DE69900689T2

DE69900689T2 - Topoisomerase inhibitoren zur restenose-prevention

Info

Publication number: DE69900689T2
Application number: DE69900689T
Authority: DE
Inventors: Angelica Alvarado; Robert Eury; Michael Froix; Irina Pomerantseva
Original assignee: Quanam Medical Corp
Current assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1999-06-24
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2019-06-25
Also published as: DE69900689D1; ATE211931T1; JP2002519335A; CA2335842A1; EP1087801B1; US20020004679A1; EP1087801A1; WO2000000238A9; WO2000000238A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hemmung zellulärer Proliferation in einem Individuum.

Hintergrund der Erfindung

Gefäßkrankheiten sind eine führende Ursache von Tod und Behinderung in westlichen Gesellschaften. Atherosklerose ist eine der allgemeineren Formen von Gefäßkrankheiten und führt zu einer unzureichenden Blutversorgung wichtiger Körperorgane, die Herzanfall, Schlaganfall und Nierenversagen zur Folge hat. Atherosklerose verursacht auch Komplikationen in Menschen, die unter Bluthochdruck und Diabetes leiden.
Atherosklerose wurde als eine Form von Gefäßverletzung beschrieben. Eine normale Gefäßwand besteht aus drei hinlänglich gut definierten Lagen: der Intima, der Media und der Adventitia. Die Intima begrenzt das Lumen aller Arterien und besteht aus einer einzelnen kontinuierlichen Lage von Endothelzellen. Die Media besteht aus nur einem Zelltyp, den glatten Muskelzellen, die entweder in einer einzelnen Lage oder in multiplen Lamellen angeordnet sind. Diese Zellen sind von kleinen Mengen von Kollagen und elastischen Fasern umgeben. Die äußerste Lage der Arterie ist die Adventitia, die aus einer lockeren, miteinander verflochtenen Mischung aus Kollagen-Bündeln, elastischen Fasern, glatten Muskelzellen und Fibroblasten besteht (Harrisons's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 12. Ausgabe, McGraw-Hill, Inc., 1991, Kapitel 195).
Während die Vorgänge, die Atherosklerose verursachen komplex und nicht vollständig verstanden sind, besteht eine grundlegende Pathologie für die zahlreichen Theorien für die Ursache der Atherosklerose in der abnormalen Wanderung und Proliferation der glatten Muskelzellen der Media in die Intima (Harrison). Die Proliferation der glatten Muskelzellen in der Intima blockiert schließlich den Blutfluß und macht die Gefäße abnormal empfänglich für lokale Blutverklumpungen.
Eine ähnliche Pathologie ist auch mit der Restenose, dem so genannten Wiederauftreten der Stenose oder der Arterien-Verengung nach einer korrigierenden Operation, verknüpft. Tatsächlich wurde Restenose als eine beschleunigte Atherosklerose, die durch Verletzung hervorgerufen wird, beschrieben (Forrester J. S. et al., JACC 17(3): 758-769 (1991)). Restenose ergibt sich aus der Proliferation, der Wanderung und der Neuansammlung der glatten Muskelzellen der Gefäße in der Intima aufgrund unvollständig verstandener Vorgänge, an denen regulatorische Moleküle wie der Thrombozyten-Wachstumsfaktor beteiligt sind (Ferns G. A. et al., Science 253: 1129 (1991)).
Restenose wurde nach koronarer Arterien-Bypass-Operation, Herztransplantation, Atherektomie, Laser-Abtragung und Ballon-Angioplastie beobachtet. Besonders nach Ballon- Angioplastie, die auch als perkutane transluminale Koronarangioplastie bezeichnet wird und die oft als eine Behandlungsweise bei Patienten mit Koronararterien-Krankheiten verwendet wird, um die Lumenverstopfung zu vermindern und den koronaren Blutfluß zu verbessern, ist Restenose weit verbreitet. Es wird geschätzt, dass zwischen 25-35% der Patienten eine Restenose innerhalb von 1-3 Monaten nach der Ballon-Koronarangioplastie entwickeln, wodurch weitere Eingriffe wie wiederholte Angioplastie oder koronare Bypass-Operationen nötig werden.
Therapien zur Verminderung der Restenose haben sich auf die Verabreichung von chemotherapeutischen Mitteln, die entweder die Bildung von Thrombosen unterbrechen oder die die Proliferation der glatten Muskelzellen unterdrücken, konzentriert. Anti- Gerinnungsmittel zur Unterdrückung der Thrombose umfassen Heparin, Warfarin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Hirudin (Lovqvist A. et al., J. Int. Medicine 233: 215-116 (1993)). Mittel zur Hemmung der Proliferation der glatten Muskelzellen umfassen Glucokortikoide, Angiotensin-converting Enzym-Inhibitoren, Colchicin, Vincristin, Actinomycin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, den Thrombocyten- Wachstumsfaktor und andere (Lovqvist A. et al.,). Vor Kurzem wurde Paclitaxel (TAXOL®) zur Verwendung bei der Restenose-Prävention vorgeschlagen (Kinsella J. L. and Sollott, S. J., U.S.-Patent Nr. 5,616,608, erteilt am 1. April 1997).
Von allen getesteten Arzneistoffen wurde jedoch keines als ausreichend wirksam befunden, und einige wie Colchicin wurden als unwirksam beschrieben (O'Keefe J. H. et al., JACC 19(7): 1597 (1992)).

Zusammenfassung der Erfindung

Daher ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Hemmung der zellulären Proliferation, die mit Restenose und Atherosklerose in Zusammenhang steht, bereitzustellen.
In einem Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung eines Topoisomerase- Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Zell-Proliferation, die mit einem hyperproliferativen Zustand in Zusammenhang steht.
In einer Ausführungsform wird der Topoisomerase-Inhibitor aus der Gruppe, die aus Camptothecin, Irinotecan und Topotecan besteht, ausgewählt.
In einer Ausführungsform ist der hyperproliferativen Zustand Restenose.
In einer Ausführungsform kann die Verabreichung durch örtliche Verabreichung des Topoisomerase-Inhibitors bewirkt werden. Die örtliche Verabreichung des Arzneistoffes erfolgt in einer Ausführungsform mittels eines Arzneistoffverteilungskatheters oder in einer anderen Ausführungsform durch einen Führungsdraht.
In einer anderen Ausführungsform ist der Topoisomerase-Inhibitor an die Behandlungsstelle über einen Stent, der den Topoisomerase-Inhibitor trägt, örtlich verabreichbar. Der Stent ist in einer Ausführungsform ein Polymer-Stent, der mit einem Topoisomerase-Inhibitor beladen ist, welcher aus der Gruppe, die aus Camptothecin, Irinotecan und Topotecan besteht, ausgewählt ist.
In anderen Ausführungsformen ist der Stent ein Metall-Stent und der Topoisomerase- Inhibitor ist in eine Polymerschicht auf dem Metall-Stent eingebaut oder der Metall-Stent ist mit einem synthetischen Polymer oder Biopolymer, das den Topoisomerase-Inhibitor trägt, beschichtet, oder der Metall-Stent enthält Oberflächenvertiefungen, in die der Topoisomerase- Inhibitor eingebaut ist.
In anderen Ausführungsformen beinhaltet das Verfahren die gleichzeitige Verabreichung eines zweiten therapeutischen Wirkstoffes zusammen mit dem Topoisomerase-Inhibitor. Der zweite therapeutische Wirkstoff ist in einer Ausführungsform Verapamil, Dexamethason oder ein Mikrotubuli-stabilisierender Wirkstoff wie Paclitaxel, Derivate von Paclitaxel und Colchicin. In einer anderen Ausführungsform ist der zweite therapeutische Wirkstoff eine Strahlentherapie.
In einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge eines Topoisomerase-Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Restenose in einem Patienten.
In einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung eine Vorrichtung zur Behandlung der Restenose, umfassend einen Stent, der eine therapeutisch wirksame Menge eines Topoisomerase-Inhibitors trägt.
In einer Ausführungsform ist der Stent ein Polymer-Stent, der mit einem Topoisomerase-Inhibitor, der aus Camptothecin, Irinotecan und Topotecan ausgewählt ist, beladen ist.
In einer anderen Ausführungsform ist der Stent ein Metall-Stent, und der Topoisomerase-Inhibitor ist in eine Polymerschicht auf dem Metall-Stent eingebaut. In einer anderen Ausführungsform ist der Metall-Stent mit einem synthetischen Polymer oder einem Biopolymer, das den Topoisomerase-Inhibitor trägt, beschichtet. In einer weiteren Ausführungsform hat der Metall-Stent Oberflächenvertiefungen und der Toposiomerase- Inhibitor wird in die Gruben eingebracht.
Der Stent umfasst in einer anderen Ausführungsform einen zweiten therapeutischen Wirkstoff Mittel zur Behandlung von Restenose. Der zweite therapeutische Wirkstoff ist in einer Ausführungsform ein Mikrotubuli-stabilisierender Wirkstoff wie Paclitaxel, Derivate von Paclitaxel und Colchicin oder der Wirkstoff ist Verapamil oder Dexamethason.
Diese und andere Aufgaben und Charakteristika der Erfindung können besser eingeschätzt werden, wenn die folgende genaue Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den begleitenden Zeichnungen gelesen wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Abb. 1A-1C sind Darstellungen des grundlegenden V-förmigen Stents, der bei Studien, die die vorliegende Erfindung stützen, verwendet wird, in denen der Stent nicht aufgewickelt (Abb. 1A), aufgewickelt auf einen kleinen Durchmesser zur Insertion in ein Gefäß (Abb. 1B), und in einem offenen expandiertem Durchmesser nach der Plazierung in einem Gefäß (Abb. 1C) gezeigt wird; und
Abb. 2A-2B sind künstlerische Wiedergaben von Angiogrammen von Schweine- Koronararterien einen Monat nach der Insertion eines mit Camptothecin-beladenen Stents gemäß der Erfindung (Abb. 2A) oder eines Metall-Kontroll-Stents (Abb. 2B).

Genaue Beschreibung der Erfindung

I. Definitionen

"Hyperproliferativer Zustand" bezeichnet unerwünschtes Zellwachstum, das mit Atherosklerose, Restenose, proliferativer Vitreoretinopathie und Psoriasis in Zusammenhang steht. Der Ausdruck beabsichtigt nicht, zelluläre Hyperproliferation, die mit Krebszuständen in Zusammenhang steht, mit einzuschließen.
"Unerwünschtes Zellwachstum" oder "Hemmung unerwünschten Zellwachstums" bezeichnet unregulierte Zellteilungen, die mit glatten Muskelzellen oder Fibroblasten in Zusammenhang stehen, und die Hemmung solchen Wachstums.
"Topoisomerase-Inhibitor" bezeichnet jegliche Verbindung, die die Wirkung von Topoisomerase-Enzymen, einschließlich Topoisomerase I und Topoisomerase II, hemmt. Solche Inhibitoren umfassen Camptothecin, Derivate und Analoga von Camptothecin wie Irinotecan, Topotecan und 9-Amino-Camptothecin, Etoposid, Teniposid, Genistein und Mitoxantron.
"Verabreichen", wie hierin bezeichnet, beabsichtigt, Wege der Verabreichung mit einzuschließen, die dem Topoisomerase-Inhibitor erlauben, seine beabsichtigte Wirkung der Hemmung unerwünschten Zellwachstums auszuüben. Solche Verabreichungen umfassen systemische und örtliche oder ortsspezifische Verabreichung über einen geeigneten Weg wie Injektionen (subcutan, intravenös, parenteral, intraperitoneal, intrathecal, usw.), oralinhalativ oder transdermal, Verabreichung mittels eines Arzneistoffverabreichungskatheters oder die Implantation einer Arzneistoff enthaltenden Vorrichtung.
"Wirksame Menge" bezeichnet die Menge, die nötig oder ausreichend ist, das unerwünschte Zellwachstum zu hemmen, z. B. das unerwünschte Zellwachstum zu verhindern oder das bestehende Zellwachstum zu vermindern. Die wirksame Menge kann, abhängig von Faktoren, die dem Fachmann bekannt sind, variieren, wie der Art des Zellwachstums, der Weise und dem Schema der Verabreichung, der Größe des Individuums, der Heftigkeit des Zellwachstums, usw. Der Fachmann ist in der Lage, solche Faktoren zu beachten und die wirksame Menge zu bestimmen.
"Pharmazeutisch verträglicher Träger" bezeichnet jeglichen Stoff, der gleichzeitig mit dem Topoisomerase-Inhibitor verabreicht wird und der der Verbindung erlaubt, ihre beabsichtigte Wirkung auszuüben. Beispiele für solche Träger umfassen Lösungen, Lösemittel, Verteilungsmittel, verzögernde Mittel, Emulsionen, Mikropartikel und ähnliches.

II. Verwendung

Bei der Verwendung der Erfindung wird ein Toposisomerase-Inhibitor einem Individuum, das in Gefahr steht, einen hyperproliferativen Zustand zu entwickeln oder darunter zu leiden, verabreicht. Der Topoisomerase-Inhibitor ist durch einen gewählten Weg, der beschrieben werden wird, in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreichbar.
Die bevorzugten Topoisomerase-Inhibitoren zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen Camptothecin und Analoga davon. Camptothecin ist ein pentazyklisches Alkaloid, das ursprünglich aus dem Holz und der Rinde von Camptotheca acuminata, einem Baum, der in China heimisch ist (Wall M. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 94: 388 (1966)), isoliert wurde. Camptothecin übt seine pharmakologischen Wirkungen durch eine irreversible Hemmung der Topoisomerase I aus, einem Enzym, das eng mit der DNA-Replikation verknüpft ist. Verfahren zur Synthese von Camptothecin und Camptothecin-Analoga sind bekannt und werden in dem U.S.-Patent Nr. 5,244,903, das hierin durch Bezugnahme vollständig eingeschlossen ist, zusammengefasst und ausgeführt.
Analoga von Camptothecin umfassen SN-38 ((+)-(45)-4,11-Diethyl-4,9-dihydroxy- 1H-pyrano[3',4':6,7]-indolizino[1.2-b]quinolin-3,14(4H,12H)-dion); 9-Amino-Camptothecin; Topotecan (Hycamtin; 9-Dimethyl-aminomethyl-10-hydroxy-Camptothecin); Irinotecan (CPT-11; 7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxy-Camptothecin), das in vivo zu SN-38 hydrolysiert wird); 7-Ethyl-Camptothecin und seine Derivate (Sawada S. et al., Chem. Pharm. Bull. 41(2): 310-313 (1993)); 7-Chloromethyl- 10,11-methylen-dioxy- Camptothecin; und andere (SN-22, Kunimoto, T. et al., J. Pharmacobiodyn. 10(3): 148-151 (1987); DX-8951f und GG-211 Rothenberg M. L. Ann. Oncol. 8(9): 837-855 (1997)).
Andere Topoisomerase-Inhibitoren zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen 4'-(Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid (Amsacrin) und seine Analoga wie N-5- Dimethyl-9-(2-methoxy-4-methylsulfonylamino)-phenylamino-4-acridincarboxamid (CI-921, Traganos F. et al., Cancer Res. 47(2): 424-432 (1987)) und Methyl-N-[4-9-acridinylamino)-2- methoxyphenyl]carbamat-Hydrochlorid (m-AMCA, Moreland N. et al., Eur. J. Cancer 33(19): 1668-1676 (1997)); 6-N-Formylamino-12,13-dihydro-1,11-dihydroxy-13-(beta-D- glucopyranosyl)-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H)-dion (NB-506, Kanzawa F. et al., Cancer Res. 55(13): 2806-2813 (1995); Etoposid (VP-16, Karato A. et al., J. Clin. Oncol. 11(10): 2030-2035 (1993)); mAMSA (Nakano H., Gan To Kagaku Ryoho 18(10): 1550-1555 (1991)); 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]quinolin-7-on-dihydrochlorid, (TAS-103, Utsugi T. et al., Jpn. J. Cancer Res. 88(10): 992- 1002 (1997)); Azatoxin (Solary E. et al., Biochem. Pharmacol. 45(12): 2249-2456 (1993)); 3- Methoxy-11H-pyrido[3',4'-4,5]pyrro[3,2-c]quinolin-1,4-dion (Azal A. D., Riou J. F. et al., Mol. Pharmacol. 40(5): 699-706 (1991)); Anthracenyl-Aminosäure-Konjugate (ICRF 506, Meikle I. et al., Biochem. Pharmacol. 49(12): 1747-1757 (1995)); und Bis-2,6- Dioxopiperazin-Abkömmlinge (ICRF-154, ICRF-193, ICRF-159 und MST-16, Kizaki H. et al., Adv. Enzyme Regul. 37: 403-423 (1997)).
In einer Ausführungsform der Erfindung ist der verabreichte Topoisomerase-Inhibitor das pharmakologisch wirksame Enantiomer eines Camptothecin-Analogons mit einem chiralen Zentrum. Das Enantiomer kann aus dem Racemat-Gemisch unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert werden.
In einer anderen Ausführungsform ist der Topoisomerase-Inhibitor Camptothecin oder ein Analogon von Camptothecin und wird in Kombination mit einer zweiten therapeutischen Verbindung, die aus Paclitaxel und Derivaten von Paclitaxel, Calcium-Kanal-Blockern wie Verapamil und steroidalen, entzündungshemmenden Mitteln wie Dexamethason ausgewählt ist, verabreicht. Wenn es sich bei dem zweiten therapeutischen Mittel um einen Calcium- Kanal-Blocker handelt, dient er dazu, die Ausscheidung des ersten therapeutischen Mittels aus den Zellen zu vermindern. Wenn es sich bei dem zweiten therapeutischen Mittel um ein entzündungshemmendes Mittel handelt, wirkt es, um die Entzündung an einer Verletzungsstelle zu vermindern.
Die therapeutischen Verbindungen, die vorstehend beschrieben wurden, werden verwendet, um das Wachstum der vaskulären glatten Muskelzellen in dem Gefäß zu hemmen. "Hemmung" beabsichtigt, wie hierin verwendet, die Verminderung, die Verzögerung oder die Aufhebung unerwünschten Zellwachstums, mit einzuschließen. In Bezug auf die Ausführungsform der Erfindung, in der unerwünschtes Zellwachstum mit Restenose als Folge von koronarer Ballon-Angioplastie verbunden ist, bedeutet "Verminderung" die Abnahme der Intima-Verdickung, die sich aus der Proliferation der glatten Muskelzellen nach der Angioplastie ergibt, entweder in einem Tiermodell oder im Menschen. "Verzögerung" bedeutet die Verzögerung der Zeit, bis eine sichtbare Intima-Hyperplasie auftritt, die histologisch oder durch angiographische Verfahren nach der Angioplastie beobachtet wird. "Aufhebung" bezieht sich auf die vollständige Verminderung und/oder die vollständige Verzögerung der Intima-Hyperplasie in einem Individuum, in der Weise, dass ein ausreichender Blutfluß in dem Gefäß hergestellt wird und ein chirurgischer Eingriff nicht nötig ist.
Die Topoisomerase-Inhibitoren werden gemäß der Erfindung auf einem Weg verabreicht, der eine wirksame Therapie zur Hemmung der Restenose bereitstellt. Solche Wege umfassen, sind aber nicht beschränkt auf systemische Verabreichung des Arzneistoffes durch Injektion, umfassend eine Bolus-, eine stoßweise und eine kontinuierliche Verabreichung, die intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, usw. injiziert wird. Kontinuierliche oder, verzögerte Freisetzungsformulierungen werden sowohl für systemische als auch örtliche oder ortsspezifische Verabreichung ebenso in Betracht gezogen.
Eine bevorzugte Weise der Verabreichung des Topoisomerase-Inhibitors erfolgt über Arzneistoffverabreichungskatheter wie solche, die in dem U.S.-Patent Nr.: 5,558,642, 5,295,962, 5,171,217 und 5,674,192 beschrieben werden. Typischerweise haben solche Katheter einen flexiblen Schaft und einen aufblasbaren Ballon am distalen Ende des Schafts. Der Katheter wird in ein Gefäß in nicht-aufgeblasenem Zustand eingeführt, und der Ballon wird an der Stelle, die mit dem Topoisomerase-Inhibitor behandelt werden soll, in Position gebracht. Das Ballonglied wird aufgeblasen, und Öffnungen in der Ballon-Vorrichtung ermöglichen es, dass der Arzneistoff, der im Katheter bereitliegt, am Zielort freigesetzt wird. Der Arzneistoff kann in gelöster Form, eingefangen in Mikropartikel eines physiologisch verträglichen Polymers oder eingeschlossen in einem Polymer wie ein Hydrogel, mit dem der Ballon-Bereich zur schnellen Freisetzung des Arzneistoffes während der Ausdehnung des Ballons beschichtet wurde, vorliegen. Solche Katheter sind ein bequemer Weg, auf dem die Verabreichung des Arzneistoffes zusammen mit einem Ballon-Angioplastieverfahren erfolgen kann.
In anderen Ausführungsformen wird der Topoisomerase-Inhibitor an den Zielort durch einen Infusionskatheter oder einen Arzneistoff-Führungsdraht verabreicht. Ein Infusionskatheter ermöglicht die Freisetzung von Mitteln an einen Zielort durch Platzierung der Spitze des Katheters an Ort und Stelle und dem Verbinden des Katheters mit einer Pumpe. Die Spitze des Katheters enthält im allgemeinen Öffnungen, durch die das Mittel mit der gewünschten Rate an den Zielort gepumpt werden kann (U.S.-Patent Nr. 5,720,720). Ein Arzneistoff-Führungsdraht, der hohl ist und eine Öffnung an seinem distalen Ende zur Infusion eines Arzneistoffes besitzt, wurde im U.S.-Patent Nr. 5,569,197 beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Topoisomerase-Inhibitor in Form einer implantierten medizinischen Vorrichtung wie einem Stent örtlich an die Stelle des unerwünschten Zellwachstums verabreicht. Endovaskuläre Stents zur Verwendung nach Ballon-Angioplastie sind in dem Fachgebiet bekannt und beschrieben, zum Beispiel in den U.S.-Patenten Nr. 5,395,390 (Simon), 4,739,762 (Palmaz), 5,195,984 (Schatz) und 5,163,952 (Froix).
In einer Ausführungsform ist der Stent ein Metallstent. Beispiele für bioverträgliche und nicht-toxische Metalle umfassen Nickel-Titan-Legierungen, Tantal und Stahl. In dieser Ausführungsform kann der Topoisomerase-Inhibitor auf dem Stent adsorbiert oder in Vertiefungen, d. h. in Taschen, Rinnen oder Gruben, die auf der Oberfläche des Stents gebildet werden, eingebaut sein. In einer anderen Ausführungsform wird der Metall-Stent mit einer Polymer-Arzneistoff-Lösung, die den ausgewählten Topoisomerase-Inhibitor oder eine Arzneistoff-Kombination enthält, durch Eintauchen des Stents in die Lösung oder Besprühen des Stents mit der Lösung beschichtet.
Der Metallstent wird in anderen Ausführungsformen so angepasst, dass er ein Polymer-Glied tragen kann, in dem der Metallstent als eine strukturelle Stütze für das Polymer-Glied, das den Topoisomerase-Inhibitor trägt, dient. Zum Beispiel kann eine Arzneistoff enthaltende Faser auf Polymerbasis durch die Stent-Öffnungen gefädelt werden. Der Metallstent liefert die mechanische Stütze im Gefäß nach dem Einsetzen zur Beibehaltung der Gefäß-Durchgängigkeit, und der Polymer-Faden ermöglicht eine kontrollierte Freisetzung des Topoisomerase-Inhibitors. Ein anderes Beispiel ist die Bereitstellung einer mit Arzneistoffen beladenen Schicht zur Umfassung des Stents, wie im U.S.-Patent Nr. 5,383,928 (Scott et al.) beschrieben wird. Ein anderes Beispiel ist die Bereitstellung eines Polymerstents, der mit dem Metallstent zusammen expandiert, wenn er in dem Zielgefäß platziert wird, wie im U.S.-Patent Nr. 5,674,242 (Phan et al.) beschrieben wird.
In einer anderen Ausführungsform wird der Stent aus einem bioverträglichen Polymer, umfassend Hydrogele, Polyurethane, Polyethylene, Ethylenvinylacetat-Copolymere und Ähnliches, gebildet. Eine bevorzugte Klasse von Polymeren sind Gestalt-rückerinnernde Polymere, wie zum Beispiel durch Froix, U.S.-Patent Nr. 5,16,952 beschrieben, das hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Stents, die aus Gestalt-rückerinnernden Polymeren gebildet werden, die Methacrylat enthaltende und Acrylat enthaltende Polymere mit einschließen, dehnen sich schnell aus, um einen Zustand für die Ausdehnung anzunehmen, an den sie sich rückerinnern, und drücken gegen die Lumenwände des Zielgefäßes, wie durch Phan, U.S.-Patent Nr. 5,603,722 beschrieben, das hierin vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Bei Studien, die die vorliegende Erfindung bestätigen sollen, wurde der Topoisomerase-Inhibitor Camptothecin in Polymer-Stents eingebaut und in Koronararterien von Schweinen implantiert. In anderen Studien wurden Polymer-Stents, die Etoposid, Amsacrin, Mycophenol-Säure, Dipyridamol und Dexamethason enthielten, hergestellt und in Koronararterien von Schweinen implantiert. Diese Studien werden nun diskutiert.
Der Polymerstent, der in den Studien zur Bestätigung der Erfindung verwendet wurde, wird in den Abb. 1A-1C dargestellt. Der Stent 10 besteht aus einem einheitlichen Streifen 12, der zwei Beine 14, 16 besitzt. Der Stent enthält typischerweise ein Strahlen-undurchlässiges Material wie Gold, rostfreien Stahl, Platin, Tantal oder Metall-Salze, um dadurch ein Mittel zur Identifizierung der Lage des Stents während und nach der Platzierung des Stents durch Röntgen-Strahlen oder andere bildgebende Verfahren bereitzustellen. Der Stent 10 in Abb. 1A enthält die Gold-Bänder 18, 20 zum Zwecke der Abbildung. Das Strahlen-undurchlässige Material wird in den Stent vor der Bildung des Polymers eingebaut oder wird nach der Herstellung des Stents als Beschichtung aufgetragen.
Abb. 1B zeigt Stent 10 in geschlossenem Zustand zur Insertion und Plazierung in ein Zielgefäß. Um den Stent in seinen einen kleinen Durchmesser umfassenden, geschlossenen Zustand zu bringen, wird der Stent um einen Zylinder oder einen Stab, der dem Durchmesser des Zielgefäßes entspricht, gewickelt. Zum Beispiel kann der Stent aus Abb. 1A um den Ballon-Teil eines Ballon-Katheters gewickelt werden und darauf mit verschiedenen Mitteln, umfassend Rückhaltevorrichtungen, Haftmittel oder im Falle von rückerinnernden Polymeren durch die selbstrückhaltende Natur des Materials, gesichert werden. Der Stent 10 wird in seinen geschlossenen Zustand durch Einwickeln der Beine 14, 16 in gleicher Richtung oder in entgegengesetzter Richtung aufgewickelt.
Nach der Plazierung des Stents in einem Zielgefäß expandiert der Stent durch einen Stimulus wie (z. B.) Druck aus dem Ballon-Teil des Katheters oder Wärme. Die Beinteile des Stents expandieren radial bis ihre Bewegung durch die Wände des Gefäßes behindert wird. Stents, wie in Abb. 1 dargestellt, wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und bestanden vorwiegend aus Methylmethacrylat und Polyethylenglykol-Methacrylat. Die Stents wurden durch Aufbringen einer konzentrierten Lösung des. Arzneistoffes auf die Oberfläche des Stents mit Camptothecin beladen.
Camptothecin enthaltende Stents wurden in die Koronararterien von Schweinen inseriert, wie in den Beispielen 2-4 ausgeführt wird. In der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Studie wurde ein Polymer-Stent mit 1 ug Camptothecin aus einer Lösung des Arzneistoffes in Dimethylformamid beladen. Der Polymer-Stent wurde in die Schweine- Arterie unter Verwendung eines Ballonkatheters eingeführt. Als Kontrollen wurden ein kommerziell erhältlicher Metall-Stent und ein Metall-Stent inseriert, der einen V-förmigen Polymer-Stent der gleichen Zusammensetzung wie der Test-Stent trug, außer dass er kein Camptothecin enthielt.
Zur Zeit der Insertion des Test- und der Kontroll-Stents wurde die Koronararterie unter Verwendung eines computergestützten Angiographie-Analyse-Systems (Umans V. A. et al., JACC 21(6): 1382-1390 (1993)) charakterisiert. Die Grenzen eines gewählten Segments der Koronararterie wurden automatisch aus optisch-vergrößerten und video-digitalisierten Bereichen von Interesse herausgefunden. Der Katheter, der für die Insertion der Stents verwendet wurde, wurde als Meßvorrichtung verwendet, um die Ausmaße der Arterie an der Stelle der Implantation zu bestimmen. Der ursprüngliche Gefäßdurchmesser zur Zeit der Implantation wurde bestimmt.
Der Teststent und die Kontrollstents wurden in der Schweinearterie für einen Monat am Ort belassen. Die Arterien wurden dann aus dem Schwein entnommen und zur morphometrischen Messung druckfixiert. Der minimale Hohlraumdurchmesser des Gefäßes nach dem einmonatigen Behandlungszeitraum wurde durch Bestimmung des kleinsten Hohlraumdurchmessers im Bereich der Plazierung des Stents, ermittelt. Der vorherige Verlust ("late loss") wurde durch Subtraktion des minimalen Hohlraumdurchmessers nach der Behandlung von dem minimalen inneren Stent-Durchmesser berechnet. Die Stenose in Prozent wurde als vorheriger Verlust, geteilt durch den ursprünglichen Gefäßdurchmesser, mal 100, berechnet.
Der Camptothecin abgebende Polymer-Stent hatte einen vorherigen Verlust von 0,3 mm und eine Stenose in Prozent im Hinblick auf den Durchmesser von 10%. Die Metallstent-Kontrolle hatte einen vorherigen Verlust von 0,49 mm und eine Stenose in Prozent im Hinblick auf den Durchmesser von 16%. Der Metallstent, der den. Arzneistofffreien Polymerstent trug, hatte einen vorherigen Verlust von 1,46 mm und eine Stenose in Prozent im Hinblick auf den Durchmesser von 45%. Diese Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 beziehungsweise in den Beispielen 2 und 3 zusammengefasst.
In einer anderen Studie, die in Beispiel 4 beschrieben wird, wurde ein Camptothecin- abgebender Stent durch Beladung des Stents mit 56 ug Arzneistoff aus einer N- Methylpyrrolidon-Lösung hergestellt. Der Stent und ein Metall-Kontroll-Stent wurden über einen Zeitraum von einem Monat in die Koronararterien von Schweinen, wie vorstehend und in Beispiel 4 beschrieben, inseriert. Die Koronararterien wurden entnommen, und es wurden angiographische Aufnahmen der Arterien mit den Stents am Ort gemacht.
Abb. 2A ist eine Wiedergabe der, Angiographie-Aufnahme der Arterie, die mit dem Camptothecin-abgebenden Polymerstent der Erfindung behandelt wurde. Abb. 2B zeigt eine Wiedergabe der Angiographie-Aufnahme der Arterie, die mit dem Metallstent behandelt wurde. Die Verengung als Folge von Stenose in der Arterie, die mit dem Metallstent behandelt wurde (Abb. 2B) wird nach dem Vergleich der Abbildungen deutlich. Vorheriger Verlust und Stenöse in Prozent im Hinblick auf den Durchmesser wurden für die Stents bestimmt und sind in Tabelle 4 in Beispiel 4 zusammengefasst. Der Metallstent hatte einen vorherigen Verlust von 1,0 mm und eine Stenose in Prozent im Hinblick auf den Durchmesser von 38%. Der Camptothecin abgebende Stent hatte einen vorherigen Verlust von 0,5 mm und eine Stenose in Prozent im Hinblick auf den Durchmesser von 16%.
Diese Studien zeigen deutlich, dass Camptothecin unerwünschtes Zellwachstum, das mit Gefäßverletzungen während der Koronarangioplastie und der Insertion des Stents einhergeht, wirksam hemmt.
In anderen Studien zur Bestätigung der Erfindung wurden Polymerstents hergestellt und mit Etoposid (Beispiel 5), Amsacrin (Beispiel 6) und Mycophenol-Säure (Beispiele 7) beladen. Jede dieser Verbindungen wurde erfolgreich in Polymerstents eingebracht.
Der Grad der Beladung des Stents mit dem Arzneistoff kann nach dem gewünschten Behandlungsschema ausgewählt und zugeschnitten werden. Die Beladung kann durch Variieren des Belade-Lösemittels, der Konzentration des Arzneistoffes und der Polymer- Zusammensetzung des Stents leicht variiert werden, wie dem Fachmann bewusst ist. Typischerweise liegt der Grad der Beladung zwischen 0,01-50% Arzneistoff auf Gewichtsbasis. Für Camptothecin wird der Grad der Beladung leicht zwischen 0,1-10% variiert, wobei der bevorzugte Grad der Beladung für eine wirksame Therapie zwischen 0,2 und 9% liegt.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein zweites therapeutisches Mittel zusammen mit dem Topoisomerase-Inhibitor verabreicht. Das zweite therapeutische Mittel ist in einer Ausführungsform Bestrahlung, und in einer anderen Ausführungsform ist es ein therapeutisches Mittel, das in den Stent eingebracht wird, oder das über einen anderen Weg wie einem systemischen oder einem örtlichen Weg der Verabreichung, wie vorstehend beschrieben, verabreicht wird. Beispiele für Verbindungen, die als zweites therapeutisches Mittel verwendet werden, umfassen Paclitaxel, Derivate von Paclitaxel, einschließlich wasserlösliche und nicht-wasserlösliche Derivate, Verapamil, Colchicin und Dexamethason.

III. BEISPIELE

Die folgenden Beispiele erläutern ein Verfahren zur Verabreichung des Topoisomerase-Inhibitors Camptothecin an ein Individuum gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele beabsichtigen keineswegs, den Rahmen der Erfindung zu begrenzen.

A. Materialien

Camptothecin, Etoposid (4'-Desmethylepipodophyllotoxin 9-[4,6-o-Ethyliden]-β-D- glucopyranosid), Amsacrin (4-[9-Acridinylamino]-N-[methan-sulfonyl]-m-anisidin), Mycophenol-Säure (6-[4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-phthalanyl]-4-methyl-4- hexan-Säure), Dipyridamol und Dexamethason wurden von Sigma (St. Louis, MO) gekauft. Alle Lösemittel hatten Reagenzien-Qualität.

B. Methoden

Vorheriger Verlust wurde durch Subtraktion des inneren Durchmessers des Stents von dem gemessenen minimalen Hohlraumdurchmesser des Gefäßes nach dem einmonatigen Behandlungszeitraum mit einem Stent berechnet. Die Stenose in Prozent wurde als vorheriger Verlust, geteilt durch den ursprünglichen Gefäßdurchmesser · 100 genommen.

BEISPIEL 1

Herstellung des Polymerstents

Ein Polymerstent wird gemäß dem Verfahren, das im U.S.-Patent Nr. 5,674,242 Phan et al.) beschrieben wurde, hergestellt. Kurz gefasst wurden die Materialien aus Tabelle 1 in den angegebenen Mengen zusammengemischt, mit Stickstoff gespült und dann zwischen Glasplatten polymerisiert, um dünne Filme mit einer Dicke von etwa 0,14 mm zu bilden. Vor der Polymerisation wurden Gold-Streifen in Abständen angeordnet, um die Strahlen- Undurchlässigkeit der Stents bereitzustellen.

Tabelle 1

Material Gewichts-%

Polyethylenglykol (1000)-methacrylat (NOF Corp.) 32,8
Methylmethacrylat (Aldrich) 46,8
Butyl-Methacrylat (Rhom Tech Inc.) 14,0
Hexandioldimethacrylat (Aldrich) 5, 6
Darocur 1173 (Ciba-Geigy) oder Azobisisobutylnitril (AIBN, Aldrich) 0,8
Nach der Polymerisation wurde der Film unter Verwendung einer Stanze in V-förmige Streifen (Abb. 1) geschnitten, und jegliche nicht-polymerisierten Monomere wurden durch Lösemittel-Extraktion entfernt.
Der gewählte Arzneistoff wurde in den Polymerstent durch Herstellung einer Lösung des Arzneistoffes in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise einem Alkohol (Isopropanol oder Methanol), n-Methylpyrrolidon oder Dimethylformamid, geladen. Der Stent wurde gewogen und in einen sauberen Behälter gelegt. Ein bekanntes Volumen der Arzneimittellösung wurde über die Oberfläche des Stents pipettiert. Der Stent wurde dann zum Trocknen bei etwa 40ºC für 1-3 Tage in einen Vakuumofen gelegt.

BEISPIEL 2

Camptothecin enthaltender Polymerstent

Ein V-förmiger Polymerstent wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Der Stent wurde mit Camptothecin wie folgt, beladen. 5,4 mg Camptothecin wurden in 27 ml Dimethylformamid gelöst, und 5 ul dieser Arzneistofflösung wurden über die Oberfläche des Stents pipettiert, um eine Beladung von 1 ug in dem Stent zu erhalten.
Der Camptothecin enthaltende Polymerstent und ein kommerziell erhältlicher Metallstent vom Typ mit gewelltem Ring zur Kontrolle wurden in die Koronararterien eines gesunden Domestic-Farm-Schweins (Pork Power, Inc.) über herkömmliche Verfahren unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen Katheters (Advanced Cardiovascular Systems) eingeführt. Zum Zeitpunkt der Insertion wurde die Koronararterie unter Verwendung eines computergestützten Koronar-Angiographie-Analyse-Systems (Umans V. A. et al. JACC 21(6): 1382-1390 (1993)) charakterisiert. Die Grenzen des Segments der Koronararterie wurden automatisch aus optisch-vergrößerten und Video-digitalisierten Bereichen von Interesse herausgefunden. Der Katheter, der zur Insertion der Stents verwendet wurde, wurde als Meßvorrichtung benutzt, um die Ausmaße der Arterie an der Stelle der Implantation zu bestimmen. Der ursprüngliche Gefäßdurchmesser zu dem Zeitpunkt der Implantation wurde bestimmt. Die Stents wurden während und nach der Einführungsprozedur abgebildet, um die richtige Plazierung zu sichern.
Einen Monat nach der Platzierung des Teststents und des Kontrollstents wurde das Schwein euthanisiert, und das Herz und die Koronararterien wurden entnommen. Die Arterien wurden zur morphometrischen Analyse druckfixiert. Der minimale Hohlraumdurchmesser des Gefäßes nach der einmonatigen Behandlungsperiode wurde durch Bestimmung des kleinsten Gefäß-Durchmessers im Bereich der Platzierung des Stents ermittelt. Der vorherige Verlust wurde durch Subtraktion des minimalen Hohlraumdurchmessers nach Behandlung von dem minimalen inneren Durchmesser des Stents berechnet. Die Stenose in Prozent wurde als der vorherige Verlust, geteilt durch den ursprünglichen Gefäßdurchmesser, mal 100 genommen. Der vorherige Verlust und die Stenose in Prozent werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2

BEISPIEL 3

Camptothecin enthaltender Polymerstent

Ein Camptothecin enthaltender Polymerstent wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. Der Kontroll-Metallstent wurde mit einem ähnlichen, aber Camptothecin-freien, V-förmigen Polymerstent umwickelt. Beide Stents wurden in die Koronararterien eines Schweins, wie in Beispiel 2 beschrieben, eingeführt und nach einem Monat entnommen. Der vorherige Verlust und die Restenose in Prozent werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3

BEISPIEL 4

Camptothecin enthaltender Polymerstent

Ein V-förmiger Polymerstent wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und mit Camptothecin nach folgender Prozedur beladen. 50,2 mg Camptothecin wurden in 4,5 ml N- Methylpyrrolidon gelöst, und 5 ul dieser Lösung wurden über die Oberfläche des Stents pipettiert, um eine Beladung von 56 ug zu erreichen. Der Stent wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC für 3 Tage getrocknet.
Der Camptothecin enthaltende Polymerstent und ein kommerziell erhältlicher Metallstent vom Typ mit gewelltem Ring zur Kontrolle wurden in die Koronararterien eines gesunden Domestic-Farm-Schweins (Pork Power, Inc.) über herkömmliche Verfahren unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen Katheters (Advanced Cardiovascular Systems) eingeführt. Die Stents wurden während und nach der Einführungsprozedur unter Verwendung konventioneller Angiographie-Darstellungsverfahren abgebildet, um die richtige Plazierung zu sichern.
Einen Monat nach der Platzierung des Teststents und des Kontrollstents wurde das Schwein euthanisiert, und das Herz und die Koronararterien wurden entnommen. Die Arterien wurden zur morphometrischen Analyse druckfixiert. Darstellungen der Koronararterien, die den Polymer-Camptothecin-Stent und den Kontroll-Metallstent enthielten, werden in den Abb. 2A beziehungsweise 2B gezeigt. Der vorherige Verlust und die Stenose in Prozent werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4

BEISPIEL 5

Etoposid enthaltender Polymerstent

Ein V-förmiger Polymerstent wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und mit Etoposid wie folgt beladen. 0,0251 Gramm Etoposid wurden in einem Polypropylen- Teströhrchen mit Verschluß abgewogen. 500 ul Dimethylformamid wurden zugegeben, und das Röhrchen wurde geschüttelt, bis das Etoposid gelöst war.
Der Stent wurde mit Etoposid nach dem Verfahren, das im Methodenteil beschrieben würde, beladen, indem 5 ul über den V-förmigen Stent gegeben wurden und der Stent in einem Ofen für 24 Stunden getrocknet wurde. Die Beladung betrug 250 ug/Stent.

BEISPIEL 6

Amsacrin enthaltender Polymerstent

Fünf V-förmige Polymerstents wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Eine Lösung, die 10 mg Amsacrin in 300 ul Dimethylformamid enthielt, wurde hergestellt und gemischt, bis das Amsacrin gelöst war.
Die fünf Stents wurden mit Amsacrin durch Aufbringen von 5 ul der Arzneistofflösung auf die Oberfläche jedes V-förmigen Stents und dem Trocknen der Stents in einem Ofen für 24 Stunden, beladen. Die Beladungsprozedur wurde noch zweimal wiederholt, um eine Arzneistoff-Beladung von 500 ug/Stent zu erreichen.

BEISPIEL 7

Mycophenolsäure enthaltender Polymerstent

Vier V-förmige Polymerstents wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Eine Lösung, die 53,35 mg Mycophenolsäure in 500 ul Dimethylformamid enthielt, wurde hergestellt und geschüttelt, bis sich die Mycophenolsäure gelöst hatte.
Die vier Stents wurden mit Mycophenolsäure durch Aufbringen von 5 ul der Arzneistofflösung auf die Oberfläche jedes V-förmigen Stents und dem Trocknen der Stents in einem Ofen für 24 Stunden beladen. Die Arzneistoffbeladung betrug etwa 534 ug/Stent.

BEISPIEL 8

Polymerstent, der Camptothecin und Dexamethason enthält

Ein V-förmiger Polymerstent wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Der Stent wird mit Camptothecin und Dexamethason durch Pipettieren von 5 ul einer Lösung, die Camptothecin und Dexamethason in Dimethylformamid enthält, über den Stent beladen. Der Stent wird in einem Ofen für 24 Stunden getrocknet.
Obwohl die Erfindung in Bezug auf die besonderen Ausführungsformen beschrieben wurde, ist es für den Fachmann offenkundig, dass unterschiedliche Veränderungen und Modifikationen, ohne von der Erfindung abzuweichen, vorgenommen werden können.

Claims

1. Verwendung eines Topoisomerase-Inhibitors für die Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der zellulären, mit einem hyperproliferativen Zustand in Zusammenhang stehenden Proliferation in einem Patienten, wobei zelluläre Hyperproliferation, die mit einem Krebszustand in Zusammenhang steht, ausgeschlossen ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der hyperproliferative Zustand Restenose ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Topoisomerase-Inhibitor über einen Arzneistoffverteilungskatheter, einen Führungsdraht oder einen Stent örtlich verteilt wird.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Topoisomerase-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Camptothecin, Irinotecan und Topotecan. ·

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Topoisomerase-Inhibitor in eine Polymerschicht auf einem Metallstent eingebaut ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Stent mit einem den Topoisomerase- Inhibitor tragenden synthetischen Polymer oder Biopolymer beschichtet ist.

7. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Topoisomerase-Inhibitor in auf einem Metallstent ausgebildeten Vertiefungen eingebaut ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Arzneimittel weiterhin einen zweiten therapeutischen Wirkstoff umfasst.

9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der zweite therapeutische Wirkstoff ein Mikrotubulus-stabilisierender Wirkstoff ist.

10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Mikrotubulus-stabilisierende Wirkstoff ausgewählt ist aus Paclitaxel, Derivaten von Paclitaxel, Verapamil, Colchicin und Dexamethason.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Arzneimittel zusammen mit einer Bestrahlungsbehandlung verwendet wird.

12. Vorrichtung zur Behandlung von Restenose, umfassend einen Stent, der eine therapeutisch wirksame Menge eines Topoisomerase-Inhibitors trägt.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei der Stent ein Polymerstent ist, der mit einem Topoisomerase-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Camptothecin, Irinotecan und Topotecan beladen ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei der Stent ein Metallstent ist und der Topoisomerase-Inhibitor in eine Polymerschicht auf dem Metallstent eingebracht ist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei der Stent mit einem den Topoisomerase- Inhibitor tragenden synthetischen Polymer oder Biopolymer beschichtet ist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei der Stent ein Metallstent ist und der Topoisomerase-Inhibitor in auf dem Stent ausgebildeten Vertiefungen eingebracht ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 12, die weiterhin einen zweiten therapeutischen Wirkstoff zur Behandlung von Restenose einschließt.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, wobei der zweite therapeutische Wirkstoff ein Mikrotubulus-stabilisierender Wirkstoff ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei der Mikrotubulus-stabilisierende Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Paclitaxel, Derivaten von Paclitaxel, Verapamil, Colchicin und Dexamethason.