individuelle LD50-Dosis, z. B. geringer als 20 % der LD50-Dosis, und variieren somit für die unterschiedlichen Komponenten. Die Aktivität des ²²³Ra hängt von Art und Weg der Verabreichung und der zugrunde liegenden Erkrankung oder dem zugrunde liegenden Zustand ab und variiert bei Säugern wie z. B. Menschen von ungefähr 50 kBq bis ungefähr 10 MBq, in einer einzelnen oder in mehreren Dosen verabreicht.
Erfindungsgemäß wird Radium-223 weiterhin verwendet, um eine pharmazeutisch aktive Zubereitung zur Behandlung nichtmaligner und maligner Erkrankungen, die Knochen, Knochenoberflächen und Weichgewebe befallen, sowohl zu palliativen als auch zu therapeutischen Zwecken, herzustellen. Die Zubereitung wird einem dessen bedürftigen Säuger wie z. B. einem Menschen oder Tier, d. h. einem Hund, in einer palliativ oder therapeutisch wirksamen Menge verabreicht.
Erfindungsgemäß kann Radium-223 in einer Kombinationstherapie verwendet werden, wobei die ²²³Ra-Zubereitung mit den folgenden Therapieklassen kombiniert wird: Chemotherapie unter Verwendung von Bisphosphonaten, Chirurgie, externe Bestrahlung, radiopharmazeutische Therapie mit knochensuchenden Niedrig-LET-Strahler und hormonelle Behandlung.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen detailliert beschrieben, die den in den beigelegten Ansprüchen beschriebenen Umfang der Erfindung in keiner Weise begrenzen sollen.
Tabelle 1 stellt die physikalischen Eigenschaften von Radium-223 und seinen Tochternukliden dar (Ekstrøm et al., 1989). Der Zerfall des ²²³Ra und seiner Tochternuklide verursacht die Emission von vier α-Partikeln. Eine solche α-Partikel-Kaskade kann eine hohe Strahlungsdosis auf ein begrenztes Volumen abgeben. Radium-223 besitzt daher eine extreme Cytotoxizität, auch im Vergleich zu den meisten α-Emittern (Howell et al., 1997).
Nachfolgend ist die Zerfallsreihe von Radium-223 und seinen Tochternukliden dargestellt (Halbwertszeit und Zerfallsart in Klammern):
²²³Ra (11,4 d., α) → ²¹⁹Rn (3,9 s., α) → ²¹⁵Po (1,8 ms., α) → ²¹¹Pb (36,1 Min., β^–) → ²¹¹Bi (2,15 Min., α) → ²⁰⁷Tl (4,8 Min., β^–) → ²⁰⁷Pb(stabil)
Tabelle 1 Strahlung von ²²³Ra und seinen Tochternukliden*.

* Daten nach Seelmann-Eggebert et al., 1981, und Ekstrøm et al., 1989
^# Relativ zur von der gesamten Zerfallskette emittierten Energie.

Kombinierte Energie der mit der gesamten Zerfallsreihe von ²²³Ra und seinen Tochternukliden emittierten Strahlung: 27,5 MeV
Als α-Partikel emittierter Teil der Energie: ≥ 96 %
Als β-Partikel emittierter Teil der Energie: ≤ 3 %
Auch etwas Gammastrahlung (insgesamt < 0,3 MeV) wird während des Zerfalls emittiert und kann verwendet werden, um unter Verwendung von Gammaspektroskopie die Qualität und Quantität der Isotope in den Proben zu bestimmen. Zum Beispiel hat Radium-223 einen charakteristischen Gamma-Peak bei 154,19 keV (5,59 % Abundanz), Radon-219 hat einen Peak bei 401,78 keV (6,6 %), und Wismut 211 hat einen Peak bei 351,0 keV (12,8 %) (Ekstrøm et al., 1989). Sie können verwendet werden, um zu bestimmen, ob in vivo eine Redistribution der Tochterisotope eintritt. ²²³Ra hat auch einen Peak bei 269,41 keV mit einer Abundanz von 13,6 %, aber dieser kann von einem Peak von ²¹⁹Rn bei 271,23 keV und mit 9,9 % Abundanz schwierig zu unterscheiden sein.
Für Radium-223 wurden Herstellungsverfahren beschrieben (Atcher et al., 1989; Howell et al., 1997). ²²³Ra ist ein Mitglied einer natürlichen radioaktiven Familie, ausgehend von U (t_1/2 = 7 × 10⁸ a) über ²³¹Th (t_1/2 = 25,6 a) und die Reihe ²³¹Th → ²³¹Pa (t_1/2 = 3,3 × 10⁴ a) → ²²⁷Ac (t_1/2 = 21,7 a) → ²²⁷Th (t_1/2 = 18,7 d) → ²²³Ra (11,4 d). Atcher et al. (1989) verwendeten einen Kationenaustauschersystem (Bio-Rad AG 50) um ²²³Ra aus ²²⁷Ac zu gewinnen. Howell et al. (1997) verwendeten die ²²⁶(Ra(n, γ)²²⁷Ra-Kernreaktion, um ²²³Ra herzustellen. ²²⁷Ra (t_1/2 = 42 Min.) wandelt sich rasch in ²²⁷Ac (t_1/2 = 21,77 Jahre), das durch andere Methoden von dem ²²⁶Ra-Zielmaterial abgetrennt werden kann. Howell et al. (1997) trennten das ²²⁷Ac chemisch von einer Ziellösung ab. Danach wurde ²²⁷Ac zusammen mit seinen Tochterprodukten auf eine Anionenaustauschersäule übertragen, die ²²⁷Th zurückhielt, während dessen Mutter- und Tochternuklide eluiert wurden. Zehn Tage später konnte ²²³Ra von der Ionenaustauschersäule eluiert werden. Wenn klinische Chargen durch Verwendung des Generatorprinzips hergestellt werden sollen, könnte die Verwendung von Ionenaustauschersäulen mit organischem Matrixmaterial suboptimal sein, da die Radiolyse langfristig die mehrfache Verwendung eines auf diese Art von Materialien beruhenden Radiumgenerators verhindern könnte (Atcher et al., 1989).
In letzter Zeit wurden neue Materialien entwickelt und sind jetzt kommerziell verfügbar, die zur Auftrennung von Aktinid-Radionukliden geeignet sind (Selektivität für f-Elemente gegenüber Erdalkalielementen). Sie basieren auf an aktive Gruppen kovalent gebundenen oder damit imprägnierten Silikatpartikeln. Unter Verwendung dieses Materials können Säulen hergestellt werden, die die Elution einiger Elemente unter Bedingungen, die andere Elemente zurückhalten können, erlauben. Es wäre auch möglich, die aktiven Gruppen zur Trennung in Flüssig/Flüssig-Extraktionssystemen unter Verwendung einer organischen und einer wässrigen Phase zu verwenden.
Beispiele
Im folgenden Beispiel 1 wurde ²²³Ra hergestellt. Die Herstellung von ²²³Ra zu biomedizinischen Zwecken umfasst sowohl Säulen mit anorganischer Matrix als auch Flüssig/Flüssig-Systeme. Eine ein an eine anorganische Matrix gebundenes Methan-bis-phosphonsäurederivat enthaltende Generatorsäule kann verwendet werden, oder das Verfahren kann einen Schritt eines Flüssig/Flüssig-Extraktionsverfahrens umfassen, in dem ein oder mehrere P,P'-doppelveresterte Methylen-bis-phosphonsäurederivate als Phasenübergangsmittel verwendet werden.
In dem Verfahren enthält die Generatorsäule P,P'-di-octylmethan-bis-phosphonsäure auf einer Silikatmatrix, und das Flüssig/Flüssig-Extraktionsverfahren wird unter Verwendung von P,P'-dioctylmethylen-bis-phosphonsäure oder P,P'-di(2-ethylhexyl)methan-bis-phosphonsäure oder Kombinationen davon als Phasenübergangsmittel durchgeführt. Im Hinblick auf die Generatorsäule wird das Verfahren durchgeführt, indem man Mineralsäuren verwendet, die nach Neutralisation physiologisch kompatible Lösungen ihrer Salze ergeben können, vorzugsweise Salpetersäure oder Salzsäure. Die Konzentration dieser Mineralsäuren liegt im Bereich von 0,01 bis 8 M, vorzugsweise von 0,1 bis 2 M, besonders bevorzugt von 0,5 bis 1 M. Der Flüssig/-Flüssig-Extraktionsschritt wird unter Verwendung einer aus einer Mineralsäure, vorzugsweise Salpetersäure oder Salzsäure, deren Konzentration von 0,01 bis 8 M, vorzugsweise von 0,1 bis 2 M und besonders bevorzugt von 0,8 bis 1,5 M liegt, bestehenden wässrigen Phase durchgeführt.
Beispiel 1
²²⁷Ac und ²²⁷Th wurden durch Verwendung eines für f-Elemente selektiven chromatographischen Extraktionsharzes aus einer ²³¹Pa-Quelle, 27 Jahre zuvor hergestellt (eine Probe wurde von der Radiochemie-Gruppe, Fakultät für Chemie, Universität Oslo, Norwegen, bereitgestellt), isoliert. Das gereinigte ²²⁷Ac und ²²⁷Th wurden anschließend auf ein anderes für f-Elemente selektives chromatographisches Extraktionsharz absorbiert und als Quelle für ²²³Ra verwendet. Das letztere Material wurde von Wu et al. (1997) zur Herstellung eines auf ²²⁵Ac beruhenden Generators für ²¹³Bi verwendet.
Verfahren: Eine Probe der ²³¹Pa-Quelle (mit Tochternukliden) in einer wässrigen Lösung aus 5 M H₂SO₄ und 1 M HF wurde 10fach mit 1 M HCl verdünnt. Die Lösung wurde auf eine Säule mit 3 mm Innendurchmesser und 70 mm Länge aufgetragen, enthaltend TRU-Harz (EiChroM Industries, Darien, IL, USA), das zuvor mit 1 M HCl prääquilibriert worden war. Das ²³¹Pa wurde auf der Säule zurückgehalten, während ²²⁷Ac, ²²⁷Th und ²²³Ra teils durch das Beladungsverfahren, teils durch Waschung der Säule mit weiteren 10 ml 1 M HCl eluiert wurden. Danach wurde ein ²²³Ra-Generator hergestellt, indem man eine Modifikation der von Wu et al. (1997) beschriebenen Säulenpackungstechnik anwandte. Eine 3 × 50 mm-Säule aus Silica Actinide Resin (EiChroM, Darien, IL, USA), bestehend aus P,P'-di-octylmethan-bis-Phonsphonsäure (DIPEX, EiChroM Industries, Darien, IL, USA) auf Silikatpartikeln mit einem Durchmesser im Bereich von 20 – 50 μm wurde hergestellt und mit 1 M HCl präkonditioniert. Ungefähr die Hälfte des Harzes wurde dann von der Säule entfernt und mit dem Eluat aus der TRU-Harz-Säule gemischt.
Das ²²⁷Ac, ²²⁷Th und ²²³Ra enthaltende Eluat wurde danach auf eine Säule mit 3 mm Innendurchmesser und 50 mm Länge, enthaltend Actinid-Resin (Ac-Harz) auf 30–50 μm Silikat (EiCroM Industries, Darien, IL, USA), aufgetragen. Zusammengefasst war die Säule gemäß dem Verfahren von Wu et al. (1997) hergestellt worden. Nach der Präkonditionierung der Säule mit 1 M HCl wurde die Hälfte des Materials entfernt und mit dem Eluat aus dem vorangegangenen Schritt gemischt.
Nach 4-stündigem vorsichtigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die die Radionuklide enthaltene Aufschlämmung auf die Säule aufgetragen. Schließlich wurde die Säule mit 5 ml 1 M HCl gewaschen. Die Säule hielt ²²⁷Ac und ²²⁷Th zurück, während ²²³Ra ohne nennenswerten Überlauf seiner Eltern- und Großelternradionuklide mit einigen ml HCl oder HNO₃ eluiert werden konnte. Gewünschtenfalls konnte ein weiterer Reinigungsschritt hinzugefügt werden, indem man einfach das ²²³Ra-Eluat durch eine zweite AC-Harz-Säule eluierte, um jede Spur von Mutter- und Großmutternukliden zu entfernen.
Die das ²²³Ra enthaltende HCl-Lösung konnte in einem Puffer verdünnt, sterilfiltriert und als solche verwendet werden. Alternativ konnte das gereinigte ²²³Ra vor der Verwendung aufgereinigt werden, indem man die HCl-Lösung auf eine ein Harz, z. B. AG 50W-X4-16 (Bio-Rad, Richmond, CA, USA) enthaltende Säule mit 2 mm Innendurchmesser und 25 mm Länge auftrug. Danach konnte das ²²³Ra in einem kleinen Volumen von 6 M HNO₃ beinah quantitativ eluiert werden. Das HNO₃ konnte danach verdampft werden, und der Rückstand konnte in einer Lösung aufgenommen werden, die anschließend sterilfiltriert werden konnte.
Die Radioaktivitätsquantitäts- und -qualitätsmessungen erfolgten unter Verwendung entweder eines Ge-Detektor (Canberra, Meriden, CT, USA) kombiniert mit einem Verstärker und Bias Supply von EG&G Ortec (Oak Ridge, TN, USA) zur Gammaspektroskopie und/oder eines Canberra (Modell 7404-01A) kombiniert mit einem EG&G Ortec zur Alphaspektroskopie.
Ergebnisse: In der TRU-Harz-Säule wurde ²³¹Pa quantitativ zurückgehalten, d. h., der Überlauf war geringer als die Detektionsgrenze von 0,5 %, verglichen mit der Tochternuklidaktivität. Ungefähr 90 % des ²²⁷Ac und ²²⁷Th wurden in dem Eluat aus dem TRU-Harz aufgefangen. Für das AC-Harz zeigten mehrfache Experimente typische Ausbeuten von 60 – 85 kBq ²²³Ra pro 100 kBq ²²⁷Th in der Säule (auch als „Kuh" oder Generator bezeichnet) in den ersten ml der Elutionslösung. Der Überlauf von ²²⁷Ac und ²²⁷Th wurde auf weniger als (durch die Detektionsfähigkeit begrenzt) 4 × 10^–3 % im Vergleich zu ²²³Ra bestimmt. Es wird darauf hingewiesen, dass die beschriebenen Trennverfahren auch mit dem aus ²²⁶Ra über ²²⁶Ra (n, γ) ²²⁷Ra → ²²⁷Ac gewonnenen ²²⁷Ac angewandt werden konnten.
Schlussfolgerung: Ein Satz von Verfahren zur Herstellung von ²²³Ra wird beschrieben, der eine hohe Ausbeute und eine hohe Reinheit, für biologische Anwendungen verwendbar, sicherstellt. Sein herausragendes Merkmal ist die größere Erleichterung der routinemäßigen Herstellung klinisch relevanter Aktivitätsniveaus von ²²³Ra aus ²²⁷Ac. Dies erfolgt unter Verwendung einer auf einer Silikatmatrix ba sierenden Generatorsäule (Wu et al., 1997), im Vergleich zu zuvor beschriebenen Verfahren, die gegen Radiolyse empfindlichere Ionenaustauscherharze auf der Basis organischer Matrizen verwenden (Atcher et al., 1989).
Beispiel 2
Die Biodistribution von Radium-223, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde untersucht.
Verfahren: Jungen männlichen BALB/C-Mäusen mit einem Körpergewicht von 19–21 g wurden 9 kBq an ²²³Ra in 150 μl isotonischen Kochsalzpuffers injiziert. 6 Stunden und 3 Tage nach der Injektion wurden Gruppen von jeweils fünf Tieren getötet und zerlegt. Das Probengewicht wurde gemessen, und die Proben wurden gezählt unter Verwendung (A) eines Natriumjodid-Szintillationskristalls vom „Napftyp" (Harshaw Chemie BV, De Meern, Holland), kombiniert mit einer Scaler Timer ST7-Digitaleinheit (NE Technology Ltd., Reading, UK), (B), eines Beckman LS 6500 (Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA, USA). Die relativen Radionuklidmengen wurden in Blut, Leber und Niere und in Standardproben mit einem Gleichgewicht von Mutternuklid/Tochternuklid unter Verwendung eines Ge-Detektors (Canberra, Meriden, CT, USA), kombiniert mit einem Verstärker und Bias-Supply von EG&G Ortec (oak Ridge, TN, USA) kombiniert, untersucht.
Ergebnisse: Die Biodistributionsdaten sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Daten zeigen, dass ²²³Ra selektiv im Knochen verglichen mit dem Weichgewebe konzentriert wurde. Während alle Weichgewebswerte zwischen 6 Stunden und 3 Tagen nach der Injektion reduziert waren, stiegen die Knochenwerte über die Zeit an. Das Verhältnis von Femur zu Blut stieg von 6 Stunden auf 3 Tage von 129- auf 691 an. Die Milz hatte die höchste unter den Weichgeweben gemessene Retention, aber auch das Femur-zu-Milz-Verhältnis stieg über die Zeit von 6 Stunden bis 3 Tagen nach der Injektion von 6,4 auf 23,7 an.
Tabelle 2: Biodistribution von Radium-223 in BALB/C-Mäusen, als % der injizierten Dosis pro Gramm dargestellt.
Anhand der Gammaspektroskopiedaten konnten keine signifikanten Unterschiede in der relativen Distribution von Radium-223 und seinen Tochternukliden, anhand der ²¹¹Bi-Menge bestimmt, in den Knochen oder den meisten Weichgeweben festgestellt werden. Das Verhältnis von ²¹¹Bi zu ²²³Ra betrug in der Milz beim 6-Stunden-Punkt durchschnittlich 54 % verglichen mit einer Standardlösung. In der Leber und in der Niere hingegen betrugen die Verhältnisse von ²²¹Bi zu ²²³Ra in den Proben durchschnittlich 256 bzw. 207 % der Standards. Dies zeigt, dass in den Weichgeweben etwas Translokation stattfand. Auch war die ²¹¹Bi-Aktivität in den Weichgeweben im Vergleich zu der Knochenaktivität dieses Nuklids im allgemeinen sehr gering. Das ²²¹Bi in den Weichgeweben kann somit aus in den Weichgeweben vorliegendem ²²³Ra entstanden sein.
Schlussfolgerung: Mit ²²³Ra und seinen Tochternukliden wurden hervorragende Radioaktivitätsverhältnisse von Knochen zu normalem Gewebe erhalten, was auf ein erhebliches Potential dieser Radionuklidserie zur Zielsteuerung auf verkalkte Gewebe hindeutet.
Beispiel 3
Um zu bestimmen, ob es in Knochenproben einen Unterschied in der Radioisotopenretention zwischen Radium-223 und Wismut-211 gab, wurden gamma spektroskopische Daten für Knochen gegenüber einer Standardlösung mit ²²³Ra und seinen Tochterradionukliden im Gleichgewicht untersucht.
Verfahren: Gammaspektroskopie mit einem Germaniumdetektor (Canberra, Meriden, CT, USA) wurde an Femur-Proben von Mäusen unmittelbar nach Tötung und Zerlegung der Tiere durchgeführt. Proben einer Standardlösung von ²²³Ra und seinen Tochterradionukliden im Gleichgewicht wurden untersucht. Die charakteristischen Gammapeaks bei 351,0 keV (²¹¹Bi) und 154,2 keV (²²³Ra) wurden verwendet. Ein Lokalisierungsindex (LI) wurde wie folgt bestimmt: LI = (BBi/SBi)/(BRa/SRa)z. B. B_Bi = ²¹¹Bi-Zählrate im Knochen; S_Ra = ²²³Ra-Zählrate im Standard
Die Gammaspektren von fünf Proben aus der 6-Stunden-Gruppe bzw. der 3-Tage-Gruppe wurden mit fünf bzw. drei Proben der Standardlösung verglichen, wobei Students t-Test für die Datensäulen verwendet wurde.
Ergebnisse: Die LI-Werte betrugen durchschnittlich 0,85 (P = 0,059) zum Zeitpunkt 6 h und 0,97 (P = 0,749) zum Zeitpunkt 3 Tage. Die Unterschiede waren jedoch im Hinblick auf das Niveau von P = 0,05 für die Datensätze nicht signifikant.
Schlussfolgerung: Selbst für das die vierte Transformation in der Zerfallsreihe von ²²³Ra darstellende Radionuklid, die ²¹¹Pb-Transformation, war die Retention im Knochen der von ²²³Ra ähnlich.
Beispiel 4
Um die potentielle Freisetzung von Tochterisotopen nach dem Einbau von ²²³Ra in den Knochen, entweder durch nukleares Abprallen oder durch Diffusionsprozesse bedingt, zu untersuchen, wurden die Femure von fünf 6 Stunden nach der Injektion und von fünf 3 Tage nach der Injektion getöteten Tieren untersucht.
Verfahren: Die Knochen wurden längs gespalten, um die (schwammigen) Gebiete des roten Knochenmarks freizulegen, und dann in kleine Fragmente von weniger als 3 mg geschnitten. Danach wurden die Proben unter Verwendung von Zentrifugation mit Dulbeccos PBS (Sigma-Aldrich Co. Ltd., Irvine, UK) gewaschen. Der Überstand wurde entfernt, mit Szintillationsflüssigkeit (Insta-Gel 1 l plus, Packard BioScience BV, Groningen, Niederlande) gemischt und auf einem Szintillationszähler (Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA, USA) gezählt. Nach einem Tag wurde die Zählung der Probe wiederholt. Ein Unterschied der Zählungen nach Korrektur des ²²³Ra-Zerfalls zwischen den beiden Messungen wurde als Hinweis auf die Freisetzung von Tochternukliden aus der Knochenmatrix verwendet.
Ergebnisse: Die nach 6 Stunden getöteten Tiere zeigten etwas Aktivitätsfreisetzung aus den Knochen. Im Vergleich zu der Gesamtaktivität im Knochen wurden durchschnittlich 1,8 % während des Waschens in PBS gelöst. Als die Waschlösungen nach 12 Stunden erneut gezählt wurden, betrug die Aktivität dann durchschnittlich nur 0,2 % der Knochenprobe. Dies zeigt, dass eine gewisse Translokation der Tochterisotope eingetreten war, aber in sehr geringem Maß (wahrscheinlich weniger als 2 % der Tochterisotope). Die nach drei Tagen getöteten Tiere zeigten keine signifikanten Zerfallszahlen im Vergleich zum Hintergrund in der Waschlösung nach dem Waschen. Dies zeigt, dass die Translokation, wenn sie stattfand, unter der Nachweisgrenze war, die auf weniger als 1 % der gesamten Knochenradioaktivität geschätzt wurde.
Schlussfolgerungen: Anhand der extrahierbaren radioaktiven Fraktion aus feinkörnig fragmentierten Knochenproben wird gezeigt, dass die Freisetzung von Tochternukliden (Translokation) aus der Knochenmatrix für die Radium-223-Reihe gering ist.
Beispiel 5
Es wurden Tiermodelle mit Metastasemustern ähnlich den häufig bei menschlichen Patienten beobachteten entwickelt (Engebraaten und Fodstad, 1999). Eines dieser Modelle besteht aus intracardial in Nacktratten injizierten MT-1-Zellen und ist durch die konsistente Entwicklung einer Hinterbeinlähmung bei den Tieren charakterisiert. Behandlung mit den Chemotherapeutika Cisplatin oder Doxorubicin (sieben Tage nach der Tumorzellinokulation) verbesserte das Überleben nicht. Zerlegung und mikroskopische Untersuchung des Rückgrats der von Tumoren befallenen Tiere zeigte große Massen von Tumorzellen, die das normale Knochenmark ersetzten und den knochigen Teil des Rückrats erodierten.
Die Beteiligung des Skeletts an dem oben entwickelten Modell machte es geeignet, das therapeutische Potential von erfindungsgemäßem ²²³Ra gegen Skelettmetastasen zu demonstrieren.
Verfahren: Das therapeutische Potential von Radium-223 wurde in dem MT-1-/Nacktrattenmodell untersucht, in dem die Tiere mit 1 × 10⁶ menschlichen MT-1-Brustkrebszellen durch Injektion in die linke Herzkammer, wie beschrieben (Engebraaten und Fodstad, 1999), inokuliert wurden. Diese Tiere entwickeln üblicherweise eine durch Tumorwachstum im Rückgrat hervorgerufene Lähmung. Gruppen von jeweils 4 und 5 Tieren wurden dann sieben Tage später behandelt, indem sie eine intravenöse Injektion von 200 μl einer Trägerstofflösung mit oder ohne 10 KBq an erfindungsgemäßem Radium-223 erhielten.
Ergebnisse: Die Gruppe von vier nur mit der Trägerstofflösung behandelten Tieren erlitt eine durch Tumorwachstum im Rückgrat hervorgerufene Lähmung und wurde zwischen 20 und 25 Tagen (durchschnittlich 22,25 Tage) nach der Tumorzelleninokulation getötet. In der Gruppe von fünf Tieren, die die ²²³Ra enthaltende Trägerstofflösung erhielten, hatte ein Tier nach 26 Tagen Lähmung, eines nach 40 Tagen und eines nach 64 Tagen, während die beiden übrigen Tiere über die experimentelle Nachverfolgungsphase von 90 Tagen nach der Tumorzellinokulation hinweg lebten, ohne Anzeichen der Lähmung zu zeigen.
Schlussfolgerung: ²²³Ra zeigte eine erhebliche Antitumorwirkung bei Tieren mit Skelettmetastasen.
Referenzen

Atcher RW, Friedman AM, Huizenga JR, Spencer RP. A radionuclide generator for the production of ²¹¹Pb and its daughter. J. Radioanal. Nucl. Chem. Letters 135, 215–221 (1989).
Atkins HL, Mausner LF, Srivastava SC, Meinken GE, Cabahug GE, D'Alessandro T. Tin-117m(4+)DTPA for palliation of pain from osseous metastases: A pilot study. J Nucl Med 36, 725 (1995).
Atkins HL. Overview of nuclides for bone palliation. Appl Radiat Isot 49, 277–283 (1998).
De Klerk, JNM, van Dijk, A., van het Schip, AD, Zonnenberg, BA, and van Rijk, PP Pharmacokinetics of Rhenium-186 after administration of rhenium-186-HEDP to patients with bone metastases. J Nucl Med 33, 646-651 (1992).
Delikan O. Preparation of ²²⁴Ra for therapy of ankylosing spondylitis. Health Phys 35, 21–24 (1978).
Ekstrøm L, Spanier R. The EN SDF radioactivity data base for IBM-PC and computer network Access. Dept. Of Physics, University of Lund, Sweden (1989).
Engebraaten, O. and Fodstad, Ø. Site specific experimental metastasis patterns of two human breast cancer cell lines in nude rats. Int. J Cancer 82 (2), 219–225 (1999)
Feinendegen LE, McClure JJ. Meeting Report. α-emitters for medical therapy – Workshop of the United States Department of Energy. Denver, Colorado, May 30–31, 1996, Radiat. Res. 148, 195 (1997).
Fosså SD, Paus E, Lochoff M, Melbye R, Backe S, and Aas M. 89strontium in bone metastases from hormone resistant prostate cancer: Palliation effect and biochemical changes. Br J Cancer, 66, 177–180 (1992).
Garret R. Bone destruction in cancer. Semin Oncol 72, 3433–3435 (1993).
Hall EJ. Radiology for the radiologist. Fourth edition, JB Lippincott Co. Philadelphia, s. 153–164 (1994).
Hassfjell SP, Hoff P, Bruland ØS, Alstad J. ²¹²Pb/²¹²Bi-EDTMP-Synthesis and biodistribution of a novel bone seeking alpha-emitting rardiopharmaceutical. J Labelled Compds Radiopharm 34, 717–734 (1994).
Hassfjell, SP, Bruland, ØS, Hoff, P. ²¹²Bi-DOTMP-An alpha particle emitting bone seeking agent for targeted radiotherapy. Nucl Med Biol 24, 231–237 (1997).
Howell RW, Goddu SM, Narra VR, Fisher DR, Schenter RE, Rao DV. Radiotoxicity of Gadolinium-148 and radium-223 in mouse testes. Relative biological effectiveness of alpha-particle emitters in vivo. Radiat Res 147, 342–348 (1997).
Kanis JA. Bone and cancer. Pathophysiology and treatment of metastases. Bone 17, 101s–105s (1995).
Larsen RH, Murud KM, Akabani G, Hoff P, Bruland ØS, Zalutsky NIR. ²¹¹At- and ¹³¹I-labeled bisphosphonates with high in vivo stability and bone accumulation. J Nucl Med 40, 1197–1203 (1999).
Lee CK, Aeppli DM, Unger J, Boudreau RJ, Levitt SH. Strontium-89 chloride (Metastron) for palliative treatment of bony metastases: The University of Minnesota experience. Am J Clin Oncol 19, 102–107 (1996).
Lloyd RD, Bruenger FW, Rn:Ra ratios in bone of beagles injected with ²²⁶Ra. Health Phys. 60, 567–568 (1991).
Lloyd RD, Mays CW, Taylor GN, Atherton DK Bruenger FW, Jones CW.
Radium-224 retention, distribution, and dosimetry in beagles. Radial Res 92, 280–295 (1982).
Muggenburg BA, Hahn, FF, Griffrth Jr WC, Lloyd RD, Boecker BB. The biological effects of radium-224 injected into dogs. Radial Res 146, 171–186 (1996).
Müller WA. Studies on short-lived internal α-emitters in mice and rats Part I. ²²⁴Ra. Int J Radiat Biol 20, 27–3 8 (1971).
Nielsen, OS, Munro AJ, Tannock IF. Bone metastases: Pathophysiology and management policy. J Clin Oncol 9, 509–524 (1991).
Raabe OG, Parks NJ. Skeletal uptake and lifetime retention of Sr-90 and Ra-226 in beagles. Radial Res 133, 204–218 (1993).
Ritter MA, Cleaver JE, Tobias CA. High-LET radiations induce a large proportion of nonrejoining DNA breaks. Nature, 266, 653–655 (1977).
Rundo J. The biological behaviour of 224Ra (ThX) and its daughters. Health Phys 35, 13–20 (1978).
Seelmann-Eggebert W, Pfennig G, Munzel H, Klewe-Nebenius H. Nuklidkarte, Kemforschungszentrum Karlsruhe (1981).
Silberstein EB. Editorial: Dosage end response in radiopharmaceutical therapy of painful osseous metastases. 1. Nucl. Med., 37, 249–252 (1996).
Wu C, Brechbiel MW, Gansow OA. An improved production of ²¹³Bi from ²²⁵Ac. Radiochimica Acta 79,141–14S (1997).

Claims

Verwendung von Radium-223 zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Zubereitung zur Behandlung erkrankter Knochen und Knochenoberflächen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei man die Zubereitung in einer Kombinationstherapie mit einer weiteren therapeutisch aktiven Komponente verwendet.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der weiteren therapeutisch aktiven Komponente um Chemotherapie, Chirurgie, externe Bestrahlung, radiopharmazeutische Therapie mit knochensuchenden Niedrig-LET-Strahlern oder hormonelle Behandlung handelt.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Chemotherapie um eine Bisphosphonattherapie handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei man die Zubereitung, die ein Knochen-dirigierendes gelöstes Radium-223-Salz enthält, zur Therapie bei nicht bösartigen oder bösartigen Erkrankungen verwendet, die die Knochen und gegebenenfalls Weichgewebe befallen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei man die Zubereitung, die ein Knochen-dirigierendes gelöstes Radium-223-Salz enthält, zur Schmerzlinderung bei nicht bösartigen und bösartigen Erkrankungen verwendet, die Knochen und gegebenenfalls auch Weichgewebe befallen.
Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, wobei die bösartigen Erkrankungen ausgewählt sind unter Prostatakrebs, Brustkrebs, Nieren- und Harnwegskrebs, primärem Knochenkrebs, Lungenkrebs und multiplem Myelom.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von primärem oder metastatischem Krebs der Knochen.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem metastatischen Krebs um Skelettmetastasen von Prostata-, Brust-, Nieren- oder Lungenkrebs handelt.