DE69932144T2 - Pulverförmige pernasale mittel - Google Patents
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Description
- Technischer Bereich
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine pulverförmige Zusammensetzung für nasale Verabreichung mit einer verbesserten Absorption von Arzneimitteln über die Nasenschleimhaut. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pulverförmige Zusammensetzung für nasale Verabreichung, die leicht hergestellt werden kann mittels eines Arzneimittels und kolloidaler Zellulose und die ein hohes Blutkonzentrationsmaximum erzielen kann.
- Hintergrund der Erfindung
- Bei nichtpeptidischen und nichtproteinösen Arzneimitteln, z.B. entzündungshemmende Steroide, besteht Bedarf nach Entwicklung von Arzneimitteln für nasale Verabreichung, und zwar aus folgenden Gründen: (1) die lokale Nasenschleimhaut kann der Zielort der Wirkung sein; (2) eine unmittelbare Wirkung ist erwünscht; (3) manche Arzneimittel werden bei Einnahme per os schlecht absorbiert und dergleichen.
- Viele peptidische und proteinöse Arzneimittel können nicht leicht im Körper absorbiert werden, weil sie z.B. nach oraler Verabreichung durch proteolytische Enzyme im Gastrointestinaltrakt abgebaut werden und dergleichen. Um derartige Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten zu verwenden, müssen sie deshalb in den meisten Fällen via Injektion verabreicht werden. Injektionen stellen jedoch eine beträchtliche Belastung für den Patienten dar durch Schmerz, die Notwendigkeit von Krankenhausbesuchen und dergleichen. Es besteht also Bedarf nach Entwicklung von nichtinvasiven Verabreichungsmethoden, z.B. Arzneimittel für nasale Verabreichung, die Injektionen ersetzen können.
- Die nasale Verabreichung ist ein Verabreichungsverfahren, bei dem Arzneimittel über die Nasenschleimhaut in das Blut überführt werden. Die nasale Verabreichung wird derzeit eingehend untersucht als ein Verabreichungsverfahren vom Nicht-Injektions-Typ, ähnlich der perkutanen Verabreichung, der Okularen Verabreichung, der rektalen Verabreichung, der pulmonalen Verabreichung und dergleichen. Aus der Reihe der Verabreichungsverfahren vom Nicht-Injektions-Typ kann die nasale Verabreichung leicht angewendet werden. Ferner: weil die Nasenschleimhaut ein gut entwickeltes Blutsystem aufweist verglichen mit der Haut, der Augenschleimhaut, der Darmschleimhaut und dergleichen, wird die nasale Verabreichung – unter den Verfahren vom Nicht-Injektionstyp – als eine ausgezeichnete Absorption von Arzneimitteln aufweisend angesehen. Dementsprechend hat die nasale Verabreichung praktische Anwendung gefunden für einige Arzneimittel als pharmazeutische Formulierungen für nasale Verabreichung. Ferner kann von der nasalen Verabreichung eine unmittelbare Wirkung äquivalent der durch Injektion erzielten erwartet werden, weil sie im Vergleich zur oralen Verabreichung eine schnelle Arzneimittelmigration in das Blut bietet. Jedoch hängt die Absorption von Arzneimitteln über die Nasenschleimhaut von den physikalischen Eigenschaften, z.B. Lipophilie und Molekulargewicht etc., der Arzneimittel ab. Generell ist bemerkt worden, dass hoch wasserlösliche Arzneimittel, hoch fettlösliche Arzneimittel und peptidische und proteinöse Arzneimittel mit hohen Molekulargewichten geringe Absorption zeigen. Daher sind verschiedene Ideen vorgeschlagen worden, um die Absorption dieser Arzneimittel über die Nasenschleimhaut zu verbessern.
- Beispielsweise wird von Suzuki et al. (japanische Auslegeschrift (Kokoku) Nr. 60-34925) eine Formulierung mit verzögerter Freigabe ("sustained release"-Formulierung) für die Nasenhöhle, umfassend einen Zelluloseester und ein Arzneimittel, angegeben.
- Die "sustained release"-Formulierung für die Nasenhöhle der obigen Patenveröffentlichung soll auf der Nasenschleimhaut haften, um so das Arzneimittel über einen längeren Zeitabschnitt allmählich freizugeben und dadurch die Absorption des Arzneimittels über die Nasenschleimhaut und eine anhaltende Freigabe der wirksamen Menge desselben zu erlauben. Da sich die "sustained release"-Formulierung für die Nasenhöhle gemäß der obigen Patentveröffentlichung jedoch auf die langsame Freisetzung des Arzneimittels konzentriert, wird die Formulierung als eine eine nicht ausreichende arzneimittelabsorptionsfördernde Funktion aufweisende Formulierung angesehen. Hinzu kommt, dass die bevorzugten Ausführungsformen des Arzneimittels entzündungshemmende Steroide, analgetische entzündungshemmende Arzneimittel, Antihistaminika und Arzneimittel mit antiallergenen Wirkungen sind, d.h. Arzneimittel, für die mehr die Aufrechterhaltung der lokalen Konzentration des Arzneimittels wichtig ist als die Aufnahme in die systemische Blutbahn.
- Daher wird von den "sustained release"-Formulierungen für die Nasenhöhle gemäß der obigen Patentveröffentlichung nicht erwartet, dass sie eine hohe Absorption über die Nasenhöhle von hoch wasserlöslichen Arzneimitteln, hoch fettlöslichen Arzneimitteln und peptidischen und proteinösen Arzneimitteln mit hohen Molekulargewichten aufweisen. Es besteht also Bedarf nach Entwicklung von Zusammensetzungen für die Verabreichung an die Nasenschleimhaut, wobei diese Arzneimittel wirksam verwendet werden können in Bezug auf therapeutische Effekte und therapeutische Effizienz.
- Nolte et al. (Hormone Metabolic Research Vol. 22, 170–174, 1991) und Bruice et al. (Diabetic Medicine Vol. 8, 366–370, 1991) berichten über Insulinformulierungen für nasale Verabreichung, welche ein absorptionsförderndes Agens, z.B. Natriumglycolat oder Natriumtaurofusidat, enthalten. Wegen des Problems des Auftretens von Irritationen der Nasenschleimhaut haben diese absorptionsfördernden Agenzien jedoch keine praktische Verwendung gefunden.
- In den Beschreibungen der japanischen Auslegeschrift (Kokoku) Nr. 62-42888 und WO 97/31626 ist bereits offenbart worden, dass eine Kombination von kristalliner Zellulose, die eine Komponente von kolloidaler Zellulose ist, mit einem viskositätserhöhenden Agens, wirksam ist für nasale Verabreichung.
- Suzuki et al. (japanische Auslegeschrift (Kokoku) Nr. 62-42888 berichten über eine pulverförmige Zusammensetzung für nasale Verabreichung mit ausgezeichneter Absorption über die Nasenschleimhaut, wobei die Zusammensetzung ein Polypeptid und eine wasserabsorbierende und gering wasserlösliche Basis umfasst. Sie berichten ferner, dass eine derartige Zusammensetzung die nasale Absorption von Polypeptiden ohne die Verwendung eines absorptionsfördernden Agens erlaubt.
- Jedoch überschreitet selbst bei den Zusammensetzungen der obigen Patentveröffentlichung das nasale Absorptionsverhältnis (Fläche unter der Kurve (AUC) der Blutkonzentration über der Zeit nach nasaler Verabreichung) von Polypeptiden nie einen Wert von 10 bis 20% des Wertes, der nach Injektionsverabreichung erzielt wird. So beträgt z.B. nach Beispiel 4 der obigen Patentveröffentlichung die maximale Blutkonzentration nach Verabreichung von 10 Einheiten Insulin an Kaninchen 200 μU/ml oder weniger oder ca. 20% des Wertes, der nach Injektionsverabreichung der gleichen Dosis erzielt wird, und das aus dem AUC-Wert hiervon bestimmte Absorptionsverhältnis wird auf 10% oder weniger geschätzt.
- Die Patentveröffentlichung beschreibt ferner die kombinierte Verwendung einer wasserabsorbierenden und wasserlöslichen Basis und einer wasserabsorbierenden und gering wasserlöslichen Basis in einem Verhältnis von 0,1–60 Gew.%, besonders bevorzugt 1–50 Gew.%, basierend auf dem Gewicht der wasserabsorbierenden und gering wasserlöslichen Basis. Als das Ziel und die Effekte der kombinierten Verwendung gibt die Schrift jedoch nur an den Effekt der langsamen Freigabe (langsam und anhaltend) verglichen mit der Verwendung der wasserabsorbierenden und gering wasserlöslichen Basis allein. Ferner findet in der Patentveröffentlichung die Verwendung von nichtpeptidischen und nichtproteinösen Arzneimitteln an Stelle von Polypeptiden keine Erwähnung.
- Die Beschreibung der WO 97/31626 gibt an, dass durch Kombinieren einer Mehrzahl von wasserabsorbierenden und gering wasserlöslichen Basen, einschließlich kristalliner Zellulose, und einer Mehrzahl von wasserabsorbierenden und wasserlöslichen Basen, einschließlich Hydroxypropylzellulose, pulverför mige Zusammensetzungen für nasale Verabreichung, die ein ausgezeichnetes Blutkonzentrationsmaximum zeigen, für verschiedene Arzneimittel, d.h. peptidische und proteinöse und nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel, bereitgestellt werden können.
- Zwar ist in den obigen Fällen die Kombination von Komponenten gleich wie bei kolloidaler Zellulose und die am Aufbau beteiligten Komponenten sind identisch, jedoch sind die obigen Komponenten – wie in den obigen beiden Patentveröffentlichungen offenbart – nur gemischt und damit verschieden von einer kolloidalen Zellulose, die eine wesentliche Komponente der vorliegenden Erfindung darstellt, und deshalb findet die vorliegende Erfindung keine Erwähnung in diesen Patentveröffentlichungen. Beispielsweise ist zwar eines der Merkmale von kolloidaler Zellulose, dass sie in einem wässrigen Medium gut dispergiert werden kann, um eine stabile Suspension zu bilden; jedoch ist dem Fachmann hinreichend bekannt, dass der Effekt von dem einer einfachen Mischung von kristalliner Zellulose mit einem viskositätserhöhenden Agens verschieden und diesem weit überlegen ist, wie in einem Prospekt über Avicel, einem Produkt der Firma Asahi Chemical Industry Co., Ltd., beschrieben. Demnach kann die Offenbarung der obigen Patentveröffentlichungen nicht dahingehend gesehen werden, dass ihnen ein Hinweis betreffend die vorliegende Erfindung zu entnehmen sei.
- Die
EP 06 671 63 A1 betrifft Pulver für nasale Verabreichung eines peptidischen oder proteinösen Arzneimittels. Beispiele offenbaren die Verwendung von mikrokristalliner Zellulose; die Zusammensetzungen unterscheiden sich jedoch wesentlich von der Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung. - Die
GB 21 938 91 A - Die
EP 01 220 36 A1 betrifft pulverförmige Zusammensetzungen für nasale Verabreichung, umfassend ein physiologisch aktives Polypeptid und dessen Deri vat, z.B. Calcitonin oder Insulin, und eine wasserabsorbierende und wasserunlösliche Basis. - Die
JP 72 425 50 A - Peptidische und proteinöse Arzneimittel sind generell teuer. Ferner: wegen ihrer geringen Absorption und großen Variationen in der Blutkonzentration können die erwarteten therapeutischen Effekte häufig nicht erhalten werden. Es besteht daher Bedarf nach Zusammensetzungen für nasale Verabreichung, umfassend peptidische und proteinöse Arzneimittel, die bessere Absorption zeigen. Es besteht ferner Bedarf nach Zusammensetzungen für nasale Verabreichung, die sicher sind und bessere Absorption zeigen. Es besteht auch Bedarf nach Zusammensetzungen für nasale Verabreichung, welche höhere Blutkonzentrationen bereitstellen können. Das gleiche gilt für nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel.
- Offenbarung der Erfindung
- Wie oben beschrieben weist die nasale Verabreichung von Arzneimitteln zwar verschiedene Vorteile als Verabreichungsverfahren auf, ist aber immer noch sehr verbesserungsbedürftig in Bezug auf Absorption, maximaler Blutkonzentration und dergleichen. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Bereitstellung von Zusammensetzungen für nasale Verabreichung, welche eine ausgezeichnete Absorption von Arzneimitteln zeigen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt in der Bereitstellung von Zusammensetzungen für nasale Verabreichung, die ausgezeichnete Absorption, insbesondere viel höhere Blutkonzentrationsmaxima zeigen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von Zusammensetzungen für nasale Verabreichung, die ausgezeichnete Absorption, insbesondere viel höhere Blutkonzentrationsmaxima, von hoch wasserlöslichen Arzneimitteln, hoch fettlöslichen Arzneimitteln und peptidischen und proteinösen Arzneimitteln mit hohen Molekulargewichten zeigen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von Zusammensetzungen für nasale Verabreichung mit ausgezeichneter Absorption, insbesondere viel höheren Blutkonzentrationsmaxima, von Arzneimitteln, die ursprünglich eine gute nasale Absorption zeigen, z.B. hoch wasserlösliche Arzneimittel, hoch fettlösliche Arzneimittel und nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel mit hohen Molekulargewichten.
- Ferner besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung von sicheren Zusammensetzungen für nasale Verabreichungen bei diesen Zusammensetzungen für nasale Verabreichungen.
- In intensiven Bemühungen zur Lösung der obigen Probleme haben die betreffenden Erfinder gefunden, dass durch die Verwendung von einem Arzneimittel und kolloidaler Zellulose, wobei die kolloidale Zellulose eine durch Sprühtrocknung von einem oder mehr viskositätserhöhenden Polymeren mit kristalliner Zellulose erhaltene kolloidale Zellulose ist, und wobei das viskositätserhöhende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carboxymethylzellulose, einem Natriumsalz von Carboxymethylzellulose, einem Calciumsalz von Carboxymethylzellulose, Xanthangummi, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Acrylsäure-Stärke, eine neuartige pulverförmige Zusammensetzung für nasale Verabreichung mit ausgezeichneter Absorption von jenen Arzneimitteln und nichtpeptidischen und nichtproteinösen Arzneimitteln, die eine geringe nasale Absorption zeigten, bereitgestellt werden kann, insbesondere eine neuartige pulverförmige Zusammensetzung für nasale Verabreichung, mit der ein wesentlich höheres Blutkonzentrationsmaximum erhalten werden kann, und haben dadurch die vorliegende Erfindung vollendet.
- Die vorliegende Erfindung stellt also eine pulverförmige Zusammensetzung für nasale Verabreichung bereit umfassend ein Arzneimittel und kolloidale Zellulose, wobei die kolloidale Zellulose eine durch Sprühtrocknung von einem oder mehr viskositätserhöhenden Polymeren mit kristalliner Zellulose erhaltene kolloidale Zellulose ist, und wobei das viskositätserhöhende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carboxymethylzellulose, einem Natriumsalz von Carboxymethylzellulose, einem Calciumsalz von Carboxymethyl zellulose, Xanthangummi, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Acrylsäure-Stärke.
- Ausführungsform der Erfindung
- Bevorzugte Beispiele für die Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung umfassen vorzugsweise nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel und peptidische und proteinöse Arzneimittel.
- Als nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel steht ein breites Spektrum von nichtpeptidischen und nichtproteinösen Arzneimitteln zur Verfügung. Spezifische Beispiele umfassen entzündungshemmenden Steroide oder nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, analgetische entzündungshemmende Mittel, Sedativa, Antidepressiva, antitussive Schleimlöser, Antihistaminika, antiallergene Mittel, Antiemetika, Hypnotika, Vitamine, Sexualsteroidhormone, Antikrebsmittel, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Anxiolytika, Psychomimetika, Anti-Ulcus-Mittel, herzstimulierende Mittel, Analgetika, Bronchodilatoren, Anti-Obesitas-Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antidiabetika, Muskelrelaxantien, Anti-Migräne-Mittel, Antirheumatika und dergleichen. Als nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel kann eines oder mehr der aus der oben genannten Gruppe ausgewählten Arzneimittel verwendet werden. Von diesen umfassen bevorzugte Beispiele Antiemetika, Hypnotika, Vitamine, Sexualsteroidhormone, Anti-Migräne-Mittel, Analgetika und dergleichen.
- Im Einzelnen umfassen Beispiele für derartige nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel: entzündungshemmende Steroide oder nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason, Beclomethason, Fluticason, Mometason, Fluocortin, Budesonid, Salbutamol und Salmeterol; analgetische entzündungshemmende Mittel wie Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin, Aminopyrin, Sulpyrin, Phenylbutason, Mefenaminsäure, Fufenaminsäure, Ibufenac, Ibuprofen, Alclofenac, Diclofenac und Indometacin; Sedativa wie Scopolamin; Antidepressiva wie Imipramin; antitussive Schleimlöser wie Natriumcromoglycat, Codeinphosphat und Isoproterenolhydrochlorid; Antihistaminika wie Diphenhydramin, Triprolidin, Isothipendyl und Chlorpheniramin; antiallergene Mittel wie Amlexanox, Azelastin, Ozagrel, Tranilast und Ketotifen; Antiemetika wie Ondansetron, Granisetron, Metoclopramid, Cisaprid und Domperidon; Hypnotika wie Brotizolam und Melatonin; Vitamine wie Cyanocobalamin und Mecobalamin; Sexualsteroidhormone wie Estradiol, Estritol, Progesteron und Testosteron; Antikrebsmittel wie Tamoxiphen und Tegafur; Antiarrhythmika wie Propranolol und Atenolol; Antihypertensiva wie Nicardipin; Anxiolytika wie Diazepam; Psychomimetika wie Nitrazepam; Anti-Ulcus-Mittel wie Cimetidin und Ranitidin; herzstimulierende Mittel wie Dopamin; Analgetika wie Morphin und Buprenorphin; Bronchodilatoren wie Oxitropium und Ozagrel; Anti-Obesitas-Mittel wie Mazindol; Thrombozytenaggregationshemmer wie Beraprost und Carbacyclin; Antidiabetika wie Acarbose und Sorbitol; Muskelrelaxantien wie Pinaverium und Inaperison; Anti-Migräne-Mittel wie Ergotamin, Imigran und Alniditan; Antirheumatika wie Actarit und Platonin.
- Die peptidischen und proteinösen Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung sind vorzugsweise solche, deren Molekulargewicht 30 000 nicht überschreitet. Als peptidische und proteinöse Arzneimittel, deren Molekulargewicht 30 000 nicht überschreitet, lassen sich als Beispiele nennen: Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormone, Wachstumshormon-Releasing-Faktoren, Somatostatin-Derivate, Vasopressine, Oxytocine, Hirudin-Derivate, Enkephaline, adrenocorticotrope Hormon-Derivate, Bradykinin-Derivate, Calcitonine, Insuline, Glukagonderivate, Wachstumshormone, Wachstumshormon-Releasing-Hormone, luteinisierende Hormone, insulinartige Wachstumshormone, Calcitonin-Genbezogene Peptide, Derivate des atrial-natriuretischen Peptids, Interferone, Interleukine, Erythropoietine, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Makrophagenbildung-stimulierender Faktor, Parathyroidhormone, Parathyroid-Hormon-Releasing-Hormon, Prolaktin, Thyroid-stimulierendes-Hormon-Releasing-Hormon und Angiotensine. Als peptidische und proteinöse Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung kann eines oder mehr der Arzneimittel, ausgewählt aus der aus diesen spezifischen Beispielen bestehenden Gruppe, verwendet werden.
- Gemäß vorliegender Erfindung beträgt der Partikeldurchmesser der Arzneimittel vorzugsweise weniger als 150 μm. Mehr bevorzugt beträgt der Durchmesser weniger als 50 μm, wobei die Effekte weiter verbessert werden. Jedoch sind zu fein pulverisierte Arzneimittel – obwohl sie verbesserte absorptionsför dernde Effekte zeigen – problematisch hinsichtlich der pharmazeutischen Handhabung infolge Streuung etc., und ein mehr bevorzugter Durchmesser der Arzneimittel beträgt 0,5 μm oder mehr und weniger als 10 μm.
- Als ein Verfahren zur Herstellung des Partikeldurchmessers von 10 μm der Arzneimittel lassen sich nennen: Druckpulverisierung mittels Mörser etc., Rotations-Impakt-Pulverisierung durch Zentrifugation etc., Rekristallisierung durch einen Sprühtrockner, einen Gefriertrockner etc.
- Die kolloidale Zellulose gemäß vorliegender Erfindung ist eine kolloidale Zellulose, erhalten z.B. durch Sprühtrocknung von einem oder mehr viskositätserhöhenden Agenzien und kristalliner Zellulose, wobei die viskositätserhöhenden Agenzien Carboxymethylzellulose, Natriumsalze von Carboxymethylzellulose, Calciumsalze von Carboxymethylzellulose, Xanthangummi, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Acrylsäure-Stärke und dergleichen umfassen. Von diesen sind kolloidale Zellulosen, welche kristalline Zellulose und ein Natriumsalz von Carboxymethylzellulose oder Xanthangummi umfassen, kommerziell erhältlich von der Firma Asahi Chemical Industry Co., Ltd. als Avicel RC-581, Avicel RC-591 und Avicel CL-611, Avicel RC-N81 etc., die bevorzugt sind, weil sie bereits praktische Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen gefunden haben.
- Avicel RC-581® und Avicel RC-591® sind jeweils zusammengesetzt aus kristalliner Zellulose und CMCNa in einem Mischungsgewichtsverhältnis von 89/11; bei Avicel CL-611 beträgt das Mischungsverhältnis 85/15; diese Produkte sind Marken der Firma Asahi Chemical Industry Co., Ltd. Ähnlich ist Avicel RC-N81 eine Spezialmischung aus kristalliner Zellulose und einem natürlichen Polysaccharid und ist eine Marke von Produkten der Firma Asahi Chemical Industry Co., Ltd. Sie sind kolloidale Zellulosen, hergestellt nach dem oben beschriebenen Herstellverfahren, und weisen distinkte Eigenschaften auf, die verschieden sind von denjenigen einer physikalischen Mischung von Zellulose und CMCNa. Beispielsweise weist den technischen Unterlagen von Asahi Chemical Industry Co., Ltd. zufolge kolloidale Zellulose folgende Merkmale auf: (1) sie hat eine ausgezeichnete Suspensionsstabilität, (2) sie hat eine ausgezeichnete Emulsionsstabilität, (3) die Dispersionslösung hiervon zeigt Thixotropie, und dergleichen. Für den Fachmann ist klar, dass diese Merkmale offensichtlich verschieden sind von denen der kristallinen Zellulose selbst oder physikalischen Mischungen von Zellulose mit CMCNa.
- Die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung kann z.B. nach einem Verfahren des mechanischen Mischens von kolloidaler Zellulose mit einem Arzneimittel hergestellt werden.
- Mechanisches Mischen wie hierin verwendet bezieht sich auf das Mischen mit einem Mischer vom Typ mit feststehendem Behälter, z.B. ein Hochgeschwindigkeitsmischer, oder einem Mischer vom Rotationstyp, z.B. ein V-Mischer. Insbesondere ist das Mischen mit einem Mischer vom Typ mit feststehendem Behälter bevorzugt, weil es die Effekte der vorliegenden Erfindung wesentlich verbessert.
- Wie hierin verwendet umfassen Mischer vom Typ mit feststehendem Behälter Universalmischer, Ribbonmischer, automatische Mörser, Kugelmühlen und andere Mischer, z.B. Hochgeschwindigkeitsmischer, kraftbetriebene vollautomatische Mischer etc. sowie manuelles Druckmischen mit Mörsern. Mischer vom Typ mit rotierendem Behälter sind V-Mischer, Kreuzrotationsmischer, Doppelkonusmischer und dergleichen.
- Die Menge des Arzneimittels zur Verwendung für die vorliegende Erfindung ist eine therapeutisch wirksame Menge und kann bestimmt werden in Abhängigkeit von dem verabreichten Arzneimittel, der Art und dem Ausmaß der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und Gewicht des Patienten und dergleichen. Generell beträgt die Menge das 20fache der für eine Injektionsverabreichung verwendeten Menge, mehr bevorzugt das 10fache.
- Da die Menge an Pulver, die in die Nasenhöhle verabreicht werden kann, begrenzt ist und von der für die Behandlung erforderlichen Menge abhängt, kann die Menge an kolloidaler Zellulose nicht generell angegeben werden, sie ist jedoch vorzugsweise eine Menge gleich einem Gewichtsteil des Arzneimittels, besonders bevorzugt 5 oder mehr Gewichtsteile und mehr bevorzugt 10 oder mehr Gewichtsteile pro Gewichtsteil des Arzneimittels.
- Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften, des Aussehens oder Geruchs etc. als pharmazeutische Formulierung der Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung können bekannte Gleitmittel, Bindemittel, Verdünnungsmittel, Farbmittel, Konservierungsmittel, Antiseptika, Korrigenzien und dergleichen nach Wunsch hinzugefügt werden. Beispielhaft lassen sich nennen: als Gleitmittel Talkum, Stearinsäure und Salze hiervon, Wachs und dergleichen; als Bindemittel Stärke, Dextrin und dergleichen; als Verdünnungsmittel Stärke, Lactase und dergleichen; als Farbmittel Red No. 2 und dergleichen, als Konservierungsmittel Ascorbinsäure und dergleichen; als Antiseptika Paraoxybenzoesäureester und dergleichen; als Korrigenzien Menthol und dergleichen.
- Die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung kann zu einer geeigneten Dosierungsform formuliert werden, um als pharmazeutische Formulierung verabreicht zu werden. Ein Beispiel für eine solche Dosierungsform ist eine Kapsel, in die die vorliegende Erfindung in der jeweiligen Dosierungseinheit abgefüllt worden ist, die mittels eines geeigneten Dispensers in die Nasenhöhle gesprüht wird. Die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung in einer Menge für eine Einheitsdosierung oder in einer Menge für Mehrfachdosen wird in einem geeigneten Behälter ausgeteilt, und die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung kann verabreicht werden in einer Menge für eine Einheitsdosierung, die auf einmal oder in geteilten Dosen gegeben wird.
- Gemäß vorliegender Erfindung kann also eine pulverförmige Zusammensetzung für nasale Verabreichung mit ausgezeichneter Absorption über die Nasenhöhle und wesentlich höherem Blutkonzentrationsmaximum als die konventionellen Zusammensetzungen für nasale Verabreichungen für hoch wasserlöslich Arzneimittel, hoch fettlösliche Arzneimittel und peptidische und proteinöse Arzneimittel mit hohem Molekulargewicht bereitgestellt werden.
- In Einklang mit der pulverförmigen Zusammensetzung für nasale Verabreichung gemäß vorliegender Erfindung ist es möglich, ein wesentlich höheres Blutkonzentrationsmaximum bei gleicher Menge wie die konventionelle Menge für nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel sowie teure peptidische und proteinöse Arzneimittel zu erhalten. Die Einsatzmenge des Arzneimittels kann also verringert werden. Ferner ist es möglich, den gewünschten therapeutischen Effekt stabil zu erhalten durch Minimieren der Variation in der Blutkonzentration.
- Ferner zeigt die pulverförmige Zusammensetzung für nasale Verabreichung gemäß vorliegender Erfindung eine ausgezeichnete Absorption (aufrechterhaltene Blutkonzentration) ähnlich den konventionellen pulverförmigen Zusammensetzungen für nasale Verabreichungen und vermeidet die Notwendigkeit, spezifisch absorptionsfördernde Agenzien zu verwenden, die irritierender Natur sind, und ist deshalb sicher, und es wird erwartet, dass der gewünschte therapeutische Effekt stabil erhalten werden kann.
- Es wird deshalb angenommen, dass die vorliegende Erfindung äußerst wertvoll ist für die Arzneimitteltherapie durch die Verabreichung von Nicht-Injektionsarzneimitteln.
- Beispiele
- Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf spezifische Beispiele näher beschrieben.
- Beispiele 1 bis 8
- Gemäß Tabelle 1 wurde die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung hergestellt durch Mischen jedes Arzneimittels mit kolloidaler Zellulose (Avicel RC-591®) in einem Mörser. Tabelle 1 Jede Zusammensetzung
- Vergleichsbeispiele 1 bis 8
- Pulverförmige Zusammensetzungen (jeweils bezeichnet als Vergleichsbeispiel 1-1 bis 8-1 korrespondierend zu den Beispielen 1 bis 8) wurden aus jedem der in den Beispielen 1 bis 8 verwendeten Arzneimittel und kristalliner Zellulose an Stelle von kolloidaler Zellulose hergestellt, und Lösungen oder Dispersionen (jeweils bezeichnet als Vergleichsbeispiele 1-2 bis 8-2 korrespondierend zu den Beispielen 1 bis 8) wurden hergestellt durch Lösen oder Dispergieren jedes der in den Beispielen 1 bis 8 verwendeten Arzneimittel in Wasser. Ferner wurden pulverförmige Zusammensetzungen (jeweils bezeichnet als Vergleichsbeispiele 1-3, 5-3 und 6-3 korrespondierend zu den Beispielen 1, 5 und 6) aus jedem der in den Beispielen 1, 5 und 6 verwendeten Arzneimittel und einer physikalischen Mischung umfassend kristalline Zellulose an Stelle von kolloidaler Zellulose und Natriumcarboxymethylzellulose (CMCNa) hergestellt.
- Die obigen Zubereitungen wurden in die Nasenhöhle von herkömmlichen weißen männlichen Kaninchen (Körpergewicht 2,5 bis 3,0 kg) mittels eines Nebulisators (Publizer, ein Produkt von Teijin Ltd.) in einer Menge der Zusammensetzung von 8 mg/kg gegeben. Nach einer gewissen Zeitspanne wurde Blut aus der Ohrvene entnommen und die Blutkonzentration mittels der HPLC-Methode oder der RIA-Methode bestimmt.
- Das Ergebnis zeigt Tabelle 2. Tabelle 2 Blutkonzentrationszeitverläufe des Arzneimittels nach Verabreichung
- Anmerkung: BN bedeutet Buprenorphinhydrochlorid, ER bedeutet Ergotamintartarat, BDP bedeutet Beclomethasonpropionat, E2 bedeutet Estradiol, LP bedeutet Leuprolidacetat, sCT bedeutet Calcitonin vom Lachs, CF bedeutet Carboxyfluorescein, DX bedeutet FITC-Dextran (MW = 4 400), MCC + CMCNa bedeutet Avicel RC-591®, MCC bedeutet kristalline Zellulose (AvicelTM PH-101), CMCNa bedeutet Carboxymethylzellulose.
- Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, war die Blutkonzentration des Arzneimittels für Pulver, umfassend eine Mischung des Arzneimittels mit MCC, und Flüssigkeiten, die wässrige Lösungen oder wässrige Dispersionen des gleichen Arzneimittels sind, signifikant niedrig, verglichen mit derjenigen, welche erzielt wird durch die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung, hergestellt aus dem Arzneimittel und kolloidaler Zellulose (MCC + CMCNa; Avicel RC-591®), in die Nasenhöhle. Die Blutkonzentration des Arzneimittels für Pulver, hergestellt unter Verwendung einer physikalischen Mischung von MCC an Stelle von kolloidaler Zellulose mit CMCNa war niedriger als die der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung.
- Dies bedeutet, dass kolloidale Zellulose einen synergistischen Effekt, der von physikalischen Mischungen von MCC mit CMCNa nicht erwartet werden kann, für die nasale Absorption von Arzneimitteln zeigt.
Claims (5)
- Pulverförmige Zusammensetzung, geeignet für nasale Verabreichung, umfassend ein Arzneimittel und kolloidale Zellulose, wobei die kolloidale Zellulose eine durch Sprühtrocknung von einem oder mehr viskositätserhöhenden Polymeren mit kristalliner Zellulose erhaltene kolloidale Zellulose ist, und wobei das viskositätserhöhende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carboxymethylzellulose, einem Natriumsalz von Carboxymethylzellulose, einem Calciumsalz von Carboxymethylzellulose, Xanthangummi, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Acrylsäure-Stärke.
- Pulverförmige Zusammensetzung, geeignet für nasale Verabreichung, nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein nichtpeptidisches und nichtproteinöses Arzneimittel oder ein peptidisches und proteinöses Arzneimittel ist.
- Pulverförmige Zusammensetzung, geeignet für nasale Verabreichung, nach Anspruch 1 oder 2, wobei das nichtpeptidische und nichtproteinöse Arzneimittel eines oder mehr der Arzneimittel ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus entzündungshemmenden Steroiden oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, analgetischen entzündungshemmenden Mitteln, antitussiven Schleimlösern, Antihistaminika, antiallergenen Mitteln, Antiemetika, Hypnotika, Vitaminen, Sexualsteroidhormonen, Antikrebsmitteln, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Anxiolytika, Psychomimetika, Anti-Ulcus-Mitteln, herzstimulierenden Mitteln, Analgetika, Bronchodilatoren, Anti-Obesitas-Mitteln, Thrombo zytenaggregationshemmern, Antidiabetika, Muskelrelaxantien, Anti-Migräne-Mitteln, Antirheumatika.
- Pulverförmige Zusammensetzung, geeignet für nasale Verabreichung, nach Anspruch 1 oder 2, wobei das peptidische und proteinöse Arzneimittel eines oder mehr der Arzneimittel ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormone, Wachstumshormon-Releasing-Faktoren, Somatostatin-Derivaten, Vasopressinen, Oxytocinen, Hirudin-Derivaten, Enkephalinen, adrenocorticotropen Hormon-Derivaten, Bradykinin-Derivaten, Calcitoninen, Insulinen, Glukagonderivaten, Wachstumshormonen, Wachstumshormon-Releasing-Hormonen, luteinisierenden Hormonen, insulinartigen Wachstumshormonen, Calcitonin-Gen-bezogenen Peptiden, Derivaten des atrialnatriuretischen Peptids, Interferonen, Erythropoietinen, Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor, Makrophagenbildung-stimulierendem Faktor, Parathyroidhormonen, Parathyroid-Hormon-Releasing-Hormon, Prolaktin, Thyroid-stimulierendes-Hormon-Releasing-Hormon und Angiotensinen.
- Pulverförmige Zusammensetzung, geeignet für nasale Verabreichung, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die kolloidale Zellulose eine oder mehr der kolloidalen Zellulosen ist, die ausgewählt sind aus: kristalliner Zellulose und Natrium-Carboxymethylzellulose in einem Mischungsgewichtsverhältnis von 89/11 oder kristalliner Zellulose und Natrium-Carboxymethylzellulose in einem Mischungsgewichtsverhältnis von 85/15.
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| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8381 | Inventor (new situation) |
Inventor name: DOHI, MASAHIKO, HINO-SHI, TOKYO 191-0065, JP Inventor name: UEJIMA, YASUHIDE, HINO-SHI, TOKYO 191-0065, JP Inventor name: FUJII, TAKAO, HINO-SHI, TOKYO 191-0065, JP |