DE69920045T2

DE69920045T2 - Verfahren zur herstellung von n6-substituierten deaza-adenosinderivaten

Info

Publication number: DE69920045T2
Application number: DE69920045T
Authority: DE
Inventors: W. Adam SLEDESKI; Luc Grondard; R. Matthew POWERS; H. Tory POWNER; K. Michael O'BRIEN; T. Ching TSUEI; Patrick Leon; G. Gregory KUBIAK; Laurence Pailleres-Hubert; Benoit Viguier
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-31
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2019-12-16
Also published as: WO2000040584A2; JP2002534430A; ES2228163T3; EP1140933B1; DK1140933T3; CN1383427A; BR9917000A; ATE275565T1; EP1140933A2; CA2358962A1; WO2000040584A3; DE69920045D1; SI1140933T1; AU2187100A; HK1040239A1; US6429315B1; KR20010089751A; PT1140933E

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten, hierzu verwendbare Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
N6-substituierte Adenosin-Derivatezum Beispiel [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-Chlor-2-thienyl)-methyl]-propyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid sind als kardiovaskuläre Mittel, insbesondere als anti-hypertensive und anti-ischämische Mittel, als kardioprotektive Mittel, die zu einer Verbesserung hinsichtlich der ischämischen Verletzung oder der Größe des Myokard-Infarkts als Folge einer myokardialen Ischämie führen, und als anti-lipolytisches Mittel, welche die Plasma-Lipidspiegel, die Serum-Triglyzeridspiegel, und die Plasma-Cholesterinspiegel reduzieren, verwendbar sind. Siehe US-Patent Nr. 5 364 862 und 5 561 134 und die internationale Patentanmeldung Nr. PCT/LTS97/11320.
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zwischenprodukte hierfür werden in den US-Patenten Nr. 5 364 862 und 5 561 134 und den internationalen Patentanmeldungen Nr. PCT/LTS97/11320, PCT/US97/15729 und PCT/US97/21439 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer N-geschützten N6-substituierten Adenosinverbindung der Formel
worin
P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist;
Q für CH₂ oder O steht;
T für
oder R₃O-CH₂ steht;
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-, Cycloalkylen- oder Cycloalkenylengruppe ist;
Y für NR₄, O oder S steht;
a = 0 oder 1;
Z die Formel
oder
besitzt;
Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, wobei m 1 oder 2 ist;
Z₂ für N, NR₆, O oder S steht;
n 0 oder 1 ist;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig H, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl sind;
R₇ und R₈ unabhängig H, Alkyl, Aralkyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl sind oder R₇ und R₈ gemeinsam
worin R_c Wasserstoff oder Alkyl ist,
bilden können, worin
R_d und R_e unabhängig Wasserstoff, Alkyl sind oder R_d und R_e gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine 1,1-Cycloalkylgruppe bilden können; und
R_a und R_b unabhängig H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptyl, Thioalkyl, Alkoxy, Alkyloxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Acyl, Halogen, Carbamoyl, A1kylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl sind, wobei das Verfahren die Umsetzung einer 4-N-geschützten 2,3,4-Triaminopyridinverbindung der Formel
mit Triethylorthoformiat, Diethoxymethylacetat oder Dimethylformamid-dimethylacetal umfasst.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu Verbesserungen hinsichtlich Ausbeuten, Reinheit, Einfachheit der Herstellung und/oder Isolierung der Zwischenprodukte und des Endprodukts, und zu industriell geeigneteren Reaktionsbedingungen und Verarbeitbarkeit gegenüber den zuvor offenbarten Herstellungsverfahren.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen der Begriffe
Wie vorstehend und durchgängig in der Beschreibung der Erfindung verwendet, besitzen die folgenden Begriffe, sofern nicht anderweitig angegeben, die folgenden Bedeutungen:
"Acyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-C=O-Gruppe. "Thioacyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-C=S-Gruppe. Bevorzugte Acyl- und Thioacylgruppen sind Niedrigalkanoyl und Niedrigthioalkanoyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
"Alkyl" bedeutet eine gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und besitzen 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine Niedrigalkylgruppe wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine lineare Alkylkette gebunden ist.
"Niedrigalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
"Cycloalkyl" bedeutet einen aliphatischen Ring mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen in dem Ring. Bevorzugte Cycloalkylgruppen besitzen 4 bis etwa 7 Kohlenstoffatome in dem Ring.
"Carbamoyl" bedeutet eine Gruppe
Alkylcarbamoyl und Dialkylcarbamoyl bedeuten, dass der Stickstoff des Carbamoyls durch eine bzw. zwei Alkylgruppen substituiert ist.
"Carboxyl" bedeutet eine Gruppe COOH.
"Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, worin "Alkyl" wie vorstehend beschrieben ist. Niedrigalkoxygruppen sind bevorzugt. Beispiele für diese Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und n-Butoxy.
"Alkoxyalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, wie vorstehend beschrieben, die durch eine Alkoxygruppe, wie zuvor beschrieben, substituiert ist.
"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkoxy-C=O-Gruppe.
"Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die durch einen Arylrest substituiert ist, worin "Aryl" Phenyl oder Naphthyl bedeutet. "Substituiertes Aralkyl" und "substituiertes Aryl" bedeuten, dass die Arylgruppe oder die Arylgruppe der Aralkylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy, Cyano, Alkylaminom, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercaptyl, Alkylmercaptyl, Trihaloalkyl, Carboxyalkyl oder Carbamoyl umfassen.
"Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-C=O-Gruppe.
"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-C=O-Gruppe.
"Carbalkoxy" bedeutet einen Carboxylsubstituenten, der mit einem Alkohol der Formel C_nH_2n+1OH verestert ist, worin n von 1 bis etwa 6 beträgt.
"Halogen" (oder "Halo") bedeutet Chlor (Chloro), Fluor (Fluoro), Brom (Bromo) oder Iod (Iodo).
"Heterocyclyl" bedeutet eine etwa 4- bis etwa 10-gliedrige Ringstruktur, worin eines oder mehrere der Atome in dem Ring ein von Kohlenstoff verschiedenes Element, z.B. N, O oder S, ist. Heterocyclyl kann aromatisch oder nicht-aromatisch sein, d.h. es kann gesättigt, teilweise oder vollständig ungesättigt, sein. Bevorzugte Heterocyclylgruppen umfassen Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolinyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- und Morpholinylgruppen.
"Substituiertes Heterocyclyl" bedeutet, dass die Heterocyclylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, worin die Substituenten Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Carbalkoxy, Carbamoyl, Cyano, Halo, Heterocyclyl, Trihalomethyl, Hydroxy, Mercaptyl, Alkylmercaptyl oder Nitro umfassen.
"Hydroxyalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Hydroxyniedrigalkylgruppen sind bevorzugt. Beispiele für bevorzugte Gruppen umfassen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl.
"Stickstoffschutzgruppe" bedeutet eine leicht entfernbare Gruppe, die aus dem Stand der Technik für den Schutz einer Aminogruppe gegenüber einer unerwünschten Reaktion während der Syntheseverfahren und für ihre selektive Entfernbarkeit bekannt ist. Die Verwendung von N-Schutzgruppen ist aus dem Technik für Schutzgruppen gegenüber unerwünschten Reaktionen während eines Syntheseverfahrens gut bekannt und viele derartiger Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1991), wobei diese Literaturstelle vorliegend durch Bezugnahme umfasst ist. Repräsentative N-Schutzgruppen umfassen Sulfonamide wie Methansulfonyl (Ms), Trifluoromethansulfonyl (Tf), Benzolsulfonyl (oder Phenylsulfonyl), p-Toluolsulfonyl (Ts), p-Methoxybenzolsulfonyl, Phenacylsulfonyl und ähnliche; Carbamate wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl (Troc), 2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl (Teoc), tert-Butoxycarbonyl (Boc) und ähnliche; Amide wie Formyl, Acetyl, Benzoyl, Trifluoroacetyl und ähnliche; N-Alkylderivate wie Benzyl; und N-Phosphinylderivate wie Diphenylphosphinoyl.
Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet die Bezeichnung "etwa" oder "circa" innerhalb 20 %, vorzugsweise innerhalb 10 %, und meist bevorzugt innerhalb von 5 % eines gegebenen Wertes oder Bereiches.
Bevorzugte Ausführungsformen
Die Herstellung von N6-substituierten Adenosinderivaten der Formel (I), worin X₁, X₂, X, Y, a, Z, P, Q, T, R₇ und R₈ wie vorstehend definiert sind, wird in Schema 1 wiedergegeben. Schema 1
Wie in dem vorangegangenen Schema 1 gezeigt, liefert die Umsetzung von 2,4-Dihalo- 3-nitropyridinverbindung (II) und N-geschütztem Amin (III) die 2-Halo-3-nitro-4-N-geschützte Aminopyridinverbindung (IV). Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines Alkoxids wie Kalium-tert-butoxid oder Kalium-tert-amylat und ähnliche; einer anorganischen Carbonatbase wie Kaliumcarbonat; einer Metallhydridbase wie Natrium- oder Kaliumhydrid; einer Alkyllithiumbase wie Butyllithium; oder einer Fluoridbase wie Kaliumfluorid. Werden schwächere Basen wie Kaliumcarbonat oder Kaliumfluorid verwendet, kann ein Kronenether, wie 18-Kronen-6, oder ein Phasentransferkatalysator, wie Tetrabutylammoniumbromid, zugesetzt werden, um eine annehmbare Umwandlungsrate zu erzielen. Die Reaktion erfolgt in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether und ähnliche; einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Toluol; oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid und ähnliche bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Die Reaktion wird bevorzugt unter Verwendung von Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran bei etwa 65 °C bewirkt. Das Produkt wird vorzugsweise durch Waschen mit Methanol und Heptan gereinigt.
Alternativ kann eine metallierte Form des geschützten Amins (III) der Formel P-NM-X-(Y)_a-Z, worin M für ein Metallkation wie Li⁺ steht, eingesetzt werden, in welchem Fall die Verwendung einer zusätzlichen Base unnötig ist.
Die 2-Halo-3-nitro-4-N-geschützte Aminopyridinverbindung (IV) wird hiernach umgesetzt mit der geschützten Dihydroxyaminocyclopentanverbindung (V) in Anwesenheit einer anorganischen Bicarbonatbase wie Kaliumbicarbonat; einer tertiären oder aromatischen Aminbase wie 4-Methylmorpholin; eines Alkoxids wie Kalium-tert-butoxid oder Kalium-tert-amylat und ähnliche; einer anorganischen Carbonatbase wie Kaliumcarbonat; einer Metallhydridbase wie Natrium- oder Kaliumhydrid; einer Alkyllithiumbase wie Butyllithium; oder einer Fluoridbase wie Kaliumfluorid, in einem Esterlösungsmittel wie Ethylacetat; einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether und ähnliche; einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Toluol; oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid und ähnliche, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, um die 4- N-geschützte 2,4-Diamino-3-nitropyridinverbindung (VI) zu bilden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Ethylacetat bei etwa 80 °C.
Die geschützte Dihydroxyaminocyclopentanverbindung (V) kann in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz eingesetzt werden. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Trifluoroacetat- oder Benzoatsalze.
Die Reduktion der 4-N-geschützten 2,4-Diamino-3-nitropyridinverbindung (VI) zur Bildung der 4-N-geschützten 2,3,4-Triaminopyridinverbindung (VII) erfolgt unter Methoden, die aus dem Stand der Technik bezüglich der Reduktion von aromatischen Nitroverbindungen gut bekannt sind wie die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators wie Platin. Die Reduktion erfolgt auch unter Verwendung eines Metalls wie Zink, Eisen oder Zinn in Anwesenheit einer Protonenquelle wie Ammoniumacetat. Lösungsmittel sind im allgemeinen Alkohole oder Mischungen von nicht-protischen organischen Lösungsmitteln wie Ethylacetat oder Toluol und einem Alkohol wie Methanol. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung bei etwa 50 psi Wasserstoff in Anwesenheit von Platin-auf-Kohle in einer Mischung von Ethylacetat und Methanol bei Raumtemperatur.
Die 4-N-geschützte 2,3,4-Triaminopyridinverbindung (VII) wird hiernach in das N-geschützte N6-substituierte Adenosinderivat (VIII) durch Reaktion mit Triethylorthoformiat oder Diethoxymethylacetat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid; einem höher siedenden Alkohol wie n-Butanol; einem Ester wie n-Butylacetat; einem Anhydrid wie Essigsäureanhydrid; oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol übergeführt. Alternativ kann das Reagens selbst (z.B. Triethylorthoformiat) als Lösungsmittel für diese Reaktion verwendet werden. Die Reaktion wird gegebenenfalls mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure katalysiert. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind Triethylorthoformiat in Essigsäureanhydrid bei etwa 120 °C.
Die Entfernung der Aminschutzgruppe P erfolgt unter Verwendung von Reagenzien, die aus dem Stand der Technik in Verbindung mit der Entfernung von Stickstoffschutzgruppen bekannt sind. Ist P Sulfonamido, wie p-Toluolsulfonyl, wird die Schutzgruppe unter Verwendung einer starken Säure, wie Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und ähnliche, oder einer starken Lewis-Säure, wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, in einem polaren, protischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Wasser und ähnliche, abgespalten. Ein Kationenfänger wie Thioanisol wird im allgemeinen eingesetzt, was zu einer erhöhten Reinheit des Endprodukts führt. Bei einem bevorzugten Aspekt des vorstehenden Verfahrens bilden die Gruppen R₇ und R₈ gemeinsam das Dimethylacetonid, in welchem Fall die vorstehend für die Entfernung von P beschriebenen stark sauren Bedingungen auch zu der Hydrolyse des Acetonids führen. Bevorzugte Bedingungen zur Entfernung der Stickstoffschutzgruppe P sind Trimethylsilyltrifluoracetat mit Thioanisol in Trifluoressigsäure bei etwa 70 °C.
Alternativ kann die Tosylgruppe selektiv durch ein reduktives Verfahren unter Verwendung von Metallen wie Lithium, Natrium, das Paar Natrium-Quecksilber, Magnesium und ähnliche entfernt werden. Für Lithium und Natrium wird typischerweise Ammoniak als Lösungsmittel verwendet (auflösende Metallreduktion). Die Magnesiumreduktion erfolgt im allgemeinen in einem Alkohol wie Methanol. Die Tosylgruppe könnte auch mit einem Hydridreagens, wie Lithiumtriethylbothydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF, oder elektrolytisch entfernt werden.
Wird die Stickstoffschutzgruppe P selektiv entfernt, werden die Gruppen R₇ und R₈ dann unter Verwendung von Techniken entfernt, die aus dem Stand der Technik bezüglich der Hydroxylschutzgruppen bekannt sind. Bilden R₇ und R₈ zusammen das Dimethylacetonid, wird das Acetonid hydrolysiert unter Verwendung einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder ein Alkohol; oder es kann ein organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ebenfalls verwendet werden. Die Acetonidhydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer Mischung von wässriger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 35 °C.
Ein bevorzugter Aspekt betrifft das vorstehende Verfahren, worin Q für CH₂ steht;
T für
steht;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen ist;
a = 0;
Z für
steht;
Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, wobei m 1 oder 2 ist;
Z₂ für N, NR₆, O oder S steht;
n für 0 oder 1 steht;
R₁, R₂, R₅ und R₆ unabhängig H oder Alkyl sind;
R₇ und R₈ Alkyl sind oder R₇ und R₈ gemeinsam
bilden können worin und
R_e unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe bilden können; und
R_a und R_b unabhängig H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptyl, Thioalkyl, Alkoxy, Alkyloxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Acyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl sind.
Bei einem bevorzugteren Aspekt des vorstehenden Verfahrens wird P aus der Gruppe der Sulfonamide, Carbamate, Amide, N-Alkylderivate und N-Phosphinylderivate ausgeführt.
Bei einem noch bevorzugteren Aspekt des vorstehenden Verfahrens ist P ein Sulfonamidderivat.
Bei einem noch bevorzugteren Aspekt des vorstehenden Verfahrens ist P p-Toluolsulfonyl.
Ein Verfahren zur Herstellung von [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-amino)-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid (XV) wird in Schema 2 gezeigt.
Schema 2
Wie in dem vorangegangenen Schema 2 gezeigt, wird 2,4-Dihalo-3-nitropyridin (II) (X₁ = F, X₂ = Cl oder F) mit der (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid, Verbindung (IX), zur Bildung der (R)-N-[1-[3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-halo-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, Verbindung (X), (X₂ = Cl oder F) umgesetzt.
Steht P' für H, erfolgt die Reaktion durch Deprotonierung des sekundären Amins durch Umsetzen mit Base, vorzugsweise Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Raumtemperatur, woran sich die Zugabe der 2,4-Dihalo-3-nitropyridinverbindung und ein Erhitzen bei etwa 65 °C anschließen. Steht P' für Li ist keine weitere Base erforderlich und die Reaktion von (II) und (IX) wird vorzugsweise durch Rückflusserhitzen von 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder Toluol bewirkt.
Bei einem weiteren Aspekt des vorstehenden ist die 2,4-Dihalo-3-nitropyridin, Verbindung (II), das 2,4-Difluor-3-nitropyridin, welches hergestellt wird durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin mit einem nukleophilen Fluoridreagens, vorzugsweise KF. Eine unvollständige Umsetzung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin mit dem nukleophilen Fluoridreagens führt zur Bildung einer Mischung von 2,4-Difluor-3-nitropyridin und 2-Chlor-4-fluor-3-nitropyridin. Die Verwendung dieser Mischung bei der Umsetzung mit (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid, Verbindung (IX), führt zur Bildung von (R)-N-[1-[3-chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-halo-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, Verbindung (X), worin Halo eine Mischung von Cl und F ist.
Das (R)-N-[1-[3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-halo-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, Verbindung (X), wird mit 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo-[3.3.0]-octan-8-carboxamid-benzoat, (XI), zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, (XII), umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses von Alkoxidbase, vorzugsweise Kaliumcarbonat, bei etwa 80 °C in einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon. 1-Methyl-2-pyrrolidinon ist das bevorzugte Lösungsmittel, wenn Halo eine Mischung von Cl und F ist. Die Herstellung von 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethylteterahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo-[3.3.0]-octan-8-carboxamid-benzoat wird in US-Patent Nr. 5 808 093, 5 670 649 und 5 684 159 beschrieben, deren Inhalt vorliegend durch Bezugnahme umfasst ist.
Die Reduktion von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid (XII) zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-l,3-dioxol-4-carboxamid (XIII) wird dann wie bei vorstehendem Schema 1 beschrieben, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung bei etwa 50 bis etwa 55 psi Wasserstoff in Anwesenheit von katalytischem Platin-auf-Kohle in einer Mischung von Ethylacetat und Methanol bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Die Cyclisierung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid (XIII) zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid (XIV) erfolgt dann wie in dem vorstehenden Schema 1 beschrieben.
Die Umwandlung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid (XIV) in [1S-[1α,2β,3β,4α-(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid (XV) erfolgt durch gleichzeitige oder stufenweise Entfernung der Toluolsulfonylgruppe und des Dimethylacetonids, wie in dem vorstehenden Schema 1 beschrieben.
Die selektive Entfernung der Toluolsulfonylgruppe erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von metallischem Magnesium in einer Mischung von Methanol und Toluol bei etwa 40 °C oder unter Verwendung eines Hydridreagens wie Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran bei etwa 0 °C. Das Dimethylacetonid wird dann unter Verwendung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder ein Alkohol oder einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran hydrolysiert. Die Acetonidhydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer Mischung von wässriger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur bis zu etwa 35 °C.
Die gleichzeitige Entfernung der Toluolsulfonylgruppe und Hydrolyse des Acetonids erfolgt unter Verwendung von einer starken Säure, wie Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und ähnliche, oder einer starke Lewis-Säure, wie Trimethylsilyltrifluor methansulfonat in einem polaren, protischen Lösungsmittel wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Wasser und ähnliche. Ein Kationenfänger wie Thioanisol wird im allgemeinen ebenfalls verwendet, was zu einer erhöhten Reinheit des Endprodukts führt. Die gleichzeitige Entfernung der Toluolsulfonylgruppe und des Dimethylacetonids erfolgt, indem man eine Mischung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid und Trimethylsilyltrifluoracetat in Trifluoressigsäure/Toluol bei etwa 70 °C erhitzt oder indem man eine Mischung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, Methansulfonsäure und Thioanisol in Trifluoressigsäure bei etwa 85 °C erhitzt.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, umfassend

(i) die Umsetzung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid mit 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0]octan-8-carboxamid, benzoat zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino)-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid,
(ii) die Reduktion von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, das in Stufe (i) hergestellt wurde, zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid und
(iii) die Umsetzung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, das in der vorstehenden Stufe (ii) hergestellt wurde, mit einem Orthoformiatester oder Dimethylformamid-dimethylacetal,

Beispielsweise werden (R)-N-[1-[3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid und 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo-[3.3.0]-octan-8-carboxamid, Benzoat und Kaliumcarbonat in Ethylacetat erhitzt, um eine Ethylacetatlösung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid zu bilden. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, um wasserlösliche Verunreinigungen zu entfernen und hiernach wird die Ethylacetatlösung mit Methanol verdünnt, ein Platinkatalysator zugesetzt und die Mischung unter etwa 50 psi Wasserstoff hydriert, um zu einer Lösung in Ethylacetat/Methanol von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid zu gelangen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird konzentriert und es werden Triethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid zu dem rohen [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid zugesetzt. Das Erhitzen der Mischung bewirkt eine Umwandlung in [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, das durch Kristallisation, vorzugsweise unter Verwendung von 2-Propanol, isoliert wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, worin Halo für Cl oder F steht, umfassend

(i) die Umsetzung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin mit einem Fluorierungsmittel zur Bildung von 2,4-Difluor-3-nitropyridin und 2-Chlor-4-fluor-3-nitropyridin, und
(ii) die Umsetzung des Produkts von Stufe (i) mit (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lithiumsalz oder (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid, worin die Stufen (i) und (ü) in miteinander verknüpfter Weise ohne Isolierung des Produkts von Stufe (i) durchgeführt werden.

Beispielsweise führt das Erhitzen einer Mischung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin mit KF und katalytischem Tetrabutylammoniumbromid in Toluol oder Toluol/1-Methyl-2-pyrrolidinon zur Bildung einer Lösung von 2,4-Difluor-3-nitropyridin. Es wird dann (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamidlithiumsalz zu der Lösung zugegeben und die Mischung erhitzt, um eine Umwandlung zu dem (R)-N-[1-[3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid zu bewirken, das durch Kristallisation, vorzugsweise durch wässrige Extraktion der Reaktionsmischung und anschließende Zugabe eines Kohlenwasserstofflösungsmittels wie Heptan zu der organischen Lösung, isoliert wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt des vorangegangenen Verfahrens wird ein Überschuss an KF verwendet, das als Fluorierungsmittel bei der ersten Stufe und als Base bei der zweiten Stufe wirkt, wodurch es möglich wird, (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid anstelle des Lithiumsalzes zu verwenden.
Entsprechend einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, umfassend

(i) die Umsetzung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin mit einem Fluorierungsmittel zur Bildung von 2,4-Difluor-3-nitropyridin,
(ii) die Umsetzung von 2,4-Difluor-3-nitropyridin mit (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lithiumsalz oder (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid zur Bildung von (R)-N-[1- [(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid,
(iii) die Umsetzung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid mit 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0]octan-8-carboxamid, benzoat zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid,
(iv) die Reduktion von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, das in Stufe (iii) hergestellt wurde, zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid und
(v) die Umsetzung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid mit einem Orthoformiatester oder Dimethylformamid-dimethylacetal,

Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (XVI)
worin
A für NH₂ oder NO₂ steht;
P eine Stickstoffschutzgruppe ist;
W für Cl, F oder eine Gruppe der Formel
steht;
Q für CH₂ oder O steht;
T für
oder R₃O-CH₂ steht;
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-, Cycloalkylen- oder Cycloalkenylengruppe ist;
Y für NR₄, O oder S steht;
a = 0 oder 1;
Z die Formel
oder
besitzt;
Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, worin m 1 oder 2 ist;
Z₂ für N, NR₆, O oder S steht;
n für 0 oder 1 steht;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig H, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl sind;
R₇ und R₈ unabhängig H, Alkyl, Aralkyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl sind, oder R₇ und R₈ gemeinsam
worin R_c Wasserstoff oder Alkyl ist,
bilden können, worin R_d und R_e unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder R_d und R_e gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe bilden können; und
R_a und R_b unabhängig H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptyl, Thioalkyl, Alkoxy, Alkyloxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Acyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl sind, wobei diese Verbindung verwendbar ist als Zwischenprodukt für die Herstellung von N-geschützten N6-substituierten Adenosinverbindungen unter Verwendung der voranstehend beschriebenen Verfahren.
Bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel (XVI), worin P unter Sulfonamiden, Carbamaten, Amiden, N-Alkylderivaten und N-Phosphinylderivaten ausgewählt ist.
Bevorzugtere Verbindungen besitzen die Formel (XVI), worin P für Sulfonamido steht. Noch bevorzugtere Verbindungen besitzen die Formel (XVI) worin
P für Sulfonamido steht;
Q für CH₂ steht;
T für
steht;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen ist;
a = 0;
Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, worin m 1 oder 2 ist;
Z₂ für N, NR₆, O oder S steht, wobei n 0 oder 1 ist;
R₁, R₂, R₅ und R₆ unabhängig H oder Alkyl sind;
R₇ und R₈ Alkyl sind oder R₇ und R₈ gemeinsam
bilden können, worin R_d und
R_e unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe bilden können; und
R_a und R_b unabhängig H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptyl, Thioalkyl, Alkoxy, Alkyloxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Acyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl sind.
Noch bevorzugtere repräsentative Verbindungen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid;
[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid; und
[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid.
Die vorangegangenen Ausführungen werden verständlicher durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die der Veranschaulichung dienen und keine Beschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigen.
Beispiel 1
Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid
Fünf Gramm 3-Chlor-2-(2-aminobutyl)-thiophen werden in 10 ml Methylenchlorid in einem Dreihalsrundkolben gelöst, der mit einer inerten Atmosphäre bei 0 °C versehen ist. Pyridin (2,2 ml) werden in einer Portion zugesetzt, woran sich 3,37 ml Benzolsulfonylchlorid anschließen. Das letztgenannte Reagens wird in einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass sich die Methylenchloridlösung auf 15 °C erwärmen kann. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Mischung 4 Stunden gerührt und mit 100 ml Diethylether verdünnt. Die Lösung wird in einen Scheidetrichter gegossen und mit Wasser, verdünnter 1N HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid (6,7 g) als orangefarbenes Öl zu ergeben.
MS: m/z (EI, 70EV) 330 (20 %).
¹H NMR (200 MHz; CDCl₃): δ 0,82 (3H, t, CH₃), 1,6 (2H, m, CH₂), 2,85 (2H, d, CH₂), 3,45 (1H, m, CH), 6,8 (1H, d, CH), 7,1 (1H, d, CH), 7,4-8,2 (5H, m, Ph).
Beispiel 2
Alternative Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid
Stufe 1:
Vier Gramm 2-(R)-Aminobutanol und 7,2 Gramm NaOH werden in Toluol in einem Rundhalskolben bei Raumtemperatur suspendiert. Benzolsulfonylchlorid (16,7 g) wird unter Rühren in einer Portion zugegeben. Die entstandene weiße Suspension wird 6 Stunden bei 62 °C erhitzt. Wasser (90 ml) wird zugesetzt und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird 70 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 1-Benzolsulfonyl-2(R)-ethylaziridin (6,7 g) als farbloses Öl zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt wird. MS: m/z (EI, 70EV) 212 (20 %).
Stufe 2:
1-Benzolsulfonyl-2(R)-Ethylaziridin wird mit 2-Lithio-3-chlorothiophen geöffnet, um Benzolsulfonyl-geschütztes Chlorothienylbutylamin zu ergeben, wie in PCT/US97/15729 beschrieben.
¹H NMR (200 MHz; CDCl₃): δ 0,82 (3H, t, CH₃), 1,6 (2H, m, CH₂), 2,85 (2H, d, CH₂), 3,45 (1H, m, CH), 6,8 (1H, d, CH), 7,1 (1H, d, CH), 7,4-8,2 (5H, m, Ph).
Beispiel 3
Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-brombenzolsulfonamid
Fünf Gramm 3-Chlor-2-(2-aminobutyl)-thiophen werden in 10 ml Methylenchlorid in einem Dreihalsrundkolben mit einer inerten Atmosphäre bei 0 °C gelöst. Pyridin (2,2 ml) wird in einer Portion zugesetzt, gefolgt von 6,74 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid, das zuvor in 10 ml Methylenchlorid gelöst worden ist. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und hiernach 2 Stunden am Rückfluss. Es werden zwei Äquivalente Triethylamin zugegeben und man lässt die Mischung 14 Stunden bei Raumtemperatur rühren, bevor man mit 100 ml Diethylether verdünnt. Die Lösung wird in einen Scheidetrichter gegossen und mit Wasser, verdünnter 1N HCl, gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-brombenzolsulfonamid (8,3 g) als orangefarbenes Öl zu ergeben, das sich beim Stehenlassen verfestigt.
MS: m/z (EI, 70EV) 410 (15 %).
¹H NMR (200 MHz; CDCl₃): δ 0,9 (3H, t, CH₃), 1,6 (2H, m, CH₂), 2,85 (2H, d, CH₂), 3,45 (1H, m, CH), 6,75 (1H, d, CH), 7,1 (1H, d, CH), 7,4-7,8 (4H, m, Ph).
Beispiel 4
Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-nitrobenzolsulfonamid
Sechs Gramm 3-Chloro-2-(2-aminobutyl)-thiophen werden in 10 ml Methylenchlorid in einem Dreihalsrundkolben, der mit einer inerten Atmosphäre bei 0 °C versehen ist, gelöst. Triethylamin (6,6 ml) wird in einer Portion zugegeben, gefolgt von 7,8 g 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid, das zuvor in 10 ml Methylenchlorid gelöst worden ist. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Methylenchlorid unter Vakuum entfernt und es werden 40 ml Methanol unter Erwärmen zugesetzt, um sämtliche Feststoffe zu lösen. Die entstandene Lösung wird in kaltes Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, und das isolierte Material wird in einem Vakuumofen getrocknet, um (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-nitrobenzolsulfonamid (11,3 g) als lohfarbenen Feststoff zu ergeben.
MS: m/z (EI, 70EV) 375 (10 %).
¹H NMR (200 MHz; CDCl₃): δ 0,95 (3H, t, CH₃), 1,7 (2H, m, CH₂), 2,85 (2H, m, CH₂), 3,5 (1H, m, CH), 6,65 (1H, d, CH), 7,0 (1H, d, CH), 7,9 (2H, d, Ph), 8,2 (2H, d, Ph).
Beispiel 5
Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-methansulfonamid
Fünf Gramm 3-Chloro-2-(2-aminobutyl)-thiophen werden in 10 ml Methylenchlorid in einem Dreihalsrundkolben, der mit einer inerten Atmosphäre bei 0 °C versehen ist, gelöst. Pyridin (2,2 ml) wird in einem Anteil zugegeben, gefolgt von 2,05 ml Methansulfonylchlorid. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Mischung 4 Stunden vor dem Verdünnen mit 100 ml Diethylether verdünnt. Die Lösung wird in einen Scheidetrichter gegossen und mit Wasser, verdünnter 2N HCl, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-methansulfonamid (5,5 g) als orangefarbenes Öl zu ergeben, das sich beim Stehenlassen in einem Kühlschrank über Nacht verfestigt.
MS: m/z (EI, 70EV) 267 (5 %).
¹H(200 MHz, CDCl₃): δ 1,0 (3H, t, CH₃), 1,6 (2H, m, CH₂), 2,65 (3H, s, CH₃), 3,0 (2H, m, CH₂), 3,6 (1H, m, CH), 6,9 (1H, d, CH), 7,2 (1H, d, CH).
Beispiel 6
Herstellung von 2,4-Difluoro-3-nitropyridin
2,4-Difluoro-3-nitropyridin wird hergestellt durch Modifizierung des Verfahrens von Kroon et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 95: 127,1976, wie nachstehend beschrieben.
Methode A
Ein Reaktionsgefäß wird mit 1 Äquivalent 2,4-Dichloro-3-nitropyridin, 3,5 Äquivalenten KF, 0,05 Äquivalenten 18-Kronen-6 und 1-Methyl-2-pyrrolidinon beschickt. Die Mischung wird 15 Stunden auf 100 °C erhitzt und hiernach auf 22 °C abgekühlt. Ethylacetat wird dem Reaktionsgefäß zugegeben und die Mischung wird 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird mit Wasser und hiernach mit Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Ethylacetat unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Methode B
Eine Mischung von 300 g (1,56 Mol, 1 Äquivalent) 2,4-Dichloro-3-nitropyridin, 1,0 Liter 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 270,5 g (4,65 Mol, 2,97 Äquivalente) Kaliumfluorid und 66,0 g (0,25 Mol, 0,16 Äquivalenten) 18-Kronen-6 wird unter Rühren 2 Stunden bei 100 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 20 °C abgekühlt und es werden 1,75 Liter Wasser zugesetzt. Die Mischung wird bis zur Auflösung der anorganischen Salze gerührt. Man versetzt mit 1,75 Liter tert-Butylmethylether (TMBE). Die Mischung wird gerührt und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit 300 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird hiernach unter vermindertem Druck konzentriert. 2,4-Difluoro-3-nitropyridin (208 g, 83 % Ausbeute) wird als braunes Öl mit einer Reinheit von 97 A % (HPLC) erhalten. Das Öl kann so wie es anfällt verwendet oder destilliert werden. 42,61 g 2,4-Difluoro-3-nitropyridin werden bei 61-64 °C bei 4,0 Torr destilliert, um die Titelverbindung (38,15 g, 90 % Ausbeute, 99,6 A % (HPLC) als farbloses Öl zu ergeben.
¹H(200 MHz, CDCl₃): δ 8,45 (1H, ap.t), 7,28 (1H, dd).
MS (EI, 70eV, relative Intensität): 160 (M⁺, 75), 114 (25).
Alternativ kann die Reaktion mit 0,3 Äquivalenten Tetrabutylammoniumbromid anstelle von 18-Kronen-6 in Toluol bei 110 °C durchgeführt werden.
Beispiel 7
Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid
Eine Mischung von 50,0 g (0,143 Mol) (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl)-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid-lithiumsalz, hergestellt wie in PCT/US97/15729 beschrieben, in 50 g Methanol wird unter Rühren bei 65 °C bis zur vollständigen Auflösung der Feststoffe gerührt. Die Lösung wird auf 60 °C gekühlt und es werden 85 g Wasser tropfenweise der Mischung zugesetzt. Die Mischung wird 1,5 Stunden gerührt und hiernach auf 20 °C gekühlt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren isoliert. Das Trocknen unter Vakuum mit Stickstoffentlüftung ergibt 46,6 g (95 %) der freien Base (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid.
HPLC A % beträgt 99,74 A %, Wassergehalt (durch Karl Fisher-Analyse) 0,2 %, Schmalzpunkt: 68-70 °C.
MS (EI, 70 eV): 344/346 (M⁺, 20), 212 (100).
¹H(200 MHz, CDCl₃): δ 7,71 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,74 (breites d, 1H), 3,42 (6-Linie m, 1H), 2,88 (d, 2H), 2,41 (2, 3H), 1,68-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 143,08, 137,69, 132,12, 129,56, 127,43, 126,96, 123,63, 123,34, 55,88, 32,66, 27,33, 21,50, 9,79.
Analyse berechnet für C₁₅H₁₈ClNO₂S₂: C 52,29; H 5,28; N 4,10. Gefunden: C 52,25; H 4,99; N 3,87.
Beispiel 8
Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid und (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-chloro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid Methode A
(R)-N-[ 1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid
Eine Mischung von 100 g (0,52 Mol, 1 Äquivalent) 2,4-Dichlor-3-nitropyridin, 105 g (1,81 Mol, 3,48 Äquivalente) Kaliumfluorid und 11,73 g (0,036 Mol, 0,07 Äquivalente) Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) in 500 ml Toluol und 330 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird unter Rühren in einem ersten Reaktionsgefäß 4,5 Stunden bei 115-120 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 20 °C abgekühlt und in ein zweites Reaktionsgefäß unter Verwendung von 170 ml 1-Methylpyrrolidinon filtriert, um den Ansatz zu transferieren. 160 g (0,456 Mol, 0,88 Äquivalente) (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamidlithiumsalz werden dann der Mischung bei 35 °C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 3,5 Stunden bei 85 °C gerührt und hiernach auf 20 °C gekühlt. Die abgekühlte Mischung wird zwischen 500 ml Salzlösung, 1,6 Liter tert-Butylmethylether und 200 ml Toluol verteilt. Die organische Schicht wird mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene Feststoff wird in 200 ml Ethylacetat gelöst und mit 65 ml Heptan behandelt. Die Mischung wird 48 Stunden auf –6 °C gekühlt und der entstandene Feststoff durch Filtrieren isoliert und mit einer kalten (–8 °C) Mischung von Ethylacetat/Heptan (4:1 Vol.Nol.) isoliert. Der Feststoff wird unter Vakuum mit Stickstoffentlüftung bei 40-45 °C getrocknet, um (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid (138,7 g, 63 % Ausbeute, 95,4 A % rein (HPLC)) zu ergeben.
(R)-N-[ 1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid und (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-chloro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid
Eine Mischung von 150,0 g (0,781 Mol) 2,4-Dichlor-3-nitropyridin, 226,5 g (3,9 Mol) Kaliumfluorid (sprühgetrocknet), 75,0 g (0,233 Mol) Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) und 800 ml Toluol wird mit einer Dean-Stark-Falle, die an das Reaktionsgefäß angeschlossen ist, zum Rückfluss erhitzt. Es werden annähernd 100 ml Toluol abdestilliert, wonach die Mischung auf 60 °C gekühlt wird und mit 254,7 g (0,741 Mol) (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid-lithiumsalz versetzt wird. Die Mischung wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Man gibt 800 ml Wasser zu und rührt die Reaktionsmischung 10 Minuten. Die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird zweimal mit 800 ml Wasser gewaschen, unlösliches Material wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristallisierte Feststoff wird mit 1 Liter Methanol 1 Stunde bei Raumtemperatur aufgeschlämmt. Das Methanol wird durch Filtrieren entfernt und der Feststoff wird mit 1 Liter Heptan 1 Stunden aufgeschlämmt. Das Heptan wird durch Filtrieren entfernt und der Feststoff wird mit 1 Liter Methanol 1 Stunde aufgeschlämmt. Das Produkt wird auf dem Filter luftgetrocknet, und hiernach unter Vakuum bei Raumtemperatur unter Stickstoffentlüftung 16 Stunden getrocknet, um (R)-N-[ 1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid (225,7 g, 60 % Ausbeute, 95 A % rein (HPLC)) zu ergeben. Das Produkt enthält circa 2 A % (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-chloro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid.
Methode B
Eine erste Lösung, die 43,55 g (0,127 Mol) (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid in 71 ml Tetrahydrofuran (THF) enthält, wird hergestellt und auf 4 °C gekühlt. Man gibt tropfenweise 138 ml (0,138 Mol) einer 1,0 M Lösung von Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran zu der ersten Lösung. Die entstandene Mischung wird 15 Minuten bei 20 °C gerührt. Man versetzt dann mit 23,7 g (0,149 Mol) 2,4-Difluor-3-nitropyridin in 10 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Mischung 1 Stunde auf 65 °C. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen 150 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat verteilt. Die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird zweimal mit 150 ml Wasser, einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Methanol aufgeschlämmt, anschließend mit 150 ml Heptan und dann mit 60 ml Methanol. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur mit Stickstoffentlüftung vakuum-getrocknet, um (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid (51,1 g, 83,4 % Ausbeute, 97,6 A % (HPLC) als weißen Feststoff zu ergeben. MS (Ionen-Spray) (relative Intensität) 484/486 (75)m 312/100).
Eine kleine Probe des Rohprodukts wird aus THF/CH₃CN/H₂O umkristallisiert. Schmelzpunkt: 139 °C.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8,30 (1H, d breit), 7,73 (2H, d breit), 7,38-7,15 (3H, m), 7,16 (1H, d), 6,82 (1H, d), 3,95 (1H, m), 3,27 (1H, dd), 3,02 (1H, dd), 2,45 (3H, s), 1,6 (2H, m breit), 0,70 (3H, t breit).
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 157.565, 152.696, 148.771, 148.445, 145.131, 132.348, 129.945, 128.224, 127.757, 125.370, 125.267, 123.966, 123.768, 67.078, 32.346, 26.081, 21.648, 11.617.
Analyse berechnet für C₂₀H₁₉ClFN₃O₄S₂: C 49,64; H 3,96; N 8,68. Gefunden: C 49,68; H 3,96; N 8,76.
Beispiel 9
Herstellung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid
Methode A
Stufe 1: [3aR-[3aα,4α,6a(R*)]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cypenta-1,3-dioxol-4-carboxamid
Eine Mischung von 25,0 g (0,052 Mol) (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, 19,9 g (0,057 Mol) 3aR-[3aα,4α, 6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo-[3.3.0]-octan-8-carboxamid-benzoat, 21,5 g (0,155 Mol) Kaliumcarbonat (325 Mesh) und 200 ml Ethylacetat wird bei 80 °C unter Rühren 1,5 Stunden erhitzt. Die Mischung wird auf 20 °C gekühlt. Man versetzt mit 100 ml Wasser und trennt die Schichten. Die organische Schicht wird mit 100 ml halb gesättigter Salzlösung gewaschen. HPLC zeigt, dass das [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid eine Reinheit von 94,9 A % besitzt. Diese Ethylacetatlösung wird so wie sie ist bei der folgenden Stufe eingesetzt.
Eine kleine Probe der Lösung wird unter Vakuum konzentriert und dann durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Ethylacetat/Heptan 1:1) gereinigt, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben, der eine Reinheit von 98 A % durch HPLC zeigt. HRMS (FAB) berechnet für C₃₈H₃₈ClN₅O₇S₂ (M+H)⁺ 692.1979, gefunden 692.1931.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) (Mischung von Konformations-Isomeren, Verhältnis circa 7:3, sämtliche Signale angezeigt): 8,33 (d), 8,25 (d, Begleitkonformeres), 7,94 (d), 7,87 (d), 7,76 (d), 7,34 (d), 7,30 (d), 7,13 (m), 6,81 (m), 6,56 (d), 6,47 (d, Begleitkonformeres), 5,66 (m), 4,81 (d, Begleitkonformeres), 4,74 (m), 4,58 (d, Begleitkonformeres), 4,56 (d), 3,99 (m), 3,87 (m), 3,35 (m), 3,21 (dd, Begleitkonformeres), 3,10 (dd), 2,90 (dd), 2,82 (dd), 2,55 (m), 2,41 (s), 2,13 (d), 1,96 (d, Begleitkonformeres), 1,64 (m), 1,60(s), 1,52 (s), 1,30 (s), 1,22 (s), 1,40-1,20 (m), 1,15 (t), 0,88 (t), 0,64 (t, Begleitkonformeres), 0,51 (t).
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) (Mischung von Konformations-Isomeren, wie vorstehend):
173.781, 151.181, 144.504, 139.049, 135.972, 133.204, 129.715, 128.772, 128.089, 127.6544, 123.641, 123.411, 114.768, 110.787, 86.284, 84.833, 64.913, 57.380, 53.328, 34.788, 32.361, 31.085, 30.680, 26.692, 24.297, 21.632, 14.718, 11.395.
Stufe 2: T3aR-[3aα,4α,6a(R*,6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyll-proyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid
Die Ethylacetatlösung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid aus der vorangegangenen Stufe wird mit 220 ml Methanol verdünnt. Hiernach wird die Lösung in Gegenwart von Platin-auf-Kohle (3,5 g, Degussa Typ F101 RA/W, 5 % Pt, 50 % Wasser) unter 50-55 psi Wasserstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Die Mischung wird durch ein Glasmikrofasefilter filtriert und der Filterkuchen wird mit 100 ml heißem Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (90 A % (HPLC)) als Öl zu ergeben.
Eine kleine Probe des Öls wird mit Et₂O behandelt, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt: 175-177 °C. HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₄₁ClNN₅O₅S₂(M+H)⁺ 662.2237, gefunden 662.222.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)(Mischung von Konformations-Isomeren, Verhältnis circa 7:3, sämtliche Signale angezeigt): δ 7,75 (d), 7,63 (d), 7,54 (d), 7,27 (d), 7,21 (s), 7,15 (dd), 6,82 (dd), 6,64 (d), 6,48 (d, Begleitkonformeres), 5,95 (d, Begleitkonformeres), 5,83 (d), 5,80 (br. M), 4,78 (m), 4,60 (m), 4,39 (m), 3,99 (s), 3,75 (s, Begleitkonformeres), 3,27 (dt), 3,12 (dd, Begleitkonformeres), 2,90-2,45 (m), 2,42 (s), 2,41 (1s, Begleitkonformeres), 2,04 (offenbar t), 1,81 (s), 1,48 (s), 1,47 (s, Begleitkonformeres), 1,55-1,22 (m), 1,30 (s), 1,29 (s, Begleitkonformeres), 1,16 (t), 1,15 (t, Begleitkonformeres), 1,04 (t), 0,73 (t).
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃)(Mischung aus Konformations-Isomeren, sämtliche Signale angezeigt): δ 174.97, 174.84, 149.88, 149.53, 143.77, 143.60, 137.42, 136.47, 136.32, 133.45, 131.55, 131.08, 129.66, 129.38, 127.94, 127.73, 127.59, 125.99, 125.88, 123.59, 123.23, 123.10, 114..47, 114.05, 110.71, 86.36, 85.94, 85.13, 84.72, 64.46, 64.20, 56.90, 56.75, 53.99, 53.74, 34.92, 34.83, 32.58, 32.13, 31.23, 26.84, 26.78, 26.05, 24.96, 24.44, 21.59, 14.70, 12.57, 12.08.
Stufe 3: T3aR-T3aα,4α,6a(R*,6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid
Eine Mischung ≤ 0,052 Mol rohem [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid aus der vorhergehenden Stufe, 74,0 g (0,50 Mol) Triethylorthoformiat und 100 ml (108,2 g, 1,06 Mol) Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden bei 100-105 °C erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit 168 ml 2-Propanol verdünnt und 1 Stunde gerührt, was zur Bildung einer Feststoffsuspension führt. Die Mischung wird auf 4 °C gekühlt und der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert. Eine zusätzliche Produktfraktion wird erhalten, indem man Heptan zur Mutterlauge zugibt und den Feststoff durch Filtrieren isoliert. Die vereinigten Filterkuchen werden mit 90 ml kaltem 2-Propanol gewaschen, an der Luft getrocknet und hiernach unter Vakuum mit Stickstoffentlüftung während 2 Tagen getrocknet, um die Titelverbindung (25,57 g, 95,82 A % (HPLC)) als weißes Pulver zu ergeben. Die Ausbeute beträgt 73 % insgesamt für die drei Stufen aus (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid und 61 % aus 2,4-Difluor-3-nitropyridin. MS (Ionen-Spray): 672/674 (100).
¹H(200 MHz, CDCl₃): δ 8,38 (1H, d), 8,15 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,25 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,15 (2H, dd), 6,78 (1H, d), 5,85 (1H, t), 5,05 (3H, m), 4,25 (1H, m), 3,28 (3H, m), 2,85 (3H, m), 2,60 (1H, q), 2,40 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,45 (2H, q), 1,25 (3H, s), 1,20 (3H, t), 0,90 (3H, t).
¹³C NMR (500 MHz CDCl₃): δ 171.36, 149.04, 144.51, 143.53, 142.90, 137.70, 136.37, 135.34, 133.86, 129.45, 128.11, 127.46, 123.39, 123.21, 121.08, 114.22, 83,86, 81.88, 64.99, 60.69, 50.24, 34.63, 34.38, 33.35, 27.45, 25.26, 25.07, 21.58, 14.82, 11.53.
Eine Probe des Rohmaterials wird aus Ethylacetat/CH₃CN umkristallisiert. Schmelzpunkt: 197-199 °C. Die Struktur von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid einschließlich der absoluten Konfiguration wird durch Einkristall-Röntgenanalyse bestätigt.
Methode B
Stufe 1: [3aR-[3aα,4α,6a(R*,6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid
Eine Mischung von 123,0 g (0,254 Mol) (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, 97,8 g (0,279 Mol) [3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo-[3.3..0]-octan-8-carboxamid-benzoat, 105,3 g (0,762 Mol) Kaliumcarbonat (325 Mesh) und 1 Liter 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird 1,5 Stunden unter Rühren auf 85 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2,5 Liter Wasser unter Rühren gegossen. Man isoliert durch Filtrieren einen Feststoff und wäscht den Filterkuchen mit 10 Liter Wasser. Der Filterkuchen wird an der Luft auf dem Filter über Nacht getrocknet und hiernach unter Vakuum mit Stickstoffentlüftung 4 Tage getrocknet, um die Titelverbindung (179 g, 98 A % (HPLC)) als gelben Feststoff zu ergeben.
Es sollte bemerkt werden, dass 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) durch Ethylacetat (EtOAc) ersetzt werden kann. Das Lösungsvolumen, die Temperatur und die Reaktionsdauer (80 °C) sind nahezu identisch. Die Aufarbeitung umfasst eine Wasserwäsche zur Entfernung von verbliebenem 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo-[3.3.0]-octan-8-carboxamid-benzoat. Das NMP-Lösungsmittel erhöht die Reaktivität der Chlorverbindung, d.h. (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-chloro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, das in Ethylacetat sehr langsam reagiert.
Stufe 2: [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-T4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4h-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid
Eine Lösung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-((3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid (90,0 g, 0,13 Mol) in 1,1 Liter Ethylacetat wird dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen. Hiernach wird die Lösung mit 300 ml Methanol verdünnt und in Anwesenheit von Platin-auf-Kohle (8,8 g, Degussa Typ F101 RA/W, 5 % Pt, 50 % Wasser) unter einem Wasserstoffdruck von 50-55 psi 24 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch ein Glasmikrofaserfilter filtriert, und der Filter wird mit 300 ml heißem Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter reduziertem Druck verdampft, um einen Feststoff zu ergeben, der hiernach mit 800 ml Heptan aufgeschlämmt und durch Filtrieren isoliert wird. Der Filterkuchen wird unter Vakuum mit Stickstoffentlüftung 2 Tage getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (94,5 g, 89 A % (HPLC)).
Stufe 3: T3aR-T3aα,4α,6a(R*),6aα]1-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid
Eine Mischung von 94,5 g (0,13 Mol) [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid aus der vorangegangenen Stufe, 1141,0 ml (0,85 Mol) Triethylorthoformiat und 114,0 ml (1,21 Mol) Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden bei 100-105 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Die kalte Reaktionsmischung wird mit 1 Liter Heptan verdünnt und 1 Stunde gerührt. Die gebildeten Feststoffe werden durch Filtrieren isoliert, mit 500 ml kaltem Heptan gewaschen und unter Vakuum mit Stickstoffentlüftung zwei Tage lang getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (65,0 g, 75 % Ausbeute, 97,0 A % (HPLC)):
Beispiel 10
Herstellung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid
Methode A
1-2 kleine Iodkristalle werden zu einer mechanisch gerührten Suspension von 3,9 g (0,16 Mol) Magnesiumspänen in 30 ml Methanol unter Stickstoff zugegeben. Es werden Blasen beobachtet, die von dem Magnesium aufsteigen, wenn die Mischung sich zu erwärmen beginnt. Eine Lösung von 20 g (0,03 Mol) [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl)-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid in einer Mischung von 65 ml Methanol und 55 ml Toluol wird im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, während man die Reaktionstemperatur bei etwa 40 °C hält. Die Mischung wird circa 3 Stunden bei etwa 40 °C gerührt. Hiernach wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und durch circa 50 g Celite filtriert. Der Filter wird mit 150 ml Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat wird mit 150 ml Wasser und 150 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben (15,4 g, 85 A % (HPLC)).
Methode B
Eine Lösung von Lithiumtriethylborhydrid (1,0 N in THF, 18,6 ml, 1,86 mmol, 2,5 Äquivalente) wird tropfenweise zu einer magnetisch gerührten Lösung von 5,0 g (7,43 mmol) [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid in 66 ml THF bei etwa 4 °C unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. HPLC zeigte ≤ 3 A % des Ausgangsmaterials und circa 90 A % [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid.
30 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat werden zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (3,7 g, 85 A % (HPLC)) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
Beispiel 11
Herstellung von [1S-[1α,2β,3β.4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid
Methode A
Eine Mischung von 5,0 g (0,074 Mol) [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, 8,88 g (6,0 ml, 0,0778 Mol, 10,5 Äquivalente) Trifluoressigsäure (TFA) und 4,42 g (3,6 ml, 0,0186 Mol, 2,51 Äquivalente) Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in 15 ml Toluol wird 2 Stunden unter Rühren bei 70 °C erhitzt. Die Mischung lässt man auf 20 °C abkühlen und man versetzt sie mit 50 ml Toluol, gefolgt von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Die Mischung wird 45 Minuten gerührt und hiernach werden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml Tetrahydrofuran und dann mit 65 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden verworfen.
50 ml n-Butylacetat (n-BuOAc) wird zu der wässrigen Schicht zugegeben. Die Mischung wird auf circa 4 °C abgekühlt und mit circa 37 g Natriumcarbonat basisch gemacht. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit 50 ml n-Butylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird auf circa 40 % des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit [1S-[1α,2β,3β.4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid geimpft. Die Mischung wird auf circa 4 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, bis die Kristallisation abgeschlossen ist. Der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und unter Vakuum mit Stickstoffentlüftung bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um die Titelverbindung (2,51 g, 70 % Ausbeute) als Hemihydrat zu ergeben.
Analyse berechnet für C₂₂H₂₈ClN₅O₃Sx0,5(H₂O): C 54,26; H 6,00; N 14,38; Cl 7,28. Gefunden: C 54,06; H 5,94; N 14,38; Cl 7,28.
MS (Ionen-Spray) 478/480 ((M+H)⁺, 100), 346 (55).
¹H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ 8,23 (1H, s), 8,06 (1H, t), 7,84 (1H, d), 7,42 (1H, d), 6,96 (1 H, d), 6,63 (1H, breites d), 6,34 (1H, d), 5,16 (1H, breites d), 4,94 (1H, d), 4,76 (1H, q, 4,33 (1H, m), 4,11 (1H, q), 3,12 (2H, q), 3,07 (2H, m), 2,73 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,39 (1H, dt), 2,09 (1H, dt), 1,63 (2H, m), 1,05 (3H, t), 0,92 (3H, t).
¹³C NMR (50 MHz, DMSO-D6): δ 172.73 (C), 147.42 (C), 146.12 (C), 144.37 (CH), 138.74 (CH), 134.079 (C), 126,671 (CH), 124.516 (C), 122.779 (C), 121.626 CH), 96.938 (CH), 75.073 (CH), 73.07 (CH), 58.61 (CH), 54.20 (CH), 48.81 (CH), 33.45 (CH₃), 32.19 (CH₂), 30.06 (CH₂CH₂), 27.23 (CH₂), 14.66 (CH₃), 10.40 (CH₃).
Methode B
0,0146 Mol Methansulfonsäure werden zu einer mechanisch gerührten Mischung von 0,0074 Mol [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid in 10 ml Trifluoressigsäure (TFA) und 0,0146 Mol Thioanisol unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 85 °C erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, es werden 25 ml Toluol zugesetzt und unter vermindertem Druck (azeotrop) entfernt. Der resultierende lohfarbene ölige Feststoff wird zwi schen Ethylacetat und 175 ml kaltem 1N wässrigen NaOH verteilt. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 3,4 g lohfarbenen Feststoff zu ergeben.
Das Rohmaterial wird in 25 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird gerührt und man gibt 2,0 ml konzentrierte HCl tropfenweise im Verlauf einer Minute zu. Es fällt ein gummiartiger Feststoff aus und verfestigt sich innerhalb von 5 Minuten. Man versetzt mit 25 ml Ethylacetat und rührt die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur. Der entstandene schmutzig-weiße Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit 20 ml kaltem Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40-50 °C getrocknet, um die Titelverbindung (2,4 g, 58 % Ausbeute) in Form des Bis-HCl-Salzes zu ergeben. Die freie Base kann unter Verwendung des zweiten Teils des nachstehend beschriebenen "Hydrolyse"-Verfahrens freigesetzt werden.
Alternativ wird eine Mischung von 1 Äquivalent [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, 2,1 Äquivalenten Methansulfonsäure und 2 Äquivalenten Wasser in Trifluoressigsäure bei 60 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hiernach mit Heptan (4 x), das mit Na₂CO₃lEthylacetat/-H₂O basisch gemacht worden ist, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird mit n-Butylacetat aufgenommen und die Titelverbindung (73 % Ausbeute, 96 % rein (HPLC)) wird durch Zusatz von Methyl-tert-butylether kristallisiert. Das Material wird weiter durch Umkristallisation aus n-Butylacetat (mit 2 Äquivalenten Wasser) gereinigt, um die Titelverbindung (97 % rein (HPLC)) zu ergeben.
Beispiel 12
Reinigung von [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentancarboxamid
9,4 ml konzentrierte (37 %) HCl werden zu einer magnetisch gerührten Mischung von 14,2 g (0,027 Mol) rohem [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid in 32 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, während man die Temperatur der Mischung unterhalb 35 °C hält. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach ein ausgefallener Feststoff durch Filtrieren isoliert wird. Der Feststoff wird mit kaltem (5-10 °C) Ethylacetat gewaschen und zur Gewichtskonstanz getrocknet, um die Titelverbindung (8,0 g) in Form des Bis-HCl-Salzes zu ergeben.
Das HCl-Salz wird zwischen 100 ml n-Butylacetat und 50 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, auf Raumtemperatur abgekühlt und 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Feststoff wird bei 40-50 °C unter vermindertem Druck filtriert, um die Titelverbindung (10 g, 75 % Ausbeute) zu ergeben.
Während die Erfindung in Verbindung damit beschrieben wurde, was gegenwärtig als die praktikabelsten und bevorzugten Ausführungen angesehen wird, versteht es sich, dass die Erfindung nicht auf die offenbarten Ausführungsformen beschränkt ist, sondern ganz im Gegenteil es beabsichtigt ist, verschiedene Modifikationen und äquivalente Anordnungen zu umfassen, die innerhalb des Wesens der Erfindung und im Bereich der beiliegenden Ansprüche liegen.
Es versteht sich somit, dass Abänderungen in der vorliegenden Erfindung gemacht werden können, ohne von den neuen Aspekten dieser Erfindung, wie in den Ansprüchen definiert, ab zuweichen. Sämtliche vorliegend zitierten Patente und Artikel sind vorliegend durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit umfasst und es kann auf sie zurückgegriffen werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer N-geschützten N6-substituierten Adenosinverbindung der Formel
worin P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist; Q für CH₂ oder O steht; T für
oder R₃O-CH₂ steht; X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-, Cycloalkylen- oder Cycloalkenylengruppe ist; Y für NR₄, O oder S steht; a = 0 oder 1; Z die Formel
oder
besitzt; Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, wobei m 1 oder 2 ist; Z₂ für N, NR₆, O oder S steht; n 0 oder 1 ist; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig H, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl sind; R₇ und R₈ unabhängig H, Alkyl, Aralkyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl sind oder R₇ und R₈ gemeinsam
worin R_c Wasserstoff oder Alkyl ist,
bilden können, worin R_d und R_e unabhängig Wasserstoff, Alkyl sind oder R_d und R_e gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine 1,1-Cycloalkylgruppe bilden können; und R_a und R_b unabhängig H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptyl, Thioalkyl, Alkoxy, Alkyloxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Acyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl sind, wobei das Verfahren die Umsetzung einer 4-N-geschützten 2,3,4-Triaminopyridinverbindung der Formel
mit Triethyl-orthoformiat, Diethoxymethyl-acetat oder Dimethylformamid-dimethylacetal umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin P aus der Gruppe der Sulfonamide, Carbamate, Amide, N-Alkylderivate und N-Phosphinylderivate ausgewählt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin P ein Sulfonamid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin Q für CH₂ steht; T für
steht; X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen ist; a = 0; Z für
steht; Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, wobei m 1 oder 2 ist; Z₂ für N, NR₆, O oder S steht; n für 0 oder 1 steht; R₁, R₂, R₅ und R₆ unabhängig H oder Alkyl sind; R₇ und R₈ Alkyl sind oder R₇ und R₈ gemeinsam
bilden können, worin R_d und R_e unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe bilden können; und R_a und R_b unabhängig H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptyl, Thioalkyl, Alkoxy, Alkyloxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Acyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl sind.
Verfahren gemäß Anspruch 1, das zusätzlich die Entfernung der Stickstoffschutzgruppe P umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, das zusätzlich die Reduktion einer 4-N-geschützten 3-Nitro-2,4-diaminopyridinverbindung der Formel
zur Bildung der 4-N-geschützten 2,3,4-Triaminopyridinverbindung der Formel
umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 6, das zusätzlich die Umsetzung einer N-geschützten Aminoverbindung der Formel P-NH-X-(Y)_a-Z mit einer 2,4-Dihalo-3-nitropyridinverbindung der Formel
worin X₁ und X₂ unabhängig Cl oder F bedeuten zur Bildung einer 2-Halo-3-nitro-4-N-geschützten Aminopyridinverbindung der Formel
umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die 4-N-geschützte 2,3,4-Triaminopyridinverbindung [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, worin die 4-N-geschützte 3-Nitro-2,4-diaminopyridinverbindung [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die N-geschützte Aminoverbindung der Formel P-NH-X-(Y)_a-Z (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid oder (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lithiumsalz ist.
Verfahren zur Herstellung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, umfassend (i) die Umsetzung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid mit 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0]octan-8-carboxamid, benzoat zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2- yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, (ii) die Reduktion von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, das in Stufe (i) hergestellt wurde, zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid und (iii) die Umsetzung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, das in der vorstehenden Stufe (ii) hergestellt wurde, mit einem Orthoformiatester oder Dimethylformamid-dimethylacetal, worin die Stufen (i) – (iii) in miteinander verknüpfter Weise ohne Reinigung der Zwischenprodukt-Verbindung [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2,-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid und [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid durchgeführt werden.
Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, umfassend (i) die Umsetzung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin mit einem Fluorierungsmittel zur Bildung von 2,4-Difluor-3-nitropyridin und (ii) die Umsetzung des Produkts von Stufe (i) mit (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lithiumsalz oder (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid, worin die Stufen (i) und (ii) in miteinander verknüpfter Weise ohne Isolierung des Produkts von Stufe (i) durchgeführt werden.
Verfahren zur Herstellung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, umfassend (i) die Umsetzung von 2,4-Dichlor-3-nitropyridin mit einem Fluorierungsmittel zur Bildung von 2,4-Difluor-3-nitro-pyridin, (ii) die Umsetzung von 2,4-Difluor-3-nitropyridin mit (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lithiumsalz oder (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-4-methylbenzolsulfonamid zur Bildung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, (iii) die Umsetzung von (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-fluoro-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid mit 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-Amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0]octan-8-carboxamid, benzoat zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, (iv) die Reduktion von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid, das in Stufe (iii) hergestellt wurde, zur Bildung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid und (v) die Umsetzung von [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid mit einem Orthoformiatester oder Dimethylformamid-dimethyl-acetal, worin die Stufen (i) – (v) in miteinander verknüpfter Weise ohne Reinigung der Zwischenprodukt-Verbindungen 2,4-Difluor-3-nitropyridin, (R)-N-[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-N-(2-halo-3-nitropyrid-4-yl)-4-methylbenzolsulfonamid, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid und [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2- ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid durchgeführt werden.
Verbindung der Formel
worin A für NH₂ oder NO₂ steht; P eine Stickstoffschutzgruppe ist; W für Cl, F oder eine Gruppe der Formel
steht; Q für CH₂ oder O steht; T für
oder R₃O-CH₂ steht; X eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-, Cycloalkylen- oder Cycloalkenylengruppe ist; Y für NR₄, O oder S steht; a = 0 oder 1; Z die Formel
oder
besitzt Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, worin m 1 oder 2 ist; Z₂ für N, NR₆, O oder S steht; n für 0 oder 1 steht; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig H, Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl sind; R₇ und R₈ unabhängig H, Alkyl, Aralkyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl sind, oder R₇ und R₈ gemeinsam
worin R_c Wasserstoff oder Alkyl ist,
bilden können, worin R_d und R_e unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder R_d und R_e gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe bilden können; und R_a und R_b unabhängig H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptyl, Thioalkyl, Alkoxy, Alkyloxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Acyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl sind.
Verbindung gemäß Anspruch 14, worin P ausgewählt ist aus der Gruppe der Sulfonamide, Carbamate, Amide, N-Alkyl-Derivate und N-Phosphinyl-Derivate.
Verbindung gemäß Anspruch 14, worin P ein Sulfonamid ist.
Verbindung gemäß Anspruch 16, worin Q für CH₂ steht; T für
steht; X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen ist; a = 0;
Z₁ für N, CR₅, (CH)_m-CR₅ oder (CH)_m-N steht, worin m 1 oder 2 ist; Z₂ für N, NR₆, O oder S steht, wobei n 0 oder 1 ist; R₁, R₂, R₅ und R₆ unabhängig H oder Alkyl sind; R₇ und R₈ Alkyl sind oder R₇ und R₈ gemeinsam
bilden können, worin R_d und R_e unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,1-Cycloalkylgruppe bilden können; und Z für steht R_a und R_b unabhängig H, OH, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylmercaptyl, Thioalkyl, Alkoxy, Alkyloxyalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Acyl, Halogen, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Aryl oder Heterocyclyl sind.
Verbindung, ausgewählt unter [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid; [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid; und [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-Chlorothien-2-yl)-methyl]-propyl]-[4-methylbenzolsulfonyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyrid-3-yl]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid.