DE69905025T2

DE69905025T2 - Form vi, 5,6-dichlor-2-(isopropylamino) -1-(beta-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole

Info

Publication number: DE69905025T2
Application number: DE69905025T
Authority: DE
Inventors: Howard Carter; Anne Hodgson; Lian-Feng Huang
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2003-10-16
Anticipated expiration: 2019-04-02
Also published as: KR20010074473A; AU3703899A; HRP20000670B1; EE200000585A; AP2000001946A0; EG24597A; GB9807355D0; CA2327495C; CN1304413A; EE04121B1; WO1999051617A2; OA11534A; GEP20022840B; ATE231517T1; IL138559A; ES2191429T3; DK1070078T3; BRPI9909471B8; SI1070078T1; NO20005003D0

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Form der antiviralen Verbindung 5,6- Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol (auch bekannt als 1263W94; die Verbindung der Formel (I)), pharmazeutische Formulierungen, die diese kristalline Form der antiviralen Verbindung umfassen und ihre Anwendung in der Therapie.
5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol ist ein Benzimidazolderivat das in der medizinischen Therapie nützlich ist. WO96/01833 offenbart die Verbindung der Formel (I) und ihre Verwendung für die Behandlung oder Prophylaxe viraler Infektionen wie solcher, die durch Herpesviren verursacht werden. Die Verbindung, wie in WO96/01833 offenbart, liegt in Form eines amorphen, nicht kristallinen Materials vor.
Die Struktur von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol, die Verbindung der Formel (I), ist nachstehend gezeigt:
Wir haben nun herausgefunden, dass die Verbindung der Formel (I) in verschiedenen kristallinen Formen und Solvaten vorliegen kann. Des Weiteren haben wir eine besondere kristalline Form der Verbindung der Formel (I) entdeckt. Form IV, die wasserfrei und kristallin ist und die überraschenderweise besonders gute pharmazeutische Eigenschaften besitzt. Form IV ist die am stärksten thermodynamisch stabile Form der Verbindung der Formel (D. Sie kann leicht hergestellt und in kommerziellem Maßstab gefertigt werden. Sie ist besonders stabil und im Wesentlichen nicht hygroskopisch. Chargen dieser kristallinen Form können einheitlich in hoher Kristallformreinheit hergestellt werden, d. h. wo der Anteil anderer amorpher und kristalliner Formen der Verbindung von Formel (I) begrenzt ist. Darüber hinaus besitzt diese wasserfreie kristalline Form gute Lagerungseigenschaften und kann leicht in Arzneimittel wie Tabletten und Kapseln formuliert werden. Die kristallinen Formen und Solvate der Verbindung von Formel (I) können durch ihre Röntgenpulverbeugungsmuster bestimmt werden.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1. Röntgenpulverbeugungsmuster von Form I der Verbindung von Formel (I). Dieses Muster wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in Beispiel 22 dargelegt werden.
Fig. 2. Röntgenpulverbeugungsmuster von Form II der Verbindung von Formei (I). Dieses Muster wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in Beispiel 22 dargelegt werden.
Fig. 3. Röntgenpulverbeugungsmuster vom Ethanolsolvat der Verbindung von Formel (I) (nachstehend "Ethanolat"). Dieses Muster wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in Beispiel 22 dargelegt werden.
Fig. 4. Röntgenpulverbeugungsmuster von Form IV der Verbindung von Formel (I). Dieses Muster wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in Beispiel 22 dargelegt werden.
Fig. 5. Röntgenpulverbeugungsmuster von Form V der Verbindung von Formel (I). Dieses Muster wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in Beispiel 22 dargelegt werden.
Fig. 6. Röntgenpulverbeugungsmuster von Form VI der Verbindung von Formel (I). Dieses Muster wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in Beispiel 22 dargelegt werden.
Fig. 7. TGA Thermogramm für Form VI der Verbindung von Formel (I). Dieses TGA Thermogramm wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die m Beispiel 22 dargelegt werden.
Fig. 8. Feuchtigkeits-Sorptionsisotherme für Form VI der Verbindung von Formel (I).
Fig. 9. DSC Thermogramm für Form VI der Verbindung von Formel (I). Dieses TGA- Thermogramm wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in Beispiel 22 dargelegt werden.
Fig. 10. Einzelkristall-Röntgenpulverbeugungsmuster für ein Einzelkristall von Form VI der Verbindung von Formel (I). Dieses Muster wurde erhalten in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in Beispiel 22 dargelegt werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) in einer thermodynamisch stabilen kristallinen Form (nachstehend als Form VI bezeichnet) bereitgestellt. Form VI ist durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster definiert, das in Fig. 6 veranschaulicht ist, die mithilfe eines entsprechend ausgerichteten Diffraktometers erhalten wird, das mit einem Strahlenbeugungs-Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung ausgestattet ist. Form VI kann aus dem Ethanolsolvat der Verbindung von Formel (I) bei bestimmten relativen Luftfeuchtigkeiten hergestellt werden. Form VI kann auch aus Impf-Aufschlämmungen von Form II oder Ethanolsolvat in Wasser mit Form VI hergestellt werden. Andere Lösungsmittelsysteme, die Form VI durch Beimpfen ergeben können, schließen Ethylacetat/Toluol, Isopropanol/Toluol, Butan-2-on/Toluol ein.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Form VI mit einer jeden oder mehreren der Formen I, II, IV, V oder Solvaten oder als Gemisch von Form VI und amorphem Material oder als Gemisch von Form VI, amorphem Material und einer oder mehreren anderen kristallinen Formen oder Solvaten bereitgestellt.
Wie hier verwendet ist der Terminus "Solvat" ein Komplex von variabler Stöchiometrie, gebildet aus einem gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und einem Lösungsmittel. Lösungsmittel schließen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein. Nachstehend ist der Verweis für eine Verbindung der Formel (I) die amorphe Form dieser Verbindung, wenn nicht eine andere Form oder ein anderes Solvat davon spezifiziert ist.
Nachstehend meinen wir mit "wasserfreier kristalliner Form" gemäß der Erfindung eine kristalline Form, die im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverbeugungsmuster wie in Fig. 6 gezeigt besitzt, wenn mit einem entsprechend ausgerichteten Diffraktometer, das mit einem Strahlenbeugungs-Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung ausgestattet ist, gemessen wurde.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster der wasserfreien kristallinen Form VI der vorliegenden Erfindung ist unter Verwendung von herkömmlichen, dem Fachmann auf dem Fachgebiet der physikalischen Bestimmung bekannten Techniken und Ausrüstungen bestimmt worden. Die Beugungsmuster der Fig. 1-6 wurden mit einem Philips X-Pert MPD Diffraktometer-System, das mit einem Strahlenbeugungs- Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung und einem automatisierten divergenten Spalt ausgestattet ist, erhalten. Ein Xenon Proportionalzähler wurde als Detektor verwendet. Die Pulverprobe, die verwendet wurde, um die Röntgenpulverbeugungsdaten zu erzeugen, wurde durch herkömmliche Rückfüllproben-Herstellungsverfahren unter Verwendung einer Halteruns mit 16 mm Durchmesser von etwa 2 mm Stärke hergestellt. Pulverproben einer jeden der Formen I, II, IV, V, VI und das Ethanolat wurden verwendet, um die Röntgenpulverbeugungsmuster der Fig. 1, 2, 4, 5, 6 beziehungsweise 3 zu erzeugen. Die Röntgenpulverbeugungsmuster sind für jede der verschiedenen Formen und Solvate zu der besonderen Form einzigartig. Jede kristalline wasserfreie Form oder jedes Solvat zeigt ein Beugunssmuster mit einer einzigartigen Reihe von Beugungs-Peaks, die in 2- theta-Winkeln (º) d-Abständen (Å) und/oder relativen Peakintensitäten ausgedrückt werden.
2-Theta-Beugungswinkel und entsprechende d-Abstands-Werte stehen für die Positionen der verschiedenen Peaks in dem Röntgenpulverbeugunssmuster. D- Abstands-Werte werden mit den beobachteten 2-theta-Winkeln und der Kupfer-Kα1- Wellenlänge unter Verwendung der Bragg-Gleichung berechnet. Leichte Variationen in den beobachteten 2-theta-Winkeln und d-Abständen werden erwartet und sind in dem spezifischen Diffraktometer, das verwendet wurde und in der Proben- Herstellungtechnik des Analytikers begründet.
Stärkere Variation wird für die relativen Peak-Intensitäten erwartet. Die Identifizierung der exakten Kristallform einer Verbindung sollte vor allem auf den beobachteten 2- theta-Winkeln oder d-Abständen gegründet sein mit weniger Gewicht auf die relativen Peakintensitäten. Um 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol der Form VI zu identifizieren, tritt der einzelstehende, höchst charakteristische 2-theta-Winkel-Peak bei 8,53 Grad oder bei einem d-Abstand von 10,36 Å auf.
Obwohl der Fachmann die Form VI an dem charakteristischen 2 theta-Winkel-Peak bei 8,53 Grad identifizieren kann, kann es unter gewissen Umständen wünschenswert sein, sich auf multiple 2-theta-Winkel oder multiple d-Abstände zur Identifizierung der Form VI zu stützen. 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol der Form VI kann auch identifiziert werden durch die Anwesenheit von multiplen charakteristischen 2-theta-Winkel-Peaks, die zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn oder alle elf der 2-theta-Winkel, die ziemlich charakteristisch für diese besondere kristalline Form sind, einschließen. Diese Peaks treten an den folgenden Positionen, ausgedrückt in 2 theta-Winkeln, auf: 8,53, 10,47, 13,51, 14,95, 15,98, 17,23, 21,41, 21,83, 22,35, 23,07 und 27,49 Grad. In einer Ausführungsform werden mindestens fünf der voranstehenden 2 theta-Winkel verwendet, um die Form VI zu identifizieren. Die kristalline wasserfreie Form VI zeigt typischerweise 2 theta-Winkel- Peaks zusätzlich zu den voranstehenden Peaks. Zum Beispiel kann Form VI 2 theta- Winkel-Peaks im Wesentlichen an den folgenden Positionen zeigen: 8,5, 10,5, 12,8, 13,5, 14,2, 15,0, 16,0, 17,2, 17,8, 19,2, 21,4, 21,8, 22,4, 23,1, 25,0, 25,4, 27,5, 29,2, 30,1,31,1 und 32,6 Grad.
Es gibt eine gewisse Fehlerspanne in jeder der 2 theta-Winkel-Zuordnungen und den oben aufgeführten d-Abständen. Der Fehler beim Bestimmen der d-Abstände nimmt mit dem wachsenden Beugungs-Scan-Winkel oder dem sich verkürzenden d-Abstand ab. Die Fehlerspanne bei den voranstehenden 2-theta-Winkeln beträgt ungefähr ±0,05 Grad für jede der voranstehenden Peak-Zuordnungen. Die Fehlerspanne bei den d- Abstands-Werten beträgt ungefähr ±0,05 Angström.
Da eine gewisse Fehlerspanne bei der Zuordnung der 2 theta-Winkel und der d- Abstände möglich ist, besteht das bevorzugte Verfahren zum Vergleich der Röntgenpulverbeugungsmuster darin, ein Röntgenpulverbeugungsmuster einer unbekannten Form über das einer bekannten Form zu legen, um die besondere kristalline Form zu identifizieren. Ein Fachmann kann beispielsweise ein Röntgenpulverbeugungsmuster einer nicht identifizierten kristallinen Form von 5,6- Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol, das mittels der hier beschriebenen Verfahren erhalten wurde, über Fig. 6 legen und leicht bestimmen, ob das Röntgenpulverbeugungsmuster der nicht identifizierten Form im Wesentlichen das gleiche wie das Röntgenpulverbeugungsmuster der Form VI ist. Wenn das Röntgenpulverbeugungsmuster im Wesentlichen das Gleiche wie von Fig. 6 ist, kann die bisher unbekannte kristalline Form leicht und präzise als Form VI identifiziert werden. Dieselbe Technik kann verwendet werden, um durch Übereinanderlegen des Röntgenpulverbeugungsmusters über die Fig. 1, 2, 4, 5 beziehungsweise 3 zu bestimmen, ob die nicht identifizierte kristalline Form eine der Formen I, II, IV, V oder des Ethanolats ist.
Obwohl die Bestimmung der 2 theta-Winkel oder d-Abstände das grundlegende Verfahren zur Identifizierung einer besonderen kristallinen Form ist, kann es wünschenswert sein, auch die relativen Peakintensitäten zu vergleichen. Wie voranstehend bemerkt, können die relativen Peakintensitäten variieren in Abhängigkeit von dem spezifischen Diffraktometer, das verwendet wurde und der Proben- Herstellungstechnik des Analytikers. Die Peakintensitäten werden als Intensitäten relativ zu der Peakintensität des stärksten Peaks aufgezeichnet. Die Intensitätseinheiten des Röntgenbeugungs-Diagramms sind Zählungen/s. Die absoluten Zählungen/s = Zählungen/Zeit · Zählungs-Zeit = Zählungen/s · 10 s. In Anbetracht der 2-theta- Winkel, des d-Abstands (Å) und der relativen Peakintensität (I) zeigt Form VI von 5,6- Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol folgende Röntgenpulverbeugungsmuster-Eigenschaften:
¹ Fehlerspanne = ungefähr ±0.05 Grad
² Fehlerspanne = ungefähr ±0,05 Angström
Basierend auf den voranstehenden charakteristischen Merkmalen des Röntgenpulverbeugungsmusters von Form VI kann der Fachmann leicht die Form von VI 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol identifizieren. Ein Fachmann wird einschätzen können, dass das Röntgenpulverbeugungsmuster einer Probe von Form VI, die anhand der hier beschriebenen Verfahren erhalten wurde, zusätzliche Peaks zeigen kann. Die voranstehenden und nachstehenden Tabellen stellen die fünfzehn stärksten Peaks, die für die besondere kristalline Form oder das Solvat charakteristisch sind, bereit. Die Tabellen sollten nicht als erschöpfende Liste der von der speziellen Form oder des Solvats gezeigten Peaks interpretiert werden.
Im Gegensatz zu den voranstehenden Röntgenpulverbeugungsmustern von Form VI zeigen die Formen I, II, IV, V und das Ethanolat jeweils bestimmte 2 theta-Winkel, d- Abstände und relative Intensitäten, die verwendet werden können, um jede dieser Formen von Form VI und von jeder anderen Form zu unterscheiden. Die Formen I, II, IV, V und das Ethanolat sind definiert durch ihre Röntsenpulverbeugungsmuster, die mittels eines entsprechend abgeglichenen Diffraktometers, das mit einem Strahlenbeugungs-Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer-Kα- Röntgenstrahlung ausgestattet ist, erhalten wurden; die Muster sind in den Abb. 1, 2, 4, 5, beziehungsweise 3 bereitgestellt.
Form I von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol ist darüberhinaus durch die folgenden 2 theta-Winkel, d-Abständen und relativen Peakintensitäten bestimmt, die durch das Verfahren aus dem nachstehenden Beispiel 22 erhalten wurden.
¹ Fehlerspanne = ungefähr ±0,05
Form II von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol ist darüberhinaus durch die folgenden 2 theta-Winkel, d-Abstände und relativen Peakintensitäten charakterisiert, die durch das Verfahren aus dem nachstehenden Beispiel 22 erhalten wurden.
¹ Fehlerspanne = ungefähr ±0,09
Form II kann im Wesentlichen auch Peaks bei folgenden 2-theta-Winkeln zeigen: 7,9, 10,9, 16,1, 17,3, 18,2, 19,6, 21,9, 23,9 Grad.
Das Ethanolat von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol ist darüberhinaus durch die folgenden 2 theta-Winkel, d-Abstände und relativen Peakintensitäten charakterisiert, die durch das Verfahren aus dem nachstehenden Beispiel 22 erhalten wurden.
¹ Fehlerspanne = ungefähr ±0,05
Das Ethanolat kann im Wesentlichen auch Peaks bei folgenden 2-theta-Winkeln zeigen: 6,6, 9,1, 9,4, 10,4, 11,0, 14,7, 16,0, 17,2, 17,7, 18,3, 20,8, 21,4, 23,0, 23,9, 25,4, 27,7, 29,1 Grad.
Form IV 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol ist darüberhinaus charakterisiert durch die folgenden 2-theta-Winkel, d-Abstände und relative Peakintensitäten, die durch das Verfahren aus dem nachstehenden Beispiel 22 erhalten wurden.
¹ Fehlerspanne = ungefähr ±0,05
Form IV kann im Wesentlichen auch Peaks bei folgenden 2-theta-Winkeln zeigen: 7,5, 9,3, 11,8, 16,018,7, 19,4, 22,1, 22,7, 24,4, 29,6, 30,9 Grad.
Form V von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol ist darüberhinaus durch die folgenden 2 theta-Winkel, d-Abstände und relativen Peakintensitäten charakterisiert, die durch das Verfahren aus dem nachstehenden Beispiel 22 erhalten wurden.
¹ Fehlerspanne = ungefähr ±0,05 Grad
Form V kann im Wesentlichen auch Peaks bei folgenden 2-theta-Winkeln zeigen: 9,1, 9,3, 10,7, 13,3, 17,0, 18,1, 18,8, 20,4, 21,8, 26,9, 28,6, 30,2 Grad.
Andere Verfahren der physikalischen Bestimmung können auch angewandt werden, um die wasserfreie kristalline Form VI der vorliegenden Erfindung zu identifizieren. Beispiele für geeignete Techniken, die dem Fachmann als nützlich für die physikalische Bestimmung oder Identifizierung einer kristallinen Form oder eines Solvates bekannt sind, schließen Schmelzpunkte. Differentialscanningkalorimetrie und Infrarotabsorptionsspektren ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Techniken können allein oder in Kombination angewandt werden, um eine gegebene wasserfreie kristalline Form oder ein Solvat zu bestimmen.
Die Erfindung betrifft die wasserfreie kristalline Form VI sowohl in reiner Form als auch in Beimischung mit anderen Formen der Verbindung der Formel (I). Zum Beispiel kann Form VI in Beimischung mit einer oder mehreren der Formen I, II, IV, V oder dem Ethanolat vorliegen. In einer anderen Ausführungsform kann Form VI in Beimischung mit einer amorphen Verbindung der Formel (I) vorliegen. In einer anderen Ausführungsform liegt Form VI in Beimischung sowohl mit der amorphen Verbindung der Formel (I) als auch mit einer oder mehreren anderen kristallinen Formen oder Solvaten, einschließlich den Formen I, II, IV, V und dem Ethanolat vor.
Die vorliegende Erfindung zieht die voranstehenden Gemische der Form VI mit einer oder mehreren der amorphen Verbindungen der Formel (I) und/oder anderen kristallinen wasserfreien Formen und Solvaten ausdrücklich in Betracht. Es sollte verständlich sein, dass Beimischungen amorpher Verbindungen der Formel (I) und/oder anderen kristallinen Formen oder Solvaten zu der Form VI zur Maskierung oder dem Fehlen eines oder mehrerer der voranstehenden Röntgenpulverbeugungspeaks, die voranstehend für Form VI beschrieben wurden, fuhren können. Auf dem Fachgebiet sind Verfahren zur Analyse derartiger Beimischungen kristalliner Formen bekannt, um die präzise Identifizierung des Vorkommens oder Fehlens besonderer kristalliner Formen in der Beimischung bereitzustellen.
Zusätzlich zu den voranstehenden Formen kann Form VI auch in Beimischung mit hydratisierten kristallinen Formen vorkommen. Zum Beispiel kann in Jeder Charge, die die wasserfreie kristalline Verbindung von Formel (I) in der Form IV enthält, auch die hydratisierte kristalline Form VI vorkommen. Da die wasserfreie kristalline Form der Verbindung von Formel (I) in der Form VI im Wesentlichen frei von Hydrastwasser ist, kann der Anteil von hydratisierten Formen der Verbindung von Formel (I) in der Form VI in jeder Charge der Verbindung durch den Gesamtgehalt an Hydratwasser einer jeden Charge gemessen werden.
Dementsprechend ist in einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung von Formel (I) in der Form VI bereitgestellt, die einen Gesamtgehalt an flüchtigen Stoffen von nicht mehr als 0,3 Gewichtsprozent (Gew./Gew.) besitzt, wie mittels eines TA Instruments HI-Res TGA 2950 thermogravimetrischen Analysegeräts bestimmt (Fig. 7).
Die gravimetrische Wasserdampf-Aufnahme zeigte, dass Form VI nur 0,3% Wasser adsorbierte, wenn sie bei bis zu 95% relativer Luftfeuchte bei Umgebungstemperatur äquilibriert wurde (Fig. 8).
Einem weiteren Aspekt gemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Formel (I) in ihrer wasserfreien kristallinen Form VI bereit, das die Behandlung der Verbindung von Formel (I) mit einem solubilisierenden Lösemittel umfasst, das dazu dient eine Menge der Verbindung der Formel (I) in die wasserfreie kristalline Form VI zu überführen.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung von Formel (I) in der Form VI bereit. Das Verfahren umfasst die Schritte von:
a) Bilden oder Bereitstellen der Verbindung der Formel (I) in Lösung entweder in Form einer freien Base oder in Salzform;
b) Isolieren der Verbindung der Formel (I) aus der Lösung und gegebenenfalls Entfernen der nicht gebundenen (Feuchtigkeit, nicht solvatisierte) Lösemittel und Zurücklassen der Verbindung in im Wesentlichen trockener Form;
c) Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit einem solubilisierenden Lösemittel, das dazu dient, eine Menge der gegebenenfalls getrockneten Verbindung der Formel (I) aus Schritt b) in die wasserfreie kristalline Form VI zu überführen; und
d) Isolieren der wasserfreien kristallinen Form VI.
In einer Ausführungform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung von Formel (I) in der Form VI hergestellt durch Umkristallisieren aus Ethylacetat/Toluol. Gemäß diesem Verfahren wird eine Verbindung von Formel (I) mit einem solubilisierenden Lösemittel behandelt, das Ethylacetat und Toluol umfasst, um die Verbindung von Formel (1) in die wasserfreie kristalline Form VI zu überführen und die wasserfreie kristalline Form VI wird aus der Lösung isoliert, wie durch Entfernen des solubilisierenden Lösemittels zum Beispiel durch Verdunsten oder Trocknen. Die Verbindung von Formel (I) kann entweder in Form der freien Base oder des Salzes vorkommen.
Die Verbindung der Formel (I) kann durch jedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, doch bevorzugt durch die Verfahren, die in WO 96/01833 beschrieben sind.
Die Synthese der Verbindung der Formel (I) führt im Allgemeinen zur Bildung der Verbindung in Lösung in dem Reaktionsgemisch, aus dem sie abgetrennt und als festes Produkt gereinigt werden kann. Die Verbindung der Formel (I) kann dann gegebenenfalls getrocknet werden. Eine Reihe von Faktoren beeinflusst die kristalline Form des festen Produktes und die Bedingungen für die Abtrennung und/oder die nachfolgende Bearbeitung sind in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung angepasst, um die Verbindung der Formel (I) als die wasserfreie kristalline Form VI oder als Gemisch von Form VI mit einer oder mehreren anderen wasserfreien kristallinen Formen oder Solvaten und/oder amorphem Material herzustellen. Zum Beispiel kann eine Hydratform der Verbindung der Formel (I) unter angemessenen Bedingungen unter Verwendung eines geeigneten Lösemittels in die wasserfreie kristalline Form überführt werden.
Solch ein geeignetes Lösemittel, das bevorzugt ein wasserlösliches organisches Lösemittel ist, sollte ausreichend solubilisierend sein und in einer Menge angewendet werden, die partielle Solubilisierung gestattet, um die Umwandlung und Ausfällung zum Beispiel einer wasserfreien kristallinen Form in die gewünschte wasserfreie kristalline Form der Verbindung von Formel (I) zu bewirken. Vorteilhafterweise wird das Lösemittel schließlich durch Trocknen unter Vakuum entfernt.
Die feuchte Verbindung der Formel (I) nach der ersten Isolierung (wie in Schritt b voranstehend) wird bevorzugt getrocknet bei zum Beispiel etwa 30ºC bis etwa 70ºC, um eine im Wesentlichen trockene Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verbindung der Formel (I) in der Form VI bereit zur Verwendung in der medizinischen Therapie, zum Beispiel zur Behandlung oder Prophylaxe einer Viruserkrankung bei einem Lebewesen, zum Beispiel einem Säugetier wie dem Menschen. Die Verbindung ist insbesondere nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe einschließlich der Unterdrückung des Wiederauftretens von Viruserkrankungen, wie Herpesvirusinfektionen, wie zum Beispiel CMVInfektionen, ebenso wie Erkrankungen, die durch Hepatitis B- und Hepatitis C-Viren hervorgerufen werden.
Zusätzlich zu ihrer Anwendung in der humanmedizinischen Therapie kann die Verbindung von Formel (I) in der Form VI auch anderen Lebewesen, z. B. anderen Säugetieren, zur Behandlung oder Prophylaxe von Viruserkrankungen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Form VI bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion bereit.
Die Verbindung der Formel (I) in der Form VI kann über jeden Weg verabreicht werden, der dem zu behandelnden Zustand angemessen ist, jedoch ist im Allgemeinen der bevorzugte Verabreichungsweg oral. Es ist jedoch selbstverständlich, dass der bevorzugte Verabreichungsweg, zum Beispiel durch den Zustand des Empfängers bedingt, variieren kann.
Für jede der voranstehend angezeigten Nutzanwendungen und Indikationen wird die erforderliche Menge des Wirkstoffes (wie voranstehend definiert) von einer Reihe von Faktoren, einschließlich der Schwere des Zustandes, der behandelt werden soll, und der Identität des Empfängers abhängen, und wird letztendlich im Ermessen des behandelnden Mediziners oder Veterinärs liegen. Im Allgemeinen wird jedoch für jede dieser Nutzanwendungen und Indikationen eine geeignete wirksame Dosis im Bereich von 0,01 bis 250 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegen, vorteilhafterweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, insbesondere im Bereich von 1,0 bis 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (wenn nicht anders angezeigt, sind alle Gewichtsangaben des Wirkstoffs mit Bezug auf die Verbindung von Formel (B in Form ihrer freien Base berechnet). Die gewünschte Dosis wird bevorzugt in einer, zwei, drei, vier oder mehreren Teildosen bereitgestellt, die in geeigneten Intervallen über den Tag verteilt verabreicht werden. Diese Teildosen können in Dosierungsform-Einheiten verabreicht werden, die zum Beispiel etwa 10 bis 1200 mg oder 50 bis 500 mg, bevorzugt etwa 20 bis 500 mg und am stärksten bevorzugt 100 bis 400 mg des Wirkstoffs pro Dosierungsform-Eineit enthalten.
Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung bereitzustellen. Die Formulierung umfasst den Wirkstoff wie voranstehend definiert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Excipienten dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Excipient(en) müssen "verträglich" sein im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht schädlich für deren Empfänger.
Die Formulierungen schließen solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, ein und können bequem in Dosierungsform-Einheiten durch jegliche Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Solche Verfahren schließen den Schritt des Vereinigens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile ausmacht, ein. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem der Wirkstoff mit flüssigen Trägem oder fein verteilten festen Trägern oder mit beidem gleichmäßig und sehr eng in Verbindung gebracht wird und das Produkt dann, falls erforderlich, geformt wird.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten wie. Kapseln, Oblaten-Kapseln, Granula-Beutel oder Tabletten (wie schluckbare, Tabletten zur Herstellung einer Suspension oder kaubare Tabletten) bereitgestellt werden, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge des Wirkstoffs beinhaltet; als Pulver oder Granula; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als Öl-in-Wasser Flüssigemulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste bereitgestellt werden.
Eine Tablette kann durch Verdichtung oder Pressung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, hergestellt werden. Verdichtete Tabletten können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in frei fließender Form wie in Form eines Pulvers oder Granula in einer geeigneten Maschine verdichtet wird; gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Konservierungsmittel, einem oberflächenaktiven Wirkstoff oder einem Dispersionsmittel. Gepresste Tabletten können hergestellt werden; indem ein Gemisch der pulverisierten Verbindung, das mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet wurde, in einer geeigneten Maschine verpresst wird. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Überzug versehen oder eingekerbt sein, eine Tablette kann so formuliert sein, dass sie eine langsame oder gesteuerte Abgabe des in ihr enthaltenen Wirkstoffs ermöglicht.
Zusätzlich zu den oralen Dosierungsformen, die voranstehend beschrieben wurden, kann die wasserfreie kristalline Form VI der vorliegenden Erfindung auch für die topische, parenterale und für Verabreichungswege unter Verwendung von Trägem und Techniken, die in WO96/01833 beschrieben sind, formuliert werden. Dem Fachmann ist ersichtlich, dass die Herstellung von Dosierungsformen wie Lösungen der wasserfreien kristallinen Form VI, die zum Beispiel für die parenterale Verabreichung im Wesentlichen in einem Lösemittel vollständig gelöst ist, die Identifizierung der besonderen kristallinen Form, die bei der Herstellung der Lösung verwendet wird, ausschließt. Dennoch kann die wasserfreie kristalline Form VI zweckdienlich für die Herstellung von Lösungen durch im Wesentlichen vollständiges Solubilisieren der kristallinen Form oder des Solvates in einem geeigneten Lösemittel verwendet werden.
Die bevorzugten Formulierungen der Dosierungs-Einheiten sind solche, die eine Tagesdosis des Wirkstoffs oder Tagesdosis-Untereinheiten (wie voranstehend vorgetragen) oder einen geeigneten Bruchteil davon beinhalten.
Es sollte verständlich sein, dass die Formulierung dieser Erfindung zusätzlich zu den voranstehend im Detail erwähnten Wirkstoffen andere auf dem Fachgebiet übliche Agentien einschließt, die sich auf den Typ der infrage kommenden Formulierung, zum Beispiel können Formulierungen für die orale Verabreichung Geschmacksstoffe oder Geschmack überdeckende Stoffe einschließen, beziehen.
Die folgenden Beispiele sollen der Illustration dienen und sind nicht dazu gedacht, den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.

Beispiel 1

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form I

Die Verbindung der Formel (I) (200 mg) wurde in einen Thermal-Activity-Monitor (TAM) gebracht und ein paar Tropfen Wasser wurden zugegeben, um das Pulver anzufeuchten. Das Fläschchen wurde verschlossen und in eine TAM-Kammer bei 50ºC gestellt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und gefiltert. Der feuchte Rückstand wurde im Vakuum bei 60ºC über Nacht getrocknet, um die Verbindung von Formel (I) in der Form I zu ergeben.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 1 ist in Fig. 1 gezeigt.

Beispiel 2

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form I

Die Verbindung der Formel (I) (1,5 g) wurde in Wasser (30 ml) suspendiert und unter Rühren auf 65ºC erhitzt. Nach etwa 0,5 h wurde das Rühren erschwert, da sich ein Gummi bildete. Nach weiterem Erhitzen wandelte sich das Gummi in einen Feststoff und wurde mit einem Spatel zerbrochen. Das Gemisch wurde bei 65-70ºC 9 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20ºC gekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40ºC für 24 h getrocknet, um die Verbindung von Formel (I) in der Form I zu ergeben.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 2 ist in Fig. 1 gezeigt.

Beispiel 3

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form I

Die Verbindung von Formel (I) (5 g) und Wasser (1,5 ml) wurden gerührt und in einem Ölbad auf 80ºC erhitzt. Das Pulver wandelte sich zu einem Gummi und das Rühren hörte auf. Das Erhitzen wurde über 8 h fortgesetzt. Der Feststoff wurde mit einem Spatel gelöst und gelegentlich gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20ºC wurde der Feststoff gesammelt und im Vakuum bei 40ºC für 4 h getrocknet.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 3 ist in Fig. 1 gezeigt.

Beispiel 4

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form I

Die Verbindung von Formel (I) (2 g) in Toluol (15 ml) wurde unter Rückfluss für 19 h erhitzt. Unter dem Erhitzen wandelte sich die Suspension in ein Gummi, das sich unter weiterem Erhitzen verfestigte. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, um die Verbindung von Formel (I) zu ergeben.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 4 ist in Fig. 1 gezeigt.

Beispiel 5

Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form I aus Form II

Die Verbindung der Formel (I) in der Form II (2 g) in Toluol (10 ml, 5 Volumina) wurde auf 60ºC erhitzt, wobei der Feststoff an den Wänden des Kolbens zu kleben begann. Unter weiterem Erhitzen bis auf 95ºC bildete sich ein Öl. Das Erhitzen wurde bis auf 105ºC fortgeführt, dann wurde Toluol (2,5 Volumina) zugegeben und weiter erhitzt. Das Erhitzen unter Rückfluss wurde für drei Stunden unter schnellem Rühren fortgesetzt. Die Temperatur des Ölbades wurde auf 80ºC (innere Temperatur 73ºC) gesenkt und das Erhitzen wiederum für drei Stunden unter schnellem Rühren fortgesetzt. Das Gemisch wurde für 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Der lockere Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Toluol (2 · 5 ml) gewaschen und im Vakuum bei 20ºC und bei 40ºC getrocknet, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der restliche Feststoff wurde aus dem Kolben entfernt, durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 20ºC getrocknet. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 5 ist in Abb. 1 gezeigt.

Beispiel 6

Die Verbindung der Formel (I) in der Form II (5 g) wurde mit Wasser (1,5 ml) in einem Ölbad bei 80ºC gerührt. Als die Temperatur des Ölbades ungefähr 60ºC erreichte, wurde das Rühren des Gemischs schwer. Das Erhitzen wurde unter gelegentlichem Rühren für 8 h fortgesetzt und dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Material wurde im Vakuum 4 h bei 40ºC getrocknet.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 6 ist in Abb. 1 gezeigt.

Beispiel 7

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribonfuranosyl-1H-benzimidazol Form II

Die Verbindung von Formel (I) (100 g) wurde einem gerührten Toluol/Methanol- Gemisch (4 : 1, 440 ml) zugefügt und auf 65ºC erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde durch einen Filter geklärt und kontinuierlich gewaschen (Toluol/Methanol [4 : 1, 110 ml, warm]). Die Lösung wurde wieder auf 65ºC erhitzt und Toluol (4,5 Volumina) wurde langsam zugegeben, wobei die innere Temperatur über 65ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung über eine Stunde auf 40ºC gekühlt und man ließ sie bei 40ºC altem. Nach 0,5 h wurde das Gemisch mit der Verbindung der Formel (I) in der Form II angeimpft und man ließ sie für weitere 4,5 h altem. Die Suspension wurde über eine Stunde auf 20ºC gekühlt und man ließ sie über 12 h bei 20ºC altem, sie wurde dann in einer Stunde auf 5ºC gekühlt und man ließ sie für weitere 3 Stunden altem. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Toluol (2 · 100 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde in einen Trockner überführt und wurde im Vakuum bei 20ºC getrocknet.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 7 ist in Fig. 2 gezeigt.

Beispiel 8

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form II

Die Verbindung der Formel (I) (1,0 Gew.) wurde in Ethylacetat (6,0 Volumina) gelöst und einer abschließenden Filtration unterzogen. Die Filtrate wurden auf etwa 3 Volumenanteile eingeengt. Unter der Annahme des vollständigen Lösemittelaustauschs wurde die Lösung mit Methanol auf 3,5 Volumenanteile wieder hergestellt. Wasser (0,5 Volumina) wurde zugegeben und die Lösung wurde auf 0-5ºC gekühlt. Die Kristallisation wurde durch Animpfen mit einer kleinen Menge der reinen Verbindung von Formel (I) in Gang gesetzt und die Lösung wurde bei 0-5ºC für 2 h gelagert. Das Produkt wurde gefiltert (ohne Waschen) und im Vakuum für 24-48 h bei Umgebungstemperatur getrocknet. Eine zweite Ernte wurde durch Eintrocknen des Filtrates auf die Hälfte seines Volumens erhalten, gefolgt von Trocknen, Animpfen und Kristallisation in derselben Art und Weise wie voranstehend.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 8 ist in Abb. 2 gezeigt.

Beispiel 9

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form II

Die Verbindung von Formel (I) (10 g) wurde in Methanol (20 ml) unter Erhitzen auf 50ºC gelöst. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, das Gemisch auf 5ºC langsam gekühlt und bei 5ºC für 1 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 20ºC für 15 h und bei 40ºC für 4 h getrocknet, um die Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 9 ist in Abb. 2 gezeigt.

Beispiel 10

Herstellung von Gemischen von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-beta-L- ribofuranosyl-1H-benzimidazol-Formen

Die Verbindung von Formel (I) kann in 2 N Salzsäure (60 ml) gelöst, für 0,5 h gerührt und gefiltert werden. Das Filtrat wurde auf 60ºC erhitzt und 2 N Natriumhydroxid (55 ml) wurde langsam zugegeben, wobei die innere Temperatur während der Zugabe zwischen 60-70ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 2 h bei 65-70ºC gerührt und dann bei 20ºC 2 h gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 · 30 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC für 16 h getrocknet, um die Verbindung der Formel (I) (8,8 g, 88%) zu ergeben.

Beispiel 11

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-riborfuranosyl-1H-benzimidazol-Ethanolat

Die Verbindung der Formel (I) (1,0 Gew.) wurde suspendiert mit Ethanol/Wasser (10,0 Volumina) bei 70ºC für 2 h. Die Verhältnisse von Ethanol/Wasser (v/v) waren Folgende: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 und 30/70. Das erhaltene weiße, frei fließende Pulver wurde gefiltert und luftgetrocknet. Das Ethanolsolvat wurde in gleicher Weise aus Lösungen von Ethanol/Toluol (Verhältnisse 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 und 30/70) erhalten.
Die Umkristallisieren der Verbindung der Formel (I) aus Ethanol/Wasser ergab ein Ethanolsolvat, das 0,5 Mol Ethanol pro 1 Mol der Verbindung von Formel (I) beinhaltet.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 11 ist in Fig. 3 gezeigt.

Beispiel 12

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol-Ethanolat

Die Verbindung von Formel (I) (20 g) wurde gerührtem Toluol/Ethanol (7 : 1, 200 ml) zugegeben und auf Rückfluss (81ºC) erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde auf 20ºC gekühlt und die Kristallisation trat bei etwa 50ºC auf. Die Suspension wurde auf 0-5ºC gekühlt und man ließ sie für 2 h altem. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Toluol (2 · 20 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
Das Umkristallisieren der Verbindung der Formel (I) aus dem Ethanol/Toluol ergab ein Solvat, das 0,5 Mol Ethanol pro 1 Mol der Verbindung von Formel (I) enthielt.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 12 ist in Fig. 3 gezeigt.

Beispiel 13

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form IV

Wasser (300 ml) wurde Form I (4 g), die wie in Beispiel I beschrieben hergestellt wurde, zugegeben, und das Gemisch wurde für 20 min gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 50ºC für sechs Tage erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das feste, körnige, kristalline Material wurde gefiltert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 13 ist in Fig. 4 gezeigt.

Beispiel 14

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form V

Der Verbindung der Formel (I) (2 g) wurde nach und nach Wasser (40 ml) bei 70ºC unter schnellem Rühren über zwei Stunden zugegeben. Nach dem Erhitzen auf 65-70ºC unter Rühren für zusätzliche 7 h wurden das Erhitzen und das Rühren eingestellt. Nach dem man das Gemisch für 2,5 Tage bei Umgebungstemperatur sich absetzen ließ, wurde das Gemisch gefiltert. Man ließ den körnigen, weißen, festen Rückstand an der Luft über Nacht trocknen, um die Verbindung der Formel (I) in der Form V zu ergeben.
Das Röntgenpulverbeugunssmuster des Produkts aus Beispiel 14 ist in Fig. 5 gezeigt.

Beispiel 15

5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol Form VI

Die Verbindung von Formel (I) als Ethanolat (200 mg) wurde in kleine Fläschchen eingewogen. Hydrostate mit NaCl-gesättigten Lösungen und überschüssigem NaCl- Feststoff wurden in die Fläschchen eingesetzt. Die Fläschchen wurden dann sehr sorgfältig verschlossen und bei 80ºC gelagert. Die Proben wurden aus den Fläschchen entfernt und auf einem Differentialscanningkalorimeter auf 170ºC erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Das Pulver wurde aus den DSC-Pfannen gesammelt und mittels Röntgenbeugung analysiert.
Charakterisierung: Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts aus Beispiel 15 (Form VI) ist in Fig. 6 gezeigt. Das DSC-Thermogramm für Form VI ist in Fig. 9 gezeigt. Das TGA Thermogramm für Form VI ist in Fig. 7 gezeigt. Die Feuchtigkeits- Aufnahme-Isotherme für Form VI ist in Fig. 8 gezeigt.

Beispiel 16

Umwandlung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol Form II in Form VI

Etwa 200 mg der Form 11, die mit 5 mg der Form VI angeimpft worden waren, wurden mit 1 ml destilliertem Wasser suspendiert und in einem Wasserbad bei 45ºC gerührt. Nach 28 Stunden Rühren wurde der Feststoff mittels Röntgenbeugung untersucht. Die Ergebnisse der Röntgenbeugung legten nahe, dass Form II vollständig in Form VI umgewandelt wurde.
Bestimmung: wie für Beispiel 15.

Beispiel 17

Umwandlung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol Ethanolsolvat in Form VI

Etwa 200 mg Ethanolat, das mit 5 mg der Form VI angeimpft worden waren, wurden mit 1 ml destilliertem Wasser suspendiert und in einem Wasserbad bei 45ºC gerührt. Nach 28 Stunden Rühren wurde der Feststoff mittels Röntgenbeugung untersucht. Die Ergebnisse der Röntgenbeugung legten nahe, dass die Verbindung der Formel (I) in Form des Ethanolsolvats vollständig in Form VI umgewandelt wurde.
Bestimmung: wie für Beispiel 15.

Beispiel 18

Zehn Gramm Ethanolat, das mit 100 mg der Form VI, die in der voranstehenden Umwandlungsstudie hergestellt worden war, angeimpft wurde, wurden mit 50 ml destilliertem Wasser bei 45ºC suspendiert. Nach 5 Stunden hatte sich das gesamte Ethanolat in die Form VI umgewandelt, wie mittels Röntgenbeugungs-Untersuchung bestimmt wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen (3 · 5 ml) und in einem Vakuumtrockner bei 110ºC für 3 Stunden getrocknet.
Bestimmung: wie für Beispiel 15.

Beispiel 19

Umwandlung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H- benzimidazol Ethanolsolvat in Form VI

Die Stabilitätsproben des Ethanolats, die unter abgeschlossenen Bedingungen zwei Monate bei 80ºC/50% relativer Luftfeuchte (RH), 60ºC/75% RH, 60ºC/50% RH und 40ºC/75% RH gelagert wurden, wandelten sich teilweise oder vollständig zu Form VI.
Bestimmung: wie für Beispiel 15.

Beispiel 20

Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H- benzimidazol Form VI durch Animpten

Eine Lösung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H- benzimidazol (10 g) in Ethylacetat (25 ml) und Toluol (30 ml) wurde mit 5,6-Dichlor- 2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol der Form VI (100 mg) angeimpft. Das Gemisch wurde für 3 h auf 50ºC erhitzt, wobei sich eine Suspension zu bildete. Weiteres Toluol (70 ml) wurde über 30 Minuten zugegeben. Die Suspension wurde auf 25ºC gekühlt und alterte bei 25ºC für 2 h. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat/Toluol (1 : 4, 20 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum bei 40ºC getrocknet, um 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L- ribofuranosyl)-1H-benzimidazol der Form VI zu ergeben.
Bestimmung: wie für Beispiel 15.

Beispiel 21

Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H- benzimidazol Form VI durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Toluol

Natriumhydroxid (2 M, 1790 ml) wurde einer Aufschlämmung von 5,6-Dichlor-2- (isopropylamino)-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol (358 g) in TBME (1790 ml), das Methanol (179 ml) enthielt zugegeben. Das Gemisch wurde bei 25-30ºC gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen war. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit TBME (716 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit 10%iger Salzlösung (2 · 1790 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde unter Atmosphärendruck auf etwa 2,5 Volumina (895 ml) eingeengt. Ethylacetat (2864 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde wieder auf etwa 2,5 Volumina eingeengt. Die Lösung wurde auf 40-50ºC abgekühlt und die so erhaltene Lösung wurde geklärt, in Form einer kontinuierlichen Waschung mit Ethylacetat (716 ml) gespült. Die geklärte Lösung wurde bei Atmosphärendruck auf etwa 3, 3 Volumina (3180 ml) eingeengt.
Die Lösung wurde auf 60ºC erhitzt. Toluol (3000 ml) wurde auf 60ºC erhitzt und über 1 h zu der Ethylacetat-Lösung zugegeben. Das so entstandene Gemisch ließ man bei 60ºC über Nacht altern, bevor es über 1 h auf 0-5ºC abgekühlt wurde und dann bei 0,5ºC für etwa 2 h alterte. Die Aufschlämmung wurde gefiltert, mit Ethylacetat : Toluol 1 : 4 (2 · 716 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC über 18 h getrocknet, um 5,6- Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol in der Form VI zu ergeben.
Bestimmung: wie für Beispiel 15.

Beispiel 22

Experimentelle Verfahren zur Bestimmung von Form VI

Differentialscanningkalorimetrie und thermogravimetrische Analyse

Die Differentialscannningkalorimetrie (DSC) wurde auf einem TA Instruments DSC 2920 Differentialscannningkalorimeter, das mit einer DSC Autoprobenahmevorrichtung ausgerüstet war, durchgerührt. Proben von 1 bis 3 mg wurden in Standard-Aluminiumpfannen mit Löchern gepresst und von 25ºC auf 250ºC mit einer Rate von 10ºC/Minute unter Stickstoffspülung erhitzt. Der Prozentsatz des Gesamt-Gewichtsverlustes der Arzneimittelsubstanz wurde auf einem TA Instruments Hi-Res TGA 2950 Thermographic Analyzer (TGA) mit einer Stickstoffspülung bestimmt.

Röntgenpulverbeugung

Die Röntgenpulverbeugungsmuster wurden auf einem Philips X'Pert MPD Diffraktometer, das mit einem Strahlenbeugungs-Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer Kα-Röntgenstrahlung und einem automatisierten divergenten Spalt ausgestattet ist, bestimmt. Das Diffraktometer wurde im Schritt-Scan-Modus bei 0,04º pro Schritt und einer 1 Sekunden Zählung pro Schritt betrieben. Ein Xenon Proportionalzähler mit einem Graphitmonochromator wurde als Detektor verwendet. Die Proben wurden in einen Halter von 16 mm Durchmesser und etwa 2,0 mm Dicke rückgefüllt. Die Röntgenpulverbeugungsmuster der Formen I, II IV, V, VI und des Ethanolats werden in den Abb. 1, 2, 3, 4, 5, 6 beziehungsweise 3 bereitgestellt. Die folgenden Daten, gemessen in 2 theta-Winkeln, d-Abständen, relativen Intensitäten und Miller-Indizes, wurden erhalten: Tabelle 1 Röntgenpulverbeugung der Form VI von 1263W94
¹ Die Fehlerspanne beträgt etwa ±0.05 Grad.
² Die Fehlerspanne beträgt etwa ±0,05 Å.
³ Die voranstehenden Miller-Indizes h, k und l werden verwendet, um einen einmaligen Satz von parallelen Ebenen im Kristall zu definieren.

Feuchtigkeitssorption

Feuchtigkeitsadsorptions/desorptions-Studien wurden auf einer VTI Vakuum Feinwaage bei 25ºC nach dem Trocknen der Probe bei 60ºC unter Vakuum durchgeführt. Die Feuchtigkeitsadsorption wurde unter Vakuum von 0 bis 95% relativer Luftfeuchte und die Desorption wurde von 95% hinunter bis 5% relativer Luftfeuchte überwacht. Die Kriterien für das Äquilibrium bei einer gegebenen relativen Luftfeuchte waren weniger als 3 ug Gewichtsveränderung in 18 Minuten.

Einzelkristall-Röntgenbeugung

Die Kristall Struktur eines einzelnen Kristalls der Form VI 5,6-Dichlor-2- (isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol wurde bestimmt unter Anwendung der Einzelkristall-Röntgenbeugung. Die Einzelkristall- Röntgenbeugungsdaten wurden auf einem Bruker AXS SMART Diffraktometer, das mit einem Strahlenbeugungs-Graphitmonochromator unter Verwendung von Molybdän Kα-Röntgenstrahlung (Lambda = 0.71071 A) bei 160 K ausgestattet ist, bestimmt. Die Elementarzellparameter und die Raumgruppe wurden bestimmt als tetragonales Kristallsytem, P4(3)2(1)2, mit a = b = 9,1542, c = 41.687 (a-, b-, c- Einheiten in Angström) und Alpha = Beta = Gamma = 90 Grad.
Die Elementarzellparameter bei Umgebunssbedingungen a = b = 9,2794, c = 41,593 (a-, b-, c-Einheiten in Angström), und Alpha = Beta = Gamma = 90,000 Grad wurden durch Indexieren der experimentellen Röntgenpulverbeugungsmuster errechnet.
Unter Verwendung der Atomkoordinaten der Einzelkristalldaten und der Elementarzellparameter aus dem Indexieren der experimentellen Pulvermuster wurde ein theoretisches Röntgenpulverbeugungsmuster berechnet. Das Röntgenbeugungsmuster für einen Einzelkristall der Form VI von 1263W94 ist in Abb. 10 bereitgestellt. Die 15 stärksten Peaks von 2 bis 35 zwei-Theta sind nachstehend mit den Bezeichnungen 2 theta-Winkel. d-Abstand, relative Intensität und Miller-Indizes wiedergegeben. Tabelle 2 Auf der Basis der Einzelkristall-Beugung der Form VI aus 1263W94 berechnete Röntgenpulverbeugungsmuster
¹ Die Fehlerspanne beträgt etwa ±0,05 Grad.
² Die Fehlerspanne beträgt etwa ±0,05 Å.
³ Die voranstehenden Miller-Indizes h, k und l werden verwendet, um einen einmaligen Satz von parallelen Ebenen im Kristall zu definieren.
Die 2-theta-Werte, die aus den in der Grafik gezeigten Einzelkristalldaten abgeleitet wurden, weichen von den voranstehend aufgeführten beobachteten experimentellen Pulverbeugungswerten ab, was hauptsächlich auf Fehler bei der Herstellung der Proben wie Fehler durch Verlagerung der Probe, kleinere Fehler in der Ausrichtung des Diffraktometers und Abweichungen beim Verfahren der Peakbestimmung durch den Computer zurückzuführen ist. Die relative Peakintensität in den berechneten Mustern ist nicht nur durch die Eingabe der Einzelkristalldaten, sondern auch durch die Peakprofile (Form und Verbreiterung), die für die Berechnung des simulierten Pulvermusters verwendet werden, betroffen.

Beispiel 23

Formulierung für Tabletten

Die folgenden Formulierungen wurden wie folgt hergestellt unter Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Form VI. Formulierung A 1263W94 Tabletten (Form VI) Direktverpressung
¹ Während der Herstellung entfernt.
² Äquivalent zu 100 mg 1263W94 pro Tablette.
³ Äquivalent zu 400 mg 1263W94 pro Tablette.

Herstellungsverfahren für die Direktverpressung

Alle Bestandteile wurden, mit Ausnahme des Magnesiumstearats, gesiebt unter Verwendung von Sieben mit 20 oder 30 mesh. Alle Bestandteile bis auf das Magnesiumstearat wurden gemischt, bis sie einheitlich vermischt waren. Das Magnesiumstearat wurde wie voranstehend beschrieben gesiebt. Das Magnesiumstearat wurde zu den anderen Bestandteilen zugegeben und mit ihnen vermischt. Die Tabletten wurden in einer Rundläuferpresse gepresst. Eine 10%ige Beschichtungssuspension wurde durch Mischen von Opadry mit Wasser hergestellt. Die Tabletten wurden bis zu einem Gewichtszuwachs von ungefähr 3% beschichtet. Formulierung B 1263W94 Tabletten (Form VI) Feucht-Granulation
¹ Während der Herstellung entfernt.
² Äquivalent zu 100 mg 1263W94 pro Tablette.
³ Äquivalent zu 400 mg 1263W94 pro Tablette.

Formulierung B-1

1263W94 Tabletten (Form VI)

Feucht-Granulation

Potenz 400 mg
Kernbestandteile
1263W94 400²
Mikrokristalline Cellulose 298,0
Lactose, wasserhaltig 60,0
Crospovidon NF 24,0
Povidon, USP 12,0
Magnesiumstearat, NF 2,0
Gereinigtes Wasser USP¹ QS
Gesamt (Kern) 816,0 mg
Beschichtungsbestandteile
Opadry White YS-1-18034 24,0
Gereinigtes Wasser USP1 QS
Gesamt (Kern) 820,0 mg
¹ Während der Herstellung entfernt.
² Äquivalent zu 400 mg 1263W94 pro Tablette.

Herstellungsverfahren für Feucht-Granulation

Die Granula-Bestandteile wurden unter Verwendung von Sieben mit 20 oder 30 mesh gesiebt. Die Granula-Bestandteile wurden in einem Hoch-Scher-Granulator trocken gemischt, bis sie einheitlich vermischt waren und dann unter Verwendung von gereinigtem Wasser in dem Pflugscher-Granulator granuliert. Die Granula wurden getrocknet bis zu einem Verlust beim Trocknen von weniger als 2%. Die Granula wurden wie voranstehend beschrieben gesiebt. Die verbleibenden Bestandteile wurden, wie oben beschrieben, gesiebt. Die Granula wurden mit den verbleibenden Bestandteilen vermischt. Die Tabletten wurden in einer Rundläuferpresse gepresst. Eine 10%ige Beschichtungssuspension wurde durch Mischen von Opadry mit Wasser hergestellt. Die Tabletten wurden bis zu einer Gewichtszunahme von ungefähr 3% beschichtet.

Beispiel 24

Kapselformulierung

Die folgende Formulierung kann wie folgt unter Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Form VI hergestellt werden.

1263W94 Kapseln (Form VI)

Potenz 100 mg
Kapsel-Füllbestandteile
1263W94 (wirksam) 101,01
Lactose, wasserfrei, NF 232,0
Crospovidon, NF 17,0
Magnesiumstearat, NF 1,0
Gesamt-Füllgewicht 351,0 mg
Kapselhülle
Gelatine, weiße opake Kappe und Körper 81,1
Gesamtgewicht 432,5 mg
¹ Äquivalent zu 100 mg 1263W94 pro Tablette.

Herstellungsverfahren für Kapseln

Die Kapselfüllstoffe werden unter Verwendung eines Mörsers und Pistill mit geometrischer Verdünnung vermischt. Die vereinigten Kapselfüllstoffe werden von Hand in die Gelatine-Kapseln gefüllt. Die Kapseln werden von Hand verschlossen.

Beispiel 25

Formulierung für eine orale Lösung

Die folgende Formulierung wurde unter Verwendung der Formel (I) in der Form VI wie folgt hergestellt.

1263W94 Orale Lösung (unter Verwendung der Form VI hergesellt)

Potenz 30 mg/ml
Bestandteile pro 100 ml
1263W94 3,0 g
Zitronensäure, wasserfrei 0,3 g
Salzsäure 1 N 6,9 ml
Propylenglycol USP 20,0 ml
Gereinigtes Wasser USP 20,0 ml
Salzsäure 1 N QS
Sorbitol Lösung (60% Gew/Volumina) 50,0 ml
Gereinigtes Wasser USP QS
Gesamtvolumen 100,0 ml

Herstellungsverfahren für eine orale Lösung

Propylenglycol, Wasser und Salzsäure (6,9 ml) wurden vereinigt und so lange gemischt, bis eine einheitliche Lösung entstand. Zitronensäure wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, bis sich die Zitronensäure löste. Der Wirkstoff wurde zugegeben und durch Mischen gelöst. Wenn notwendig, kann der pH-Wert zwischen 2,0 und 2,5 durch Zufügen von 1 N Salzsäure-Lösung oder 1 N Natrium-Hydroxid- Lösung eingestellt werden. Danach wurde die Sorbitol-Lösung zugegeben und gemischt, bis eine einheitliche Lösung entstanden war. Das Endvolumen wurde durch Zugabe von gereinigtem Wasser auf 100 ml gebracht.

Beispiel 26

Formulierung für eine orale Suspension

Die folgende Formulierung kann wie folgt hergestellt werden unter Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Form VI.

1263W94 Orale Suspension (Form VI)

Potenz 30 mg/ml
Bestandteile pro 100 ml
1263W94 (wirksam) 3,0 g
Saccharose 50,0 g
Propylenglycol 5,0 g
Natriumchlorid 0,5 g
Zitronensäure QS
Natriumcitrat QS
Mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose 2,5 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,25 g
Polysorbat 80 0,2 g
Natriumbenzoat 0,1 g
Methylparaben 0,1 g
Geschmacksstoff 0,2 ml
Farbstoff 0,005 g
Gereinigtes Wasser USP QS
Gesamtvolumen 100 ml

Herstellungsverfahren für eine orale Lösung

Saccharose wird in gereinigtem Wasser bis etwa 70% des gesamten Chargenvolumens gelöst. Unter beständigem Mischen werden Natriumchlorid, Zitronensäure, Natriumcitrat und Natriumbenzoat zugegeben und gelöst. Wenn notwendig, wird der pH-Wert zwischen 5,0 und 6,0 durch die Zugabe einer ausreichenden Menge von Zitronensäure oder Natriumcitrat eingestellt. Mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (Avicel RC 591) werden während des Mischens zugegeben und das Mischen wird so lange fortgeführt, bis sich eine einheitliche, glatte Dispersion gebildet hat. Polysorbat 80 wird während des Mischens zugegeben. Methylparaben wird in einem separaten Gefäß in Propylenglycol gelöst und Natriumcarboxymethylcellulose (0,25 g) wird dispergiert, und diese Flüssigkeit wird der Bulkdispersion während des Mischens zugefügt. Der Wirkstoff wird nach und nach in der größeren Menge der Flüssigkeit unter beständigem Mischen dispergiert, um eine einheitliche Dispersion herzustellen. Geschmacksstoff und Farbstoff werden zugegeben und das Volumen durch Zugabe von gereinigtem Wasser auf 100 ml gebracht. Die Suspension wird dann durch das Passieren einer Pumpe und einer Kolloidmühle homogenisiert.

Claims

1. Form VI von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster, ausgedrückt durch 2-theta-Winkel und erhalten durch ein Diffraktometer, das ausgestattet ist mit einem Strahlenbeugungs-Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer-Kα- Röntgenstrahlung, wobei das Röntgenpulverbeugungsmuster einen 2-theta-Winkel bei 8,53 ± 0,05 Grad umfasst.

2. Form VI von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol mit im Wesentlichen dem gleichen Röntgenpulverbeugungsmuster wie in Fig. 6, wobei das Röntgenpulverbeugungsmuster mit Hilfe eines Diffraktometers erhalten wird, das mit einem Strahlenbeugungs-Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung ausgestattet ist.

5. Kristalline Form von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster, ausgedrückt durch einen 2-theta-Winkel und erhalten durch ein Diffraktometer, das ausgestattet ist mit einem Strahlenbeugungs-Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer- Kα-Röntgenstrahlung, wobei das Röntgenpulverbeugungsmuster einen 2-theta-Winkel an fünf oder mehr Positionen umfasst, ausgewählt aus 8,53 ± 0,05, 10,47 ± 0,05, 13,51 ± 0,05, 14,95 ± 0,05, 15,98 ± 0,05, 17,23 ± 0,05, 21,41 ± 0,05, 21,83 ± 0,05, 22,35 ± 0,05, 23,07 ± 0,05 und 27,49 ± 0,05 Grad.

4. Kristalline Form von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster, ausgedrückt durch einen 2-theta-Winkel und relative Peakintensitäten (I) und erhalten durch ein Diffraktometer, das ausgestattet ist mit einem Strahlenbeugungs- Graphitmonochromator unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung.

5. Zusammensetzung, umfassend Form VI 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L- ribofuranosyl-1H-benzimidazol gemäß einem der Anspruche 1 bis 4 und amorphes 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol.

6. Arzneimittel, umfassend eine kristalline Form einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

7. 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidalzol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der medizinischen Behandlung.

8. Verwendung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.

9. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-nbofuranosyl- 1H-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend den Zusatz eines Form VI 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols zu einer wässrigen Suspension der Form II oder zu einer wässrigen Suspension des Ethanolsolvats von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidalzol.

10. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl- 1H-benzimidazol in wasserfreier kristalliner Form VI, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:

a) Bereitstellen von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol in Lösung, entweder in Form der freien Base oder des Salzes;

b) Isolieren von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol aus der Lösung und gegebenenfalls Entfernen von ungebundenem Lösemittel, damit das 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidalzol in überwiegend trockener Form zurück bleibt;

c) Behandeln von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H- benzimidazol mit einem löslich machenden Lösemittel, welches dazu dient, einen Teil des gegebenenfalls getrockneten 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β- L-ribofuranosyl-1H-benzimidazols in die wasserfreie Form VI 5,6-Dichlor-2- (isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol zu überführen; und

d) Isolieren der wasserfreien kristallinen Form VI.

11. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl- 1H-benzimidazol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend die Kristallisation von 5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol aus einer Lösung von Ethylacetat und Toluol.

12. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 in Pulverform.

13. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 in Tablettenform.

14. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 in Kapselform.

15. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 in Suspensionsform.

16. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Virusinfektion eine Cytomegalovirusinfektion ist.