DE69900483T2

DE69900483T2 - Verfahren zur Herstellung von Shikiminsäure und deren Derivate

Info

Publication number: DE69900483T2
Application number: DE69900483T
Authority: DE
Inventors: Hans-Juergen Mair
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-05-13
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2019-05-07
Also published as: DE69900483D1; EP0957078A1; KR100357651B1; CA2271396A1; DK0957078T3; JP3641384B2; CN1235151A; CN1075485C; CA2271396C; US6130354A; EP0957078B1; ES2167975T3; JP2000026365A; KR19990088155A; ATE209621T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Shikimisäure [3R-(3α,4α,5β)]-(3,4,5-Trihydroxy-1-cyclohexen-1-carbonsäure) und Derivate davon aus Chininsäure [1R-(1α,3α,4α,5β)]-(1,3,4,5-Tetrahydroxy-cyclohexancarbonsäure) und entsprechenden Derivaten.
Shikimisäure und Derivate davon sind Verbindungen, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, und gemäß bekannter Verfahren aus entsprechenden Chininsäurederivaten durch Dehydratisierung unter Verwendung von beispielsweise POCl&sub3; in Pyridin (Bestmann, H. J. et al., Angew. Chemie 83, 329 [1971]; Snyder, C. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 95, 7821 [1973]; Grewe R. et al., Chem. Ber. 98, 104 [1965]) oder SO&sub2;Cl&sub2; in Pyridin (Snyder, loc. cit.; WO 98/07685) hergestellt werden können.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass unter Verwendung von ClCH=N&spplus;(CH&sub3;)&sub2;Cl&supmin; (Vilsmeier-Reagenz) als Dehydratisierungsreagenz höhere Regioselektivität der Dehydratisierung als auf dem Fachgebiet beschrieben erreicht werden kann. Der Regioselektivitätsgrad ist sehr hoch, beispielsweise im Bereich von 50 : 1, und kann für das gewünschte Stereoisomer eine Höhe von 100 : 1 annehmen.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Verwendung von Vilsmeier-Reagenz bei der Herstellung von Shikimisäure und Derivaten davon aus Chininsäure und den entsprechenden Derivaten.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Shikimisäure und Derivaten davon durch Dehydratisierung von Chininsäure und entsprechenden Derivaten unter Verwendung von Vilsmeier-Reagenz und schließlich die Zwischenprodukte, die bei der Reaktion anfallen.
Derivate von Chininsäure umfassen alle Derivate, die durch Modifizierung von einer, einigen oder allen funktionellen Gruppen erhältlich sind, ausgenommen die Hydroxygruppe in 1-Stellung, insbesondere jene Chininsäurederivate mit einer geschützten Carbonsäuregruppe und/oder wobei mindestens eine von den drei benachbarten Hydroxygruppen in geschützter Form vorliegt, und entsprechende Salze. Falls zwei benachbarte Hydroxygruppen geschützt sind, können sie gesondert durch die gleichen oder durch verschiedene Schutzgruppen oder gemeinsam durch eine 1,2-Diolschutzgruppe geschützt werden. Entweder die Hydroxygruppen in der 3- und 4-Stellung oder in der 4- und 5-Stellung können durch eine 1,2-Diolschutzgruppe, wobei die Hydroxygruppe in 5- bzw. 3-Stellung nicht geschützt vorliegt, oder durch eine andere Schutzgruppe, geschützt werden.
Deshalb wird in der breitesten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
worin
R¹ Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt,
R² Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt,
R³ Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt oder
R² und R³ zusammengenommen eine 1,2-Diolschutzgruppe darstellen,
R&sup4; Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt
oder ein Salz davon, mit Vilsmeier-Reagenz unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel
Eine Vielzahl von Carbonsäure- und Hydroxyschutzgruppen (einschließlich 1,2-Diolschutzgruppen) und entsprechende chemische Spaltungsreaktionen sind dem Fachmann bekannt und werden beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene et al. (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991) oder in "Protecting Groups", Philip J. Kocienski (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) beschrieben.
Typischerweise wird eine Carbonsäuregruppe in Form einer Estergruppe geschützt. In dieser Situation ist R¹ Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei jeder davon Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 0-3 Gruppen, wie beispielsweise in WO 98/07685 definiert, substituiert sein kann. Typischer ist eine Carbonsäure schützende Gruppe R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei jedes davon Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 0-3 Gruppen, wie in der vorstehend erwähnten WO-Schrift definiert, substituiert sein kann. Insbesondere wird eine solche schützende Gruppe R¹ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituiert mit 0-2 Gruppen, wie in der vorstehend erwähnten WO- Schrift definiert. Im Allgemeinen ist R¹ Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Vor allem ist eine Carbonsäureschutzgruppe R¹ Methyl, Ethyl, 1-Propyl oder 2- Propyl.
Typischerweise wird eine Hydroxygruppe in Form eines Ethers oder Esters geschützt. Deshalb ist eine Hydroxyschutzgruppe R², R³ oder R&sup4; beispielsweise Methyl, substituiertes Methyl, Ethyl, substituiertes Ethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder substituiertes Silyl, wie Trialkylsilyl. Beispiele für geeignete Ester sind Formiate, Benzoylformiate, Acetate, Chloracetate, Dichloracetate, Trichloracetate, Trifluor-acetate, Methoxyacetate, Benzoate, Carbonate und Sulfonate, wie Sulfate, Methansulfonate (Mesylate), Benzylsulfonate und Tosylate.
Typische 1,2-Diol schützende Gruppen werden in Greene und in der erwähnten WO 98/07685 beschrieben und schließen das Bilden von cyclischen Acetalen und Ketalen (beispielsweise Methylen, Ethyliden, 1-t-Butylethyliden, 1-Phenylethyliden, (4-Methoxyphenyl)-ethyliden, 2,2,2-Trichlorethyliden, Isopropyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden, Benzyliden, p-Methoxybenzyliden, 2,4-Dimethoxybenzyliden, 3,4-Dimethoxybenzyliden, 2-Nitrobenzyliden); cyclische Orthoester (beispielsweise Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Dimethoxymethylen, 1-Methoxyethyliden, 1-Ethoxyethyliden, 1,2-Dimethoxyethyliden, α-Methoxybenzyliden), Silylderivate (beispielsweise Di-t-butylsilylen), cyclische Carbonate, cyclische Boronate, Ethylboronat und Phenylboronat ein. Bevorzugte 1,2-Diolschutzgruppen sind Alkyliden, insbesondere mit 1-6 C-Atomen, wobei Isopropyliden besonders bevorzugt ist.
In bevorzugten speziellen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff oder Alkyl darstellt; oder R², R³ und R&sup4; Wasserstoff darstellen; oder mindestens einer der Reste R², R³ und R&sup4; eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; oder die schützende(n) Gruppe(n) eine Acyl- und/oder Alkylgruppe(n) ist (sind); oder R² und R³ zusammen eine Alkylidengruppe wiedergeben; oder R² und R³ zusammen eine Alkylidengruppe wiedergeben und R&sup4; eine Acylgruppe ist; oder R&sup4; ein Sulfonsäurerest ist; oder R¹ Ethyl ist, R² und R³ Isopropyliden sind und R&sup4; Mesyl ist, dehydratisiert.
Typischerweise umfasst das dehydratisierende Verfahren Behandeln von Chininsäure oder eines Derivats davon mit dem Vilsmeier-Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester oder Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100ºC, vorzugsweise bei 50-100ºC, bevorzugter bei 50-80ºC, innerhalb einiger Stunden. Im Fall von Essigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise unter Rückfluss erhitzt. Das Vilsmeier-Reagenz ist ein kommerziell erhältliches Produkt und kann in die Reaktion als solches eingeführt werden. Alternativ kann das Vilsmeier-Reagenz in situ aus POCl&sub3;, Oxalyldichlorid oder Phosgen in DMF hergestellt werden. Im letzteren Fall wird eine Lösung von Chininsäure oder dessen Derivat in DMF mit einem Überschuss von POCl&sub3;, Oxalyldichlorid oder Phosgen, vorzugsweise 1,1-1,5 Äquivalenten bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann für einige Stunden auf eine Temperatur von etwa 70ºC erhitzt. Während der Reaktion bei Raumtemperatur reagiert das Vilsmeier-Reagenz mit der tertiären Hydroxygruppe unter Bildung einer Zwischenproduktverbindung, die im Fall eines Ausgangsmaterials von Formel I durch die allgemeine Formel
worin R¹-R&sup4; wie vorstehend definiert sind, wiedergegeben wird.
Während weiteren Erhitzens auf bis zu 70ºC wird die Zwischenproduktverbindung durch Eliminierung von DMF in die entsprechende Shikimisäure oder ein Derivat umgewandelt, welche nach Neutralisierung des Reaktionsgemisches dann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden können.
Die Behandlung der vorstehend erwähnten Zwischenproduktverbindungen mit einem wässerigen Lösungsmittel ergibt die entsprechenden Chininsäurederivate, worin die tertiäre Hydroxygruppe formyliert ist. Diese Verbindungen sind auch eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Im Fall der Ausgangsverbindungen der Formel I können Verbindungen der Formel
worin R¹-R&sup4; wie vorstehend definiert sind, über Verbindungen der Formel III erhalten werden.
In Abhängigkeit von den speziellen Schutzgruppen, die in dem Ausgangsmaterial vorliegen, dem Chininsäurederivat und den speziellen Reaktionsbedingungen, die bei der Dehydratisierungsreaktion verwendet werden, können die Schutzgruppen entfernt oder überführt werden und die Shikimisäure kann in ungeschützter oder in teilweise geschützter Form erhalten werden. Es liegt innerhalb des Allgemeinwissens des Fachmanns, die Reaktionsbedingungen in die gewünschte Richtung zu bewegen oder ein speziell erhaltenes Shikimisäurederivat der Formel II zu einem anderen Derivat von Formel II umzuwandeln.
Shikimisäure und ihre Derivate sind Zwischenprodukte bei der Synthese von bekannten wertvollen Verbindungen mit bekannter industrieller Anwendbarkeit, insbesondere von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen (beispielsweise WO 96/26933 und WO 98/07685).
Die nachstehenden Beispiele erläutern und beschreiben die vorliegende Erfindung genauer, ohne sie zu begrenzen.

Beispiel 1

In einem getrockneten und mit Stickstoff gespülten Reaktor werden 61,4 g von kommerziell erhältlichem Vilsmeier- Reagenz (480 mMol, 1,2 Äquivalente) in 112 ml Essigsäureethylester suspendiert. Eine Lösung von 135,3 g 1-Hydroxy- 3,4-isopropylidendioxy-5-mesyloxycyclohexancarbonsäureethylester (=3,4-Isopropyliden-5-mesyl-chininsäureethylester; 400 mMol, 1,0 Äquivalente) in 458 ml Essigsäureethylester wird bei Raumtemperatur zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 70-75ºC erhitzt, bis die Reaktion beendet ist (etwa 3 h). Nach Kühlen wird die Lösung mit einem Gemisch von 330,5 g wässeriger Natriumhydroxidlösung (28%) und 460 g Eis gestoppt. Die organische Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserschichten werden mit Essigsäureethylester zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wird aus heißem Methanol kristallisiert. 75 g (59%) 3,4-Isopropyliden-5-mesylshikimisäureethylester werden erhalten, Fp. 103ºC.

Beispiel 2

In einem getrockneten und mit Stickstoff gespülten Reaktor werden 80,0 g 3,4-Isopropyliden-5-mesyl-chininsäureethylester (236 mMol, 1,0 Äquivalente) in 320 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Unter Kühlen werden 47,1 g Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;; 307 mMol, 1,3 Äquivalente) zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird für weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 60-63ºC erhitzt, bis die Reaktion beendet ist (etwa 6 h). Nach Kühlen wird die Lösung mit einem Gemisch von 480 ml tert-Butylmethylether (TBME), 120 ml Methylenchlorid und 500 ml wässeriger 2,5 N Natriumhydroxidlösung gestoppt. Der pH-Wert wird auf neutral eingestellt. Die wässerige Schicht wird mit einem Gemisch von TBME und Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und das Produkt wird aus heißem TBME kristallisiert. 42 g (55%) 3,4-Isopropyliden-5-mesyl-shikimisäureethylester werden erhalten, Fp. 103ºC.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Shikimisäure und Derivaten davon aus Chininsäure und entsprechenden Derivaten durch Dehydratisierung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

worin

R¹ Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt,

R² Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt,

R³ Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt oder

R² und R³ zusammengenommen eine 1,2-Diolschutzgruppe darstellen,

R&sup4; Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt

oder ein Salz davon, mit Vilsmeier-Reagenz dehydratisiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff oder Alkyl darstellt, dehydratisiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R², R³ und R&sup4; Wasserstoff darstellen, dehydratisiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der Reste R², R³ und R&sup4; eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, dehydratisiert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe(n) eine Acyl- und/oder Alkylgruppe(n) darstellt/darstellen.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R² und R³ zusammen eine Alkylidengruppe wiedergeben und R&sup4; eine Acylgruppe darstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R&sup4; einen Sulfonsäurerest darstellt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I 3,4- Isopropyliden-5-mesyl-chininsäureethylester darstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit Vilsmeier-Reagenz in Essigsäureethylester ausgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Vilsmeier-Reagenz in situ mit POCl&sub3;, Oxalyldichlorid oder Phosgen in Dimethylformamid gebildet wird.

11. Verwendung von Vilsmeier-Reagenz als Dehydratisierungsmittel in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 10.

12. Verbindung der Formel

worin R¹-R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

13. Verbindung der Formel

worin R¹-R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.