DE69919554T2

DE69919554T2 - Systeme zur arzneistoffabgabe an schleimhäute

Info

Publication number: DE69919554T2
Application number: DE69919554T
Authority: DE
Inventors: J. Charles MATSON; Yen-Lane Chen; T. Daniel RUTH; R. Luce BENES; G. Sophie BURGAUD; L. Françoise HORRIERE; M. Isabelle SEYLER
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2019-10-02
Also published as: DE69919554D1; CA2345808A1; ES2228125T3; KR20010075528A; PT1117390E; WO2000019987A1; MXPA01003310A; NO20011656L; CZ20011188A3; HUP0103543A2; CN1321086A; BR9915020A; PL347061A1; AU1100100A; NZ510771A; EP1117390B1; AU768040B2; EP1117390A1; JP2002526403A; NO20011656D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft schleimhautbioadhäsive Systeme und Verfahren zu ihrer Verwendung. Insbesondere stellt die Erfindung Systeme zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute zur lokalen oder systemischen Arzneistoffabgabe bereit. Die offenbarten Systeme eignen sich besonders zur Verwendung in der Tiermedizin.
Ähnlichkeiten bei den physiologischen Funktionen zwischen Menschen und einigen Tieren sind allgemein bekannt. Diese Ähnlichkeiten ermöglichen es, dass zahlreiche pharmakologische Wirkstoffe therapeutische oder diagnostische Wirksamkeit über Artengrenzen hinweg aufweisen. Die Fähigkeit eines pharmakologischen Wirkstoffs, über Artengrenzen hinweg wirksam zu sein, ermöglicht vorteilhafterweise die therapeutische Wirksamkeit neuer Tierarzneistoffe beim Menschen und neuer Humanarzneistoffe beim Tier.
Die artenübergreifende Wirksamkeit eines pharmakologischen Wirkstoffs kann aber oft durch gewisse fundamentale Unterschiede eingeschränkt sein, die zwischen Menschen und Tieren sowie zwischen verschiedenen Tieren bestehen. Beispielsweise können Unterschiede zwischen Arten auf Zellebene bei Aufnahme, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung eines pharmakologischen Wirkstoffs Schwankungen bei der Wirksamkeit, der Toxizität oder den Nebenwirkungen äquivalenter Dosierungen hervorrufen, die verschiedenen Tieren oder einem Menschen verabreicht werden. Des Weiteren schränken oft Unterschiede in Anatomie, Größe, Disposition, Verfügbarkeit eines zugänglichen oder sicheren Verabreichungsweges oder Vernunftbegabung den artenübergreifenden Einsatz ein. Außerdem können Unterbringungsbedingungen, Häufigkeit der Verabreichung oder die Qualifikation des Tierbehandelnden den praktischen Einsatz einiger Wirkstoffe über Artengrenzen hinweg einschränken. Obgleich es also physiologische Ähnlich keiten zwischen Menschen und Tieren gibt, sind diese Ähnlichkeiten lediglich einer der Faktoren für die erfolgreiche artenübergreifende therapeutische Wirkung eines pharmakologischen Wirkstoffs.
Sicherheit, Einfachheit, Kosten und Qualifikation des Behandelnden sind einige der Faktoren, die auf die erfolgreiche pharmakologische Behandlung von Leiden bei Tieren Einfluss haben. Oft unterstehen Tiere der direkten Pflege ihrer Besitzer, Dompteure oder anderer Betreuer, die nicht über das Fachwissen verfügen, um einem Tier einen pharmakologischen Wirkstoff fachmännisch zu verabreichen. Durch das generelle Fehlen von Krankenkassen für das Tiergesundheitswesen können Routinevisiten durch einen Tierarzt (oder einen anderen Tierpflegefachmann) oder längere Tierklinikaufenthalte für den Besitzer schlicht zu teuer sein. Außerdem kann das widerspenstige Wesen einiger Tiere eine sichere Arzneistoffverabreichung selbst für einen erfahrenen Tierbehandelnden unmöglich machen. Des Weiteren erfordern Notsituationen in ländlichen Gebieten oft ein therapeutisches Eingreifen schneller, als der Tierarzt eintreffen kann, um die notwendige Behandlung vorzunehmen. Wegen dieser und anderer Faktoren, die für die tiergesundheitliche Betreuung charakteristisch sind, ist die physiologische Ähnlichkeit lediglich einer der Faktoren, die den therapeutischen Nutzen eines pharmakologischen Wirkstoffs über Artengrenzen hinweg beeinflussen.
In der Regel werden Arzneistoffe bei Tieren oral oder parenteral verabreicht. Und obgleich einige pharmakologische Wirkstoffe in oraler Darreichungsform vorliegen, müssen viele Wirkstoffe durch Injektion oder direkt mittels einer Magensonde in den Magen verabreicht werden, um sicher zu sein, dass die notwendige Dosis verabreicht wird. Diese Verabreichungsformen können zwar eine genaue Dosierung gewährleisten, doch eine wiederholte Abgabe durch Injektionen oder mittels einer Magensonde kann das Tier reizbar machen oder unter Stress setzen und kann ebenso für den Tierhalter oder den Tierbehandelnden mit Gefahren verbunden sein.
GB-A-981,372 beschreibt eine Feststoffformulierung, die sich für die orale Verabreichung beim Tier eignet und die die Form von Oblaten hat, die gut an der Zunge oder der Wangenschleimhaut haften und einen physiologischen Wirkstoff, einen nicht-toxischen Festklebstoff, einen nicht-toxischen Feuchthalter und einen Weichmacher umfassen.
EP-A-0.654.261 betrifft eine schleimhaut-adhäsive therapeutische oder hygienische Feststoffzusammensetzung für den human- oder tiermedizinischen Gebrauch zur Verabreichung auf die Wangen- oder Nasenschleimhaut, wobei diese Zusammensetzung in Form eines Gemisches ein in Gegenwart einer wässrigen Flüssigkeit gelierbares Celluloseether, ein Acrylsäure-Homopolymer oder -Copolymer oder ein physiologisch verträgliches Salz dieses Homopolymers oder Copolymers und wenigstens einen therapeutischen oder hygienischen Wirkbestandteil umfasst.
WO-A-94/18925 beschreibt ein System zur mukosalen Verabreichung eines makromolekularen Arzneistoffes in die Mundhöhle, umfassend eine innenliegende Schicht aus einem Arzneistoff, einem Verstärker und einem Polymer, mit einer Oberfläche, die dafür beschaffen ist, das Schleimhautgewebe der Mundhöhle zu berühren und daran anzuhaften, wenn es nass ist, und einer gegenüberliegenden Oberfläche, die eine darüberliegende inerte Schicht berührt und daran anhaftet, wobei die innere Schicht etwa 2 bis 60 Gewichts-% eines Gallensalzverstärkers, 5 bis 65 Gewichts-% eines hydrophilen Polymers und eine wirksame Menge eines makromolekularen Arzneistoffs mit einem Molekulargewicht von wenigstens 500 Dalton enthält.
WO 96/30013 stellt ein Verfahren zum Verringern der Häufigkeit von – und/oder zum Vorbeugen von – Migräne bereit, umfassend des Schritt des Verabreichens von Melatonin in einer Menge und über einen Zeitraum, die ausreichen, um die Intervalle zwischen Migräneanfällen zu verlängern. Melatonin wird vorzugsweise transmukosal verabreicht, d. h. an die und über die Schleimhautoberfläche.
Es besteht somit Bedarf an wirksamen Diagnose- und Therapieprodukten und -verfahren für Tiere, die human, kosteneffektiv, leicht zu verabreichen und sicher für Tier und Tierbehandelnden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen gemäß den Ansprüchen bereit.
Die vorliegende Offenbarung betrifft neue Produkte und Verfahren für eine sichere, einfache, wirksame und humane Behandlung oder Diagnose von Leiden bei Tieren. Es versteht sich jedoch, dass viele der in der vorliegenden Beschreibung offenbarten Verfahren ebenso vorteilhaft für einige Humanpatienten oder -leiden Verwendung finden können.
An verschiedenen Stellen in dieser Spezifikation unterstützen Listen mit Beispielen das Verständnis. In jedem Fall dient die dargestellte Liste lediglich als eine repräsentative Gruppe. Die Liste ist in keinem Fall als erschöpfend anzusehen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine sichere und bequeme Art der Arzneistoffverabreichung für die kurz- oder langfristige Arzneistoffverabreichung an einen Patienten. Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Verwendung von Systemen zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute. Systeme zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute beinhalten außerdem Vorrichtungen, die einen Arzneistoff von der Schleimhautoberfläche weg in die Umgebung des Abgabesystems hinein freisetzen. Die Erfindung stellt des Weiteren bevorzugte wasserunlösliche Polymermatrizes für eine Abgabevorrichtung bereit, die sich besonders zum Anhaften an feuchte Schleimhäute eignet, während sie Arzneistoff aus der Matrix in kontrollierter Form freisetzt.
1 ist eine grafische Darstellung, die Adhäsions- und Quellungswerte einer Ausführungsform eines Systems zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute veranschaulicht, das an die Wangenschleimhaut bei Hunden angehaftet ist.
2 ist eine grafische Darstellung, die Adhäsions- und Quellungswerte einer Ausführungsform eines Systems zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute veranschaulicht, das an die Wangenschleimhaut bei Hunden angehaftet ist.
3 ist eine grafische Darstellung, die Adhäsions- und Quellungswerte einer Ausführungsform eines Systems zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute veranschaulicht, das an die Wangenschleimhaut bei Hunden angehaftet ist.
4 ist ein In-vivo-Vergleich von Formulierungen für die Arzneistoffabgabe an Schleimhäute.
5 ist ein In-vivo-Vergleich von Formulierungen für die Arzneistoffabgabe an Schleimhäute.
6 ist ein In-vivo-Vergleich von Formulierungen für die Arzneistoffabgabe an Schleimhäute.
7 ist eine grafische Darstellung, welche die Wirkung des Polymerverhältnisses auf die Arzneistofffreisetzung eines erfindungsgemäßen Systems zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute veranschaulicht.
8 ist eine grafische Darstellung, die ein In-vitro-Arzneistofffreisetzungsprofil eines Systems zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute veranschaulicht.
9 ist eine grafische Darstellung, welche die In-vivo-Wirkung eines Systems zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute veranschaulicht, das Medetomidin ohne einen Penetrationsverstärker enthält.
10 ist eine grafische Darstellung, welche die In-vivo-Wirkung eines Systems zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute veranschaulicht, das Medetomidin mit 1 Gewichts-% des Penetrationsverstärkers Glycerolmonolaurat enthält.
11 ist eine grafische Darstellung, welche die in-vivo-Wirkung eines Systems zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute veranschaulicht, das Medetomidin mit 0,5 Gewichts-% des Penetrationsverstärkers Glycerolmonolaurat enthält.
12 ist eine grafische Darstellung, welche die Verstärkung einer Dosis Medetomidin mit einem Penetrationsverstärker bei Hunden veranschaulicht.
13 ist eine Draufsicht auf eine Ausführungsform einer unidirektionalen Vorrichtung zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute gemäß der vorliegenden Erfindung.
14 ist eine Profilansicht der Vorrichtung zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute von 13.
15 ist eine grafische Darstellung, welche die In-vitro-Arzneistofffreisetzung aus einem System zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute, das einen freiliegenden Rand aufweist, im Vergleich zu einem Abgabesystem, dessen Rand nicht freiliegt, veranschaulicht.
16 ist eine grafische Darstellung, welche die kardiovaskuläre Wirkung der Patch-Formulierung 1 von Tabelle 4 veranschaulicht.
17 ist eine grafische Darstellung, welche die kardiovaskuläre Wirkung der Patch-Formulierung 2 von Tabelle 4 veranschaulicht.
18 ist eine grafische Darstellung, welche die kardiovaskuläre und sedative Wirkung der Patch-Formulierung 3 von Tabelle 4 veranschaulicht.
19 ist eine grafische Darstellung, welche die kardiovaskuläre und sedative Wirkung der Patch-Formulierung 4 von Tabelle 4 veranschaulicht.
Wie oben besprochen, sind therapeutische Wirkstoffe, die über Artengrenzen hinweg physiologisch verträglich sind, in vielen Fällen zur Verabreichung bei einem bestimmten Tier oder einer bestimmten Tierart wegen Nichtverfügbarkeit einer effektiven Darreichungsform, der Notwendigkeit häufiger Folgeverabreichungen, Größe oder anatomischer Unmöglichkeit eines effektiven Verabreichungsweges, Nichtverfügbarkeit eines humanen Zwangsvorrichtung zur Verabreichung, widerspenstiger Veranlagung des Tieres, unzureichender Unterbringungsbedingungen, ungeschultem Personal usw. ungeeignet. Die vorliegende Erfindung gibt dem Tierbehandelnden neuartige, sichere und humane Verfahren in die Hand, mit denen die praktischen Probleme der Arzneistoffverabreichung gelöst werden können, wie sie für Tierhaltungsverfahren charakteristisch sind.
Die Erfindung betrifft Systeme zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute und Verfahren zu ihrer Anwendung. "Systeme zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute" meint im vorliegenden Text Systeme, die an eine Schleimhaut angehaftet werden und eine Arzneistoffquelle an der Schleimhaut bilden. Das heißt, die Arzneistoffabgabesysteme beinhalten Systeme zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute ("transmucosal drug delivery – TMDD") für die systemische Arzneistoffabgabe sowie Systeme, die eine lokalisierte Verabreichung des Arzneistoffs an die Umgebung der Schleimhaut ausführen. Die Systeme eignen sich besonders zur Verwendung bei Tieren mit Leiden, die durch den abgegebenen Arzneistoff gelindert werden. Die Erfindung stellt des Weiteren bevorzugte Zusammensetzungen für die Arzneistoffabgabe an Schleimhäute und einige neuartige Zusammensetzungen, die sich besonders zur Verwendung bei bestimmten Tieren zur Linderung bestimmter Leiden eignen, bereit.
Gemäß der Erfindung umfasst der Begriff "Schleimhaut" alle Schleimhäute im Körper eines Tieres, einschließlich Wangenschleimhaut, Zahnfleischmukosa, Magen-Darm-Schleimhaut, Nasenschleimhaut, Rektalmukosa, Konjunktivalschleimhaut, Unterzungenschleimhaut, Harnröhrenschleimhaut, Harnleiterschleimhaut, Gebärmutterschleimhaut, Vaginalschleimhaut, Blasenschleimhaut usw. Zu behandelbaren Körpersystemen eines Tieres gehören beispielsweise kardiovaskuläres System, respiratorisches System, Magen-Darm-System, zentrales Nervensystem, Immunsystem, Muskel-Skelett-System, Fortpflanzungssystem, Harnsystem, Haut- und Hautanhangsystem usw. Wie weiter unten besprochen wird, gehören zu den behandelten Leiden die meisten Krankheiten, die mit einem pharmakologischen Wirkstoff behandelbar sind.
Die Verabreichung durch eine Schleimhaut hindurch (d. h. transmukosal) stellt einen alternativen Weg für die systemische Absorption vieler Arzneistoffe dar und kann besonders für jene Arzneistoffe sinnvoll sein, die nur in injizierbarer Form verfügbar sind oder einen hohen Metabolismus bei der ersten Leberpassage aufweisen. Eine Arzneistofffreisetzung von der Schleimhautoberfläche weg ermöglicht die lokale Verabreichung des Arzneistoffes an die Umgebung und/oder das Gewebe um die Schleimhautoberfläche herum. Oft weisen die umgebenden Gewebe ebenfalls eine Schleimhautoberfläche auf.
Bei einigen Ausführungsformen kann das Arzneistoffabgabesystem, wie beispielsweise ein TMDD-System, den Arzneistoff bi-direktional freisetzen. Das heißt, der Arzneistoff kann das TMDD-System in Richtung der Schleimhautoberfläche zur systemischen Verabreichung durch die Schleimhaut verlassen, und der Arzneistoff kann das TMDD-System von der Schleimhautoberfläche weg zur Freisetzung in die Umgebung der Schleimhaut verlassen, beispielsweise in die Mundhöhle, die Vagina, die Augenoberfläche, die Blase usw. Alternativ kann das Arzneistofffreisetzungssystem den Arzneistoff auch unidirektional abgeben, d. h. ausschließlich in Richtung der Schleimhaut oder ausschließlich von der Schleimhaut weg. Einige Arzneistoffabgabesysteme gestatten auch einen (Gradienten, um eine verstärkte Arzneistofffreisetzung in Richtung der Schleimhautoberfläche oder von der Schleimhautoberfläche weg in die Umgebung hinein zu ermöglichen.
Die offenbarten Systeme und Verfahren eignen sich für alle Bereiche der Tiermedizin. Es versteht sich jedoch, dass oft die Disposition, die Unterbringungsverhältnisse oder die Zwangsvorrichtungen, die für eine bestimmte Tierart charakteristisch sind, die Wahl des Therapieregimes beeinflussen.
Im Sinne des vorliegenden Textes umfasst der Begriff "Tier" alle nicht-menschlichen Lebewesen, einschließlich Haus- und Wildtiere, wie beispielsweise Primaten, Landwirtschaftstiere, Begleittiere, Meerestiere, Zootiere, Pelztiere, Exoten usw. Die Art des Tieres kann auch mit einem Gruppennamen bezeichnet werden, wie beispielsweise "groß", "klein", "Begleittier" oder "Exot". Der verwendete Gruppenname soll die beschriebene Erfindung nicht auf die Verwendung allein in der genannten Gruppe beschränken, sondern dient vielmehr der Erläuterung eines bestimmten Behandlungsregimes, das am besten anhand einer Eigenschaft verstanden wird, die durch die genannte Gruppe beispielhaft veranschaulicht wird.
Allgemein umfasst der Begriff "Großtier" Tiere, die traditionell als Landwirtschaftstiere gelten, wie beispielsweise Rinder, Schafe, Schweine, Geflügel, Pferde usw. Diese Tiere werden oft in Herden oder Beständen gehalten und können in Bestandsgesundheitsmanagementprogramme aufgenommen werden. Jedoch gibt es auch innerhalb unterschiedlicher Großtierarten oder innerhalb derselben Art von Großtieren Unterscheidungen, die sich auf die Wahl des Therapieregimes für ein bestimmtes Leiden auswirken. Beispielsweise kann ein Leiden einer freilaufenden Fleischkuh, die nur gelegentlich betreut wird, in einer vollkommen anderen Weise behandelt werden als das gleiche Leiden bei einer in einer Box gehaltenen Milchkuh, die häufig betreut werden und einen therapeutischen Wirkstoff verabreicht bekommen kann. Außerdem eignen sich die Intensivhaltungsprogramme vieler Schweine- und Geflügelbetriebe oft nicht sonderlich für eine wiederholte Betreuung, die aber zur Behandlung oder Diagnose einiger Leiden notwendig sein kann.
Der Begriff "Kleintier" bezieht sich allgemein auf Hunde, Katzen, Frettchen und andere Tiere, die als Haustiere gehalten werden. Der Begriff "Exot" bezieht sich auf Tiere wie beispielsweise Bären, Tiger, Löwen usw., die normalerweise nicht domestiziert sind und in einem Zoo gehalten werden können. Zu "Meerestieren" zählen beispielsweise Wale, Delfine, Seekühe, Seelöwen usw. Wie dem Fachmann einleuchtet, können einige Großtiere, wie beispielsweise Pferde, in Herdenverhältnissen gehalten werden, die die typischer für Rinder sind, während die Haltung eines anderen Pferdes eher einem kleinen Haustier ähnelt. Es wird deshalb ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die obigen Gruppierungen keine stammesgeschichtliche Genauigkeit implizieren sollen, sondern allein der Vereinfachung der Besprechung der verschiedenen hier offenbarten Behandlungsverfahren dienen.
I. SYSTEME ZUR ARZNEISTOFFABGABE AN SCHLEIMHÄUTE
TMDD-Systeme, die den Stand der Technik verkörpern, sind beispielsweise in den US-Patenten Nr. 3,699,963; 3,972,995; 4,876,092; 4,900,552; 5,113,860; 5,578,315; 5,639,469; 5,688,520; und US 5,780,045 . Eine bevorzugte Gruppe von TMDD-Systemen ist in den US-Patenten Nr. 5,750,134 und 5,750,136 offenbart. Ein TMDD-System, wie es in diesen letztgenannten Patenten offenbart ist, enthält allgemein eine polymere Harzkomponente, die in einer hydrophoben elastomeren Komponente dispergiert ist.
Als Beispiele für bevorzugte Zusammensetzungen für ein TMDD gemäß der Erfindung seien eine Polyacrylsäure, ein lineares Elastomer und ein vernetztes Elastomer genannt. Gemäß einer solchen bevorzugten Ausführungsform kann es sich bei der Polyacrylsäure um Carbopol 971P oder 974P handeln, die bei B. F. Goodrich zu beziehen ist. Bei dem linearen Elastomer kann es sich um Polyisobutylen, Vistanex^® (LMMH), handeln, das bei Exxon Chemicals zu beziehen ist, und bei dem vernetzten Elastomer kann es sich um Polysar Butyl XL 10,000 (80 vernetzt) handeln, das bei der Miles, Inc. zu beziehen ist. Es kann auch Polyisopren beigegeben werden. Polyisopren ist als Natsyn^® 2210 bei der Goodyear Tire and Rubber Company zu beziehen.
Die Kombination von Carbopol 971P oder 974P mit bestimmten Verhältnissen des vernetzten Elastomers und Polyisobutylen verbessert die Adhäsionseigenschaften eines Patches zur Arzneistoffabgabe an Schleimhäute und die Arzneistofffreisetzungsprofile, die sich ohne Weiteres je nach Bedarf für den konkreten abzugebenden Arzneistoff ändern lassen. Geeignete Verhältnisse von LMMH zu Polysar Butyl XL 10, 000 sind 1 : 2 bis 5 :1, bevorzugt 3 : 1 bis 5 : 1, besonders bevorzugt 4 :1. Diese Ausführungsform eignet sich besonders für die nicht-invasive Arzneistoffabgabe an einer Schleimhaut bei einigen Tieren, wie beispielsweise Hunde, Katzen, Pferde usw.
Ein pharmakologischer Wirkstoff wird am besten unverdünnt in eine erfindungsgemäße TMDD-Matrix-Zusammensetzung eingebunden. Der pharmakologische Wirkstoff liegt vorzugsweise in einer wirksamen Menge vor, was von dem jeweils verwendeten Wirkstoff, von der vorgesehenen Therapie und von der gewünschten Verwendungsdauer einer bestimmten individuellen Applikation der den Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung abhängt. Die praktische Beschränkung der Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs, der in eine Zusammensetzung eingearbeitet ist, ist die Menge, oberhalb der die Zusammensetzung beginnt, die Adhäsion an der Schleimhautoberfläche zu verlieren, und ist die Menge, unterhalb der kein therapeutisch wirksames Niveau des Arzneistoffs im Blut erreicht und/oder aufrecht erhalten werden kann. Allgemein liegt die bevorzugte Spanne von 0,1 bis 25 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der bioadhäsiven Zusammensetzung. Der Arzneistoff kann vorzugsweise gleichbleibend über einen längeren Zeitraum (d. h. wenigstens 6 Stunden und vorzugsweise wenigstens 12 Stunden) aus der Zusammensetzung freigesetzt werden.
Bei einigen Ausführungsformen kann die TMDD- Zusammensetzung auch einen Penetrationsverstärker (PV) enthalten. Ein PV unterstützt vorzugsweise die Übertragung des Arzneistoffs aus dem TMDD-System durch die Schleimhaut in den systemischen Kreislauf. Die Unterstützung der Übertragung kann ein rascheres Einsetzen der Wirkung des Arzneistoffs bewirken. Neben der Unterstützung der Arzneistoffübertragung wird der PV aber vorzugsweise auch danach ausgewählt, eine Schädigung der Schleimhaut zu verhindern. Als Beispiele für Penetrationsverstärker, die sich für die Erfindung eignen, seien genannt: anionische oberflächenaktive Substanzen (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), kationische oberflächenaktive Substanzen (beispiels weise Cetylpyridiniumchlorid), nicht-ionische oberflächenaktive Substanzen (beispielsweise Polysorbat 80, Polyoxyethylen-9-laurylether, Glycerolmonolaurat), Lipide (beispielsweise Ölsäure), Gallensalze (beispielsweise Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat) und verwandte Verbindungen (beispielsweise Natriumtauro-24,25-dihydrofusidat).
Ein bevorzugter Penetrationsverstärker zur Applikation an einige Schleimhäute ist Glycerolmonolaurat, das auf dem freien Markt bei der Lauricidin, Inc. unter dem Namen Lauricidin^® zu beziehen ist. Lauricidin^® kann vorteilhaft in einem TMDD-System verwendet werden, (1) um die Zeit zu verringern, die für das Einsetzen der Wirkung des Arzneistoffs nötig ist; (2) um die Arzneistoffmenge zu erhöhen, welche die Schleimhaut durchdringt; und (3) um allenfalls eine geringe Schädigung der Schleimhaut zu verursachen. Außerdem ist Lauricidin^® mit vielen TMDD-Patchformulierungen verträglich und verursacht nur minimale Aufbereitungsprobleme bei solchen Applikationen.
Wie oben besprochen, kann ein TMDD-System Arzneistoff unidirektional an Schleimhäute abgeben. Bei einer solchen Ausführungsform kann ein innerer Kern aus einem arzneistoffhaltigen Polymer in einer äußeren Region eines keinen Arzneistoff enthaltenden adhäsiven Polymers enthalten sein. Der arzneistoffhaltige innere Kern und die äußere Region werden dann mit einer dünnen Schicht aus einem undurchlässigen Klebefilm überzogen, der wirksam eine Oberfläche des inneren Kerns aus dem arzneistoffhaltigen Polymer versiegelt. Die Oberfläche des inneren Kerns, welche die Zahnfleischmukosa berührt, hat keine solche undurchlässige Klebeschicht, wodurch eine Arzneistofffreisetzung in Richtung der Schleimhaut möglich ist.
Die äußere Region des Klebstoffs kann ein adhäsives Polymer sein, das mit dem arzneistoffhaltigen Polymer identisch ist oder anders formuliert ist. Ein Vorteil dieses Zweiregionensystems besteht darin, dass Eigenschaften des Klebstoffs der äußeren Region des Patches geändert werden können, ohne die Arzneistofffreisetzungseigenschaften des inneren Polymerkerns zu verändern. Die Applikation einer Schicht aus einem undurchlässigen Film kann auch dazu verwendet werden, die Quellungsrate und die Auflösung des Patches zu steuern, wodurch unter bestimmten Umständen die Lebensdauer des Patches verlängert werden kann.
Im Sinne des vorliegenden Textes kann eine "undurchlässige Membran" undurchlässig für die Freisetzung eines in dem TMDD-System enthaltenen Arzneistoffs sein. Die Verwendung einer solchen undurchlässigen Membran kann somit gewährleisten, dass die Freisetzung aller Arzneistoffe im TMDD-System in Richtung der Schleimhaut erfolgt. Alternativ kann eine "undurchlässige Membran" auch in dem Sinne undurchlässig sein, dass kein Fluid, das sich in der Umgebung des TMDD-Systems befindet, in das TMDD-System hinein absorbiert wird.
Ein TMDD-System kann auch eine "halbdurchlässige Membran" enthalten. Wenn sie nahe der Schleimhautoberfläche des TMDD-Systems platziert wird, kann die halbdurchlässige Membran dazu verwendet werden, die Rate der Arzneistofffreisetzung in Richtung der Schleimhaut zu steuern und/oder die örtliche Arzneistofftoleranz zu verbessern. Wenn sie von der Schleimhautoberfläche des TMDD-Systems weg platziert wird, kann die halbdurchlässige Membran dazu verwendet werden, die Absorption von Fluiden in der Umgebung des TMDD-Systems zu steuern.
Ein erfindungsgemäßes TMDD-System enthält außerdem einen Arzneistoff oder pharmakologischen Wirkstoff. Im Sinne des vorliegenden Textes meint "pharmakologischer Wirkstoff" jeden Wirkstoff oder jede Kombination von Wirkstoffen, die dazu verwendet werden können, ein Leiden bei Mensch oder Tier zu diagnostizieren, zu heilen, zu lindern oder anderweitig zu behandeln. Sofern nicht anders angegeben, wird der Begriff "behandeln" und seine Ableitungen, einschließlich "Behandlung" und dergleichen, im vorliegenden Text generisch verwendet, um die Verabreichung eines pharmakologischen Wirkstoffs, egal aus welchem Grund, an ein Tier zu bezeichnen. Der Begriff "behandeln" soll keine Unterscheidung zwischen einem therapeutischen Verfahren und einem diagnostischen Verfahren oder einem palliativen Verfahren usw. vornehmen.
Als nicht-einschränkende Beispiele für pharmakologische Wirkstoffe, die in der Erfindung Verwendung finden, seien genannt: anabolische Wirkstoffe (beispielsweise Boldandiol, Ethylestrenol, Miboleron, Nandrolon, Oxymetholon, Stanozol, Testosteron); antibakterielle/antibiotische Wirkstoffe (beispielsweise Aminoglycoside, einschließlich Amikacin, Apramycin, Dihydrostreptomycin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Spectinomycin, Vancomycin; Cephalosporine, einschließlich: Cefaclor, Ceftazidim, Cephalexin, Cephalothin; Clindamycin; Chlorhexidin; Fettsäuremonoester wie beispielsweise Glycerolmonolaurat; Fluorquinolone, einschließlich Enroflaxacin, Ciprofloxacin; Macrolide, einschließlich Erythromycin, Lincomyzin, Tylosin; Penicilline, einschließlich Amoxicillin mit und ohne Potenzierer, Ampicillin, Hetacillin, Ticarcillin; Tetracyclin und Analoge; Sulfanomide mit und ohne Potenzierer, einschließlich Sulfachlorpyridazin, Sulfadimethoxin, Sulfamethazin, Sulfaquinoxalin); antifungale Wirkstoffe (beispielsweise Miconazol, Itraconazol, Griseofulvin, Glycerolmonolaurat, Metronidazol); Antikrebswirkstoffe (beispielsweise Actinomycin-D, Cisplatin, Cytarabin, Doxorubicin, 5-Fluoruracil, Methotrexat, Pergolid, Purinanaloge, Oncovin, Vinblastin, Vincristin); Gegenmittel und Umkehrmittel (beispielsweise Atropin, 2-PAM, Naloxon, Nalorphin-HCI, Yohimbin, Atipamazol); Antihistamine (beispielsweise Cromolynnatrium, Diphenhydramin, Pyrilamin, Tripelennamin); Fiebermittel (beispielsweise Acetaminophen); nicht-steroidische Entzündungshemmer (beispielsweise Flunixinmeglumin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Ketoprophen, Meclofenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Zileutin); steroidische Entzündungshemmer (beispielsweise Beclomethason, Budesonid, Dexamethason, Flumethason, Flunisolid, Fluticason, Isoflupredon, Prednisolon, Triamcinolon); Antithrombosemittel (beispielsweise Acetylsalicylsäure); Hustenmittel (beispielsweise narkotische Schmerzmittel, Dextromethorphan, Phlocodin); Bronchodilatoren (beispielsweise Atropin, Albuterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Salmeterol, Fenoterol, Aminophyllin, Glycopyrrolat, Terbutalin, Theophyllin); Parasympathomimetika (beispielsweise Bethanechol); Anticholinergika (beispielsweise Atropin, Ipratropium, Tiotropium); Antivirusmittel (beispielsweise Pyrimidinnucleoside, einschließlich Idoxyuridin, trifluridin; Purinnucleoside, einschließlich Vidarabin, Acyclovir; Ribaviran, Amantadin, Interferon und seine Auslöser, und weitere verschiedene Antivirusmittel, beispielsweise Thiosemicarbazone, Zidovin, Benzimidazole); Sympathomimetika (beispielsweise Epinephrin); kardiovaskuläre Mittel (beispielsweise Calciumkanalblocker: Diltiazem, Nifedipin, Verapamil); herzrhythmisierende Mittel (beispielsweise Alprenolol, Amiodaron, Bretylium, Diltiazem, Flecainid, Isoproteronol, Lidocain, Metoprolol, Nadolol, Procainamid, Propranolol, Quinidin, Timolol, Verapamil); vasoaktive Arzneistoffe (beispielsweise Caprotil, Epinephrin, Hydralazin, Isoxsuprin, Nitroglycerin, Pentoxyfyllin, Phentolamin, Prazosin); herzkraftsteigernde Mittel (beispielsweise Dobutamin, Dopamin, Digitoxin, Digoxin); auf das zentrale Nervensystem wirkende Mittel: beispielsweise Narkosemittel, einschließlich Barbiturate; krampflösende Mittel: beispielsweise Clonazepam, Diphenylhydantoin, Primidon; depressionsbekämpfende Mittel: beispielsweise SSRI (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor); erbrechenhemmende Mittel: beispielsweise Domperidon, Metoclopramid; Brechmittel: beispielsweise Apomorphin; narkotische Schmerzmittel: Codein, Demerol, Fentanyl, Hydrocodon, Meperidin, Morphin, Oxymorphon, Butorphanol, Buprenorphinpentazocin; nicht-narkotische Schmerzmittel, einschließlich Acetominophen, Aspirin, Dipyron; Atmungsstimulanzien: beispielsweise Koffein, Doxapram, Zolazepam; sedierende/tranquillierende Mittel, einschließlich Barbiturate; Alpha-2-Antagonisten (beispielsweise Detomidin, Medetomidin, Dexmedetomidin, Carfentanyl, Diazepam, Droperidol, Ketamin, Midazolam, Phenothiazin-Tranquiliser (einschließlich Acepromazin, Chlorpromazin, Ethylisobutrazin, Promazin, Trifluromazin), Romifidin, Xylazin; harntreibende Mittel (beispielsweise Chlothiazid, Furosemid); Dentalhygiene (beispielsweise Glycerolmonolauratmaterialien und oralaktive Antibiotika); Magen-Darm-Wirkstoffe (beispielsweise Cimetidin (H2-Antagonist), Famotidin, Ranitidin, Omeprazol); Hypotoniemittel (beispielsweise Acepromazin, Phenoxybenzamin); Hormone (beispielsweise ACTH, Altrenogest, Estradiol 17β, Östrogene GNRH, FSH, LH, Insulin, LHRH, Megestrol, Melatonin, Misoprostol, Norgestomet, Progesteron, Testosteron, Thyroxin, Trenobolon); Immunmodulatoren (Stimulanzien, einschließlich: Levamisol, Imiquimod und Analoge, biologische Derivatprodukte; und Unterdrückungsmittel, einschließlich Azathioprin); Parasitizide zur inneren Anwendung (beispielsweise Ivermectin, Mebendazol, Monensin, Morantel, Moxidectin, Oxfendazol, Piperazin, Praziquantel, Thiabendazol); pupillenverengende Mittel (beispielsweise Acetylcholin, Carbachol, Pilocarpin, Physotigmin, Isoflurophat, Echothiophat, Prolidoxim); pupillenerweiternde Mittel (beispielsweise Epinephrin, Phenylephrin); pupillenerweiternde/ziliarmuskellähmende Mittel (beispielsweise Atropin, Scopalamin, Cyclopentolat, Tropicamid, Oxyphenonium); Prostaglandine (beispielsweise Cloprostenol, Dinoprosttromethamin, Fenprostalen, Fluprostenol); Muskelrelaxanzien (beispielsweise Aminopentamid, Chlorphenesincarbamat, Methocarbamol, Phenazopyridin, Tiletamin); Eingeweidemuskelstimulanzien (beispielsweise Neostigmin, Oxytocin, Propanthelin); Serotonin; Harn-Azidifierungsmittel (beispielsweise Ammoniumchlorid, Ascorbinsäure, Methionin); Vitamine/Mineralstoffe (beispielsweise Vitamine A, B, C, D, K, E); usw.
Ein TMDD-System kann einen oder mehrere Arzneistoffe enthalten. Außerdem können Oberfläche, Form und Dicke einer Arzneistoffabgabevorrichtung auf der Basis folgender Faktoren variieren: Größe und/oder Form der Schleimhaut, Aufbau der Vorrichtung (beispielsweise Matrix oder Reservoir), gewünschte Arzneistoffabgaberate, Ort der Arzneistoffwirkung (beispielsweise örtlich oder systemisch), Dauer der Anhaftung, gewünschte Arzneistoffabgabekonzentration, gewünschte Dauer der Arzneistofffreisetzung, Arzneistoffmenge usw. Als Beispiele für geeignete Formen seien genannt: Parallelogramme (beispielsweise Quadrate, Rechtecke), Trapeziode, Dreiecke, Kreise, Ovale usw.
II. SCHLEIMHÄUTE
Schleimhäute finden sich überall im Körper von Tieren und Menschen und kleiden im Allgemeinen die Oberflächen von Körperhöhlungen aus. Die Schleimhäute haben zum Teil die Aufgabe, das Eintreten und Verlassen von Substanzen entlang der Oberfläche der Körperhöhlung zu steuern. Das heißt, Schleimhäute können als Sperre fungieren, um Wasserverlust aus der Oberfläche der Körperhöhlungen zu steuern und um das Eintreten von Fremdstoffen, wie beispielsweise Infektionserregern, Toxinen, Allergenen usw., in den Körper zu verhindern. Als Beispiele für Schleimhäute, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren eignen, seien genannt: Wangenschleimhaut, Zahnfleischmukosa, Magen-Darm-Schleimhaut, Nasenschleimhaut, Rektalmukosa, Konjunktivalschleimhaut, Unterzungenschleimhaut, Harnröhrenschleimhaut, Harnleiterschleimhaut, Gebärmutterschleimhaut, Vaginalschleimhaut, Blasenschleimhaut usw.
Zwar haben Schleimhäute viele Funktionen gemeinsam, doch es gibt auch Unterschiede zwischen den Schleimhäuten an verschiedenen Stellen des Körpers. Diese Unterschiede können für charakteristische Merkmale des Körpersystems, zu dem die Schleimhaut gehört, verantwortlich sein. Beispielsweise haben die Schleimhäute, welche den Dünndarm auskleiden, nicht nur die Funktion einer Sperre, sondern sie beinhalten auch Zellmechanismen zum Aufspalten von Kohlehydraten, Proteinen und anderen polymeren Nährstoffen, die durch den Darm aufgenommen werden. Die Unterschiede zwischen Schleimhäuten an verschiedenen Körperstellen kann eine Modifizierung des TMDD-Systems erforderlich machen, um den Besonderheiten der jeweiligen Schleimhaut Rechnung zu tragen. Und selbst an ein und derselben Stelle haben Zellen, aus denen die Schleimhaut besteht, Eigenarten, die für die jeweilige Schleimhaut kennzeichnend sind. Beispielsweise ist in der Mundhöhle die Zahnfleischmukosa ein dünnes verhorntes Epithelgewebe, wohingegen die Wangenschleimhaut ein dickes, nicht-verhorntes Epithelgewebe ist. Daraus folgt, dass aufgrund von Unterschieden in der Epithelmorphologie nicht alle Schleimhäute in der Mundhöhle eine einheitliche Durchlässigkeit aufweisen.
Jedoch sind die Schleimhäute aufgrund ihrer insgesamt höheren Durchlässigkeit im Vergleich zur Haut sowie aufgrund des Fehlens von Haaren oder anderen diffusionshemmenden Strukturen ein zweckmäßiger Eintrittsweg für die Arzneistoffabgabe bei Tieren, weil sie den präsystemischen Metabolismus durch den Magen-Darm-Trakt und den Metabolismus der ersten Leberpassage umgehen. Des Weiteren bietet die Zugänglichkeit bestimmter Schleimhäute für bestimmte Behandlungsapplikationen vorteilhafterweise mehr therapeutische und diagnostische Optionen aufgrund erleichterter Handhabung, erhöhter Sicherheit oder besserer Zugänglichkeit zu einem systemischen Arzneistoffverabreichungsweg.
III. BEHANDELTE LEIDEN
Die Vorrichtung und die Verfahren, die im vorliegenden Text offenbart werden, können zur Behandlung zahlreicher systemischer oder örtlicher Leiden im Körper eines Tieres durch örtliche oder systemische Verabreichung eines pharmakologischen Wirkstoffs verwendet werden. Im Sinne des vorliegenden Textes meint "Leiden" generisch jegliche infektiösen, nicht-infektiösen, pathologischen, physiologischen, psychologischen, biochemischen oder sonstigen Zustände eines Teils eines Tierkörpers, die mit Hilfe eines pharmakologischen Wirkstoffs, der in eine erfindungsgemäße Arzneistoffabgabevorrichtung eingebettet ist, diagnostiziert, geheilt, vorgebeugt, verstärkt oder auf sonstige Weise modifiziert werden können. Die im vorliegenden Text offenbarten Verfahren werden in der Regel besonders für die Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffs an ein Tier nützlich sein, um einem Leiden des Tieres abzuhelfen oder es auf sonstige Weise zu lindern.
Die Erfindung eignet sich besonders für Leiden, die eine zeitverlängerte Arzneistofffreisetzung über einen Zeitraum hinweg erfordern, welcher der Dauer der Arzneistofffreisetzung einer bestimmten Vorrichtung entspricht. Für jedes bestimmte zu behandelnde Leiden kann die Wahl der Schleimhaut zur Applikation einer Arzneistoffabgabevorrichtung je nach bestimmten Faktoren anders ausfallen. Zu diesen Faktoren gehören beispielsweise: das gewünschte Behandlungsergebnis, die Zugänglichkeit der Schleimhaut, die Einrichtungen, die für den Umgang mit dem Tier oder das Festhalten des Tieres während der Applikation oder Entfernung der Vorrichtung zur Verfügung stehen, sowie Einfachheit, Sicherheit und Qualifikation des Behandelnden.
Des Weiteren kann eine Arzneistoffabgabevorrichtung für einen bestimmten Zweck optimiert werden. Neben dem eine Behandlung erfordernden Leiden können zu den Faktoren, die bei der Optimierung der Vorrichtung für einen bestimmten Zweck in Betracht gezogen werden können, folgende gehören: Alter, Rasse, Gewicht, Geschlecht oder Temperament. Zu den Merkmalen der Vorrichtung, die für einen bestimmten Zweck verändert werden können, gehören Dicke, Oberfläche, Dauer der Anhaftung, Dauer der Freisetzung, Arzneistoffzusammensetzung, Freisetzungsrate, Freisetzungsrichtung, Freisetzungsgradient, Quellung usw.
Die folgende Beschreibung von Leiden, die gemäß der Erfindung behandelt werden können, ist nicht erschöpfend. Vielmehr dient diese Aufzählung nur der beispielhaften Veranschaulichung vorteilhafter Verfahren gemäß der Erfindung.
A. LEIDEN DES ZENTRALEN NERVENSYSTEMS
Die Erfindung kann dafür verwendet werden, direkt ein Leiden des zentralen Nervensystems (ZNS) zu behandeln, einschließlich beispielsweise Epilepsieanfälle, Depression, Bewegungskoordinationsstörungen, unerwünschte Verhaltensweisen (beispielsweise Erregung, Angst, Aggression), Übelkeit, Erbrechen usw. Die Erfindung kann außerdem zur Behandlung anderer Leiden des Körpers, die das ZNS berühren, verwendet werden, beispielsweise durch Analgesie von peripherem Schmerz, Auslösen von Erbrechen, Muskelrelaxation, Sedierung, chemische Zwangsruhigstellung usw.
1. SEDIERUNG
Tiere werden häufig während einiger tierärztlicher Diagnose- oder Therapieverfahren, einschließlich klei nerer chirurgischer Eingriffe oder Zahnbehandlungen, ruhiggestellt. Sedierung kann des Weiteren sinnvoll sein, um Angst während des Transports, des Putzens oder der Unterbringung zu verringern. Diese letzteren Maßnahmen werden oft durch einen Tierbesitzer, einen Dompteur oder einen Hüter durchgeführt, die nicht in parenteraler Arzneistoffverabreichung auf subkutanem (SK), intravenösem (IV) oder intramuskulärem (IM) Weg geschult sind. Und obgleich viele Sedativmittel in oraler Darreichungsform vorliegen, ist es oft schwierig, das Einsetzen der Wirkung sowie den Grad der Sedierung zu steuern, die über einen oral verabreichten Arzneistoff bewirkt wird.
Das Applizieren eines TMDD-Systems mit einem Sedativum auf eine Schleimhaut ermöglicht hingegen eine einfache Verabreichung des Arzneistoffes, wobei nur ein geringes Maß an Qualifikation für die Applikation erforderlich ist. Bei der vorliegenden Erfindung lassen sich das Einsetzen und der Grad der Sedierungswirkung steuern durch: den gewählten Arzneistoff, die Menge des Arzneistoffes in der Vorrichtung, das Vorhandensein von Penetrationsverstärkern, den Aufbau der Vorrichtung, die Größe oder Dicke der Vorrichtung usw. Die Dauer der Wirkung des Arzneistoffes lässt sich durch die Menge des Arzneistoffes in der Vorrichtung oder die Dauer der Applikation der Vorrichtung steuern. Die Wirkung des Arzneistoffes kann somit durch einfaches Entfernen des TMDD-Systems von der Schleimhaut beendet werden.
Bei einer typischen Applikation für ein Begleittier kann eine sedativumhaltige Vorrichtung an einer Mundschleimhaut wie beispielsweise der Wangenschleimhaut oder der Zahnfleischmukosa appliziert werden. Bei einigen Großtieren wie beispielsweise Pferden und Rindern kann auch die Nasenschleimhaut verwendet werden. Außerdem kann sich auch die Vaginal- oder Rektalschleimhaut als ein geeigneter Applikationsort bei Großtieren (beispielsweise Pferden, Rindern oder Schweinen), Wildtieren, Zootieren usw. anbieten.
In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine TMDD-Applikation zum Mildern der Transportangst bereit. Eine solche Applikation kann für lange See-, Luft- oder Landtransporte wie auch für eine kurze Autofahrt nützlich sein, die von Katzen, Hunden oder anderen Tieren, die nicht ans Autofahren gewöhnt sind, als äußerst unangenehm empfunden wird. In Abhängigkeit von den geltenden Gesetzen und Bestimmungen kann ein Tierarzt dem Tierbesitzer oder Betreuer ein sedativumhaltiges TMDD-System zur bedarfsweisen Verwendung zur Verfügung stellen.
Oft verursacht das Transportieren eines Großtieres, wie beispielsweise eines Pferdes, Aufregung und Stress, was sowohl für das Pferd als auch für den Tierbetreuer gefährlich sein kann. Durch Applizieren eines sedativumhaltigen TMDD-Systems kann das Pferd ein wenig sediert werden, um Stress und Angst des Tieres zu mildern und auch den Stress und die Gefährdung des Betreuers zu verringern.
Weitere Einsatzgebiete für erfindungsgemäße TMDD-Systeme sind beispielsweise Aggressivität oder Angst bei Klein- oder Großtieren nach einer Entbindung, Milderung der Angst nach operativen Eingriffen, Bewegung nach operativen Eingriffen, durch Stress verursachte Erregung oder Aggression usw.
Zu Beruhigungsmitteln, die sich zur Verwendung in einem TMDD-System eignen, gehören beispielsweise Diazepam, Promazine, Xylazin, Barbiturate usw. Ein besonders geeignetes Sedativum für Tiere ist Medetomidin. Medetomidin und die verwandten Verbindungen Detomedin und Dexmedetomidin sind bekannte α₂-Agonisten, die als Sedativum und/oder Schmerzmittel bei Tieren verwendet werden. Zur weiteren Besprechung dieser Verbindungen verweisen wir auf: Stenberg D., "Physiological Role of α₂-adrenoceptors in the Regulation of Vigilance and Pain: Effect of Medetomidine", Acta Vet. Scand., 85 (1989); Hamline Robert L. und Mitarbeiter, "Studies to Determine the Optimal Dose of Medetomidine", Acta Vet. Scand., 85:89–95 (1989); und Söchel, W. und Mitarbeiter, "Sedation and Analgesic with Domosedan^® (Detomidine HCL) in Horses: Dose Response Studies on Efficacy and ist Duration", Acta Vet. Scand., 82:69–84 (1986).
Die richtige Konzentration von Medetomidin und anderen Beruhigungsmitteln zur Verwendung in einem TMDD-System kann auf verfügbare bekannte therapeutische Dosierungsdaten gestützt werden. Des Weiteren benennen die Beispiele der Erfindung verschiedene TMDD-Zusammensetzungen, die verschiedene Medetomidin-Konzentrationen enthalten und damit verschiedene Freisetzungsraten für unterschiedliche pharmakologische Wirkungen hervorrufen.
2. SCHMERZMITTEL
Bekannte zentral und peripher wirkende Schmerzmittel können ebenfalls gemäß der Erfindung transmukosal verabreicht werden. Neben Medetomidin und verwandten α₂-Adrenergika kommen auch andere zentral wirkende Schmerzmittel, die sich für die Erfindung eignen, in Frage, wie beispielsweise Butorphanol, Buprenorphin, Morphin usw. Peripher wirkende Schmerzmittel sind beispielsweise NSAID, Corticosteroide usw.
Zu den Leiden, für die eine Schmerzmittelverabreichung über ein erfindungsgemäßes TMDD-System in Frage kommt, gehören post-operative Schmerzen. Beispielsweise ist die orthopädische Chirurgie in der Regel mit außerordentlichen post-operativen Schmerzen verbunden, die eine wiederholte Injektion von Schmerzmitteln erfordern. Durch Applizieren eines schmerzmittelhaltigen TMDD-Systems an eine Schleimhaut, wie beispielsweise die Zahnfleischmukosa, kann eine zeitverlängerte Arzneistoffabgabe über bis zu 24 Stunden oder länger bewirkt werden. Der Einsatz dieses Verfahrens kann die Rund-um-die-Uhr-Betreuung verkürzen, die mit zahlreichen medizinischen oder chirurgischen Leiden bei Tieren verbunden ist.
Als weitere Beispiele für Leiden, bei denen die TMDD-Abgabe eines schmerzstillenden Mittels vorteilhaft bei Tieren angewendet werden kann, seien genannt: Magen-Darm-Schmerz wie beispielsweise Koliken bei Pferden (wie weiter unten besprochen), Muskel-Skelett-Schmerz, Brustkorbschmerz, Schmerz in Verbindung mit allgemeinem Trauma, jede Art von Schmerz in Verbindung mit chirurgischen Eingriffen usw.
3. SONSTIGES
TMDD-Systeme können auch zur Behandlung anderer Leiden verwendet werden, die von einem ZNS-vermittelten Mechanismus ausgehen bzw. über einen ZNS-vermittelten Mechanismus gebessert werden können. Ein solches Leiden sind epileptische Anfälle. Im Fall eines Kleintieres wie beispielsweise eines Hundes mit Epilepsie oder einem anderen wiederholte Anfälle hervorrufenden Leiden kann ein Epilepsieanfall zu Hause geschehen. Der schnellste Verabreichungsweg, der für die rascheste Wirkung einer Medikation gegen epileptische Anfälle sorgt, ist im Allgemeinen der intravenöse Weg. Leider ist es in den meisten Fällen unwahrscheinlich, dass der Haustierbesitzer, der vielleicht bei einem solchen Anfall anwesend ist, die Qualifikation besitzt, eine intravenöse Injektion zu setzen. Die Möglichkeit einer oralen Verabreichung ist eher unwahrscheinlich, weil die Wirkung zu langsam einsetzt und weil die Muskelkontraktionen während des Anfalls, insbesondere die Kontraktionen der Kaumuskeln, eine mögliche Gefahr darstellen. Wenn aber ein TMDD-System zur Verfügung steht, das einen Antiepilepsiewirkstoff enthält, so kann eine zugängliche Schleimhaut wie beispielsweise die Zahnfleischmukosa, die Wangenschleimhaut, die Vaginalschleimhaut oder die Rektalmukosa einen sichere und wirksame Verabreichung des Arzneistoffes ermöglichen. Es versteht sich, dass eine solche Anwendung eines TMDD-Systems sich auch für den Menschen eignen kann. Geeignete antiepileptische Mittel sind oben angeführt und beinhalten beispielsweise Phenobarbital, Diphenylhydantoin, Primidon, Clonazepam usw.
Zentral wirkende Brechmittel und Erbrechenshemmer können ebenfalls mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verabreicht werden. Beispielsweise kann ein TMDD-System in einer Ausführungsform mit einem Emetikum versetzt sein. Das TMDD-System könnte separat verfügbar sein oder als Teil eines Notfall-Kits für den Einsatz im Fall des Verschluckens einer toxischen Substanz durch ein Tier oder einen Menschen.
Ein TMDD-System kann des Weiteren mit einer zentral wirkenden Atmungsstimulanz wie beispielsweise Doxapram versetzt sein.
Der Fachmann erkennt weitere Leiden, die über einen ZNS-Mechanismus behandelt werden können und die möglicherweise nicht ausdrücklich im vorliegenden Text erwähnt wurden, die aber alle in den Geltungsbereich der Erfindung aufgenommen sind.
C. AUGENLEIDEN
Ein vorteilhaftes Einsatzgebiet für die vorliegende Erfindung ist die Behandlung bestimmter Augenleiden, die sich für die Behandlung mit einem TMDD-System anbieten. In vielen Fällen können die offenbarten Augenleiden, die sich beim Tier zur Behandlung mit einem TMDD-System eignen, auf ebenso nützliche Weise beim Menschen behandelt werden.
Zu den Augenleiden, die sich für die Behandlung unter Verwendung der Erfindung anbieten, gehören Hornhautentzündung, Bindehautentzündung, Traubenhautentzündung, Regenbogenhautentzündung, Lederhautentzündung usw. Die Leiden können infektiösen, traumatischen, angeboren, chirurgischen oder immunvermittelten Ursprungs sein. Zu einigen einschlägig bekannten Beispielen für Leiden, die unter Verwendung der Erfindung behandelt werden können, gehören Hornhautgeschwüre, Koch-Weeks-Konjunktivitis, insbesondere bei Rindern, rezidivierende Traubenhautentzündung (Mondblindheit) bei Pferden, Iridozyklitis, grüner Star, Orbitalzellulitis, chronische Keratitis superficialis usw.
Eine Gemeinsamkeit vieler Augenleiden ist die Notwendigkeit häufiger Behandlungswiederholungen. Bei akuten entzündlichen oder infektiösen Augenleiden ist oft eine sechs- bis achtmalige oder noch häufigere Behandlung am Tag nicht unüblich. Für einen erwachsenen Menschen ist die Notwendigkeit häufiger erneuter Verabreichungen von Tropfen, Salben und sonstigen Augenmedikamenten lästig. Bei einem Kind kann man solche wiederholten Verabreichungen bestenfalls versuchen. Bei einigen Tieren kann es gefährlich sein. Darüber hinaus kann es oft der Fall sein, dass wenigstens zwei Personen für jede Verabreichung benötigt werden, insbesondere im Fall von Zootieren, Wildtieren, Pferden oder anderen Großtieren. Dem Tierbesitzer ist es vielleicht gar nicht möglich, den ganzen Tag beim Tier zu bleiben, um die Behandlung zu wiederholen. Außerdem kann es kostspielig werden, eine oder mehrere Personen zu beauftragen, das Tier zu behandeln, oder das Tier in eine Klinik zu bringen, um ihm Augentropfen zu verabreichen.
In einigen Fällen verlängert es den Heilungsprozess, wenn die Häufigkeit der Verabreichung bei Mensch oder Tier wegen der damit verbundenen Schwierigkeit, Lästigkeit oder aus anderen Gründen verringert wird. Wenn darüber hinaus eine Sedierung notwendig ist, um ein widerspenstiges Pferd, einen verängstigten Hund oder ein gefährliches Exotentier zu behandeln, so geht mit der Behandlung des Auges die Notwendigkeit einer wiederholten Sedierung einher.
In einer Ausführungsform kann die vorliegende Erfindung die Heilung eines Augenleidens unterstützen, indem eine zeitverlängerte Freisetzung des benötigten Augenmedikaments mittels einer Arzneistoffabgabevorrichtung gemäß der Erfindung bewirkt wird. Gemäß dieser Ausführungsform wird die Arzneistoffabgabevorrichtung üblicherweise auf das Bindehautmukosagewebe appliziert. Bei einigen Leiden, wo eine topische Applizierung des pharmakologischen Wirkstoffs gewünscht wird, kann die Abgabevorrichtung eine unidirektionale Freisetzung in Richtung der Augenoberfläche und von der Schleimhaut weg bewirken. Bei einigen Leiden kann eine bidirektionale Freisetzung gewünscht sein.
Im Allgemeinen kann die Vorrichtung auf der Bindehautmukosa an jeder Stelle zwischen dem Rand des Augenlides und dem Konjunktivalraum appliziert werden. Im Fall einer Hornhautverletzung, wie beispielsweise eines Geschwüres, sollte die Vorrichtung freilich auf der Bindehautmukosa an einer Stelle appliziert werden, die keine weitere Reizung der Verletzung verursacht, wenn das Lid geöffnet und geschlossen wird. Es ist die Möglichkeit vorgesehen, die Abgabevorrichtung auf der Hornhaut- oder Lederhautoberfläche des Auges zu applizieren.
Während eine konjunktivale Applikation einer Vorrichtung eine bevorzugte Schleimhautstelle zur Behandlung von Augenleiden darstellen kann, kann diese Stelle auch für einige nicht-augenbezogene Leiden, die der systemischen Behandlung bedürfen, von Nutzen sein. Gemäß dieser Ausführungsform kann ein TMDD-System Arzneistoff durch eine bidirektionale Vorrichtung oder eine unidirektionale Vorrichtung, die eine Freisetzung in Richtung der Schleimhaut gestattet, freisetzen. Als Beispiele für konjunktival applizierte TMDD-Systeme für eine systemische Wirkung seien Sedierung, Schmerzstillung usw. genannt.
In einen konjunktivalen Patch kann jeder Arzneistoff integriert werden, der normalerweise zur Behandlung eines Augenleidens verwendet wird, einschließlich Antibiotika, Steroide, Mydriatika, Cycloplegika usw.
D. ATEMWEGSLEIDEN
Die vorliegende Erfindung sieht auch die Behandlung eines Atemwegsleidens bei einem Tier vor. Zu solchen Leiden gehören beispielsweise infektiöse Leiden, immunvermittelte Leiden, mechanische Ursachen usw. Gemäß dieser Ausführungsform können antibakterielle, antivirale, antiprotozoale oder andere pharmakologische Wirkstoffe, die einen Infektionserreger eliminieren können, in ein erfindungsgemäßes TMDD-System eingebunden werden. Des Weiteren können Corticosteroide, Betablocker, α- oder β-Adrenergika, Antihistamine, Anticholinergika, Leukotrienantagonisten, Lipoxygenaseinhibitoren oder andere Arzneistoffe, die sich zur wirksamen Behandlung entzündlicher oder immunvermittelter Atemwegsleiden wie beispielsweise Allergien, Erkrankung der kleinen Atemwege, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma, Bronchitis, Grippe usw. eignen, in ein erfindungsgemäßes TMDD-System eingebunden werden. Das TMDD-System kann für die Applikation und Arzneistoffabgabe an jede geeignete zugängliche Schleimhaut optimiert werden.
Gemäß dieser Ausführungsform können der Stress für das Tier oder den Tierbehandelnden und die Lästigkeit, die mit einer häufig wiederholten Verabreichung zahlreicher therapeutischer Wirkstoffe für Atemwegsleiden verbunden sind, vermieden werden. Darüber hinaus sind die Ställe, in denen Rinder oder Pferde untergebracht sind, oftmals schlecht belüftet und enthalten eine stark mit Ammoniak oder Schimmelpilzsporen verseuchte oder mit Heu- oder Getreidestaub angereicherte Atmosphäre, was zur Verschlimmerung eines Atemwegsleidens beitragen kann. Unter diesen und anderen Umständen ist die gesündeste Umgebung zur Genesung im Freien. Jedoch können die Notwendigkeit einer häufigen Arzneistoffgabe, Einfachheit, Kosten oder Mangel an Personal eine Stallhaltung der Tiere unumgänglich machen. Das kann nicht nur die therapeutische Wirksamkeit beeinträchtigen, sondern kann auch die Dauer des therapeutischen Eingriffs verlängern.
Indem also ein bestimmter therapeutischer Wirkstoff in ein erfindungsgemäßes TMDD-System eingebunden wird, kann die Notwendigkeit eines häufigen Umgangs mit dem Tier zum Zweck der Wiederholungsbehandlung verringert und der Gehalt des therapeutischen Wirkstoffs im Blut insgesamt auf einem gleichmäßigen Niveau gehalten werden. Und weil sich das Tier während der Behandlung in einer gut belüfteten Umgebung befindet, kann unter manchen Umständen die Genesungsdauer für das Atemwegsleiden verkürzt werden.
E. KARDIOVASKULÄRE LEIDEN
Die vorliegende Erfindung gestattet auch die Behandlung kardiovaskulärer Leiden beim Tier. Als Beispiele solcher Leiden seien genannt: Herzmuskelerkrankungen, Rhythmusstörungen, Bluthochdruck, Blutunterdruck, kongestive Herzinsuffizienz usw. Das TMDD-System kann für die Applikation und Arzneistoffabgabe an jede geeignete zugängliche Schleimhaut optimiert werden und kann einen kardiovaskulären Wirkstoff wie beispielsweise Propanolol, Verapamil, Nitroglycerin oder andere oben genannte Arzneistoffe enthalten.
F. MAGEN-DARM-LEIDEN
Die vorliegende Erfindung gestattet des Weiteren die Behandlung von Magen-Darm-Leiden (MD) beim Tier. Als Beispiele solcher Leiden seien genannt: MD-Hypermotilität, MD-Hypomotilität, MD-Krämpfe, MD-Geschwüre, Parasitenbefall usw. Das TMDD-System kann für die Applikation und Arzneistoffabgabe an jede geeignete zugängliche Schleimhaut optimiert werden und kann Arzneistoffe wie beispielsweise Neostigmin, Metaclopramid, Cimetidin oder andere oben genannte Arzneistoffe enthalten.
In einigen Ausführungsformen eignet sich die Erfindung besonders zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen bei Pferden. Bei Pferden nennt man Magen-Darm-Leiden in Verbindung mit Schmerz im Allgemeinen eine Kolik. Oft sind die Anzeichen bei einem betroffenen Tier ähnlich, auch wenn der Ursprung im Magen, im Dünndarm oder im Dickdarm liegen kann. Zu klassischen Anzeichen gehören beschleunigter Herzschlag, beschleunigte Atmung, Hufstampfen, Wälzen und Treten nach der Magengegend. Die Dauer und das Fortbestehen der klinischen Anzeichen können dem Tierarzt wichtige Informationen zur Bestimmung der Ursache, zur Realisierung eines Therapieplanes und zum Treffen einer genauen Prognose liefern.
Einige Ursachen für Koliken, wie beispielsweise ein Verschluss (Fäkalien, Sand usw.), MD-Hypermotilität, MD-Krämpfe, Magenerweiterung, Magengeschwüre, Parasitenbefall usw. lassen sich medikamentös behandeln. Andere, wie beispielsweise Einstülpungen, Verdrehungen, Darmverschlingungen oder andere MD-Verschiebungsleiden, erfordern in der Regel den chirurgischen Eingriff. Es kann jedoch zu Beginn der Erkrankung schwierig sein zu bestimmen, ob man das Tier am besten medikamentös oder chirurgisch behandelt. Wenn das Tier beginnt, klinische Anzeichen einer Kolik zu zeigen, ist es darum wichtig, dass die richtige Therapie unternommen wird, um den Schmerz zu lindern und die Gefahr einer Verletzung des Pferdes oder der Helfer zu verringern. In einigen Fällen kann die Therapie vom Besitzer oder einem anderen Mitarbeiter des Bauernhofes durchgeführt werden, während die Ankunft des Tierarztes erwartet wird. In solchen Situationen ist es auch wichtig, dass die verabreichte Therapie nicht zu sehr die Anzeichen überdeckt, die dem Tierarzt beim Treffen der Diagnose helfen.
Eine Schmerztherapie bei einer Pferdekolik wird in der Regel IV, IM oder oral verabreicht. Bei oraler Gabe kann das Einsetzen der therapeutischen Wirkung langsam erfolgen. Wenn geschultes Personal verfügbar ist, erbringt eine IV-Verabreichung ein rascheres Einsetzen der Wirkung. In einem Fall jedoch, wo wiederholte Behandlung erforderlich ist, sind wiederholte Injektionen nicht wünschenswert. Bei Fohlen können wiederholte Injektionen für alle Beteiligten besonders stressvoll sein.
Die Erfindung sorgt vorteilhafterweise für ein relativ schnelles Greifen einer therapeutisch wirksamen Dosis Schmerzmittel ohne Notwendigkeit einer Injektion. Die Anforderungen an die Qualifikation des Behandelnden sind damit nicht so hoch. Die zeitverlängerte Arzneistofffreisetzung, die mit einem TMDD-System möglich ist, verringert außerdem die Notwendigkeit wiederholter Behandlungen. Wenn die Kolik fortbesteht und eine weitere Behandlung erforderlich ist, kann die Applikation eines oder mehrerer TMDD-Systeme mit weniger Stress für alle Beteiligten erfolgen. Wenn eine Beendigung der Schmerzmitteltherapie gewünscht wird, so kann das TMDD-System entfernt werden.
Es ist vorgesehen, dass der Einsatz eines schmerzmittelhaltigen TMDD-Systems zur Behandlung aller Arten von Koliken, einschließlich Verschlusskoliken bei ausgewachsenen Pferden, von Nutzen ist. Das Verfahren eignet sich auch besonders gut zur Verwendung bei neugeborenen Fohlen mit einer Kolik infolge eines erneuten Spannens des Mekoniums oder eines anderen Verschlussleidens. Außerdem kann das Fohlen, nachdem das Schmerzmittel eine ausreichende therapeutische Wirkung gezeigt hat, mit der Mutterstute auf die Koppel gebracht werden, wobei das Risiko einer Verletzung durch Wälzen, Treten oder Hufschlagen nahe einem Zaun, Baum oder sonstigen Objekt, an dem sich das Fohlen verletzen könnte, verringert ist. Eine erneute Beurteilung der klinischen Anzeichen – ohne den verbergenden Einfluss eines Schmerzstillers – kann erfolgen, indem das TMDD-System einfach entfernt wird.
Oft muss ein Pferd mit einem chirurgischen Kolikleiden zu einer Operationseinrichtung transportiert werden. Während des Transports ist es oft notwendig, den Schmerz ununterbrochen zu lindern, um zu vermeiden, dass sich das Tier im Transportfahrzeug selbst verletzt. Die Applikation eines TMDD-Systems, das ein Schmerzmittel oder eine Kombination aus Analgetikum und Sedativum als einen einzelnen Arzneistoff oder als mehrere Arzneistoffe enthält, kann Arzneistoff zeitverlängert freisetzen, um den Schmerz oder die Angst während des Transports zu mildern.
Ein TMDD-System für Magen-Darm-Leiden kann auf jede geeignete Schleimhaut appliziert werden, einschließlich der Mundschleimhaut, der Nasenschleimhaut, der Magenschleimhaut, der Darmschleimhaut, der Dickdarmschleimhaut, der Vaginalschleimhaut, der Rektalschleimhaut usw. In ein TMDD-System kann jedes bekannte Analgetikum zur Kolikbehandlung eingebettet werden, einschließlich nicht-steroidischer Entzündungshemmer wie beispielsweise Phenylbutazon, Flunixinmeglumin oder Xylazin, Demetomidin, Butorphanol, Ketoprofen, Pentazocin, Meperidin usw. Es steht eine Auswahl an TMDD-Systemen zur Verfügung, die je nach der Größe des Tieres, der Stärke des Schmerzes und der gewünschten Wirkungsdauer unterschiedliche Konzentrationen und Freisetzungsraten des Wirkstoffs beinhalten.
G. MUSKEL-SKELETT-LEIDEN
Die vorliegende Erfindung gestattet auch die Behandlung eines Muskel-Skelett-Leidens beim Tier. Als Beispiele solcher Leiden seien genannt: Muskelentzündung, Gelenkentzündung, Sehnenentzündung, Schleimbeutelentzündung, Hufrehe, Trauma usw. Das TMDD-System kann für die Applikation und Arzneistoffabgabe an jede geeignete zugängliche Schleimhaut optimiert werden und enthält Arzneistoffe wie beispielsweise Corticosteroide, NSAIDs, Muskelrelaxanzien usw., wie oben angeführt.
H. FORTPFLANZUNG
Die vorliegende Erfindung kann auch zur Behandlung, Modifizierung oder anderweitigen Änderung von Leiden des Fortpflanzungssystems von Tieren verwendet werden. Gemäß dieser Ausführungsform kann die Arzneistoffabgabevorrichtung einen pharmakologischen Wirkstoff bidirektional oder unidirektional an einer Schleimhaut zur transmukosalen Verabreichung von einer oralen, vaginalen, rektalen oder sonstigen Stelle aus freisetzen. Alternativ kann der Wirkstoff auch unidirektional von der Schleimhautoberfläche weg in die Umgebung der Schleimhaut hinein freigesetzt werden, wie beispielsweise die Vagina, die Gebärmutter usw.
Gemäß dieser Ausführungsform kann ein TMDD-System jeden Arzneistoff enthalten, der sich zur Behandlung eines bestimmten Fortpflanzungsleidens eignet. Bei einigen Ausführungsformen kann das TMDD-System einen antibakteriellen, antifungalen, antiviralen oder sonstigen Wirkstoff zur Behandlung infektiöser Leiden enthalten. Bei anderen Ausführungsformen kann die Vorrichtung Hormone oder andere Wirkstoffe zum Auslösen der Brunst enthalten, wie beispielsweise F2_α, Melatonin usw. Bei einer anderen Ausführungsform kann das TMDD-System abort-auslösende Agenzien wie beispielsweise Prostaglandin PGF2_α, Diethylstilbesterol, Oxytocin usw. abgeben, um unerwünschte Trächtigkeiten abzubrechen.
Bei einer Ausführungsform ist es vorgesehen, dass ein TMDD-System ein Hormon wie beispielsweise Östrogen, Progesteron, Luteinisierungshormon, follikelstimulierendes Hormon, Altrenogest usw. enthalten kann, um die Brunst in einer Gruppe aus Tieren zu synchronisieren.
Ein TMDD-System kann auch vorteilhaft für Leiden während des Geburtszeitraums verwendet werden. TMDD-Systeme, die während des Geburtszeitraums nützlich sind, können Hormone oder andere Wirkstoffe enthalten, die dabei helfen können, den Geburtsvorgang einzuleiten, die Gebärmutterkontraktionen zum Ausstoßen einer Plazentaretention usw. zu verstärken (beispielsweise Oxytocin), die Gebärmuttermotilität zu verringern, wenn das Risiko eines nachgeburtlichen Gebärmuttervorfalls besteht, usw. Ein TMDD-System kann auch Oxytocin, Domperidon usw. für nachgeburtliche Agalaktie oder sonstiges Ausbleiben der Milchejektion enthalten.
I. IMMUNLEIDEN
Die Erfindung kann auch zur Behandlung eines Leidens des Immunsystems verwendet werden. Bei einer solchen Ausführungsform kann das TMDD-System einen Wirkstoff enthalten, der eine hyperaktive Immunreaktion, Allergien usw. unterdrückt. Als Wirkstoffe eignen sich beispielsweise Steroide, Antihistamine, Leukotrienantagonisten, Lipoxygenaseinhibitoren, Interferon, Epinephrin oder andere oben angeführte Arzneistoffe.
Ein TMDD-System kann alternativ auch Immunsystemstimulanzien oder Intensivierungsagenzien zum Verstärken der Immunreaktion enthalten. Zu geeigneten Verbindungen für diese Ausführungsform gehören beispielsweise Levamisol, Imiquimod usw.
Bei einer anderen Ausführungsform kann das TMDD-System ein Antigen (Immunogen) zum Immunisieren eines Tieres gegen das Antigen enthalten. Wie bei anderen im vorliegenden Text offenbarten Ausführungsformen kann das TMDD-System so aufgebaut sein, dass es das Antigen an der Schleimhaut zur systemischen Immunisierung freisetzt oder von der Schleimhaut weg zur Stimulierung der Immunität der Schleimhautoberfläche freisetzt.
Im Sinne des vorliegenden Textes meint der Begriff "Antigen" eine Substanz oder Entität, die strukturell oder funktionell in der Lage ist, eine Immunreaktion beim Tier hervorzurufen. Daher gehören zu Antigenen beispielsweise inaktivierte ganze Mikroorganismen, abgeschwächte ganze Mikroorganismen, ganze Viralpartikel, antigenische Mikroorganismus- bzw. Viralkomponenten oder -fragmente, chemisch oder physikalisch modifizierte Antigene, rekombinante Antigene und weitere Antigene oder Kombinationen daraus.
J. SONSTIGES
Zu einigen weiteren Anwendungszwecken eines TMDD-Systems beim Tier gehören beispielsweise Wirkstoffe zur Behandlung von Stoffwechselleiden wie beispielsweise Diabetes mellitus, Vitaminmangelerkrankungen usw. Eine erfindungsgemäße Vorrichtung kann auch Wurmmittel, harntreibende Mittel, Vitamine oder andere Nährstoffe usw. freisetzen. Es ist des Weiteren vorgesehen, dass die im vorliegenden Text offenbarten Vorrichtungen und Verfahren nutzbringend eingesetzt werden können, um einen Patienten schrittweise von einem Arzneistoff zu entwöhnen. Beispielsweise kann nach der Beendigung einer Corticosteroid-Therapie eine Reihe von TMDD-Systemen verwendet werden, die schrittweise verringerte Corticosteroid-Dosen freisetzen, um den Patienten zu entwöhnen, ohne dass es zu ernsten allgemeinen Stoffwechselleiden kommt, die mit einem abrupten Corticosteroid-Entzug einhergehen.
BEISPIELE
Beispiel 1 - Herstellung einer TMDD-Matrix
In Tabelle 1 und 2 sind TMDD-Formulierungen aufgelistet, die mit verschiedenen Verhältnissen zwischen Polyacrylsäure, Polyisobutylen (PIB), Polyisopren (PIP) und XL-10,000 hergestellt wurden. Polyisobutylen ist als Vistanex^® (LMMH) von Exxon Chemicals erhältlich. Eine bevorzugte Polyacrylsäure ist Carbopol 971P NF, die von B. F. Goodrich erhältlich ist. Carbopol 971P ist ein wenig vernetzt, so dass eine fischnetzartige Hydratgelstruktur entsteht. Im Gegensatz dazu enthält Carbopol 934P Benzen und ist stärker vernetzt, was zu einer flaumkugelartigen Gelstruktur führt. Polyisopren (PIP) ist als Natsyn^® 2210 bei der Goodyear Tire and Rubber Company zu beziehen. XL-10,000 ist ein vorvernetzter Butylterpolymergummi, der von Miles, Polysar Rubber Division of Miles, Akron, Ohio, erhältlich ist.
PIB wurde mit einer herkömmlichen Zweiwalzenmühle gepresst, bis auf der Walze ein dünner Überzug haften blieb. Dann wurde PIP oder XL-10, 000 in das PIB eingewalzt, bis es gleichmäßig verteilt war. Im weiteren Verlauf des Walzprozesses wurde Carbopol in kleinen Schritten beigegeben. Die entstehende Polymerschicht wurde mit einem Messer abgehoben und zu einer Kugel geformt. Die Kugel wurde wieder auf die Walzen gelegt, die das Polymer wieder vermengten und zu einer dünnen Schicht walzten. Dieser Prozess wurde wiederholt, bis das gesamte Carbopol gründlich in die Matrix eingemengt war.
Wenn ein pharmakologischer Wirkstoff eingearbeitet wird, so kann er zuerst gemahlen werden, um seine Teilchengröße auf etwa 2-100 μm zu verringern. Dann kann er fünf Minuten lang mit dem Carbopol vermengt werden, so dass eine gleichmäßige Arzneistoffdispersion mit dem Carbopol-Pulver entsteht. Das Carbopol wird vor der Beimengung des Arzneistoffs eine Stunde lang bei 80°C unter Vakuum dehydriert. Wenn der Feuchtigkeitsgehalt des Carbopols unter etwa 2 % liegt, so ist eine Dehydrierung im Allgemeinen nicht notwendig.
Nach dem Walzen wurde die Polymermatrix zu Schichten von 20 mil (0,0508 mm) gepresst. Nachdem man das Polymer entspannen ließ, wurde ein mit drucksensiblem Acrylatklebstoff überzogener Polyurethanfilm (beispielsweise ein Operationsverband der Marke Tegaderm^® von der 3M Co.) auf eine Seite aufgebracht. Dann wurden Scheiben mit einem Durchmesser von 12 mm ausgestanzt. Diese Scheiben wurden anschließend auf Quellung, Klebeeigenschaften, Arzneistofffreisetzungsprofil und Wirksamkeit getestet.
Tabelle 1 und 1–3 veranschaulichen den Unterschied bei den Klebeeigenschaften (in vivo: siehe weiter unten zur Art und Weise der Bewertung) zwischen Carbopol 934P und 971P bei identischer Formulierung.
1–3 veranschaulichen den Unterschied bei den Bewertungen der In-vivo-Klebkraft und -Patchquellung für die sechs Formulierungen aus Tabelle 1. Die Werte repräsentieren die Durchschnittsbewertung für drei Patches für jede Fomulierungscharge. Diese Patches wurden auf das Zahnfleischgewebe eines Hundes appliziert und zu jedem Zeitintervall auf vergrößerten Durchmesser und Grad der Adhäsion am Zahnfleischgewebe bewertet. Die Adhäsionsbewertung wird aus der Feststellung abgeleitet, wie viele "Seiten" des Patches immer noch am Zahnfleischgewebe anhafteten. Eine "Seite" ist ein Viertel des Umfangs. Die Quellungsbewertung ist der Durchmesser des Patches (Ausgangsdurchmesser = 12 mm).
4–6 veranschaulichen die Bewertungen der In-vivo-Klebkraft und -Patchquellung für die sechs Formulierungen aus Tabelle 2. Die Werte repräsentieren die Durchschnittsbewertung für drei Patches aus jeder Fomulierungscharge. Diese Patches wurden so appliziert und bewertet, wie oben für die 1–3 beschrieben. Die Formulieren R, S und V demonstrierten ausgezeichnete Klebequalitäten während der Dauer der Untersuchung. Formulierung W war in Bezug auf die frühen Zeitpunkte allen anderen Formulierungen unterlegen. Die Formulierungen T und U, die 8 % Polyisopren (PIP) enthielten, demonstrierten eine progressive Verschlechterung der Adhäsion im Lauf der Zeit. In allen Fällen wies jeder Formulierungsvergleich, der den größeren prozentualen Anteil an XL 10,000 enthielt, auch ein geringeres Quellen der Matrix auf.
Beispiel 2 - Wirkung des Polymerverhältnisses auf die Arzneistofffreisetzung
Die Wirkung der Steuerung der Arzneistofffreisetzung durch Ändern des Verhältnisses von vernetztem Polymer XL 10,000 zu Polyisobutylen wurde anhand von Antipyren (MW = 188,2) als Testarzneistoffmolekül bewertet. Antipyren wurde mit einem Anteil von 2 Gewichts-% in die Polymermatrix eingearbeitet. 7 zeigt, dass mit zunehmendem prozentualen Anteil von XL 10,000 im Verhältnis zu PIB die Gesamtmenge an Arzneistoff, die am Ende eines vierstündigen Zeitraums freigesetzt wird, abnimmt. 8 veranschaulicht ein typisches Arzneistofffreisetzungsprofil, das bei den Formulierungen beobachtet wurde, und demonstriert außerdem, dass sich das Einarbeiten von 8 Gewichts-% Polyisopren (PIP) nicht nennenswert auf die Arzneistofffreisetzung aus den Formulierungen T und U auswirkte. Das heißt, R im Vergleich zu T und S im Vergleich zu U weisen ein ähnliches Verhalten in Bezug auf die Kinetik der Arzneistofffreisetzung auf, aber die Formulierungen R und T setzen zu allen Zeitpunkten mehr Arzneistoff frei als die Formulierungen S und U.
Wie 5 veranschaulicht, hatte PIP darauf Einfluss, wie gut der Patch im Lauf der Zeit am Zahnfleischgewebe anhaftete. Die bevorzugten Formulierungen für einige Applikationen sind R, V, S und W.
Die Ergebnisse demonstrieren, dass ein Verändern der Matrixzusammensetzung sich darauf auswirken kann, wie sich das Arzneistoffabgabesystem in Bezug auf die Anhaftung an der Schleimhaut und das Quellen verhält und wie die Kinetik der Arzneistofffreisetzung gesteuert werden kann. Das heißt, die Formulierung R ist bevorzugt, wo ein rasches Austreten des Arzneistoffs benötigt wird. Die Formulierung S kann in jenen Fällen verwendet werden, wo eine längerfristige Arzneistofffreisetzung angebracht ist.
Beispiel 3 - Verwendung eines Penetrationsverstärkers zur Beeinflussung der therapeutischen Reaktion
Ein TMDD-System der Beispiele 1 und 2 wurde mit der nicht-ionischen oberflächenaktiven Substanz Lauricidin^® als Penetrationsverstärker (PV) versetzt. Die Wirkung von Lauricidin^® auf die systemische Arzneistoffaufnahme wurde anhand des Arzneistoffs Medetomidin untersucht. Tabelle 3 listet die einzelnen Komponenten vor vier Formulierungen in Gramm auf. Jede Formulierung ergibt eine Materialcharge von 50 g netto.
Tabelle 3: Formulierungen für Lauricidin^®-TMD-Patches Formulierungsnummer//Material in Gramm
Medetomidin ist ein Alpha-2-Agonist, der im zentralen Nervensystem wirkt und pharmakologische Wirkungen der Sedierung und der Analgesie hervorruft. Hamline, Robert L. und Mitarbeiter, "Studies to Determine the Optimal Dose of Medetomidine", Acta Vet. Scand., 85:89–95 (1989). Es wurden 12 mm durchmessende Patches der Formulierungen von Tabelle 3 ausgestanzt und auf das Zahnfleischgewebe von Hunden appliziert. Zu bestimmten Zeitpunkten nach der Applikation der Patches wurden Elektrokardiogramme und Beobachtungsbewertungen der Sedierung protokolliert.
Alpha-2-Agonisten wie beispielsweise Medetomidin erzeugen eine AV-Blockierung im Herz, was zu einer Herzverlangsamung führt. Das Herz des Hundes spricht stark auf Medetomidin an, so dass eine Herzverlangsamungsreaktion frühzeitig anzeigt, dass Arzneistoff aus dem Abgabesystem freigesetzt wird und sich systemisch ansammelt. 9 veranschaulicht die Herzverlangsamungsreaktion, wenn ein Patch mit 5 Gewichts-% Medetomidin ohne Penetrationsverstärker auf die obere Zahnfleischmukosa von Hunden (N = 4) hinter dem Eckzahn appliziert wird. Wie in 9 gezeigt, erfolgt die Herzverlangsamungsreaktion innerhalb von 30 Minuten nach dem Applizieren des TMDD-Patches an der Zahnfleischmukosa, was anzeigt, dass Arzneistoff rasch aus der Vorrichtung freigesetzt und durch die Schleimhaut aufgenommen wird. Das Einsetzen der Sedierung erfolgt langsamer, da sich die therapeutische Menge an Arzneistoff innerhalb des ZNS zu einer wirksamen Gewebekonzentration ansammeln muss. Das Maximum der Sedierung wird vier Stunden nach der Applizierung des Patches erreicht. Zu diesem Zeitpunkt stabilisiert sich die Herzverlangsamungsreaktion. Bei einigen Anwendungszwecken wie beispielsweise der Sedierung eines Tieres für den Transport wäre dieses langsame Einsetzen der Wirkung kein Problem, da das Herbeiführen der Sedierung sanft und von langer Dauer ist. Bei anderen Anwendungszwecken hingegen ist ein rasches Einsetzen der Wirkung wünschenswert, wie in Situationen, die nur eine kurzzeitige, aber tiefere Sedierung erfordern.
10 veranschaulicht die Herzverlangsamungsreaktion, wenn ein Patch mit 5 Gewichts-% Medetomidin und mit 1 Gewichts-% Lauricidin^® auf die obere Zahnfleischmukosa von Hunden (N = 7) hinter dem Eckzahn appliziert wird. 10 veranschaulicht, dass die Formulierung I mit 1 Gewichts-% Lauricidin^® die Arzneistoffreaktionskurven nach links verschiebt. Ohne den PV (9) war 1,5 Stunden nach der Applikation die Herzfrequenz um 47 % gesunken. Mit dem PV (10) erfolgt eine Verschiebung um 30 Minuten nach links, wobei die Herzfrequenz nach einer Stunde gleichfalls um 47 % gesunken war. Die Herzverlangsamung ist aber eine nicht-bedrohliche Nebenwirkung von Medetomidin und war in dieser Abgabesystemuntersuchung nicht die interessierende pharmakologische Reaktion. Die Sedierung im Besonderen und die Analgesie waren die beiden Modalitäten, die aus dieser Arzneistoffklasse und dieser Abgabesystemuntersuchung hervorgehen sollten. 10 veranschaulicht, dass für eine Sedierung von vergleichbarer Stärke die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung um etwa 2,5 bis 3 Stunden verkürzt wird. Der PV ermöglicht es somit einem Arzneistoff, der das TMDD-System verlässt, rascher durch die Schleimhaut zu gelangen, wodurch therapeutische Wirksamkeit in kürzerer Zeit erreicht wird.
Die Formulierung II (siehe Tabelle 3) enthielt 5 Gewichts-% Lauricidin^®. Diese Patchformulierung war extrem steif, nachdem sie zu einer Schicht gepresst worden war, und wies nicht genügend schleimhautadhäsive Eigenschaften auf, um an der Zahnfleischmukosa haften zu bleiben. Somit scheint Lauricidin^® eine obere Grenze zu haben, ab der es sich nicht mehr mit der Formulierung verträgt (Steifigkeit und mangelnde Adhäsion).
Die Formulierung IV (siehe Tabelle 3) enthält 0,5 Gewichts-% Lauricidin^®, während Medetomidin bei einem fünfprozentigen Anteil gehalten wird. Die Ergebnisse der Tests am Hund (N = 4) sind in 11 dargestellt und lassen darauf schließen, dass Lauricidin^® ebenfalls eine geringere Konzentrationsgrenze hat, ab der es den Transport von Arzneistoff durch die Schleimhaut nicht mehr fördert. Die Ergebnisse zeigen eine Rechtsverschiebung der Reaktionskurven, ähnlich der von 9, wo kein Lauricidin^® in der Patchformulierung vorliegt.
Lauricidin^® kann auch eine Arzneistoffreaktion verstärken, indem es genügend Arzneistoff rasch durch die Schleimhaut dringen lässt, um eine pharmakologische Reaktion hervorzurufen, die andernfalls aufgrund der Sperrfunktion der Mundschleimhaut nicht zustande käme. Formulierung III enthält Medetomidin nur mit 2,5 Gewichts-% bei 1 Gewichts-% Lauricidin^®. Hunde zeigen normalerweise nur sehr geringe Sedierung bei Medetomidin mit einer Konzentration von 2,5 % im Patch. Wie aber 12 veranschaulicht, sind 2,5 % Medetomidin mit PV ebenso wirksam wie 5 Gewichts-% Medetomidin ohne einen PV. Die Sedierung scheint nur von kurzer Dauer zu sein, da die Parameterwertung 4–5 Stunden nach der Applizierung beginnt, zu den Ausgangswerten zurückzukehren. Es kann also sein, dass der PV einen anfänglichen Arzneistoffschub durch die Zahnfleischmukosa hindurch gestattet, der nicht über einen längeren Zeitraum hinweg aufrecht erhalten werden kann, weil sich weniger Arzneistoff im Abgabesystem befindet. Dies kann ein Ansatz zum Einsparen von Arzneistoff sein, während es gleichzeitig eine Patchformulierung ermöglicht, die eine gute, aber kurzzeitige Sedierungssteuerung bewirkt. 12 veranschaulicht ebenfalls die überlegene Wirkung des Patches mit 5 % Medetomidin zuzüglich 1 % PV gegenüber anderen Formulierungen.
Somit kann Lauricidin^© ein wirksamer Penetrationsverstärker sein, insbesondere für Alpha-2-Agonisten. Die Zeit-Reaktions-Kurve wird nach links verschoben, und marginal wirksame Dosen können infolge der erhöhten Durchlässigkeit der Zahnfleischmukosa wirksam werden. Des Weiteren wurde nach sechsstündigem Tragen keine Schleimhautreizung oder -schädigung festgestellt, was darauf schließen lässt, dass ein wiederholter Gebrauch eines Lauricidin^®-haltigen Patches unbedenklich ist.
Beispiel 4 - Herstellung eines unidirektionalen TMDD-Systems
Aus einer TMDD-Formulierung von Tabelle 1 wurde ein unidirektionales TMDD-System hergestellt. In diesem Beispiel war die Form des TMDD-Systems kreisrund. Wie zuvor besprochen, braucht ein TMDD-System gemäß der Erfindung nicht kreisrund zu sein, sondern kann jede Form haben, die für den jeweiligen Anwendungszweck geeignet ist, einschließlich oval, quadratisch, dreieckig, polygonal usw.
Zur Herstellung des TMDD-Systems wurde ein 20 mm durchmessendes kreisrundes Stück aus einer Placebo-Polymerformulierung ausgestanzt. Anschließend wurde ein 12 mm durchmessendes kreisrundes Stück ausgestanzt und aus der Mitte des 20 mm durchmessenden Stücks herausgenommen. Dieses herausgenommene Mittelstück wurde durch ein 12 mm durchmessendes ausgestanztes Stück ersetzt, das einer identischen Polymerformulierung entnommen wurde, die unter Beigabe des Arzneistoffes Antipyren formuliert wurde. 13 ist eine Draufsicht und 14 ist eine Profilansicht des resultierenden unidirektionalen TMDD-Systems 10. Wie veranschaulicht, ist die mittige arzneistoffversetzte Region 1 des TMDD-Systems 10 von einer äußeren arzneistofffreien Klebstoffschicht 2 umgeben. In der veranschaulichten Ausführungsform handelt es sich bei der Klebstoffregion 2 um einen 4 mm dicken Ring aus einem Klebstoffpolymer, der die mittige Region 1 umgibt und so den seitlichen Rand 4 der arzneistoffversetzten Region 1 versiegelt. Das gesamte TMDD-System 10 wurde dann mit einer undurchlässigen Membran 5 überzogen, die den Patch auf allen Seiten wirksam versiegelte, mit Ausnahme der Oberseite 6, die in direktem Kontakt mit der Schleimhaut stehen würde. Die undurchlässige Membran 5 wurde aus Tegaderm hergestellt.
15 vergleicht die In-vitro-Arzneistofffreisetzung zwischen zwei Patches, die identische Mengen des Arzneistoffs Antipyren enthalten, wobei ein Patch ungeschützte Seiten (einen freiliegenden Rand) aufweist, während das andere mit einem Placebo-Polymerband umringt ist (nicht-freiliegender Rand). Beide Patches wurden an einem gläsernen Objektträger und für fünf Stunden in Wasser getaucht. Arzneistoff konnte nur von freiliegenden Rändern des TMDD-Systems entweichen. Wie veranschaulicht, erfolgte im Verlauf von fünf Stunden ein kontinuierliches Austreten von Arzneistoff aus dem TMDD-System mit einem freiliegenden Rand, während das TMDD-System mit dem nicht-freiliegenden Rand in keiner erkennbaren Form Arzneistoff abgab. Durch Einkapselung des Patches sowohl mit einem undurchlässigen Trägerfilm als auch einem äußeren Polymerring kann eine unerwünschte Abgabe verhindert werden. Dadurch wird gewährleistet, dass Arzneistoff das Arzneistoffabgabesystem nur von dem Abschnitt des Patches aus verlässt, der an der Schleimhaut anhaftet.
Das im vorliegenden Text offenbarte arzneistoffhaltige Polymer mit der mittigen Region kann auch mit anderen Polymerformulierungen umgeben sein, welche (1) das Anhaften an der Schleimhaut verbessern können, (2) das Quellen des Patches insgesamt steuern können, (3) das Auflösen des Patches verzögern können und (4) die Gesamtleistung des Patch-Abgabesystems verbessern können. Beispielsweise kann die äußere Polymerschicht einen hohen prozentualen Anteil eines vernetzten Elastomers (beispielsweise XL-10,000) enthalten, welches das Quellen verzögern würde. Des Weiteren kann das Verhältnis von Acrylharz zu Elastomer so eingestellt werden, dass die Adhäsion verstärkt wird.
Indem zwischen dem Außenumfang der mittigen Region und dem Innenumfang der äußeren Klebstoffregion ein kleiner Spalt gelassen wurde, wurde ein Zurückrollen der äußeren Region bewirkt, wodurch die mittige Region freigelegt wurde. Dies geschah nicht, wenn beide Umfänge sich einander berührten. Sowohl die Oberfläche der mittigen Region als auch die Breite der äußeren Klebstoffregion können so variiert werden, dass eine Gesamtgröße des Patches entsteht, die an eine gewählte Befestigungsstelle passt. Die äußere Region kann auch aus anderen Polymeren und in anderen geometrischen Formen hergestellt werden, die für die Verbesserung der Klebekraft und der Integrität des Patches vorteilhaft sein kann.
Die äußere Polymerregion könnte auch als ein zweites Arzneistoffreservoir verwendet werden, das einen oder mehrere Arzneistoffe enthalten könnte, welche den Arzneistoff in der mittigen Region beeinflussen könnten. Beispielsweise kann die äußere Region einen Schleimhautdurchdringungsverstärker oder ein gefäßverengdes/gefäßerweiterndes Mittel enthalten, das den Blutstrom zu der Stelle, an dem der Patch angebracht ist, beeinflusst. Beide konzepte würden die Arzneistoffaufnahmerate durch die Schleimhaut verändern und somit ein Mittel zum Steuern der Arzneistoffabgabe bereitstellen.
Beispiel 5 - Kardiovaskuläre und sedative Wirkungen unterschiedlicher Patchformulierungen
Tabelle 4 listet weitere TMDD-Formulierungen auf, die mit verschiedenen Verhältnissen von Dexmedetomidin, Polyacrylsäureharzen (Carbopol 974P oder 971P), Polyisobutylen (PIB) (Vistanex^® LMMH) und Polyisopren (PIP) (Natsyn^® 2210 oder Plioflex^® 1027) hergestellt wurden. Plioflex^® 1027 ist bei der Goodyear Tire and Rubber Company zu beziehen.
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden Dexmedetomidin, Polyacrylsäure, PIB und PIP mit einer herkömmlichen Zweiwalzenmühle vermengt und auf etwa 1,0 mm Dicke gepresst. Aus den gepressten Materialien wurden kreis runde Scheiben von etwa 0,5 bis 0,8 cm² gestanzt, auf einen träger aufgebracht und mit am Rand mit einer Membran wie beispielsweise Tegaderm versehen.
Es wurden die Merkmale der Patchhydrierung anhand der Wasseraufnahmerate festgestellt. Patches, die nicht auf Träger aufgebracht und nicht mit einem Rand versehen worden waren, wurden 24 Stunden lang mit einem Phosphatpuffer bei pH 2,6 überzogen, und das Gewicht wurde in Abhängigkeit von der Zeit aufgezeichnet. Das Hydrierungsverhältnis wurde errechnet und als Prozentangabe ausgedrückt.
Das Arzneistofffreisetzungsprofil für die Patches wurde anhand von Diffusionszellen (Franz-Zelltyp) ermittelt. Der Patch wurde auf eine Spectra-Por^®-Membran appliziert. Der Test erfolgte bei 37 °C ±0,5 °C in einem Phosphatpuffer bei pH 7. Der Patch absorbierte das wässrige Medium über die Membran und setzte den Arzneistoff durch die Membran hindurch in der Rezeptorphase frei. Die Extinktion von Dexmedetomidin wurde bei 220 nm gemessen.
Die kardiovaskulären und sedativen Wirkungen der Patchformulierungen in Tabelle 4 unten sind in den 16–19 veranschaulicht. Die Sedierungsbewertung der 18 und 19 umfasste: normal = 0; ermüdet, aber aufrecht = 1; am Boden liegend, aber fähig aufzustehen = 2; am Boden liegend und Schwierigkeiten beim Aufstehen = 3; und am Boden liegend und unfähig aufzustehen = 4).
Tabelle 4: Patchformulierung^* - C974P oder C971P
Die Erfindung stellt neue und einzigartige Systeme und Verfahren zur Verabreichung eines pharmazeutischen Wirkstoffs an Tiere bereit. Die in dieser Schrift offenbarten Systeme und Verfahren sind dazu gedacht, die charakteristischen physiologischen, anatomischen, umgebungsbezogenen und Verhaltensprobleme lösen, die sich bei Haustieren finden. Es versteht sich jedoch, dass die offenbarten neuartigen Verfahren in einigen Fällen auch für Humanleiden Verwendung finden können.

Claims

Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute mit einer Zusammensetzung, umfassend: – ein polymeres Harz, – ein lineares, elastomeres Polymer, – ein vernetzes, elastomeres Polymer, das zu 30–80% vernetzt ist, und – einen pharmakologischen Wirkstoff, wobei das Verhältnis von linearem, elastomerem Polymer zu vernetztem, elastomerem Polymer 1:2 bis 5:1 ist.
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute nach Anspruch 1, wobei (i) das polymere Harz ein teilchenförmiges, polymeres Harz ist, das in einer Menge von 40 bis 65 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt, (ii) das lineare, elastomere Polymer in einer Menge von 15 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt, und (iii) das vernetzte, elastomere Polymer in einer Menge von 5 bis 30 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute nach Anspruch 2, wobei das teilchenförmige, polymere Harz ein lineares Polyacrylsäureharz ist.
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute nach Anspruch 2, wobei das lineare, elastomere Polymer aus Polyisobutylen, Polyisopren und Gemischen davon ausgewählt ist.
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute nach Anspruch 2, wobei das vernetzte, elastomere Polymer ein vernetzter Butylterpolymergummi ist.
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute nach Anspruch 2, welche weiterhin ein penetrationverstärkendes Mittel aufweist.
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute nach Anspruch 1, wobei der pharmakologische Wirkstoff aus Detomidin, Medetomidin, Dexmedetomidin, Atapamazol, Fentanyl, Ketamin und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen ausgewählt ist.
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute nach Anspruch 6, wobei der pharmakologische Wirkstoff in einer Menge von 2 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist und der pharmakologische Wirkstoff aus Medetomidin, Dexmedetomidin und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen ausgewählt ist; und Glycerolmonolaurat in einer Menge von 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzungs vorhanden ist.
Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an Schleimhäute nach Anspruch 1, wobei der pharmakologische Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.