DE69825165T2

DE69825165T2 - Arzneimittelform mit zwei überzugs-schichten

Info

Publication number: DE69825165T2
Application number: DE69825165T
Authority: DE
Inventors: A. Gerald WALTER; W. Robert SHEN
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 1998-08-25
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2018-08-26
Also published as: CA2299511C; HK1028880A1; DK1007009T3; CA2299511A1; AU743154B2; PT1007009E; DE69825165D1; EP1007009B1; CN1265029A; US6939560B2; SI1007009T1; ES2226168T3; CN1150893C; EP1007009A1; KR100540715B1; AU9201198A; JP2001514210A; US6228397B1; ATE271377T1; US20010000471A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein aktives Medikament mit zwei Überzugsschichten umfasst, die im Wesentlichen frei von unangenehmem Geschmack ist.
Hintergrund der Erfindung
Dimenhydrinat ist ein bekanntes therapeutisches Mittel zur Prävention oder Behandlung von Reisekrankheit. Wie viele Arzneimittel, insbesondere Amin- oder Amidogruppen enthaltende Arzneimitteln hat es jedoch einen stark bitteren Geschmack. Ohne eine geeignete Geschmacksmaskierung können Dimenhydrinat und derartige Arzneimittel nicht zu aktzeptablen oral verabreichbaren Formen, insbesondere in der Form von kaubaren Tabletten angepasst werden. Die derzeitigen Geschmacksmaskierungsverfahren, die einen einfachen Polymerüberzug der Arzneimittelsubstanz umfassen, waren bisher für Dimenhydrinat aufgrund von dessen deutlicher Löslichkeit in sowohl wässrigem Medium als auch verschiedenen organischen Lösemitteln im Hinblick auf das Erreichen des gewünschten Grads der Geschmacksmaskierung nicht vollständig zufrieden stellend. Daher lösen die bei herkömmlichen Beschichtungsverfahren verwendeten Lösemittel häufig teilweise das Arzneimittel und sie legen die Arzneimittelsubstanz auf der Oberfläche der Zubereitung frei.
In Kenntnis der Probleme ist die vorliegende Erfindung auf eine geschmacksmaskierende Beschichtungszubereitung für ak tive Medikamente, die das Löslichkeitsprofil von Dimenhydrinat, d. h. die Fähigkeit, sich in sowohl organischen Lösungen als auch wässrigem Medium in beträchtlichem Ausmaß zu lösen, aufweisen, gerichtet. Wir ermittelten, dass durch die Verwendung von zwei geeigneten Überzugsschichten derartige aktive Medikamente von dem unangenehmen Geschmack im Wesentlichen frei sein können.
Offenbarte Informationen
Die Zusammenfassung des japanischen Patent Nr. 116652 offenbart die Herstellung von wachsbeschichteten körnigen pharmazeutischen Produkten unter Verwendung von Paraffinen, Bienenwachs, höheren Alkoholen und/oder Fettsäure(estern).
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 94/08576 offenbart eine Zusammensetzung, die im Wesentlichen frei von dem mit Ranitidin in Verbindung stehenden bitteren Geschmack ist und a) eine Dispersion von lipidbeschichteten Teilchen von Ranitidin oder einem physiologisch akzeptablen Salz desselben in einem nicht-wässrigen Vehikel, b) Teilchen, die Ranitidin oder ein physiologisch akzeptables Salz desselben in einen Kern eingearbeitet und mit einem Lipidüberzug überzogen umfassen, und c) lipidbeschichtete Teilchen einer Form von Ranitidin, die in Wasser schlecht löslich ist, umfasst.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 409 254 A1 offenbart eine orale teilchenförmige pharmazeutische Zubereitung mit rascher Freisetzung, deren unangenehmer Geschmack maskiert ist, die einen Kern und eine den Kern überziehende Filmschicht umfasst, wobei der Kern mindestens ein Arzneimittel mit einem unangenehmen Geschmack und ein durch Wasser quellendes Mittel enthält und die Filmschicht mindestens Ethylcellulose und eine wasserlösliche Substanz enthält.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein aktives Medikament zur oralen Verabreichung umfasst, die im Wesentlichen frei von dem mit dem aktiven Medikament in Verbindung stehenden unangenehmen Geschmack ist.
Eine spezielle Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die ein aktives Medikament umfasst, das sowohl in organischen Lösungen als auch einem wässrigen Medium in einem beträchtlichen Ausmaß gelöst werden kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein aktives Medikament umfasst, zur oralen Verabreichung in Form einer kaubaren Tablette, die guten Geschmack, gutes Aussehen und eine geeignete Härte aufweist.
Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung wurden insofern gelöst, als die vorliegende Erfindung eine kaubare Tablette bereitstellt, die eine kaubare Grundlage und Granulatkörnchen umfasst, wobei jedes Granulatkörnchen einen inneren Kern aus einem aktiven Medikament und eine innere Überzugsschicht, die eine Ölsubstanz mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 50 °C bis 100 °C umfasst, und eine äußere Überzugsschicht, die mindestens eine Polymersubstanz umfasst, umfasst.
Detailliere Beschreibung der Erfindung
Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die im Wesentlichen frei von deren bitterem Geschmack ist, bereit.
Die vorliegende Erfindung wird aus Granulatkörnchen gebildet, die ein aktives Medikament umfassen, die eine innere Überzugsschicht und eine äußere Überzugsschicht aufweisen. Die aktiven Medikamente besitzen die Fähigkeit, sich sowohl in organischen Lösungen als auch in einem wässrigen Medium zu lösen. Zwar ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für derartige Medikamente die wichtigste Verwendung, doch sind sie auch für alle pharmazeutisch aktiven Mittel verwendbar.
Eine geeignete Zusammensetzung gemäß der vorliegende Erfindung umfasst Granulatkörnchen mit einem aktiven Medikament, die eine innere Überzugsschicht unter Bildung eines inneren Kerns aufweisen, wobei das aktive Medikament in einer Menge von etwa 5% bis etwa 65% und die innere Überzugsschicht in einer Menge von etwa 95 bis etwa 35 %, bezogen auf das Gewicht des gesamten inneren Kerns der Zusammensetzung vorhanden ist. Die bevorzugte Zusammensetzung des inneren Kerns umfasst ein aktives Medikament in einer Menge von etwa 50 Gew.-% und eine innere Überzugsschicht in einer Menge von etwa 50 Gew.-% des gesamten inneren Kerns der Zusammensetzung. Die Menge des aktiven Medikaments in der Zusammensetzung wird in weitem Umfang in Abhängigkeit von dem speziellen verwendeten aktiven Medikament und der erforderlichen Konzentration eingestellt.
Die zur Bildung der inneren Schicht der Zusammensetzung verwendbare Ölsubstanz umfasst ein breites Spektrum von pharmazeutisch akzeptablen, mit Wasser nicht mischbaren Materialien mit einem Schmelzpunkt im Bereich von etwa 50 °C bis etwa 100 °C, wie ein hydriertes pflanzliches oder tierisches Öl. Beispielsweise können die Ölsubstanz hydriertes oder partiell hydriertes Sojaöl, Avocadöl, Squalenöl, Sesamöl, Olivenöl, Canolaöl, Maisöl, Rapsöl, Safloröl, Sonnenblumenöl, Fischöle, aromatisierte Öle, wasserunlösliche Vitamine oder ein Polyethylenglykolpolymer mit einem Schmelzpunkt von mindestens über 50 °C und Gemische derselben sein.
Das bevorzugte Öl für die innere Überzugsschicht ist hydriertes Sojaöl.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ferner eine Polymersubstanz als äußere Überzugsschicht. Eine geeignete pharmazeutisch akzeptable Polymersubstanz zur Verwendung in der äußeren Überzugsschicht umfasst Polymere auf Cellulosebasis, wie Alkylcellulosearten, beispielsweise Methycellulose, Ethylcellulose oder Propylcellulose; Hydroxyalkylcellulosearten, beispielsweise Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose; und andere Polymere auf Cellulosebasis, beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelullosephthalat; und Methacrylsäure-Copolymere; Aminoalkylmethacrylat-Copolymere; Methacrylsäureester-Copolymere; Glycerattriacetat; Triethylcitrat; Acetyltriethylcitrat; Tributylcitrat; Acetyltributylcitrat; Diethylphthalat; Dibutylphthalat; oder Dibutylsebacat. Eine besonders bevorzugte Polymersubstanz ist Ethylcellulose, die eine der pharmazeutisch akzeptablen, beispielsweise eine mit einem Ethoxylgehalt von 46,5 bis 51% und mit einer Viskosität von 4 bis 100 mPa·s (4 bis 100 cps), sein kann. Die äußere Überzugsschicht kann zusätzlich zur Polymersubstanz andere pharmazeutische Komponenten, wie geeignete Plastifizierungsmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylengylkolpolymer 400; oder Lösemittel, beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, Aceton oder Wasser, enthalten. Im Allgemeinen ist die Polymersubstanz in einer Menge von etwa 4 bis 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden. Der innere Kern ist in einer Menge von etwa 90 bis etwa 4 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden und die anderen Komponenten sind in einer Menge von etwa 1 % bis etwa 40 % vorhanden. In einer bevorzugten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist die Polymersubstanz in einer Menge von etwa 20 % bis etwa 40 vorhanden, der innere Kern in einer Menge von etwa 40% bis etwa 70% vorhanden und die sonstige Zusammensetzung in einer Menge von etwa 1 % bis etwa 5 % vorhanden.
Falls gewünscht, kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ferner herkömmliche pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe, wie Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Duftstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidationsmittel und/oder Dickungsmittel umfassen.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten die Form von kaubaren Tabletten.
Ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die in der inneren Überzugsschicht verwendete Ölsubstanz größere Flexibilität verleiht; dadurch kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung während des Herstellungsverfahrens ohne Schädigung gebogen oder kontrahiert werden, und die Medizin im Inneren der mit Öl überzogenen Kügelchen läuft nach dem Kauen nicht aus. So ist eine kaubare Tablette die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung, die durch Komprimieren der Granulatkörnchen mit einer geeigneten kaubaren Grundlage, wie Saccharose, Sorbit, Glucose, Xylit, Mannit oder einem Gemisch derselben, erhalten werden kann.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch bekannte Herstellungsverfahren, beispielsweise unter Verwendung eines Heißschmelzbeschichtungsverfahrens unter Bildung einer inneren Überzugsschicht und anschließendes Aufsprühen einer geeigneten Polymerlösung auf den inneren Kern hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung ist in Verbindung mit den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen besser verständlich, wobei diese als Erläuterung und nicht als Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung dienen sollen. Es wird angenommen, dass ein Fachmann ohne weiteren Arbeitsaufwand unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung und der in den folgenden Beispielen angegebenen Infor mation die vorliegende Erfindung in vollstem Umfang durchführen kann. Herstellungsbeispiel 1: Ölbeschichtung der inneren Schicht

Dimenhydrinat 5 kg

Stearinflocken Nr. 17 (hydriertes Sojaöl) 5 kg
In einen Edelstahlbehälter werden Stearinflocken gegeben und der Behälter wird auf eine Heizplatte gestellt. An die Heizplatte wird Hitze angelegt, um die Flocken zu schmelzen und die Chargentemperatur auf etwa 80 – 85 °C zu halten. An einem Glatt GPCG 5 wird die Luftzufuhreinheit (einschließlich der Düse, Düsenwand und Zerstäubungsluftleitung) isoliert.
Die Zerstäubungsluft wird unter Verwendung einer Luftheizvorrichtung auf über 100 °C vorerhitzt. Dimenhydrinat wird in den Glatt-Produktbehälter gegeben. Die Turbine wird unter Verwendung von kalter Luft angeworfen, wenn das Sprühsystem heiß ist. Das flüssige Sojaöl wird auf das Dimenhydrinat gesprüht und die Produkttemperatur wird bei 48 °C durch Überwachen der Sprührate gehalten, bis das gesamte Sojaöl verwendet ist. Die Charge wird auf etwa 35 °C gekühlt und dann wird das Produkt aus dem Glatt-Produktbehälter entfernt. Das Produkt wird durch ein 16-Mesh-Sieb gesiebt. Herstellungsbeispiel 2: Polymerbeschichtung der äußeren Schicht

Stearinüberzogenes Dimenhydrinat (50 % Wirkstoff) 4 kg

Ethylcellulose NF 4 mPa·s (4 cps) 2 kg

Propylenglykol USP 220 g

Isopropylalkohol 14 kg

Aceton 6 kg
In einem geeigneten Behälter werden Isopropylalkohol, Aceton und das Propylenglykol gegeben. Unter langsamem Vermischen wird die Ethylcellulose in die obigen Lösemittel gegeben und es wird gemischt, bis die gesamte Ethylcellulose gelöst ist. In dem Glatt-Produktbehälter wird das stearinüberzogene Dimenhydrinat gegeben. Die Ethylcellulose-Lösung wird auf die Charge gemäß den folgenden Parametern gesprüht:

Produkttemperatur: 24 – 27 °C

Ablufttemperatur: 26 °C

Einlasstemperatur: 40 °C

Zerstäubungsluft: 3 bar

Sprührate: 135 g/min

Das zweifach überzogene Produkt wird durch ein 16-Mesh-Sieb gesiebt. Herstellungsbeispiel 3: Kaubare Tablette (Traubengeschmack)

Rezeptur für 1000 Tabletten Zweifach überzogenes Dimenhydrinat (32,9 % Wirkstoff)	152,0 g
Mannit USP	248,7 g
Sorbit NF	248,7 g
Äpfelsäure NF	10,5 g
Aspartam NF	7,0 g
Traubenaroma (sprühgetrocknet, WL-261)	20,0 g
FDC Red Lake Nr. 40	2,0 g
FDC Blue Lake Nr. 1	0,6 g
Magnesiumstearat NF	10,5 g

Die obigen Bestandteile (ohne das Magnesiumstearat) werden in eine Patterson-Kelley-Mischvorrichtung gegeben und 30 min gemischt. Das Magnesiumstearat wird zugegeben und es wird 3 min gemischt. Das Material wird unter Verwendung einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Tablettengewicht von 700 mg/Tablette und einer Tablettenhärte von 6 – 9 Strong Cobb Units komprimiert.

Tablettenhärte: 6–9 SCU

Bröckeligkeit: 0,2 %

Geschmack: hervorragender Geschmack mit guter Farbwirkung

Beispiel 1:

A. Dimenhydrinat USP 50 %

hydriertes Sojaöl 50 %

B. Ethylcellulose NF 4 mPa·s (4 cps) 32,15 %

ölüberzogenes Dimenhydrinat 64,31 %

Propylenglykol 3,53 %

Claims

Kaubare Tablette, die eine kaubare Grundlage und Granulatkörnchen umfasst, wobei jedes Granulatkörnchen einen inneren Kern aus einem aktiven Medikament und einer inneren Überzugsschicht, die eine Ölsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 50 °C bis 100 °C umfasst, und eine äußere Überzugsschicht, die eine Polymersubstanz umfasst, umfasst.
Tablette gemäß Anspruch 1, wobei das aktive Medikament in sowohl einer organischen Lösung als auch einem wässrigen Medium gelöst werden kann.
Tablette gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das aktive Medikament Dimenhydrinat ist.
Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ölsubstanz aus hydriertem oder partiell hydriertem Sojaöl, Avocadoöl, Squalenöl, Sesamöl, Olivenöl, Canolaöl, Maisöl, Rapsöl, Safloröl, Sonnenblumenöl, Fischölen, aromatisierten Ölen, wasserunlöslichen Vitaminen, Polyethylenglykolpolymeren und Gemischen derselben ausgewählt ist.
Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das aktive Medikament 5 bis 65 Gew.-% des inneren Kerns ausmacht.
Tablette gemäß Anspruch 5, wobei das aktive Medikament etwa 50 Gew.-% des inneren Kerns ausmacht.
Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ölsubstanz 35 bis 95 Gew.-% des inneren Kerns ausmacht.
Tablette gemäß Anspruch 7, wobei die Ölsubstanz etwa 50 Gew.-% des inneren Kerns ausmacht.
Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Polymersubstanz aus Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelullosephthalat, Methacrylsäure-Copolymeren, Aminoalkylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäureester-Copolymeren, Glycerattriacetat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat und Dibutylsebacat ausgewählt ist.
Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ölsubstanz 4 bis 90 Gew.-% der Tablette ausmacht.
Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der innere Kern 4 bis 90 Gew.-% der Tablette ausmacht.
Tablette gemäß Anspruch 3, wobei jedes Granulatkörnchen 20 bis 40 Gew.-% Dimenhydrinat und 20 bis 40 Gew.-% hydriertes oder partiell hydriertes Sojaöl umfasst und die äußere Überzugsschicht Ethylcellulose umfasst.
Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die kaubare Grundlage Saccharose, Sorbit, Glucose, Xylit, Mannit oder ein Gemisch derselben ist.