DE69917201T2

DE69917201T2 - Nf-kappa b inhibitoren, die indanderivate als aktiven bestandteil enthalten

Info

Publication number: DE69917201T2
Application number: DE69917201T
Authority: DE
Inventors: Yoichi Toyonaka-shi NUNOKAWA; Takashi Mishima-gun Nakatsuka; Masayuki Ibaraki-shi SAITOH; Keiichi Ikeda-shi ABE
Original assignee: Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 1998-07-22
Filing date: 1999-07-22
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2019-07-23
Also published as: ES2219033T3; ATE266662T1; EP1018514A4; DE69917201D1; WO2000005234A1; EP1018514A1; US6734180B1; EP1018514B1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft Indan-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, ebenso wie NF-KB-Inhibitoren. Mehr spezifisch betrifft diese Erfindung vorbeugende oder therapeutische Mittel für Erkrankungen, die durch die Aktivierung von NF-KB verursacht werden, wobei das Mittel als aktiven Bestandteil ein Indan-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon aufweist.
Stand der Technik
Stickoxid (NO) wird von L-Arginin als Substrat durch NO-Synthase (NOS) biosynthetisiert. Gegenwärtig werden drei Isozyme von NOS gefunden: ein Hirn-Isozym (bNOS), ein Endothelial-Isozym (eNOS) und ein induzierbares Isozym (iNOS) (Moncada, S. und Higgs, A. (1993) N. Engl. J. Med. 329: 2002–2012). Das Gen von iNOS wird durch Endotoxine und Cytokine auf Makrophagen, vaskulären glatten Muskelzellen, Hepatozyten, Chondrozyten, Gliazyten, etc. induziert und dann wird dessen Expression beobachtet (Forstermann, U., Gath, I., Schwarz, P., Closs, E. I. und Kleinert, E. (1995) Biochem. Pharmacol. 50: 1321–1332).
Es wird berichtet, daß das iNOS durch Entzündungszustände unabhängig von der Spezies induziert wird, und es wurde gezeigt, daß die Unterdrückung der enzymatischen Aktivität und der Expression für die Linderung der Krankheitszustände nützlich ist (Cattell, V. und Jansen, A. (1995) Histochem. J. 27: 777–784); Nussler, A. K. und Billiar, T. R. (1993) J. Leukoc. Biol. 54: 171–178).
Es wurde berichtet, daß Arginin-Derivate oder Aminoguanidin pharmakologische Wirkungen in Modelltieren von Myokarditis, Zerebralinfarkt, Arthritis, Sepsis, multipler Sklerose, systemischer Lupus erythematosus und insulinabhängigem Diabetes mellitus entfalten (Moncada, S. und Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9: 1319–1330). Obwohl L-N-Monomethylarginin, ein NOS-Inhibitor in hohen Dosen sehr toxisch ist, verbessert er nicht nur niedrigen Blutdruck bei Sepsis, sondern hat auch eine deutliche vorbeugende Wirkung, wobei ein klinischer Versuch durchgeführt wird (Moncada, S. und Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9: 1319–1330).
Weiterhin wurde eine Resistenz gegenüber Sepsis oder Entzündung gezeigt, induziert durch Carrageenin in Experimenten unter Verwendung von Knockout-Mäusen mit iNOS, woraufhin sich ergibt, daß die Expression von iNOS diese pathologischen Zustände verursacht (Wei, X. Q., Charles, I. G., Smith, A., Ure, J., Feng, G. J., Huang, F. P., Xu, C., Muller, W., Moncada, S. und Liew, F. Y. (1995) Nature 375: 408–411).
Ein Überschuß an NO, erzeugt durch die Induktion der iNOS-Expression schädigt vermutlich normale Zellen und verursacht verschiedene Krankheitszustände. Auf der anderen Seite muß das konstitutiv auftretende NOS (cNOS), mit eNOS oder bNOS bezeichnet, eine Erhöhung des Blutdruckes unterdrücken und diesen aufrecht erhalten. Daher sind Inhibitoren, die die Aktivität von cNOS nicht inhibieren und iNSO spezifisch inhibieren, erforderlich. Weil die Regionen der Proteine, die die enzymatische Aktivität von Isozymen regulieren, einander in der primären Struktur sehr ähnlich sind, wurden bisher keine NOS-Inhibitoren festgestellt, die ausreichend spezifisch sind (Odgen, J. E. und Moore, P. K. (1995) Trends Biotechnol. 13: 70–78, Manning, R., Jr., Hu, L., Mizelle, H. L., Montani, J. P. und Norton, M. W. (1993) Hypertension 22: 40–48).
Als Enzym-Inhibitoren wurden L-Arginin (und Aminosäure-)-Derivate hauptsächlich entwickelt, aber viele von diesen haben eine niedrige Isozym-Spezifität. Obwohl berichtet wurde, daß Aminoguanidin- und Amidin-Derivate, die zwar schwach wirksam sind, verhältnismäßig iNOS-spezifische Inhibitionswirkungen aufweisen (Southan, G. J. und Szabo, C. (1996) Biochem. Pharmacol. 51: 383–394), wurden pharmazeutische Mittel mit einer adequaten Spezifität bisher noch nicht gefunden.
Auf der anderen Seite wird vermutet, daß TNF-α, ein Cytokin, das durch verschiedene Zellen, einschließlich Makrophagen erzeugt wird, ein wichtiger Mediator von Entzündung ist (Vassalli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol: 10: 411–452). Es gibt einen zunehmenden Beweis dafür, daß die exzessive Produktion von TNF-α normale Zellen schädigt und verschiedene pathologische Zustände verursacht (Muto, Y., Nouri-Aria, K. T., Meager, A., Alexander, G. J., Eddleston, A. L. und Williams, R. (1988) Lancet 2: 72–74, Sharief, M. K. und Hentges, R. (1991) N. Engl. J. Med. 325: 467–472).
Erhöhungen von TNF-α wurden im Synovial-Fluid und im Blut von Patienten mit beispielsweise rheumatoider Arthritis beobachtet (Tetta, C., Camussi, G., Modena, V., Di Vittorio, C. und Baglioni, C. (1990) Ann. Rheum. Dis. 49: 665–667; Venn, G., Nietfeld, J. J., Duits, A. J., Brennan, F. M., Arner, E., Covington, M., Billingham, M. E. und Hardingham, T. E. (1993) Arthritis Rheum. 36: 819–826). Antikörper gegenüber TNF-α erwiesen sich ebenfalls bei klinischen Studien als wirksam (Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Long-Fox, A., Charles, P., Bijil, H. und Woody, J. N. (1994) Lancet 344: 1125–1127; Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Kalden, J. R., Antoni, C., Smolen, J. S., Leeb, B., Breedveld, F. C., Macfarlane, J. D., Bijl, H. und et al. (1994) Lancet 344: 1105–1110; Rankin, E. C., Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwith, A. M., Isenberg, D. A. und Panayi, G. S. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334–342).
Weiterhin wurde die Beteiligung von TNF-α bei der Sepsis oder entzündlichen Darmerkrankungen betont und Linderungswirkungen von Anti-TNF-α-Antikörper bei diesen Erkrankungen wurden beobachtet (Vincent, J. L., Bakker, J., Marecaux, G., Schandene, L., Kahn, R. J. und Dupont, E. (1992) Chest 101: 810–815; Hinshaw, L. B., Tekamp-Olson, P., Chang, A. C., Lee, P. A., Taylor, F. Jr., Murray, C. K., Peer, G. T., Emerson, T., Jr., Passey, R. B. und Kuo, G. C. (1990) Circ. Shock 30: 279–292).
Diese Feststellungen zeigen deutlich an, daß die übermäßige Produktion von TNF-α verschiedene Entzündungen verursacht und erschwert, so daß die Entwicklung von pharmazeutischen Mitteln, die die Produktion von TNF-α inhibieren können, erforderlich ist (Nyman, U., Mussener, A., Larsson, E., Lorentzen, J. und Klareskog, L. (1997) Clin. Exp. Immunol. 108: 415–419).
Somit wurde erkannt, daß iNOS oder TNF-α eine der Ursachen von verschiedenen Entzündungen sind. Die Tatsache, daß viele andere Mediatoren erwiesenermaßen Entzündung verursachen und hierdurch die Ursache der Erkrankungen nicht irgendeinem bestimmtem Mediator zugeschrieben werden kann, macht die Entwicklung von therapeutischen Mitteln schwierig. Unter diesen Umständen gibt es ein starkes Bedürfnis für niedermolekulare Verbindungen, die nicht nur die Expression von bestimmten Proteinen unterdrücken, sondern die Produktion und Expression von Proteinen, die als ursächlicher Faktor bei der Entzündung beinhaltet sind, in großem Umfang inhibieren.
NF-KB ist ein Protein, das die Gen-Expression reguliert und ist einer der sogenannten Transkriptionsfaktoren. Bei normalen Zellen, wenn sie mit Entzündungscytokinen wie Interleukin-1 (IL-1) und TNF-α, einem Lipopolysaccharid oder Ultraviolettstrahlen stimuliert sind, wird NB-KB aktiviert und dann erfolgt eine Translokation vom Cytoplasma in den Nucleus, wo es an spezifische Nukleotidsequenzen an der genomischen DNA bindet und dadurch bei der Expression von verschiedenen Genen involviert wird (Blackwell, T. S. und Christman, J. W. (1997) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 17: 3–9).
Gene, die iNOS und TNF-α codieren, obwohl sie voneinander vollständig verschieden sind, haben Regionen, an die NB-KB an den Expressionskontrollbereich des genomischen Gens davon bindet, und es gibt einen zunehmenden Beweis, daß die Aktivierung von NF-KB für die Expression dieser Proteine im allgemeinen wichtig ist (Jongeneel, C. V. (1994) Prog. Clin. Biol. Res. 388: 367–681; Xie, Q. W., Kashiwabara, Y. und Nathan, C. (1994) J. Biol. Chem. 269: 4705–4708; Nunokawa, Y., Oikawa, S. und Tanaka, S. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 233: 347–352).
Viele Gene, die bei immunologischen Entzündungsreaktionen unter Expressionskontrolle durch NF-KB involviert sind, werden erkannt, und zwar zusätzlich zu iNOS und TNF-α, solche für Entzündungscytokine wie IL-1, IL-6 und IL-8, ebenso wie Zelladhäsionsfaktoren wie ICAM-1, VCAM-1 und ELAM-1 und dgl. (Collins, T., Read, M. A., Neish, A. S., Whitely, M. Z., Thanos, D. und Maniatis, T. (1995) Faseb. J. 9: 899–909). Weiterhin ist bekannt, daß Entzündungscytokine, wenn sie an Rezeptoren gebunden sind, NF-KB-Aktivierungssignale über verschiedene Routen transduzieren und diese Tatsache ist vermutlich der Grund, der eine weitere Entzündung verschlechtert. Somit wird die Aktivierung von NF-KB bei der Entzündung als ethiologischer und verschlechternder Zustand der Erkrankungen verstanden (Baeuerle, P. A. und Baichwal., V. R. (1997) Adv. Immunol. 65: 111–137).
In den letzten Jahren wurde ebenfalls berichtet, daß HIV, HTLV-1, CMV, Adenovirus und dgl. NF-KB in der Wirtszelle aktivieren (Dezube, B. J., Pardee, A. B., Beckett, L. A., Ahlers, C. M., Ecto, L., Allen-Ryan, J., Anisowicz, A., Sager, R. und Crumpacker, C. S. (1992) J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 5: 1099–1104; Nabel, G. und Baltimore, D. (1987) Nature 326: 711–713; Fazely, F., Dezube, B. J., Allen-Ryan, J., Pardee, A. B. und Ruprecht, R. M. (1991) Blood 77: 1653–1656; Munoz, E. und Israel, A. (1995) Immunobiology 193: 128–136). Die Aktivierung von NF-KB wiederum aktiviert seine Transkription, was zur Progression der viralen Propagation und Infektion führt.
Demzufolge ist es möglich, die Induktion der Expression dieser Entzündungscytokine, Gene der Adhäsionsmoleküle und Viren insgesamt zu unterdrücken, indem die Aktivierung von NF-KB inhibiert wird, und NF-KB-Inhibitoren sind als therapeutische Mittel solcher Erkrankungen vielversprechend, weil sie direkt oder indirekt durch die Aktivierung von NF-KB, spezifisch verschiedene Entzündungserkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Viruserkrankungen und immununterdrückende Mittel verursacht werden.
Therapeutische Mittel, die gegenwärtig für chronische Erkrankungen wie Rheumatismus verwendet werden, umfassen Steroidhormone wie Glucocorticoide, nicht-steroidale Aspirin-Formulierungen und dgl. Jedoch ist bekannt, daß Glucocorticoide mit dem Auftreten von ernsthaften Nebenwirkungen wie Verschlechterung der infektiösen Erkrankungen, Beginn von Magenulkus und zentralen Wirkungen assoziiert sind und daher nicht für eine langdauernde Verabreichung empfohlen werden. Obwohl die nicht-steroidalen Mittel die Produktion von Prostaglandinen, etc. unterdrücken, ergeben sie keine heilende Behandlungen und es ist bekannt, daß diese solche Nebenwirkungen wie den Beginn von Magenulkus und Zentralwirkungen entfalten.
Es wurde ebenfalls in den letzten Jahren berichtet, daß entzündungshemmende Arzneimittel bei hohen Dosen die Aktivierung von NF-KB inhibieren (Auphan, N., DiDonato, J. A., Rosette, C., Helmberg, A. und Karin, M. 81995) Science 270: 286–290; Shackelford, R. E., Alford, P. B., Xue, Y., Thai, S. F., Adams, D. O. und Pizzo, S. (1997) Mol Pharmacol. 52: 421–429; Bitko, V., Velazquez, A., Yang, L., Yang, Y. C. und Barik, S. (1997) Virology 232: 369–378). Aufgrund der diversen pharmakologischen Wirkungen haben jedoch diese Verbindungen Nebenwirkungen und daher ist die Entwicklung von sicheren Arzneimitteln, basierend auf einem neuen Mechanismus erforderlich.
Als Verfahren zum Inhibieren der Aktionen von TNF-α wird an die Verwendung von Antikörpern gedacht, die spezifisch an TNF-α und TNF-Rezeptorproteinen binden. Diese sind jedoch beides makromolekulare Proteine, die nicht für die orale Verabreichung geeignet sind.
Gegenwärtig sind mehrere Verbindungen als NF-KB-Inhibitor bekannt, einschließlich z. B. substituierten Pyrimidin-Derivaten (Internationale Patentveröffentlichung WO 9709315, WO 9709325, J. Med. Chem., 41, 413 (1998)), Xanthin-Derivaten (japanische ungeprüften Patentveröffentlichung (Kokai) 9-227561), Isochinolin-Derivaten (japanisch ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) 10-87491) und dgl. Jedoch wurden tatsächlich wirksame Arzneimittel bisher nicht gefunden.
Mehrere Verbindungen sind als Indan-Derivate bekannt, einschließlich beispielsweise Adenosin-Derivaten, die antihypertensive Wirkungen haben (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) 2-184696, J. Med. Chem., 34, 1043 (1991)), Adenosin-Derivaten, die antiallergische Wirkungen haben (japanisch ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) 60-193998), Chinazolin-Derivaten, die antidepressive Wirkungen aufweisen (US-Patent 3 470 182) und dgl. Eine Verbindung, die die Aktivierung von NF-KB inhibiert, ist bisher nicht bekannt.
Obwohl heterocyclische Verbindungen, die die Wirkung zur Inhibition der NO-Produktion aufweisen, vor kurzem veröffentlicht wurden (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) 10-87492) betreffen diese nicht das Problem zur Inhibition der NF-KB-Aktivierung. Die hierin veröffentlichten Verbindungen sind von solchen dieser Erfindung verschieden, die durch die allgemeine Formel (I) an den Substituenten des Pyrimidin-Rings und der Amino-Gruppen dargestellt sind.
Offenbarung der Erfindung
Diese Erfindung gibt vorbeugende und therapeutische Mittel für Erkrankungen an, die durch die Aktivierung von NF-KB verursacht sind, z. B. Erkrankungen, die durch die übermäßige Produktion von verschiedenen Entzündungsmediatoren und Viruspropagation verursacht sind, indem die Aktivierung von NF-KB inhibiert wird. Mehr spezifisch gibt sie therapeutische und vorbeugende Mittel für Erkrankungen an, die vermutlich durch die übermäßige Produktion von NO oder TNF-α verursacht werden, einschließlich beispielsweise Sepsis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Kachexie, multiples Organversagen, entzündliche Darmerkrankung, Malaria, erworbenes Immun-Mangelsyndrom, humane T-Zell-Leukämie, Meningitis, Hepatitis, Diabetes Typ II, multiple Sklerose, Behcet-Erkrankung, systemischer Lupus erythematosus, ischämische Herzerkrankungen wie Myokardinfarkt, zerebralischämische Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Erkrankung und dgl.
Als Ergebnis von intensiven Studien bezüglich Substanzen, die die Aktivierung von NF-KB inhibieren, haben diese Erfinder festgestellt, daß Indan-Derivate mit der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon die Aktivierung von NF-KB stark inhibieren und daß diese die Produktion von NO und TNF-α auf dem Gen-Niveau inhibieren und haben hierdurch diese Erfindung vollendet.
Somit betrifft diese Erfindung Indan-Derivate mit der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R² ein Wasserstoffatom, eine -OR³-Gruppe [in der Gruppe bedeutet R³ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, eine wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)_nA-Gruppe (n ist 0, oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3, und A ist eine heterocyclische Gruppe)] (der Ausdruck aliphatische Gruppe betrifft eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen alicyclischen Ring enthalten kann),
eine -OCOR⁴-Gruppe [in der Gruppe bedeutet R⁴ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, eine wahlweise substituierte bicyclische ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)_nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2, oder 3, und A ist eine heterocyclische Gruppe)],
eine -COOR⁵-Gruppe [in der Gruppe bedeutet R⁵ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte, bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)nA-Gruppe, (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3, und A ist eine heterocyclische Gruppe)],
eine -CONR⁶R⁷-Gruppe [in der Gruppe sind R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden voneinander sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, eine wahlweise substituierte bicyclische ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)_nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe) oder worin R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bedeuten, die weiterhin ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten kann] oder
eine -CH=CHR⁸ Gruppe (der Gruppe ist R⁸ eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe) und
bedeutet ein Gerüst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Nitro-Gruppe, Cyano-Gruppe, Hydroxy-Gruppe, wahlweise substituierte Amino-Gruppe, wahlweise veresterte oder amidierte Carboxyl-Gruppe, aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe sind oder worin R⁹ und R¹⁰ zusammen
bilden und X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist;
pharmazeutisch akzeptable Salze davon, NF-KB-Inhibitoren, Inhibitoren der TNF-α-Produktion und Inhibitoren der NO-Produktion, die diese als aktive Bestandteile enthalten, und Verwendungen davon als vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Entzündungserkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Viruserkrankungen und/oder immununterdrückende Mittel.
Kurze Erläuterung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das das Ergebnis des Experimentes 4 zeigt, worin die Verbindungen von Beispiel 32 unter Verwendung von Rattenmodellen von Carageenin-Fußballen-Ödem untersucht wurden. Jeder Punkt bedeutet den Mittelwert ± SE (n = 5). Der Dunnett's-Test wurde durchgeführt, und die Ergebnisse sind mit * p < 0,05 und ** p < 0,01 gezeigt.
Merkmale zur Durchführung der Erfindung
NF-KB-Inhibitoren und Inhibitoren der TNF-α-Produktion werden als Mittel zum Unterdrücken der Gen-Expression von einer oder mehreren Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, Granulozyten-Koloniestimulierender Faktor, Interferon-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, Haupthistokompatibilitätssystem-Klasse I, Haupthistokompatibilitätssystem-Klasse II, β2-Mikroglobulin, Immunoglobulin-leichte Kette, Serumamyloid A, Angiotensinogen, Komplement B, Komplement C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV und Adenovirus verwendet.
Es werden ebenfalls vorbeugende oder therapeutische Mittel angegeben, umfassend ein Indan-Derivat mit der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als aktiven Bestandteil für Erkrankungen, die durch die Aktivierung von NF-KB verursacht sind, Erkrankungen, die durch die übermäßige Produktion von TNF-α verursacht sind und Erkrankungen, die durch die exzessive Produktion von NO verursacht sind.
Als pharmazeutisch akzeptable Salze können beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure, eine organische Säure wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Adipinsäure, Palmitinsäure und Tanninsäure, ein anorganisches Metall, einschließlich einem Alkalimetall wie Lithium, Natrium und Kalium und einem Erdalkalimetall wie Calcium und Magnesium und eine basische Aminosäure wie Lysin oder ein Salz mit einem organischen Amin wie Ammonium erwähnt werden.
In der Formel bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom, geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl oder gesättigte alicyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen wie Cyclopropyl- und Cyclobutyl-, und eine Cyclopropylmethyl-Gruppe. Bevorzugte Beispiele sind solche, worin R¹ ein Wasserstoffatom, Methyl-Gruppe oder Ethyl-Gruppe ist.
Als R² kann ein Wasserstoffatom, eine -OR³-Gruppe [in der Gruppe bedeutet R³ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte bicyclische ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe)],
eine -OCOR⁴-Gruppe [in der Gruppe bedeutet R⁴ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, eine wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe)], eine -COOR⁵-Gruppe [in der Gruppe ist R⁵ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe)],
eine -CONR⁶R⁷-Gruppe [in der Gruppe sind R⁶ und R⁷ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)n-A-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe) oder worin R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen, die weiterhin ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten kann] oder
eine -CH=CHR⁹-Gruppe (in der Gruppe bedeutet R⁸ eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe).
Spezifisch können als R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷, die aliphatische Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind, geradkettige oder verzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen erwähnt werden wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl und Heptyl; gesättigte alicyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; und gesättigte alicyclische Kohlenwasserstoff-aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppen wie Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl und dgl.
Als bicyclische ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen können Inden, Indan, Naphthalin, 1,2-Dihydronaphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin und dgl. erwähnt werden.
Als Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen können Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl und dgl. erwähnt werden.
Eine Phenyl-Gruppe, wie bicyclische ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und einer Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen kann am Ring mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus einer Hydroxyl-Gruppe, Carboxyl-Gruppe, Amino-Gruppe, Halogenatom wie Chloratom und Fluoratom, Alkyl-Gruppe mit bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe und Propyl-Gruppe, Aralkyl-Gruppe mit bevorzugt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie Benzyl-Gruppe, Phenethyl-Gruppe und 3-Phenylpropyl-Gruppe und Phenyl-Gruppe; Alkyloxy-Gruppe, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methoxy-Gruppe, Ethoxy-Gruppe und Propyloxy-Gruppe, Aralkyloxy-Gruppe mit bevorzugt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie Benzyloxy-Gruppe, Phenethyloxy-Gruppe und 3-Phenyl-propyloxy-Gruppe und Phenoxy-Gruppe; Alkyloxycarbonyl-Gruppe, bevorzugt mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Methoxycarbonyl-Gruppe, Ethoxycarbonyl-Gruppe und Produktoxycarbonyl-Gruppe, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe bevorzugt mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Benzyloxycarbonyl-Gruppe, Phenethyloxycarbonyl-Gruppe und 3-Phenylpropyloxycarbonyl-Gruppe und Phenoxycarbonyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die mit einem Substituenten oder einer Kombination von zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Alkyl-Gruppe, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe und Propyl-Gruppe, Aralkyl-Gruppe mit bevorzugt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-Gruppe, Phenethyl-Gruppe und 3-Phenylpropyl-Gruppe und Phenyl-Gruppe; oder Carbamoyl-Gruppe mit einer Amino-Gruppe, die mit einem Substituenten oder einer Kombination von zwei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Alkyl-Gruppe, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe und Propyl-Gruppe, Aralkyl-Gruppe mit bevorzugt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie Benzyl-Gruppe, Phenethyl-Gruppe und 3-Phenylpropyl-Gruppe und einer Phenyl-Gruppe oder einer cyclischen Amino-Gruppe wie einer 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, z. B. eine Gruppe von Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin.
Als heterocyclische Gruppe, dargestellt durch A, können eine 5- bis 10-gliedrige, monocyclische oder bicyclische ungesättigte, teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen erwähnt werden, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, beispielsweise eine Gruppe von Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyran, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzopyran, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Indazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Pirazin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin und einem teilweise oder vollständig gesättigten Ring davon.
Als bevorzugte Beispiele einer heterocyclischen Gruppe, die von R⁶ und R⁷ gebildet ist, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind und die weiterhin ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten kann, können 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppen erwähnt werden, z. B. eine Gruppe von Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Homopiperidin, Piperazin und Homopiperazin.
Als R⁸, das eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und ein Substituent einer wahlweise substituierten Phenyl-Gruppe können die oben für R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ beschriebenen Möglichkeiten erwähnt werden.
Als
können erwähnt werden
worin R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Nitro-Gruppe, Cyano-Gruppe, Hydroxy-Gruppe, wahlweise substituierte Amino-Gruppe, wahlweise veresterte oder amidierte Carboxyl-Gruppe, aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe sind oder worin R⁹ und R¹⁰ zusammen
bilden und X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist.
Als R⁹ und R¹⁰, die ein Halogenatom sind, können ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und dgl. erwähnt werden.
Als wahlweise substituierte Amino-Gruppe kann zusätzlich zu einer nicht-substituierten Amino-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die mit einem Substituenten oder einer Kombination aus zwei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Alkyl-Gruppe mit bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie einer Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe und Propyl-Gruppe, Aralkyl-Gruppe mit bevorzugt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-Gruppe und Phenyl-Gruppe oder cyclische Amino-Gruppe wie 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, beispielsweise eine Gruppe von Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und dgl. erwähnt werden.
Als wahlweise veresterte oder amidierte Carboxyl-Gruppe kann zusätzlich zu der Carboxyl-Gruppe eine Alkyloxycarbonyl-Gruppe mit bevorzugt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie eine Methoxycarbonyl-Gruppe, Ethoxycarbonyl-Gruppe und Propyloxycarbonyl-Gruppe, eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe mit bevorzugt 8 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Benzyloxycarbonyl-Gruppe und eine Phenoxycarbonyl-Gruppe; eine Carbamoyl-Gruppe mit einer unsubstituierten Amino-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die mit einem Substituenten oder einer Kombination aus zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Alkyl-Gruppe mit bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie einer Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe und Propyl-Gruppe und einer Aralkyl-Gruppe mit bevorzugt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie Benzyl-Gruppe und Phenyl-Gruppe oder eine cyclische Amino-Gruppe, die eine 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, beispielsweise eine Gruppe von Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin erwähnt werden.
Als aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen können die oben für R¹ beschriebenen Möglichkeiten erwähnt werden.
Als Alkyloxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen können eine Methoxy-Gruppe, Ethoxy-Gruppe, Propyloxy-Gruppe, Isopropyloxy-Gruppe, Butyloxy-Gruppe und dgl. erwähnt werden.
Als wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe und eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen können die oben für R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ beschriebenen Möglichkeiten erwähnt werden.
Als wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe können die oben für A beschriebenen Möglichkeiten erwähnt werden, die weiterhin am Ring einen Substituenten wie ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkyloxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben für R⁹ und R¹⁰ beschrieben, z. B. Furan, Thiophen und 3-Methylpyridin und dgl. erwähnt werden.
Diese Erfindung ergibt spezifische ein Indan-Derivat, worin R² ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Diese Erfindung ergibt ebenfalls das obige Indan-Derivat, worin R² eine -OR³-Gruppe ist [in der Gruppe bedeutet R³ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2, oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe)] bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Diese Erfindung gibt ebenfalls das obige Indan-Derivat, worin R² eine -OCOR⁴-Gruppe ist [in der Gruppe bedeutet R⁴ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe)] oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon an.
Diese Erfindung gibt ebenfalls das obige Indan-Derivat, worin R² eine -COOR⁵-Gruppe ist [in der Gruppe bedeutet R⁵ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe)] oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon an.
Diese Erfindung ergibt ebenfalls das obige Indan-Derivat, worin R² eine -CONR⁶R⁷-Gruppe ist [in der Gruppe bedeuten R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden voneinander sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe, wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoff-Ringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine heterocyclische Gruppe) oder worin R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die weiterhin ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten kann] oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Diese Erfindung gibt ebenfalls das obige Indan-Derivat an, worin R² eine -CH=CHR⁸-Gruppe ist (in der Gruppe bedeutet R⁸ ein aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine wahlweise substituierte Phenyl-Gruppe) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Als spezifische Verbindungen dieser Erfindung können die folgenden Indan-Derivate oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon erwähnt werden:
4-(2-Indanylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)thieno[3,4-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)-7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)furo[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
7-(2-Indanylamino)-υ-triazolo(4,5-d]pyrimidin,
7-(2-Indanylamino)oxazolo[5,4-d]pyrimidin,
3-Methyl-4-(2-indanylamino)isoxazolo[5,4-d]pyrimidin,
7-(2-Indanylamino)thiazolo[5,4-d]pyrimidin,
2-(2-Indanylamino)-1-thia-2,3,5,7-tetraazainden,
6-(2-Indanylamino)-7-methylisothiazolo[3,4-d]pyrimidin,
7-(2-Indanylamino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin,
4-[N-(2-Indanyl)-N-methylamino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)-5-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)-5-(2-thienyl)thieno[2,3-d]pyrimidin,
5-(2-Furyl)-4-(2-indanylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)-5-[6-(3-methylpyridyl)]thieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(2-Indanylamino)-5-isopropylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(5-Methoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(5-Hydroxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(5-Phenoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-[5-[(E)-2-(4-Methylphenyl)ethenyl]indan-2-yl]amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(5-Methoxycarbonylindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(5-Carboxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidinnatriumsalz,
N-Propyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid,
N-Phenyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid,
N-Benzyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid,
2-[5-Methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]aminoindan-5-carbonsäuremorpholinamid,
4-(4-Methoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(4-Methoxycarbonylindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(5-Acetoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
4-(5-Benzoyloxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
6-(2-Indanylamino)purin und
4-(2-Indanylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin.
Ein Indan-Derivat mit der allgemeinen Formel (I), das als aktiver Bestandteil dieser Erfindung verwendet wird, kann durch Verfahren, die beispielsweise in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) 5-310743, der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) 5-310748, J. Chem. Soc., 76, 6073 (1954), J. Am. Chem. Soc., 78, 784 (1956), J. Am. Chem. Soc., 88, 3829 (1966), J. Org. Chem., 26, 4961 (1961), J. Org. Chem., 29, 2116 (1964), Chem. Pharm. Bull. 16, 750 (1968), J. Chem. Soc. (C), 1856 (1967), Angew. chem., internat. Ausgabe, 6, 83 (1967), Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 301, 611 (1968), J. Med. Chem., 31, 454 (1988), J. Heterocyclic Chem., 30, 509 (1993) und dgl. beschrieben sind, und darauf basierenden Verfahren hergestellt werden.
Verfahren 1
Ein Indan-Derivat mit der allgemeinen Formel (I) kann durch ein beispielsweise in Schema 1 dargestelltes Verfahren hergestellt werden.
Schema 1
Zunächst wird Aminonitril (1) mit einem Orthoester wie Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat kondensiert, unter Erhalt eines Iminoethers (2) (R¹¹ bedeutet eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl oder Ethyl) (Schritt 1). In einigen Fällen wird diese Reaktion in der Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchgeführt. Die Reaktion des Iminoethers (2) (R¹¹ ist eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl oder Ethyl) mit einem Aminoindan-Derivat mit der Formel (3) (R² hat die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I)) oder einem Salz davon unter basischer Bedingung ergibt über ein Imin-Produkt (4) ein Indan-Derivat mit der Formel (5) (R² hat die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I)) durch die Dimroth-Umlagerung. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 80 bis 140°C.
Es ist ebenfalls möglich, ein Indan-Derivat mit der Formel (5) (R² hat die gleiche Bedeutung wie die allgemeine Formel (I)) ohne Isolierung des Iminoethers (2) herzustellen, indem die folgenden Schritte 2 und 3 in der Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Durch Alkylieren der Amino-Gruppe des Indan-Derivates mit der Formel (5) (R² hat die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I)), das somit erhalten ist, kann ein Indan-Derivat mit der Formel (6) (R^1' bedeutet eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² hat die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I)) hergestellt werden (Schritt 4). Als Alkylierungsverfahren kann eine nukleophile Verschiebungsreaktion eines halogenierten Alkyls, eines Alkylsulfonatesters und eines Alkylsulfates oder eine reduktive Alkylierung durchgeführt werden, bei der das entsprechende Aldehyd oder Keton in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid reagiert wird.
Verfahren 2
Das Indan-Derivat der Formel (5) (R² hat die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I)) kann ebenfalls durch das in Schema 2 gezeigte Verfahren synthetisiert werden.
Schema 2
Zunächst wird ein 4-substituiertes Pyrimidin-Derivat mit der Formel (8) (in der Formel bedeutet Z eine Abspaltgruppe, bevorzugt ein Chloratom oder eine Methyl-Gruppe) von einem 4-Hydroxypyrimidin-Derivat mit der Formel (7) synthetisiert (Schritt 5). Beispielsweise kann die Verbindung mit der Formel (8), worin Z ein Chloratom ist, durch Erwärmen der Formel (7) mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base wie Diethylanilin synthetisiert werden. Die Verbindung mit der Formel (8), worin Z eine Methylthio-Gruppe ist, kann ebenfalls durch Reaktion der Formel (7) mit Diphosphorpentasulfid und anschließend mit Methyliodid in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid synthetisiert werden.
Die Formel (8) (in der Formel bedeutet Z eine Abspaltgruppe, bevorzugt ein Chloratom oder eine Methylthio-Gruppe) wird mit einem Aminoindan-Derivat mit der Formel (3) (R² hat die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (2)) oder einem Salz davon in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base wie Triethylamin bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis 180°C aminiert, unter Erhalt eines Indan-Derivates der Formel (5) (R² hat die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I)) (Schritt 6). Die Reaktion wird in der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder bevorzugt in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel wie Ethanol durchgeführt.
Die Alkylierung der Amino-Gruppe des Indan-Derivates mit der Formel (5) (R² hat die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I)), das somit erhalten ist, kann durch das oben beschriebene Verfahren durchgeführt werden (Schritt 4).
Das Aminoindan-Derivat (3), das als Ausgangsmaterial für die Synthese der interessierenden Verbindungen durch diese Verfahren verwendet wird, kann entsprechend dem folgenden Syntheseverfahren und den darauf basierenden Verfahren, die in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung (Kokai) 63-23853, J. Med. Chem., 25, 1142 (1982), J. Med. Chem., 33, 703 (1990), Synthesis, 285 (1995), Chem. Rev., 95, 2457 (1995), J. Org. Chem., 58, 2201 (1993), Synthesis, 47 (1989), J. Am. Chem. Soc., 90, 5616 (1968), J. Am. Chem. Soc., 119, 7974 (1997), Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), Bd. 20, 4. Ausgabe, Seite 187 (1992, Maruzen K. K.), Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), Bd. 22, 4. Ausgabe, Seite 3, 43 und 137 (1992, Maruzen K. K.) und Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), Bd. 23, 4. Ausgabe, Seite 7 (1992, Maruzen K. K.) beschrieben sind, hergestellt werden.
Die α-Position der Carbonyl-Gruppe eines Keton-Derivates mit der allgemeinen Formel (9):
wird in ein Oxim unter Verwendung eines Nitritesters wie Isoamylnitrit, Butylnitrit und Ethylnitrit in der Gegenwart eines sauren Katalysators wie Salzsäure in ein nicht-reaktives Lösungsmittel wie Diethylether, Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Benzol und Methylenchlorid bei Raumtemperatur bis 60°C umgewandelt. Bevorzugt wird die Reaktion unter Verwendung von Isoamylnitrit oder Salzsäure in Methylenchlorid bei 40°C durchgeführt.
Das somit erhaltene Oxim-Derivat der allgemeinen Formel (10):
wird einer katalytischen Hydrierung in Essigsäure durch Zugabe von Schwefelsäure oder Perchlorsäure in der Gegenwart oder Abwesenheit von Palladiumchlorid mit Palladium-Kohlenstoff als Katalysator bei normalem Druck oder einer Atmosphäre von unter Druck gesetztem Wasserstoff bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60°C unterworfen, unter Erhalt eines Amin-Derivates mit der allgemeinen Formel (11):
Das Amin-Derivat (11) wird dann einer Demethylierungsreaktion bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen unter Verwendung von Bortribromid, Bortrichlorid, Iodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., bevorzugt durch Erwärmen auf Rückfluß unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure unterworfen, zur Erzeugung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (12):
Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (13):
(worin R¹² eine Schutzgruppe einer Amino-Gruppe, bevorzugt eine tert-Butoxycarbonyl-Gruppe oder Benzyloxycarbonyl-Gruppe ist) kann durch Einführungsreaktion einer Schutzgruppe in die Amino-Gruppe der Verbindung (12) synthetisiert werden, wobei das Verfahren in Peputido Goseino Kisoto Jikken (The Basic and Experimental Peptide Synthesis), Nobo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki (1985, Maruzen K. K.) beschrieben ist.
Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (14):
(worin R³ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) wird durch Verethern und Abspalten der Amino-Schutzgruppe der Verbindung (13) erhalten. Die Veretherung kann entsprechend dem Verfahren durchgeführt werden, wie es beispielsweise in Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), Bd. 20, 4. Ausgabe, Seite 187 (1992, Maruzen K. K.) beschrieben ist. Die Abspaltung der Amino-Schutzgruppe kann ebenfalls durch ein konventionell angewandtes Verfahren durchgeführt werden, wie das Verfahren, das in Peputido Goseino Kisoto Jikken (The Basic and Experimental Peptide Synthesis), Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki (1985, Maruzen K. K.) beschrieben ist, und ist bevorzugt eine Abspaltungsreaktion durch saure oder katalytische Hydrierung. Wenn eine Säure bei der Abspaltungsreaktion verwendet wird, kann das Ether-Derivat (14) als Salz mit der verwendeten Säure hergestellt werden.
Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (15):
(worin R⁴ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) kann durch Verethern nach der Abspaltung der Schutzgruppe bei der Amino-Gruppe der Verbindung (13) erhalten werden.
Die Veretherung kann entsprechend dem Verfahren durchgeführt werden, das beispielsweise in Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), Bd. 22, 4. Ausgabe, Seite 43 (1992, Maruzen K. K.) beschrieben ist. Die Abspaltungsreaktion der Amino-Schutzgruppe kann ebenfalls durch ein dem oben beschriebenen Verfahren ähnliches Verfahren durchgeführt werden.
Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (16):
(worin R¹² die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) ist ein Trifluormethansulfonat einer phenolischen Hydroxy-Gruppe der Verbindung (13), hergestellt unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Pyridin. Ein Vinyl-Derivat mit der allgemeinen Formel (17):
(worin R⁸ und R¹² die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen) kann durch eine Kreuzkupplungsreaktion eines Trifluormethansulfonsäureesters (16) und eines Catecholboran-Derivates mit der allgemeinen Formel (18) hergestellt werden:
(worin R⁸ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) oder eines Boronsäure-Derivates mit der allgemeinen Formel (19):
(worin R⁸ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist), wobei ein Palladium-Katalysator und eine Base verwendet werden. Der hierin verwendete Palladium-Katalysator ist Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) (dppf = 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Pd(DBA)₂/Diphenyl(2,4,6-trimethoxyphenyl)phosphin (DBA = Dibenzalacetaon), Pd(DBA)₂/Bis(2,4,6-trimethoxyphenyl)phenylphosphin und dgl., die Base ist Trikaliumphosphat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumethoxid und dgl. und das verwendete Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Toluol, Benzol, Dimethoxyethan, Ethanol und dgl.
Zur Verhinderung der Zersetzung der Palladium-Katalysatoren können Kaliumiodid, Kaliumbromid, Lithiumchlorid und dgl. zugegeben werden. Bevorzugt wird irgendeiner der obigen Palladium-Katalysatoren verwendet, irgendeines von Trikaliumphosphat, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat wird als Base verwendet, irgendeines von Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und einem gemischten Lösungsmittel von Toluol und Ethanol wird als Lösungsmittel verwendet und irgendeines von Kaliumbromid und Lithiumchlorid wird als Additiv verwendet. Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur bis 120°C.
Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (20):
(worin R⁸ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) kann durch Entfernen der Amino-Schutzgruppe der Verbindung (17) mit einer Säure wie Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Bromwasserstoff, Salzsäure, Trifluoressigsäure und dgl. erhalten werden, worin die Verbindung als Salz mit der verwendeten Säure erhalten wird.
Eine Carbonsäure mit der allgemeinen Formel (21):
(worin R¹² die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) wird aus der Verbindung (17) über 1) Bildung eines Aldehydes durch oxidative Spaltung, 2) Oxidation des Aldehydes in eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester und 3) Hydrolyse des Carbonsäureesters (wenn zum Carbonsäureester oxidiert) synthetisiert.
Bei der Bildung eines Aldehydes durch oxidative Spaltung in 1) werden bevorzugt ein Oxidationsmittel aus Osmiumtetraoxid und Natriumperiodat verwendet, und die Reaktion wird in einem gemischten Lösungsmittel aus irgendeinem organischen Lösungsmittel wie Ether, Dixan, Aceton, Tetrahydrofuran und Wasser durchgeführt.
Bei der Oxidation 2) wird bevorzugt irgendeines von Mangandioxid, Silberoxid und Silberoxid (AgO) als Oxidationsmittel, ein Alkohol wie Methanol und Ethanol als Lösungsmittel verwendet, und die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis 50°C durchgeführt. Alternativ wird die Reaktion unter Verwendung von Natriumchlorid, Natriumhydrogenphosphat, Isobutylen oder Wasserstoffperoxid, einem wäßrigen Lösungsmittel wie tert-Butanol/Wasser oder Acetonitril/Wasser durchgeführt. wenn Mangandioxid als Oxidationsmittel verwendet wird, wird ein Carbonsäureester, der dem verwendeten Alkohol entspricht, gebildet, der auf bekannte Weise unter Verwendung von Alkali zur Erzeugung einer Carbonsäure hydrolysiert wird.
Die Carbonsäure wird ebenfalls direkt durch Reaktion des Vinyl-Derivates (17) mit Kaliumpermanganat erzeugt.
Ein Amid-Derivat mit der allgemeinen Formel (22):
(worin R⁶ und R⁷ die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen) kann durch Amidierung der Carbonsäure (21) mit anschließender Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe der Amino-Schutzgruppe hergestellt werden. Die Amidierung wird unter Verwendung eines konventionell angewandten Verfahrens durchgeführt, wie es in Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), Bd. 22, 4. Ausgabe, Seite 137 (1992, Maruzen K. K.) oder Peputido Goseino Kisoto Jikken (The Basic and Experimental Peptide Synthesis), Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki (1985, Maruzen K. K.) beschrieben ist. Die Entfernung der Amino-Schutzgruppe kann auf ähnliche Weise wie oben beschrieben durchgeführt werden. Wenn eine Säure bei der Entfernung der Schutzgruppe verwendet wird, kann das Amid-Derivat (22) als Salz mit der verwendeten Säure hergestellt werden.
Ein Ester-Derivat mit der allgemeinen Formel (23):
(worin R⁵ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) kann durch Veresterung der Carbonsäure (21) mit anschließender Abspaltungsreaktion der Amino-Schutzgruppe hergestellt werden. Die Veresterung und die Abspaltung der Amino-Schutzgruppe kann durch ein ähnliches allgemeines Verfahren wie oben beschrieben durchgeführt werden. Wenn eine Säure bei der Abspaltungsreaktion verwendet wird, kann sie als Salz mit der verwendeten Säure hergestellt werden.
Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (22):
(worin R⁶ und R⁷ die gleiche Bedeutung wie oben definiert aufweisen) und einige der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (23):
(worin R⁵ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) kann ebenfalls durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
Zunächst wird eine Acetyl-Gruppe in den Benzol-Ring einer Verbindung (24) eingefügt:
(worin R¹³ eine Schutzgruppe einer Amino-Gruppe, bevorzugt eine Acetyl- oder Benzoyl-Gruppe ist), zum Umwandeln in die Verbindung (25):
(worin R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist). Die Acetylierung wird bevorzugt unter Verwendung von Acetylchlorid, wasserfreier Essigsäure oder einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid und Titan(IV)-chlorid und einem Lösungsmittel wie Nitrobenzol, Kohlendisulfid, Methylenchlorid und Ethylenchlorid durchgeführt. Das erhaltene Acetyl-Derivat (25) wird dann mit einem Hypohalit reagiert. Bevorzugt wird es mit einem Hypohalit wie Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit bei Raumtemperatur in einem wäßrigen Lösungsmittel wie Dioxan/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser reagiert. Dies erzeugt die Verbindung (26):
(worin R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist), und anschließend wird die Amino-Schutzgruppe mit einer Säure entfernt, unter Erhalt eines Derivates (27) ohne Schutzgruppe:
als Salz mit der verwendeten Säure.
Eine andere Schutzgruppe wird in die Amino-Gruppe eingeführt, zur Erzeugung einer Verbindung (28):
(worin R¹⁴ beispielsweise eine tert-Butoxycarbonyl-Gruppe oder eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe ist), die dann verestert wird und bei der die Schutzgruppe erneut abgespalten wird, unter Erhalt eines Ester-Derivates mit der allgemeinen Formel (29):
(worin R⁵ die gleiche Bedeutung wie oben aufweist) und eines Salzes davon, oder das dann amidiert und bei dem dann die Schutzgruppe erneut abgespalten wird, unter Erhalt eines Amid-Derivates mit der allgemeinen Formel (30):
(worin R⁶ und R⁷ die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen) und eines Salzes davon. Das Ester-Derivat mit der allgemeinen Formel (29) kann ebenfalls durch Erwärmen der Verbindung (27) in einem Alkohol in der Gegenwart von Thionylchlorid oder einer Säure wie Salzsäure oder Toluolsulfonsäure hergestellt werden.
Die somit erhaltene Verbindung (I) dieser Erfindung kann nach Wunsch in verschiedene Salze umgewandelt und mit Hilfe der Rekristallisierung, Säulenchromatographie und dgl. gereinigt werden.
Weiterhin haben einige der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) ein asymmetrisches Zentrum und diese optischen Isomeren sind ebenfalls im Umfang dieser Erfindung und können als einzelne optisch aktive Isomere durch Trennen von den Racematen unter Verwendung von verschiedenen Verfahren erhalten werden.
Beispiele der angewandten Verfahren umfassen:

(1) ein Verfahren zum Trennen unter Verwendung von optisch aktiv Säulen;
(2) ein Verfahren unter Verwendung von optisch aktiven Säuren zur Erzeugung eines Salzes, das dann durch Rekristallisation getrennt wird;
(3) ein Verfahren zur Trennung unter Verwendung von enzymatischen Reaktionen; und
(4) ein Verfahren zur Trennung unter Anwendung von Kombinationen der Schritte (1) bis (3).

Weil Substanzen mit der allgemeinen Formel (I), die erfindungsgemäß beansprucht sind, die Aktivierung von NF-KB unterdrücken können, sind sie ebenfalls als vorbeugende und therapeutische Mittel für Erkrankungen wirksam, die durch die Aktivierung von NF-KB verursacht werden, beispielsweise Erkrankungen, die durch die übermäßige Erzeugung von verschiedenen Entzündungsmediatoren und der Viruspropagation verursacht sind. Mehr spezifisch sind sie als therapeutische und vorbeugende Mittel für Erkrankungen nützlich, die durch die übermäßige Produktion von NO oder TNF-α verursacht sind, einschließlich beispielsweise Sepsis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Kachexie, multiples Organversagen, entzündliche Darmerkrankung, Malaria, erworbenes Immundefizienzsyndrom, Human-T-Zell-Leukämie, Meningitis, Hepatitis, Diabetes Typ II, multiple Sklerose, Behcet-Erkrankung, systemischer Lupus Erythematosus, ischämische Herzerkrankungen wie Myokardinfarkt, zerebralischämische Erkrankung, neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Erkrankung und dgl.
Wenn die Verbindungen dieser Erfindung als oben erwähnte pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, können sie oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Mikrokapseln und dgl. oder parenteral in der Form von Injektionen und dgl. wie Lösungen oder Suspension mit Wasser oder anderen pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeiten verwendet werden. Z. B. können sie hergestellt werden, indem die erfindungsgemäße Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Geschmacksmitteln, Exzipienten, Stabilisatoren und dgl. in einer allgemeinen erkannten Form gemischt werden. Additive, die zu Tabletten, etc. vermischt werden können, umfassen beispielsweise Bindemittel wie Gelatine, Quellmittel wie Maisstärke, Exzipienten wie kristalline Cellulose, Schmiermittel wie Magnesiumstearat und dgl. Bei der Formulierung zu Kapseln können die obigen Zusammensetzungen weiterhin flüssige Träger enthalten. Aseptische Zusammensetzungen für die Injektion können ebenfalls auf konventionelle weise formuliert werden.
Als wäßrige Lösungen für die Injektion können isotonische Lösungen erwähnt werden, die Glucose etc. enthalten, und sie können in Kombination mit geeigneten Löslichkeitsmitteln wie Polyethylenglykol verwendet werden. Puffer, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Beruhigungsmittel und dgl. können ebenfalls vermischt werden. Die somit erhaltenen pharmazeutischen Präparate können Säugern, einschließlich Menschen verabreicht werden. Obwohl die Dosis in Abhängigkeit von dem pathologischen Zustand, etc. variiert, ist die tägliche Dosis beim erwachsenen Menschen bei oraler Verabreichung im allgemeinen etwa 0,01 bis 100 mg, bevorzugt etwa 0,1 bis 50 mg und mehr bevorzugt etwa 1,0 bis 25 mg. Bei parenteraler Verabreichung ist die tägliche Dosis für den erwachsenen Menschen im allgemeinen bei intravenöser Verabreichung etwa 0,001 bis 50 mg, bevorzugt etwa 0,01 bis 25 mg, mehr bevorzugt etwa 0,1 bis 10 mg.
Die Inhibitionswirkung von NF-KB kann durch Ermittlung der Expression der Gene untersucht werden, die durch die Aktivierung von NF-KB reguliert wird, oder indem direkt oder indirekt die Menge bestimmt wird, die von den Proteinen, die durch die Gene codiert werden, exprimiert wird.
Die Wirkung zum Unterdrücken der exzessiven Expression von Entzündungsproteinen kann ebenfalls untersucht werden, wie bei den Ergebnissen der experimentellen Beispiele gezeigt wird, indem Zellen oder individuelle Tiere mit einem Cytokin wie IL-1 oder TNF-α oder eine Lipopolysaccharid stimuliert und dann direkt oder indirekt die Menge der Entzündungsproteine bestimmt werden, die in dem Kulturmedium oder dem Körperfluid erhöht sein kann.
Als Verfahren zur Bestätigung der entzündungshemmenden Wirkungen im breiten Sinn in vivo kann die Wirkung zur Unterdrückung von Ödemen, die durch Dextran oder Carrageenin induziert sind, bestimmt werden. Es wurde ebenfalls berichtet, daß die Inhibition der NO- und TNF-α-Produktion bei diesem Modell wirksam ist (Filion, M. C. und Phillips, N. C. (1997) Br. J. Pharmacol. 122, 551–557; Tsao, P. W., Suzuki, T., Totsuka, R., Murata, T., Takagi, T., Ohmachi, Y., Fujimura, H. und Takata, I. (1997) Clin. Immunol. Immunopathol. 83, 173–178; Cuzzocrea, S., Zingarelli, B., Hake, P., Salzman, A. L. und Szabo, C. (1998) Free Radic. Biol. Med. 24, 450–459). Bei spezifischen Erkrankungen kann weiterhin die Wirksamkeit, beispielsweise als therapeutisches Mittel für Sepsis bestimmt werden, indem ein Lipopolysaccharid Tieren wie Mäusen verabreicht und dann die Überlebensrate der Tiere verbessert wird.
Die Wirksamkeit als therapeutische Mittel für rheumatoide Arthritis kann ebenfalls in Tiermodellen von Arthritis unter Verwendung von Adjuvantien ausgewertet werden. Wenn Modelltiere mit Myokardinfarkt verwendet werden, wird gezeigt, daß DNA mit der Decoy-Sequenz von NF-KB die Läsion des Infarkts unterdrückt (Sawa, Y., Morishita, R., Suzuki, K., Kagisaki, K., Kaneda, Y., Maeda, K., Kadoba, K. und Matsuda, H. (1997) Circulation 96, II-280–284; discussion II-285) und hierdurch sind solche Modelltiere auch für die Untersuchung der Wirksamkeit von therapeutischen Mitteln für ischämische Herzerkrankungen geeignet.
Somit kann die Wirksamkeit von NF-KB-Inhibitoren mit einer Aktivität zur Inhibition der Produktion von NO und TNF-α als therapeutische Mittel unter Verwendung von bekannten Tiermodellen, die durch einen Fachmann hergestellt werden können, bestätigt werden.
Beispiele
Diese Erfindung wird nachfolgend detailliert unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert.
Herstellungsbeispiel 1. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-hydroxyindan
Verfahren 1

a) 6-Methoxy-1-indanon (8,6 g, 53 mmol) (vgl. J. Org. Chem., 35, 647 (1970)) wurde zu Methanol (500 ml) gegeben, dann auf 40°C erwärmt, und Isoamylnitrit (15 ml, 110 mmol) und konzentrierte Salzsäure (8,5 ml) wurden zugegeben, mit anschließendem zweistündigen Rühren. Die beim Kühlen der Reaktionsmischung ausgefällten Kristalle wurden filtriert, unter Erhalt von 6-Methoxy-2-oxyimino-1-indanon (5,5 g, 29 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,69 (2H, s), 3,83 (3H, s), 7,21 (1H, d, J = 2 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 12,58 (1H, br. s).
b) 6-Methoxy-2-oxyimino-1-indanon (5,5 g, 29 mmol) wurde in Essigsäure (85 ml) suspendiert, und Palladium-Kohlenstoff (10%, 2,0 g), Palladiumchlorid (60 mg) und konzentrierte Schwefelsäure (4 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 5 kg/cm² 6 Stunden lang gerührt. Nach Konzentrieren des durch Filtrieren der Reaktionsmischung erhaltenen Filtrates unter vermindertem Druck wurde es mit 10%igem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von 2-Amino-5-methoxyindan als rohes Produkt. Dieses wurde als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
c) Zu rohem 2-Amino-5-methoxyindan wurden 30%ige Bromwasserstoffsäure-Essigsäure (6,0 ml) und eine wäßrige Lösung aus 48%iger Bromwasserstoffsäure (4,0 ml) gegeben, und dann wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, Dioxan und Toluol wurden zugegeben und das Lösungsmittel erneut abdestilliert. Der somit erhaltene Rest wurde in Dioxan (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde mit Triethylamin (etwa 10 ml) neutralisiert, Di-tert-butyldicarbonat (7,0 g, 32 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat gegeben, die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung aus gesättigtem Kaliumhydrogensulfat, Salzlösung, einer wäßrigen Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (2,5 g, 10 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,54 (9H, s), 2,70 (2H, dt, J = 5 Hz, 12 Hz), 3,20 (2H, m), 4,43 (1H, br. s), 4,75 (1H, br. s), 5,26 (1H, br. s), 6,64 (1H, dd, J = 2 Hz, 18 Hz), 6,69 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz).

Verfahren 2

a) Unter Verwendung von 5-Methoxy-1-indanon (5,0 g, 31 mmol) anstelle von 6-Methoxy-1-indanon, Methanol (100 ml), Isoamylnitrit (1,9 ml, 14 mmol) und konzentrierter Salzsäure (1,2 ml) wurde ein ähnliches Verfahren wie bei Schritt a) von Verfahren 1 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, unter Erhalt von 5-Methoxy-2-oxyimino-1-indanon (4,5 g, 23 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,73 (2H, s), 3,89 (3H, s), 7,02 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 12,45 (1H, br. s).
b) 5-Methoxy-2-oxyimino-1-indanon (440 mg, 2,3 mmol) wurde in Essigsäure (6,5 ml) suspendiert und Palladium-Kohlenstoff (10%, 170 mg), Palladiumchlorid (20 mg) und konzentrierte Schwefelsäure (4,4 ml) wurden zugegeben. Eine ähnliche Vorgehensweise wie bei b) von Verfahren 1 wurde durchgeführt, unter Erhalt von 2-Amino-5-methoxyindan (300 mg) als rohes Produkt. Dieses wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendet.
c) Nach Demethylieren von rohem 2-Amino-5-methoxyindan unter Verwendung 30%iger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure (1,8 ml) und einer wäßrigen Lösung von 48%iger Bromwasserstoffsäure (1,2 ml), wurde ein ähnliches Vorgehen wie bei c) von Verfahren 1 durchgeführt, wobei Dioxan (6,2 ml), Wasser (3,1 ml), Triethylamin (etwa 0,55 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (440 mg, 2,0 mmol) verwendet wurden, unter Erhalt der Zielverbindung (300 mg, 1,1 mmol).

Herstellungsbeispiel 2. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]indan

a) Zu einer Lösung aus 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-hydroxyindan (270 mg, 1,1 mmol) in Pyridin (0,5 ml) wurden Trifluormethansulfonsäureanhydrid (360 mg, 1,3 mmol) unter Eiskühlen gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht mit einer wäßrigen Lösung gesättigtem Kaliumhydrogensulfat, Salzlösung, einer wäßrigen Lösung aus gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, unter Erhalt von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethansulfonyloxyindan (320 mg, 0,84 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,80 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,50 (1H, br. s), 4,70 (1H, br. s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz). IR (KBr): ν 3350, 2980, 1680, 1540, 1440, 1250, 1210 cm^–1.
b) Durch Zugabe von Catecholboran (0,50 ml, 4,7 mmol) zu 4-Ethinyltoluol (540 mg, 4,7 mmol) und zweistündiges Rühren der Mischung bei 70°C wurde ein Catecholboran-Derivat als feste Form erhalten, das ohne Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendet wurde. Zu dem Catecholboran-Derivat (240 mg, 1,0 mmol) wurde Eiswasser (5 ml) gegeben und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von (E)-2-(4-Methylphenyl)ethenylborsäure (220 mg) als rohes Produkt.
c) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethansulfonyloxyindan (260 mg, 0,69 mmol), (E)-2-(4-Methylphenyl)ethenylborsäure (180 mg), Toluol (7 ml), Pd(PPh₃)₄ (30 mg, 0,026 mmol), 2 M Natriumcarbonat (0,99 ml), Ethanol (3,0 ml) und Lithiumchlorid (64 mg, 1,5 mmol) wurden 5 Stunden zum Rückfluß gebracht. Die Reaktion wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (190 mg, 0,54 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,35 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,50 (1H, br. s), 4,80 (1H, br. s), 7,04–7,11 (2H, m), 7,16 (3H, m), 7,26–7,31 (2H, m), 7,39 (2H, m).

Herstellungsbeispiel 3. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-methoxycarbonylindan
Eine Mischung aus 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]indan (190 mg, 0,54 mmol), synthetisiert gemäß Herstellungsbeispiel 2, Osmiumtetraoxid (auf Poly(4-vinylpyridin), 140 mg), Natriummetaperiodat (450 mg, 2,1 mmol), dioxan (3,8 ml) und Wasser (0,8 ml) wurde heftig bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt einer Aldehyd-Mischung (170 mg).
Anschließend wurde die Aldehyd-Mischung (170 mg) in Methanol (7,0 ml) aufgelöst, dazu wurde Natriumcyanid (270 mg, 5,5 mmol), Essigsäure (0,10 ml) und Mangandioxid (1,87 g, 22 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde zugegeben und die Reaktionsmischung filtriert, konzentriert und nach der Zugabe von Wasser mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Restes, der durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt wurde, unter Erhalt der Zielverbindung (76 mg, 0,26 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,82 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,49 (1H, br.), 4,72 (1H, br.), 7,27 (1H, m), 7,87 (1H, m), 7,88 (1H, m).
Herstellungsbeispiel 4. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxyindan
Verfahren 1
2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-methoxycarbonylindan (76 mg, 0,26 mmol), synthetisiert in Herstellungsbeispiel 3, wurde in Methanol (2 ml) aufgelöst, dazu wurde eine wäßrige Lösung aus 1 N Natriumhydroxid (0,29 ml, 0,29 mmol) gegeben und die Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen, die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung aus gesättigtem Natriumhydrogensulfat angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Schicht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt der Zielverbindung (58 mg, 0,21 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,85 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,50 (1H, br.), 4,75 (1H, br.), 7,30 (1H, m), 7,93 (1H, m), 7,94 (1H, m).
Verfahren 2

a) 2-Aminoindan (6,0 g, 45 mmol) wurde in trockenem Pyridin (7 ml) aufgelöst, dazu wurde Essigsäureanhydrid (4,5 ml, 47,3 mmol) tropfenweise unter Kühlen in Eiswasser gegeben. Nach Bringen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und nach 20-minütigem Rühren wurde Wasser zugegeben. Das ausgefällte Präzipitat wurde filtriert, unter Erhalt von 2-Acetamidindan (5,6 g, 32 mmol).
b) Zu einer Lösung aus wasserfreiem Aluminiumchlorid (3,4 g, 25,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml), das in Eiswasser gekühlt war, wurde tropfenweise Acetylchlorid (1,11 ml, 15,5 mmol) unter einer Argonatomosphäre gegeben. Nach Vollendung der Zugabe wurde eine Lösung aus 2-Acetamidindan (5,6 g, 32 mmol) in 2-Dichlorethan (40 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung konnte bei Raumtemperatur 2,5 Stunden reagieren und wurde erneut in Eiswasser gekühlt, dazu wurde Eis sorgfältig zugegeben und die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 1 N Kaliumhydroxid-Lösung und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von 2-Acetamid-5-acetylindan (2,1 g, 9,8 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,95 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,82–2,87 (2H, m), 3,32–3,38 (2H, m), 4,77 (1H, m), 5,65 (1H, breit), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (1H, s). MS (FAB): m/z 218 (M + H)⁺.
c) Eine wäßrige Lösung (60 ml) Natriumhydroxid (5,6 g, 140 mmol) wurde auf –50°C gekühlt, dazu wurde Brom (2,67 ml, 51,7 mmol) tropfenweise gegeben. Dann wurde eine Lösung aus 2-Acetamid-5-acetylindan (2,1 g, 9,8 mmol) in Dioxan (70 ml) zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gekühlt und Natriumhydrogensulfit wurde zur Zersetzung eines Überschusses an Brom zugegeben. Nach Waschen der Reaktionsmischung mit Ether wurde sie durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde stehengelassen und das ausgefällte Präzipitat filtriert, unter Erhalt von 2-Acetamid-5-carboxyindan (2,0 g, 8,9 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,77 (3H, s), 2,77–2,82 (2H, m), 3,17–3,23 (2H, m), 4,76 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,4 Hz), 12,70 (1H, breit). MS (FAB): m/z 220 (M + H)⁺.
d) 2-Acetamid-5-carboxyindan (2,0 g, 8,9 mmol) wurde in Wasser (12 ml) und konzentrierter Salzsäure (12 ml) suspendiert und die Suspension wurde zum Rückfluß für 7 Stunden erwärmt. Nach Waschen der Reaktionsmischung mit Ether wurde Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von 2-Amino-5-carboxyindanhydrochlorid (1,9 g, 8,8 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,04 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,03 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,29 (3H, br.), 12,82 (1H, br.). MS (FAB): m/z 178 (M + H)⁺.
e) Eine Mischung aus 2-Amino-5-carboxyindanhydrochlorid (1,9 g, 8,7 mmol), eine wäßrige Lösung aus 1 N Natriumhydroxid (17,4 ml), Dioxan (38 ml), Wasser (19 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (2,1 g, 9,6 mmol) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt der Zielverbindung (1,8 g, 6,5 mmol).

Herstellungsbeispiel 5. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxyindan

a) Unter Verwendung von 4-Methoxy-1-indanon (1,0 g, 6,2 mmol) anstelle von 6-Methoxy-1-indanon, Methanol (20 ml), Isoamylnitrit (0,81 ml, 5,9 mmol) und konzentrierter Salzsäure (0,25 ml) wurde ein ähnliches Verfahren wie bei a) von Verfahren 1 des Herstellungsbeispiels 1 durchgeführt, unter Erhalt von 4-Methoxy-2-oxyimino-1-indanon (350 mg, 1,8 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,60 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,33 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 12,70 (1H, br. s). MS (FAB): m/z 192 (M + H)⁺.
b) 4-Methoxy-2-oxyimino-1-indanon (400 mg, 2,1 mmol) wurde in Essigsäure (7,6 ml) suspendiert. Palladium-Kohlenstoff (5%, 200 mg) und konzentrierte Schwefelsäure (0,50 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei normalem Druck für 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde ein ähnliches Verfahren wie bei b) von Verfahren 1 von Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, unter Erhalt von 2-Amino-4-methoxyindan (290 mg, 1,8 mmol). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,45 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,68 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8 Hz). MS (FAB): m/z 164 (M + H)⁺. IR (KBR): ν 3450, 2940, 1590, 1480, 1260, 1070 cm^–1.
c) Nach Demethylieren von 2-Amino-4-methoxyindan (290 mg, 1,8 mmol) unter Verwendung von 30%iger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure (1,8 ml) und einer wäßrigen Lösung von 48%iger Bromwasserstoffsäure (1,2 ml) wurde ein ähnliches Verfahren wie bei c) von Verfahren 1 von Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, wobei Dioxan (5,9 ml), Wasser (3,0 ml), Triethylamin (etwa 0,55 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (420 mg, 1,9 mmol) verwendet wurden, unter Erhalt der Zielverbindung (110 mg, 0,45 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,39 (1H, s), 2,59 (1H, m), 2,71 (1H, m), 3,04 (2H, m), 4,16 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8 Hz), 7,09 (1H, br. s), 9,09 (1H, s). MS (FAB): m/z 250 (M + H)⁺.

Herstellungsbeispiel 6. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-[(E)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]indan

a) Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxyindan (110 mg, 0,45 mmol) anstelle von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-hydroxyindan, Pyridin (0,5 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (91 μl, 0,54 mmol), wurde ein ähnliches Verfahren wie bei a) von Herstellungsbeispiel 2 durchgeführt. Das Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, unter Erhalt von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-trifluormethansulfonyloxyindan (130 mg, 0,35 mmol). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,90 (2H, m), 3,36 (2H, m), 4,52 (1H, br. s), 4,72 (1H, br. s), 7,08 (1H, d, J = 7 Hz), 7,25 (2H, m). MS (FAB): m/z 382 (M + H)⁺.
b) Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-trifluormethansulfonyloxyindan (130 mg, 0,35 mmol), (E)-2-(4-Methylphenyl)ethenylborsäure (110 mg), Toluol (3,4 ml), Pd(PPh₃)₄ (15 mg, 0,013 mmol), einer wäßrigen Lösung aus 2 M Natriumcarbonat (0,5 ml), Ethanol (1,6 ml) und Lithiumchlorid (32 mg, 0,75 mmol) wurde eine ähnliche Vorgehensweise zu c) bei Herstellungsbeispiel 2 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 6 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (70 mg, 0,20 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,36 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 2,93 (1H, m), 3,30 (1H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 4,50 (1H, br. s), 4,77 (1H, br. s), 7,05 (1H, d, J = 12 Hz), 7,12 (1H, d, J = 12 Hz), 7,18 (3H, m), 7,42 (3H, m). MS (FAB): m/z 349 (M)⁺.

Herstellungsbeispiel 7. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-methoxycarbonylindan
Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-[(E)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]indan (70 mg, 0,20 mmol), synthetisiert gemäß Herstellungsbeispiel 6, Osmiumtetraoxid (auf Poly-(4-vinylpyridin), 53 mg), Natriummetaperiodat (170 mg, 0,79 mmol), Dioxan (1,5 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde eine ähnliche Vorgehensweise wie bei Herstellungsbeispiel 3 durchgeführt, unter Erhalt eine Aldehyd-Mischung (73 mg).
Anschließend wurde unter Verwendung von Methanol (3 ml) Natriumcyanid (120 mg, 2,4 mmol), Essigsäure (44 μl) und Mangandioxid (800 mg, 9,4 mmol) die Aldehyd-Mischung (73 mg) auf ähnliche Weise wie bei Herstellungsbeispiel 3 behandelt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (45 mg, 0,15 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,84 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,62 (1H, m), 4,47 (1H, br. s), 4,71 (1H, br. s), 7,24 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz).
MS (FAB): m/z 292 (M + H)⁺, 236 (M + H – 56)⁺.
Beispiel 1. 4-(2-Indanylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin
4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (92 mg, 0,50 mol) (Vgl. J. Pharm. Soc. JAPAN, 109, 464 (1989)) und 2-Aminoindan (330 mg, 2,5 mmol) in trockenem Ethanol (1 ml) wurden unter Argonatmosphäre 40 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (140 mg, 0,50 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,47 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,65 (1H, br.), 6,80 (1H, s), 7,19–7,27 (4H, m), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 282 (M + H)⁺.
Beispiel 2. 4-(2-Indanylamino)thieno[3,4-d]pyrimidin
4-Methylthiothieno[3,4-d]pyrimidin (90 mg, 0,50 mmol) (siehe J. Heterocyclic Chem., 30, 509 (1993)) und 2-Aminoindan (200 mg, 1,5 mmol) in trockenem Ethanol (4 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre 4 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest durch Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat : Methanol = 20 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (30 mg, 0,11 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,02 (2H, m), 3,38 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,27 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 6 Hz), 8,52 (1H, s).
MS (FAB): m/z 268 (M + H)⁺.
Beispiel 3. 4-(2-Indanylamino)-7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin
4-Chlor-7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin (74 mg, 0,40 mmol) und 2-Aminoindan 270 mg, 2,0 mmol) in trockenem Ethanol (3 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre für eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (83 mg, 0,30 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,33 (3H, s), 3,03 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,98 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 7 Hz), 8,51 (1H, s).
MS (FAB): m/z 282 (M + H)⁺.
Beispiel 4. 4-(2-Indanylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
4-Chlorpyrrolo [2,3-d]pyrimidin (83 mg, 0,54 mmol) (siehe J. Chem. Soc., 131 (1960), J. Org. Chem., 26, 3809 (1961)) und 2-Aminoindan (220 mg, 1,6 mmol) in trockenem Ethanol (5 ml) wurden unter Argonatmosphäre eine Stunde lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest durch Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (38 mg, 0,20 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,96 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,92 (1H, m), 6,57 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, s), 11,4 (1H, br.).
MS (FAB): m/z 251 (M + H)⁺.
Beispiel 5. 4-(2-Indanylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin

a) Zu Essigsäureanhydrid (4,7 ml) wurde unter Eiskühlung Ameisensäure (4,7 ml) tropfenweise gegeben, dazu wurde 2-Aminothiophen-3-carbonsäureethylester (2,8 g, 16,4 mmol) zugegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Ether zugegeben und das ausgefällte Präzipitat abfiltriert. Ether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von 2-Formylaminothiophen-3-carbonsäureethylester (3,0 g, 15,3 mmol).
b) 2-Formylaminothiophen-3-carbonsäureethylester (3,0 g, 15,3 mmol) wurde in Formamid (12 ml) aufgelöst, dazu wurde Ammoniumformiat (3,0 g, 48,2 mmol) gegeben und die Mischung 6 Stunden bei 150°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und die gebildeten Kristalle wurden filtriert, unter Erhalt von 4-Hydroxythieno[2,3-d]pyrimidin (1,7 g, 11,0 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,39 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,11 (1H, s), 12,45 (1H, breit). MS (FAB): m/z 153 (M + H)⁺.
c) 4-Hydroxythieno[2,3-d]pyrimidin (300 mg, 2,0 mmol) in Phosphoroxychlorid (1,5 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten. Ohne weitere Reinigung des 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin wurde die resultierende Mischung mit 2-Aminoindan (1,1 g, 8,0 mmol) in trockenem Ethanol (6 ml) in einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 2) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (150 mg, 0,56 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,98 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,15 (1H, m), 5,33 (1H, br.), 7,08 (1H, d, J = 6 Hz), 7,21–7,29 (5H, m), 8,54 (1H, s). MS (FAB): m/z 268 (M + H)⁺.

Beispiel 6. 4-(2-Indanylamino)furo[2,3-d]pyrimidin

a) Malononitril (0,50 g, 7,6 mmol), Glykolaldehyd (0,32 g, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,40 ml, 2,9 mmol) wurden in Toluol (8,7 ml) suspendiert und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert unter Erhalt von 2-Amino-3-cyanofuran (0,27 g, 2,5 mmol).
b) Eine m insbesondere aus 2-Amino-3-cyanofuran (270 mg, 2,5 mmol), Triethylorthoformiat (1,5 ml, 9,0 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,18 ml, 1,9 μmol) wurde 2 Stunden bei 130°C unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und 2-Aminoindan (670 mg, 5,0 mmol), Natriumacetat (640 mg, 7,8 mmol) und Essigsäure (1,1 ml, 19 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde zwei Stunden bei 130°C unter Rückfluß erwärmt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (44 mg, 0,18 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,98, (2H, m), 3,47 (2H, m), 5,05 (1H, m), 5,37 (1H, br.), 6,63 (1H, s), 7,20–7,30 (4H, m), 7,47 (1H, s), 8,44 (1H, s). MS (FAB): m/z 252 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 3490, 3250, 1620, 1590, 1510, 1480, 1140 cm^–1.

Beispiel 7. 4-(2-Indanylamino)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Unter Verwendung von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin (140 mg, 1,0 mmol), Phosphoroxichlorid (3,0 ml) und Dimethylanilin (0,39 ml, 3,1 μmol) und anschließend 2-Aminoindan (400 mg, 3,0 mmol) wurde eine ähnliche Vorgehensweise wie bei Herstellungsbeispiel 5 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 2) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (150 mg, 0,56 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,95 (2H, m), 3,34 (2H, m), 4,94 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,27 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,33 (1H, br).
MS (FAB): m/z 252 (M + H)⁺.
Beispiel 8. 7-(2-Indanylamino)-υ-triazolo[4,5-d]pyrimidin
4,5-Diamino-6-chlorpyrimidin (140 mg, 0,97 mmol) (siehe J. Am. Chem. Soc., 76, 6073 (1954)) und Isoamylnitrit (0,15 ml, 1,1 mmol) in trockenem Dioxan (7 ml) wurden 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und 2-Aminoindan (280 mg, 2,1 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen und das ausgefällte Präzipitat wurde abfiltriert. Der nach Konzentrieren des Filtrates unter reduziertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde von Ethanol kristallisiert, unter Erhalt der Zielverbindung (100 mg, 0,40 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 229–231°C
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,09 (2H, m), 3,25 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,24 (2H, m), 8,39 (1H, s), 9,07 (1H, br.), 15,94 (1H, br.).
MS (FAB): m/z 253 (M + H)⁺.
Beispiel 9. 7-(2-Indanylamino)oxazolo[5,4-d]pyrimidin
4-Cyano-5-ethoxymethylenaminooxazol (240 mg, 1,5 mmol) (siehe J. Am. Chem. Soc., 88, 3829 (1966), Bull. Chem. Soc. JAPAN, 43, 187 (1970), Bull. Chem. Soc. JAPAN, 43, 3909 (1970)) und 2-Aminoindan (580 mg, 4,4 mmol) in trockenem Ethanol (2 ml) wurde 6,5 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Ethylacetat = 1 : 4) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (56 mg, 0,22 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,12 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,97 (1H, br.), 7,16 (2H, m), 7,23 (2H, m), 8,37 (1H, br.), 8,51 (1H, br.), 8,62 (1H, s).
MS (FAB): m/z 253 (M + H)⁺.
Beispiel 10. 3-Methyl-4-(2-indanylamino)isoxazolo[5,4-d]pyrimidin
4-Cyano-5-ethoxymethylenamino-3-aminoisoxazol (320 mg, 1,8 mmol) (siehe J. Org. Chem., 29, 2116 (1964)) und 2-Aminoindan (710 mg, 5,3 mmol) in trockenem Ethanol (3 ml) wurden 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde von Ethanol kristallisiert, unter Erhalt der Zielverbindung (270 mg, 0,38 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 208°C
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,62 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,35 (2H, m), 5,12 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,60 (1H, br.), 8,46 (1H, s).
MS (FAB): m/z 267 (M + H)⁺.
IR (KBr): ν 3260, 1590, 1500, 1460, 1320, 1250, 1220 cm^–1.
Beispiel 11. 7-(2-Indanylamino)thiazolo[5,4-d]pyrimidin
Unter Verwendung von 7-Chlorthiazolo[5,4-d]pyrimidin (50 mg, 0,29 mmol) (siehe J. Org. Chem., 26, 4961 (1961), Chem. Pharm. Bull. 16, 750 (1968)) und 2-Aminoindan (120 mg, 0,90 mmol) wurde eine ähnliche Vorgehensweise wie bei Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (41 mg, 0,15 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3,01 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,14 (1H, br.), 6,33 (1H, br.), 7,19–7,28 (4H, m), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,49 (1H, s).
MS (FAB): m/z 269 (M + H)⁺.
Beispiel 12. 2-(2-Indanylamino)-1-thia-2,3,5,7-tetraazainden
Unter Verwendung von 2-Chlor-1-thia-2,3,5,7-tetraazainden (50 mg, 0,29 mmol) (siehe J. Org. Chem. 26, 4961 (1961), J. Chem. Soc. (C) 1856 (1967)) und 2-Aminoindan (120 mg, 0,90 mmol) wurde eine ähnliche Vorgehensweise wie bei Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (41 mg, 0,15 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3,08 (2H, m), 3,53 (2H, m), 5,25 (1H, br.), 6,99 (1H, br.), 7,22–7,30 (4H, m), 8,66 (1H, s).
MS (FAB): m/z 270 (M + H)⁺.
Beispiel 13. 6-(2-Indanylamino)-7-methylisothiazolo[3,4-d]pyrimidin
Eine Mischung aus 3-Amino-5-methyl-4-isothiazolcarbonitril (270 mg, 1,9 mmol) (siehe Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 301, 611 (1968), Angew. Chem. internat. Aufl., 6, (1967), Triethylorthoformiat (1,9 ml, 12 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,9 ml, 20 mol) wurde für 2 Stunden bei 130°C unter Rückfluß erwärmt. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde trockener Ethanol (3 ml) und 2-Aminoindan (780 mg, 5,8 mmol) zugegeben und weiter eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Ethylacetat = 1 : 3) gereinigt unter Erhalt der Zielverbindung (100 mg, 0,35 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,04 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,39 (2H, m), 5,12 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,32 (1H, br.), 8,35 (1H, s).
MS (FAB): m/z 283 (M + H)⁺.
Beispiel 14. 7-(2-Indanylamino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin
7-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (28 mg, 0,15 mmol) (siehe J. Med. Chem., 31, 454 (1988)), 2-Aminoindan (66 mg, 0,50 mmol) und Triethylamin (30 μl, 0,2 μmol) in trockenem Methylenchlorid (1 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 4) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (26 mg, 0,093 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,38 (3H, s), 3,09 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,14 (3H, s), 5,06 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,24 (2H, m), 8,26 (1H, s).
MS (FAB): m/z 280 (M + H)⁺.
Beispiel 15. 4-(2-Indanylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin
Unter Verwendung von 4-Hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin (150 mg, 1,0 mmol) (siehe J. Am. Chem. Soc., 77, 2256 (1955)), Phosphoroxychlorid (1,0 ml), 2-Aminoindan (270 mg, 2,0 mmol), Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) und trockenem Dioxan (5 ml) wurde eine ähnliche Vorgehensweise wie bei Beispiel 14 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat : Methanol = 19 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (60 mg, 0,23 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3,06 (2H, m), 3,39 (2H, m), 5,05 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,51 (1H, m), 8,60 (1H, br. d), 8,65 (1H, s), 8,80 (1H, m), 8,98 (1H, m).
MS (FAB): m/z 293 (M + H)⁺.
Beispiel 16. 4-[N-(2-Indanyl)-N-methylamino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin
Eine Verbindung des obigen Beispiels 1, 4-(2-Indanylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (29 mg, 0,10 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) aufgelöst, dazu wurde Natriumhydrid (4,4 mg, 0,11 mmol) gegeben. Nach 10-minütigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde Methyliodid (7,0 μl, 0,11 mmol) zu der Reaktionsmischung gegeben, die weiterhin 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, die mit Chloroform extrahiert wurde und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (20 mg, 0,070 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,60 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,31 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,17 (2H, m), 7,23 (2H, m), 8,59 (1H, s).
MS (FAB): m/z 296 (M + H)⁺.
Beispiel 17. 4-(2-Indanylamino)-5-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin
Unter Verwendung von 4-Chlor-5-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin (50 mg, 0,20 mmol) und 2-Aminoindan (110 mg, 0,80 mmol) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (67 mg, 0,20 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,54 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,92 (1H, m), 5,18 (1H, br.), 7,03 (1H, s), 7,15 (4H, m), 7,21–7,35 (5H, m), 8,53 (1H, s).
MS (FAB): m/z 344 (M + H)⁺.
Beispiel 18. 4-(2-Indanylamino)-5-(2-thienyl)thieno[2,3-d]pyrimidin
Unter Verwendung von 4-Chlor-5-(2-thienyl)thieno[2,3-d]pyrimidin (50 mg, 0,20 mmol) und 2-Aminoindan (110 mg, 0,80 mmol) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (70 mg, 0,20 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,66 (2H, m), 3,34 (2H, m), 5,00 (1H, m), 5,77 (1H, br.), 6,85 (1H, m), 6,89 (1H, m), 7,18 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,29 (1H, m), 8,55 (1H, s).
MS (FAB): m/z 350 (M + H)⁺.
Beispiel 19. 5-(2-Furyl)-4-(2-indanylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin

a) Ethyl-2-amino-4-(2-furyl)thiophen-3-carboxylat (500 mg, 2,1 mmol) in Formamid (4 ml) wurde 3 Stunden bei 180°C gerührt. Das durch Kühlen der Reaktionsmischung erhaltene Präzipitat wurde filtriert, unter Erhalt von 5-(2-Furyl)-4-hydroxythieno[2,3-d]pyrimidin (330 mg, 1,5 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6,56 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 3 Hz), 7,72 (2H, m), 8,14 (1H, s), 12,52 (1H, br. d).
b) 5-(2-Furyl-4-hydroxythieno[2,3-d]pyrimidin (180 mg, 0,80 mmol) Phosphoroxychlorid (2,0 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Durch erhaltenes 5-(2-Furyl)-4-chlorthieno[2,3-d]pyrimidin wurde ohne weitere Reinigung zusammen mit 2-Aminoindan (130 mg, 0,98 mmol) und Triethylamin (0,90 ml, 6,4 mmol) in trockenem Ethanol (5 ml). in einer Argonatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (130 mg, 0,39 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,86 (2H, m), 3,43 (2H, m), 5,14 (1H, m), 6,40 (1H, m), 6,44 (1H, m), 6,79 (1H, br.), 7,09 (1H, m), 7,20–7,30 (4H, m), 8,53 (1H, s). MS (FAB): m/z 334 (M + H)⁺.

Beispiel 20. 4-(2-Indanylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin

a) Unter Verwendung von Ethyl-2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-carboxylat (500 mg, 2,5 mmol) und Formamid (5 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei a) von Beispiel 19 durchgeführt, unter Erhalt von 4-Hydroxy-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin (380 mg, 2,1 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 7,98 (1H, s), 12,17 (1H, br. s).
b) Unter Verwendung von 4-Hydroxy-5,6-dimethylthieno[2,3-]pyrimidin (180 mg, 1,0 mmol), Phosphoroxychlorid (1,0 ml), 2-Aminoindan (270 mg, 2,0 mmol), Triethylamin (0,84 ml, 6,0 mmol) und trockenem Ethanol (5 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan-Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (190 mg, 0,64 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,32 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,09 (1H, m), 5,62 (1H, br. d), 7,20 (2H, m), 7,26 (2H, m), 8,42 (1H, s). MS (FAB): m/z 296 (M + H)⁺.

Beispiel 21. 4-(2-Indanylamino)-5-[6-(3-methylpyridyl)]thieno[2,3-d]pyrimidin

a) Unter Verwendung von 1-Amino-5-[6-(3-methylpyridyl)]thiophen-3-carboxylat (520 mg. 2,0 mmol) und Formamid (4 ml), wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei a) gemäß Beispiel 19 durchgeführt, unter Erhalt von 4-Hydroxy-5-[6-(3-methylpyridyl)]thieno[2,3-d]pyrimidin (330 mg, 1,4 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,59 (1H, s), 12,48 (1H, br. s).
b) Unter Verwendung von 4-Hydroxy-5-[6-(3-methylpyridyl)]thieno[2,3-d]pyrimidin (240 mg, 1,0 mmol), Phosphoroxychlorid (3,0 ml), 2-Aminoindan (270 mg, 2,0 mmol), Triethylamin (2,8 ml, 20 mmol) und trockenem Ethanol (6 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) von Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (140 mg, 0,38 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,57 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,29 (2H, m), 4,97 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, s), 7,15–7,20 (4H, m), 7,35 (1H, m), 8,52 (1H, m), 8,54 (1H, s). MS (FAB): m/z 359 (M + H)⁺.

Beispiel 22. 4-(2-Indanylamino)-5-isopropylthieno[2,3-d]pyrimidin

a) Unter Verwendung von Ethyl-2-amino-4-isopropylthiophen-3-carboxylat (800 mg, 3,8 mmol) und Formamid (5 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei a) von Beispiel 19 durchgeführt, unter Erhalt von 4-Hydroxy-5-isopropylthieno[2,3-d]pyrimidin (330 mg, 1,7 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,75 (1H, m), 6,95 (1H, s), 8,00 (1H, s), 11,43 (1H, br. s).
b) Unter Verwendung von 4-Hydroxy-5-isopropylthieno[2,3-]pyrimidin (200 mg, 1,03 mmol), Phosphoroxychlorid (1,0 ml), 2-Aminoindanhydrochlorid (200 mg, 1,2 mmol), Triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) und trockenem Ethanol (5 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan-Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (190 mg, 0,64 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,96 (3H, m), 3,50 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 5,16 (1H, m), 5,63 (1H, br. d), 6,87 (1H, s), 7,20 (2H, m), 7,26 (2H, m), 8,49 (1H, s). MS (FAB): m/z 310 (M + H)⁺.

Beispiel 23. 4-(5-Methoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin
Unter Verwendung von 2-Amino-5-methoxyindan (90 mg), synthetisiert gemäß b) im obigen Herstellungsbeispiel 1, 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (90 mg, 0,50 mmol), Triethylamin (0,23 ml, 1,7 mmol) und Ethanol (1 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (20 mg, 0,064 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,47 (3H, s), 2,88 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,80 (3H, s), 5,10 (1H, m), 5,13 (1H, br. d), 6,76 (1H, m), 6,80 (2H, m), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 312 (M + H)⁺.
Beispiel 24. 4-(5-Hydroxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin
Zu 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-hydroxyindan (130 mg, 0,50 mmol), synthetisiert gemäß obigem Herstellungsbeispiel 1, wurden 4 N Salzsäure-Dioxan (2,3 ml) und Essigsäure (6,9 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde 2-Amino-5-hydroxyindanhydrochlorid als rohes Produkt erhalten. Dieses wurde in Ethanol (3 ml) aufgelöst. Unter Verwendung von Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol), 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (83 mg, 0,60 mmol) wurde ein ähnliches Verfahren wie bei b) von Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (17 mg, 0,057 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,56 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,97 (1H, m), 6,55 (2H, m), 6,63 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,06 (1H, s).
MS (FAB): m/z 298 (M + H)⁺.
IR (KBr): ν 3470, 1580, 1500 cm^–1.
Beispiel 25. 4-(5-Phenoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin

a) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-hydroxyindan (100 mg, 0,40 mmol), synthetisiert in dem obigen Herstellungsbeispiel 1, wurde in Aceton (2 ml) aufgelöst, dazu wurden Kaliumcarbonat (58 mg, 0,45 mmol) und Benzylbromid (48 μl, 0,40 mmol) gegeben und die Mischung wurde zum Rückfluß 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-phenoxyindan (120 mg, 0,36 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,44 (9H, s), 2,72 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,74 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,79 (1H, m), 6,84 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,29–7,43 (5H, m). MS (FAB): m/z 340 (M + H)⁺.
b) Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-phenoxyindan (120 mg, 0,36 mmol), 4 N Salzsäure-Dioxan (1,7 ml) und Essigsäure (5,1 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von 2-Amino-5-phenoxyindanhydrochlorid (99 mg, 0,36 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,88 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,98 (1H, m), 5,08 (1H, m), 6,84 (1H, m), 6,63 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,32–7,43 (5H, m), 8,09 (2H, br.). MS (FAB): m/z 240 (M + H)⁺.
c) Unter Verwendung von 2-Amino-5-phenoxyindanhydrochlorid (99 mg, 0,36 mmol), Ethanol (3 ml), Triethylamin (92 μl, 0,66 mmol) und 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (61 mg, 0,33 mmol) wurde ein ähnlicher Vorgang bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (51 mg, 0,13 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,47 (3H, s), 2,87 (2H, m), 3,45 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,11 (1H, m), 5,63 (1H, br. d), 6,82 (2H, m), 6,89 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32–7,44 (5H, m), 8,47 (1H, s). MS (FAB): m/z 388 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 3460, 1570, 1500, 1450, 1240, 1010 cm^–1.

Beispiel 26. 4-[5-[(E)-2-(4-Methylphenyl)ethenyl]indan-2-yl]amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin

a) Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]indan (20 mg, 0,060 mmol), synthetisiert gemäß Herstellungsbeispiel 2, 4 N Salzsäure-Dioxan (2,0 ml) und Essigsäure (6,0 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von 2-Amino-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]indanhydrochlorid (16 mg, 0,06 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, MeOH-d₄): δ 2,33 (3H, s), 3,02 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,10 (1H, m), 7,10–7,17 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7,42 (3H, m), 7,49 (1H, m).
b) Unter Verwendung von 2-Amino-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]indanhydrochlorid (16 mg, 0,06 mmol), Ethanol (0,6 ml), Triethylamin (50 μl, 0,36 mmol) und 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (11 mg, 0,060 mmol) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (14 mg, 0,035 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,51 (2H, m), 5,13 (1H, m), 5,63 (1H, br. d), 6,80 (1H, s), 7,06 (2H, s), 7,16 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,41 (3H, m), 8,48 (1H, s). MS (FAB): m/z 398 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 1570, 1500 cm^–1.

Beispiel 27. 4-(5-Methoxycarbonylindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin,
Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-methoxycarbonylindan (60 mg, 0,21 mmol), synthetisiert gemäß dem obigen Herstellungsbeispiel 3, 4 N Salzsäure-Dioxan (1,0 ml) und Essigsäure (3,0 ml) und anschließend Ethanol (1 ml), Triethylamin (88 μl, 0,63 mmol) und 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (39 mg, 0,21 mmol) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Ethylacetat = 6 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (32 mg, 0,094 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,47 (3H, s), 2,98 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,91 (3H, s), 5,15 (1H, m), 5,60 (1H, br. d), 6,82 (1H, s), 7,32 (2H, m), 7,91 (1H, m), 7,94 (1H, m), 8,48 (1H, s).
MS (FAB): m/z 340 (M + H)⁺.
IR (KBr): ν 1720, 1570, 1500, 1270 cm^–1.
Beispiel 28. 4-(5-Carboxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidinnatriumsalz
4-(5-Methoxycarbonylindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (27 mg, 0,08 mmol), synthetisiert im obigen Beispiel 27, Methanol (1 ml) und eine wäßrige Lösung 1 N Natriumhydroxid (88 μl) wurden 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Zu dem nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltenen Rest wurde Ethylacetat gegeben und das gebildete Präzipitat wurde filtriert, unter Erhalt der Zielverbindung (25 mg, 0,072 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,57 (3H, s), 3,03 (2H, m), 3,34 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,58 (1H, br. d), 7,08 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,68 (1H, m), 7,71 (1H, m), 8,37 (1H, s).
MS (FAB): m/z 326 (M + H)⁺, 348 (M + Na)⁺.
IR (KBr): ν 3450, 1570, 1550, 1500, 1430, 1400 cm^–1.
Beispiel 29. N-Propyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid

a) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxyindan (30 mg, 0,11 mmol) synthetisiert gemäß Herstellungsbeispiel 4, n-Propylamin (20 μl, 0,24 mmol), Triethylamin (0,20 ml, 1,4 mmol), Propanphosphonsäureanhydrid (0,3 ml) (vgl. japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) 55-100346) und Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) in Methylenchlorid (0,25 ml) wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann in der folgenden Reihenfolge mit einer wäßrigen Lösung aus gesättigtem Kaliumhydrogensulfat, Salzlösung, einer gesättigten Lösung aus gesättigtem Natriumhydrogenphosphat und Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 bis 3 : 7) gereinigt, unter Erhalt von N-Propyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-indancarboxamid (22 mg, 0,070 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0,99 (3H, t, J = 8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, q, J = 7 Hz), 2,81 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,31 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,41 (2H, q, J = 6 Hz), 4,50 (1H, br. s), 4,70 (1H, br. s), 6,07 (1H, br. s), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,62 (1H, s). MS (FAB): m/z 319 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 1690, 1640, 1540, 1170 cm^–1.
b) Unter Verwendung von N-Propyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-indancarboxamid (22 mg, 0,070 mmol), 4 N Salzsäure-Dioxan (2 ml) und Essigsäure (6,0 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von N-Propyl-2-amino-5-indancarboxamidhydrochlorid. Dann wurde unter Verwendung von Ethanol (1 ml), Triethylamin (0,50 ml, 3,6 mmol) und 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (18 mg, 1,0 mmol) ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 bis 1 : 2) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (12 mg, 0,033 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, m), 2,46 (3H, d, J = 1 Hz), 2,97 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,42 (2H, q, J = 6 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 5,12 (1H, m), 5,60 (1H, br. d), 6,10 (1H, br. s), 6,84 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,47 (1H, s). MS (FAB): m/z 367 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 1650, 1570, 1490 cm^–1.

Beispiel 30. N-Phenyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid

a) Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxyindan (30 mg, 0,11 mmol), synthetisiert gemäß Herstellungsbeispiel 4, Anilin (21 μl, 0,23 mmol), Triethylamin (0,20 ml, 1,4 mmol), Propanphosphonsäureanhydrid (0,3 ml), Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) und Methylenchlorid (0,25 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei a) gemäß Beispiel 29 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 bis 7 : 3) gereinigt, unter Erhalt von N-Phenyl-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-indancarboxamid (27 mg, 0,077 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,46 (9H, s), 2,85 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,31 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 4,40 (1H, m), 4,50 (1H, br. s), 4,75 (1H, br. s), 7,14 (1H, t, J = 7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,81 (1H, s). MS (FAB): m/z 353 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 1680, 1540, 1170 cm^–1.
b) Unter Verwendung von N-Phenyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-indancarboxamid (27 mg, 0,077 mmol), 4 N Salzsäure-Dioxan (2,0 ml) und Essigsäure (6,0 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von N-Phenyl-2-amino-5-indancarboxamidhydrochlorid. Dann wurde unter Verwendung von Ethanol (1 ml), Triethylamin (0,50 ml, 3,6 mmol), 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (18 mg, 1,0 mmol) ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (8 mg, 0,020 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,50 (3H, s), 3,03 (2H, br. d, J = 6 Hz), 3,57 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 5,10 (1H, br. s), 6,87 (1H, s), 7,15 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, s), 8,43 (1H, s). MS (FAB): m/z 401 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 1640, 1560, 1500, 1370 cm^–1.

Beispiel 31. N-Benzyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid

a) Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxyindan (400 mg, 1,44 mmol), Benzylamin (0,24 ml, 2,2 mmol), Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol), Propanphosphonsäureanhydrid (2,1 ml), Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) und Methylenchlorid (12 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei a) gemäß Beispiel 29 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) gereinigt, unter Erhalt von N-Benzyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-indancarboxamid (460 mg, 1,25 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,44 (9H, s), 2,80 (2H, dd, J = 4 Hz, 16 Hz), 3,27 (2H, dd, J = 3 Hz, 12 Hz), 4,50 (1H, br. s), 4,64 (2H, d, J = 5 Hz), 4,70 (1H, br. s), 6,34 (1H, br. s), 7,30 (6H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, s). IR (KBr): ν 3300, 1690, 1640, 1540, 1280, 1170 cm^–1.
b) Unter Verwendung von N-Benzyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-indancarboxamid (820 mg, 2,2 mmol), 4 N Salzsäure-Dioxan (10 ml) und Essigsäure (30 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von N-Benzyl-2-amino-5-indancarboxamidhydrochlorid (660 mg, 2,2 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,01 (2H, dd, J = 5 Hz, 17 Hz), 3,32 (2H, dd, J = 8 Hz, 17 Hz), 4,03 (1H, m), 4,48 (2H, d, J = 6 Hz), 7,23–7,32 (5H, m), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, s), 8,17 (3H, br.), 8,96 (1H, m).
c) Unter Verwendung von N-Benzyl-2-amino-5-indancarboxamidhydrochlorid (660 mg, 2,2 mmol), Ethanol (19 ml), Triethylamin (0,94 ml, 6,7 mmol) und 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (410 mg, 2,2 mmol) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Ein Feststoff, erhalten durch Reinigung des Produktes durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Ethanol = 95 : 5) wurde mit Ether gewaschen unter Erhalt der Zielverbindung (580 mg, 1,4 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,57 (3H, s), 3,11 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 8 Hz, 10 Hz), 4,47 (2H, d, J = 6 Hz), 5,05 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7 Hz), 7,15 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,31 (4H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,92 (1H, m). MS (FAB): m/z 415 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 1650, 1570, 1500 cm^–1.

Beispiel 32. 2-[5-Methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]aminoindan-5-carbonsäuremorpholinamid

a) Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-carboxyindan (1,01 g, 3,6 mmol), Morpholin (0,48 ml, 5,5 mmol), Triethylamin (3,6 ml, 26 mmol), Propanphosphonsäureanhydrid (5,3 ml), Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) und Methylenchlorid (27 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei a) gemäß Beispiel 29 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) gereinigt, unter Erhalt von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)indan-5-carbonsäuremorpholinamid (1,0 g, 2,9 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,79 (2H, dd, J = 3 Hz, 16 Hz), 3,27 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,70 (8H, br. s), 4,40 (1H, br. s), 4,70 (1H, br. s), 7,25 (3H, m). IR (KBr): ν 3320, 2970, 1710, 1620, 1520, 1430, 1270, 1170, 1110 cm^–1.
b) Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)indan-5-carbonsäuremorpholinamid (1,0 g. 2,7 mmol), 4 N Salzsäure-Dioxan (12 ml) und Essigsäure (36 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von 2-Aminoindan-5-carbonsäuremorpholinamidhydrochlorid (750 mg, 2,7 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,99 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,59 (8H, br. s), 4,02 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (3H, m), 8,20 (3H, br. s).
c) Unter Verwendung von 2-Aminoindan-5-carbonsäuremorpholinamidhydrochlorid (750 mg, 2,7 mmol), Ethanol (23 ml), Triethylamin (1,1 ml, 8,2 mmol) und 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (500 mg, 2,7 mmol) wurde ein ähnlicher. Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) erhalten, unter Erhalt einer Fraktion, die dann mit Ether gewaschen wurde unter Erhalt der Zielverbindung (680 mg, 1,7 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,49 (3H, s), 2,96 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,70 (8H, br. s), 5,10 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 6 Hz), 7,25 (3H, m), 8,41 (1H, s). MS (FAB): m/z 395 (M + H)⁺. IR (KBr): ν 1570, 1500, 1110 cm^–1.

Beispiel 33. 4-(4-Methoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin
Unter Verwendung von 2-Amino-4-methoxyindan (27 mg, 0,17 mmol), synthetisiert gemäß b) von Herstellungsbeispiel 5, 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (31 mg, 0,17 mmol), Triethylamin (71 μl, 0,51 mmol) und Ethanol (1,5 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhalten Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (50 mg, 0,16 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,48 (3H, s), 2,91 (2H, m), 3,49 (2H, m), 5,10 (1H, m), 5,63 (1H, br. d), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,80 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 7 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 312 (M + H)⁺.
IR (KBr): ν 3470, 1570, 1490, 1260, 1070 cm^–1.
Beispiel 34. 4-(4-Methoxycarbonylindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin
Unter Verwendung von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-methoxycarbonylindan (45 mg, 0,15 mmol), synthetisiert gemäß Herstellungsbeispiel 7, 4 N Salzsäure-Dioxan (0,7 ml) und Essigsäure (2,1 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von 2-Amino-4-methoxycarbonylindanhydrochlorid. Dann wurde unter Verwendung von 2-Amino-4-methoxycarbonylindanhydrochlorid, 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (28 mg, 0,15 mmol), Triethylamin (63 μl, 0,45 mmol) und Ethanol (1 ml) ein ähnlicher Vorgang wie bei b) von Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (15 mg, 0,044 mmol) mit den folgenden Eigenschaften:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,49 (3H, s), 2,97 (1H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 5 Hz, 18 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 7 Hz, 18 Hz), 3,91 (3H, s), 5,11 (1H, m), 5,61 (1H, br. d), 6,81 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, s).
MS (FAB): m/z 340 (M; + H)⁺.
IR (KBr): ν 3430, 1700, 1570, 1490, 1300 cm^–1.
Beispiel 35. 4-(5-Acetoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin

a) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-hydroxyindan (100 mg, 0,40 mmol), synthetisiert gemäß Herstellungsbeispiel 1, wurde in trockenem Methylenchlorid (2 ml) aufgelöst, dazu wurden Pyridin (0,19 ml, 2,3 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,11 ml, 1,2 mmol) gegeben und die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, dazu wurde Diethylether gegeben. Die organische Schicht wurde in der folgenden Reihenfolge mit einer wäßrigen Lösung aus gesättigtem Kaliumhydrogensulfat, Salzlösung, einer gesättigten Lösung aus gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert unter Erhalt von 5-Acetoxy-2-(tert-butoxycarbonylamino)indan (120 mg, 0,40 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,77 (2H, m), 3,26 (2H, m), 4,47 (1H, m), 4,75 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz). MS (FAB): m/z 292 (M + H)⁺, 236 (M + H – 56)⁺.
b) Unter Verwendung von 5-Acetoxy-2-(tert-butoxycarbonylamino)indan (120 mg, 0,40 mmol), 4 N Salzsäure-Dioxan (2 ml) und Essigsäure (6 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von 5-Acetoxy-2-aminoindanhydrochlorid (86 mg, 0,38 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,25 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,02 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (3H, br. s).
c) Unter Verwendung von 5-Acetoxy-2-aminoindanhydrochlorid (86 mg, 0,38 mmol), 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (76 mg, 0,41 mmol), Triethylamin (0,23 ml, 1,6 mmol) und Ethanol (6 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (34 mg, 0,10 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,29 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,13 (1H, m), 5,62 (1H, br. d), 6,81 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,47 (1H, s). MS (FAB): m/z 340 (M + H)⁺.

Beispiel 36. 4-(5-Benzoyloxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin

a) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-hydroxyindan (100 mg, 0,40 mmol), synthetisiert gemäß Herstellungsbeispiel 1, wurde in trockenem Methylenchlorid (2 ml) aufgelöst, dazu wurden Pyridin (0,15 ml, 1,8 mmol) und Benzoylchlorid (0,14 ml, 1,1 mmol) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, dazu wurde Diethylether gegeben. Die organische Schicht wurde in der folgenden Reihenfolge mit einer wäßrigen Lösung aus gesättigtem Kaliumhydrogensulfat, Salzlösung, einer gesättigten Lösung aus gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, unter Erhalt von 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-benzoyloxyindan (130 mg, 0,37 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,80 (2H, m), 3,29 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,78 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, t, J = 8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7 Hz), 8,20 (2H, d, J = 7 Hz). MS (FAB): m/z 354 (M + H)⁺, 298 (M + H – 56)⁺.
b) Unter Verwendung von 5-Benzoyloxy-2-(tert-butoxycarbonylamino)indan (130 mg, 0,37 mmol), 4 N Salzsäure-Dioxan (2 ml) und Essigsäure (6 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 24 durchgeführt, unter Erhalt von 5-Benzoyloxy-2-aminoindanhydrochlorid (67 mg, 0,35 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,00 (2H, m), 3,31 (2H, m), 4,06 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61 (2H, t, J = 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7 Hz), 8,20 (3H, br. s).
c) Unter Verwendung von 5-Benzoyloxy-2-aminoindanhydrochlorid (67 mg, 0,35 mmol), 4-Chlor-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin (68 mg, 0,37 mmol), Triethylamin (0,52 ml, 3,7 mmol) und Ethanol (6 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei b) gemäß Beispiel 19 durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (70 mg, 0,17 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,51 (3H, s), 2,96 (2H, m), 3,53 (2H, m), 5,17 (1H, m), 5,65 (1H, br. d), 6,82 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, s).
MS (FAB): m/z 402 (M + H)⁺.

Beispiel 37. 6-(2-Indanylamino)purin
Unter Verwendung von 6-Chlorpurin (150 mg, 1,0 mmol), 2-Aminoindan (200 mg, 1,5 mmol) und Ethanol (6 ml) wurde ein ähnlicher Vorgang wie Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Präzipitat wurde von Ethanol kristallisiert, unter Erhalt der Zielverbindung (100 mg, 0,40 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
Smp.: 300°C oder mehr.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,03 (2H, m), 3,27 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,79 (1H, br. s), 8,09 (1H, br. s), 8,21 (1H, br. s), 13,0 (1H, br.).
MS (FAB): m/z 252 (M + H)⁺.
Beispiel 38. 4-(2-Indanylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin

a) 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester (1,6 g, 10 mmol) wurde zu Formamid (3,4 ml) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei 200°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und Wasser wurde zugegeben, das mit Chloroform extrahiert wurde. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, unter Erhalt von 4-Hydroxythieno[3,2-d]pyrimidin (60 mg, 0,39 mmol). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,40 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,18 (1H, m), 12,47 (1H, breit).
b) Unter Verwendung von 4-Hydroxythieno[3,2-d]pyrimidin (60 mg, 0,39 mmol) und Phosphoroxychlorid (0,6 ml) und anschließend 2-Aminoindan (210 mg, 1,56 mmol) wurde ein ähnlicher Vorgang wie bei Beispiel 5 durchgeführt. Das erhalten Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) gereinigt, unter Erhalt der Zielverbindung (30 mg, 0,11 mmol) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,02 (2H, dd, J = 6 Hz, 16 Hz), 3,32 (2H, m), 4,98 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 8,08 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 5 Hz), 8,48 (1H, s). MS (FAB): m/z 268 (M + H)⁺.

Experiment 1: Wirkung der Verbindungen auf die Expression von menschlichem induzierbarem NO-Synthase (hiNOS)-Gen
Das Experiment wurde unter Verwendung von A5-Zellen (menschliche Lungenkarzinoma-Zellinie A549, Zellen (ATCC, CCL185), die mit NOS53 + F stabil transfiziert waren), von denen die Erfinder früher berichteten (Nunokawa, Y. et al., (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 233, 523–526), durchgeführt.
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden zu A5-Zellen gleichzeitig mit Il-1β (1 ng/ml) + TNF-α (500 ng/ml) gegeben, um die Inhibitionswirkung auf die Leuchtkäfer-Luciferase-Aktivität 24 Stunden später zu untersuchen.
Die Aktivität der Leuchtkäfer-Luciferase wurde auf der Basis des Protokolls durch das Luciferase Assay-System (Promega, USA) gemessen.
Die Inhibitionswirkung der erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen auf die Expression des hiNOS-Gens wurde als IC₅₀-Wert in der Tabelle 1 ausgedrückt.
Tabelle 1
Experiment 2: Wirkung der Verbindungen auf A549-Zellen (A549/NF-KBLuc), die mit Luciferase-Plasmid (pNFKB-Luc) mit der NF-KB-Regulationssequenz stabil transfiziert sind
Unter Verwendung von Lipofectamin (Lifetech Oriental K. K., Tokyo) wurde pNFKB-Luc (Stratagene, USA) mit pSV2neo (Clontech, USA) in A549-Zellen entsprechend dem konventionellen Verfahren co-transfiziert, und mit pNFKB-Luc stabil transfiziertes A549/NF-KBLuc wurde ausgewählt, indem G418-Sulfat ((1 mg/ml) Lifetech Oriental K. K.) zu dem Kulturmedium gegeben wurde.
Es wurde festgestellt, daß dann, wenn A549/NF-KBLuc mit IL-1β (1 ng/ml) oder TNF-α (500 ng/ml) 4 Stunden lang stimuliert wurde, die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen die Aktivität von Leuchtkäfer-Luciferase inhibieren, die unter der Kontrolle der Aktivierung von NF-KB steht. Die NF-KB-Inhibitionsaktivität wurde als IC₅₀-Werte gemäß Tabelle 2 ausgedrückt.
A5-Zellen, die bei Experiment 1 verwendet wurden, die mit Seestiefmütterchen-Luciferase-Gen (pRL-SV40, Promega, USA) transfiziert waren, das unter der Kontrolle des SV40-Förderers steht, der unabhängig von der Aktivierung von NF-KB ist, entfalten die Luciferase-Aktivität von Seestiefmütterchen in der Abwesenheit der Stimulierung, während 1 μg/ml für 4 Stunden bei den Verbindungen dieser Erfindung (Verbindungen von Beispiel 31 und 32) keinen Einfluß auf die Aktivität von Seestiefmütterchen-Luciferase hatte. Dies zeigt, daß die Verbindungen dieser Erfindung spezifisch die Aktivierung von NF-KB inhibieren.
Die Aktivität von Seestiefmütterchen-Luciferase wurde auf der Basis des Protokolls von dem Dual-Luciferase-Reporter-Assaysystem (Promega, USA) gemessen.
Tabelle 2
Experiment 3: Wirkung von Lipopolysaccharid (LPS)-Stimulierung auf die NO- und TNF-α-Produktion
Wenn verschiedene Zellen mit LPS stimuliert werden, wird NF-KB aktiviert, was zu der Expression und Induktion von Proteinen führt, die durch NOS, TNF-α dargestellt sind, und dadurch beginnen die Zellen mit der Produktion von NO und/oder TNF-α.
Zur indirekten Bestimmung der Produktion von NO ist das Griess-Verfahren unter Verwendung einer Diazo-Reaktion nützlich (Green, L. C. et al., (1982) Anal. Biochem., 126, 131–138). Bei dem Griess-Verfahren wird das Griess-Reagens, hergestellt durch Mischen von Naphthylethylendiamin und Sulfanilinsäure mit NO₂ ^–-Ion in dem Kulturmedium hergestellt, und die Farbentwicklung davon wird durch eine Absorbans bei 540 nm gemessen.
Durch Bestimmung der Akkumulierung von NO in dem Kulturmedium, das von Maus-Makrophagen-RAW264.7-Zellen (attc, TIB-71) freigesetzt wird, stimuliert mit LPS (10 μg/ml) 24 Stunden nach der Stimulierung durch das erfindungsgemäße Verfahren ergab sich, daß die NO-Produktion durch Zugabe der Verbindungen gemäß den Beispielen in dem Kulturmedium inhibiert werden konnte.
Die Bestimmung durch Biotrak Mouse TNF-α-ELISA-Kit (Amersham Lifescience, Englang) ergab ebenfalls, daß die in den Beispielen veranschaulichten Verbindungen selbst die Produktion von TNF-α inhibieren können, die von RAW264.7-Zellen freigesetzt wurden, die mit LPS für 4 Stunden stimuliert wurden.
Die Inhibitionswirkung dieser Verbindungen wurde als IC₅₀-Wert in Tabelle 3 ausgedrückt.
Tabelle 3
Experiment 4
Eine wäßrige Lösung aus 1% λ-Carrageenin (Wako Pure Chemical Industries) in physiologischer Saline (0,1 ml) wurde intradermal dem Ballen der linken Pfote von 6 Wochen alten männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 149 bis 171 g verabreicht und Änderungen des Volumens der Pfote wurden für eine angezeigte Periode gemessen. Die Testverbindung (0,3, 1 mg/kg), beschrieben in Beispiel 32, wurde in einer Lösung aus 0,5% Hydroxypropylcellulose in physiologischer Saline (HPC, Nippon Soda Co., Ltd.) suspendiert und intraperitoneal 15 Minuten vor der Verabreichung von Carrageenin gegeben. Für die Kontrollgruppe wurde eine Lösung aus 0,5% HPC in physiologischer Saline verwendet. Das Ergebnis, das in der Figur gezeigt ist, zeigt, daß die Verbindung von Beispiel 32 bei einer Dosis von 1 mg/kg signifikant die Ödembildung bei 2 Stunden unterdrückte und ebenfalls eine hohe Rate der Ödemunterdrückung bei 3 Stunden und später entfaltete.
Industrielle Anwendung
Weil die erfindungsgemäßen Verbindungen die Aktivierung von NF-KB inhibieren können, sind sie als vorbeugende und therapeutische Mittel für Erkrankungen nützlich, die durch die Aktivierung von NF-KB verursacht werden, z. B. Erkrankungen, die durch die übermäßige Produktion von verschiedenen Entzündungsmediatoren und Viruspropagation verursacht werden. Spezifisch sind NF-KB-Inhibitoren dieser Erfindung als therapeutische und vorbeugende Mittel für Erkrankungen nützlich, die beispielsweise durch die übermäßige Produktion von NO oder TNF-α verursacht werden, einschließlich Sepsis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Kachexie, multiples Organversagen, entzündliche Darmerkrankungen, Malaria, erworbenes Immunmangelsyndrom, Human-T-Zell-Leukämie, Meningitis, Hepatitis, Diabetes Typ II, multiple Sklerose, Behcet-Erkrankung, systemischer Lupus erythematosus, ischämische Herzerkrankungen wie Myokardinfarkt, zerebrale ischämische Erkrankung und neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Erkrankung und dgl.

Claims

Indanderivat, das eine Verbindung mit der folgenden allgemeinen Formel (I) ist:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist und R² ein Wasserstoffatom, eine -OR³-Gruppe (in der Gruppe ist R³ ein Wasserstoffatom, eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder einen alicyclischen Ring enthalten kann, eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoffring-Gruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)_nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische ungesättigte, teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom)), eine -OCOR⁴-Gruppe (in der Gruppe bedeutet R⁴ ein Wasserstoffatom, eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder einen alicyclischen Ring enthalten kann, eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, eine wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoffring-Gruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, oder eine -(CH₂)_nA-Gruppe ist (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine 5- bis 10-gliedrige monocylische oder bicyclische ungesättigte, teilweise gesättigte oder eine vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom)), eine -COOR⁵-Gruppe (in der Gruppe bedeutet R⁵ ein Wasserstoffatom, eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder einen alicyclischen Ring enthalten kann, eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, eine wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoffring-Gruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, oder eine -(CH₂)_nA-Gruppe ist (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine 5- bis 10-gliedrige monocylische oder bicyclische, ungesättigte, teilweise gesättigte oder eine vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom)), eine -CONR⁶R⁷-Gruppe (in der Gruppe sind R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffen, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder einen alicyclischen Ring enthalten kann, eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, eine wahlweise substituierte bicyclische, ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoffring-Gruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine -(CH₂)_nA-Gruppe (n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 und A ist eine 5- bis 10-gliedrige monocylische oder bicyclische, ungesättigte, teilweise gesättigte oder eine vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom), oder R⁶ und R⁷ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein weiteres Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten kann), oder eine -CH=CHR⁸-Gruppe (in der Gruppe ist R⁸ eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder einen alicyclischen Ring enthalten kann, oder eine wahlweise substituierte Phenylgruppe) und
bedeutet ein Gerüst, ausgewählt aus:
worin R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten oder einer Kombination von zwei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe, oder eine cyclische Aminogruppe ist, die eine 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, eine Carboxylgruppe, Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe mit einer unsubstituierten Aminogruppe, Carbamoylgruppe mit einer Aminogruppe, substituiert mit einem Substituenten oder einer Kombination aus zwei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppe, oder eine Carbamoylgruppe mit einer cyclischen Aminogruppe, die eine 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, eine geradkettige oder verzweigte gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte Phenylgruppe, wahlweise substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine 5- bis 10-gliedrige monocylische oder bicyclische ungesättigte, teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, wahlweise substituiert mit einem Halogenatom, geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer gesättigten alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder worin R⁹ und R¹⁰ zusammen
bilden, und X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist; worin die wahlweisen Substituenten an der Phenylgruppe, bicyclischen Ringgruppe oder Aralkylgruppe ein oder zwei Substituenten sind, ausgewählt aus: einer Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Halogenatom, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyloxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, substituiert mit einem Substituenten oder einer Kombination von zwei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffen und einer Phenylgruppe; oder Carbamoylgruppe mit einer Aminogruppe, substituiert mit einem Substituenten oder einer Kombination von zwei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffen oder einer Phenylgruppe, oder mit einer cyclischen Aminogruppe, die eine 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Indanderivat nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom ist.
Indanderivat nach Anspruch 1, worin R² eine -OR³-Gruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert ist.
Indanderivat nach Anspruch 1, worin R² eine -OCOR⁴-Gruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert ist.
Indanderivat nach Anspruch 1, worin R² eine -COOR⁵-Gruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert ist.
Indanderivat nach Anspruch 1, worin R² eine -CONR⁶R⁷-Gruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert ist.
Indanderivat nach Anspruch 1, worin R² eine -CH=CHR⁸-Gruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert ist.
Irgendeines der folgenden Indanderivate oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon: 4-(2-Indanylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)thieno[3,4-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)-7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)furo[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, 7-(2-Indanylamino)-υ-triazolo[4,5-d]pyrimidin, 7-(2-Indanylamino)oxazolo[5,4-d]pyrimidin, 3-Methyl-4-(2-indanylamino)isoxazolo[5,4-d]pyrimidin, 7-(2-Indanylamino)thiazolo[5,4-d]pyrimidin, 2-(2-Indanylamino)-1-thia-2,3,5,7-tetraazainden, 6-(2-Indanylamino)-7-methylisothiazolo[3,4-d]pyrimidin, 7-(2-Indanylamino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin, 4-[N-(2-Indanyl)-N-methylamino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)-5-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)-5-(2-thienyl)thieno[2,3-d]pyrimidin, 5-(2-Furyl)-4-(2-indanylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)-5-[6-(3-Methylpyridyl)]thieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(2-Indanylamino)-5-isopropylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(5-Methoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(5-Hydroxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(5-Phenoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-[5-[(E)-2-(4-Methylphenyl)ethenyl]indan-2-yl]amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(5-Methoxycarbonylindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(5-Carboxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidinnatriumsalz, N-Propyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid, N-Phenyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid, N-Benzyl-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-5-indancarboxamid, 2-[5-Methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]aminoindan-5-carbonsäuremorpholinamid, 4-(4-Methoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(4-Methoxycarbonylindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(5-Acetoxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 4-(5-Benzoyloxyindan-2-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin, 6-(2-Indanylamino)purin und 4-(2-Indanylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin.
NF-kB-Inhibitor umfassend als aktiven Bestandteil ein Indanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
NF-kB-Inhibitor nach Anspruch 9, der ein Mittel ist zum Unterdrücken der Genexpression von einer oder mehreren Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor, Interferon-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, Haupthistokompatibilitätssystem-Klasse I, Haupthistokompatibilitätssystem-Klasse II, β2-Mikroglobulin, Immunoglobulin-leichte Kette, Serumamyloid A, Angiotensinogen, Komplement B, Komplement C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV und Adenovirus.
NF-kB-Inhibitor nach Anspruch 9, der ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Entzündungserkrankungen ist.
NF-kB-Inhibitor nach Anspruch 9, der ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Autoimmunerkrankungen ist.
NF-kB-Inhibitor nach Anspruch 9, der ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für virale Erkrankungen ist.
NF-kB-Inhibitor nach Anspruch 9, der ein immununterdrückendes Mittel ist.
Vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Erkrankungen, die durch die Aktivierung von NF-kB verursacht sind, wobei das Mittel als aktiven Bestandteil ein Indanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 umfaßt.
Inhibitor der TNF-α-Produktion, umfassend als aktiven Bestandteil ein Indanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
Vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Erkrankungen, die durch die übermäßige Produktion von TNF-α verursacht sind, wobei das Mittel als aktiven Bestandteil ein Indanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 umfaßt.
Inhibitor der NO-Produktion, umfassend als aktiven Bestandteil ein Indanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
Vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Erkrankungen, die durch die übermäßige Produktion von NO verursacht sind, wobei das Mittel als aktiven Bestandteil ein Indanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 umfaßt.
Verfahren zur Erzeugung eines Indanderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Reaktion eines Iminoethers mit der allgemeinen Formel (II):
worin R¹¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und eines Aminoindanderivats mit der folgenden Formel (III):
(worin R² die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweist) oder eines Salzes davon unter basischen Bedingungen und anschließende Durchführung einer Dimroth-Umlagerung, falls erforderlich Durchführung einer N-Alkylierung.
Verfahren zur Erzeugung eines Indanderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Reaktion eines Pyrimidinderivats mit der allgemeinen Formel (VIII):
worin Z eine Abspaltgruppe ist, und eines Aminoindanderivats mit der allgemeinen Formel (III):
(worin R² die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweist), oder eines Salzes davon in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, falls erforderlich Durchführen einer N-Alkylierung.
Verwendung eines Indanderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als aktiven Bestandteil bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhinderung von Erkrankungen, die durch die Aktivierung von NF-kB, die übermäßige Erzeugung von TNF-α oder übermäßige Produktion von NO verursacht sind.
Verwendung eines Indanderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als aktiven Bestandteil bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Entzündungserkrankung, einer Autoimmunerkrankung, einer viralen Erkrankung oder für die Immununterdrückung.