DE69802913T2

DE69802913T2 - Nimesulidhaltige gelsysteme zur topischen anwendung

Info

Publication number: DE69802913T2
Application number: DE69802913T
Authority: DE
Inventors: Stefano Bader; Enrique Haeusermann; Tiziana Monti
Original assignee: Helsinn Healthcare SA
Current assignee: Helsinn Healthcare SA
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-20
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2018-02-21
Also published as: EE9900355A; YU38599A; DE69802913D1; IS2090B; AU6499298A; DK0971708T3; EP0971708A1; IL131128A0; CZ293665B6; IS5143A; US20030036563A1; CN1148174C; PT971708E; RS49700B; NO994040D0; ID22668A; WO1998037879A1; US20020119997A1; IL131128A; SK284809B6

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft topische Nimesulid- Zubereitungen auf der Grundlage von Gelsystemen.
Nimesulid ist ein bekanntes antiinflammatorisches Mittel, dessen therapeutische Wirksamkeit seit einiger Zeit bewiesen ist, das aber den Nachteil besitzt, dass es ungünstige chemisch-physikalische Eigenschaften besitzt, wobei das Haupthindernis für die Verwendung von Nimesulid in topischen Anwendungen die Tatsache ist, dass es in Wasser unlöslich ist und andererseits eine schlechte Löslichkeit in Lösungsmitteln/Rohmaterialien, die üblicherweise bei solchen Zubereitungen verwendet werden, hat.
Einige Zubereitungen. von Nimesulid für die äußere Anwendung werden in der WO 96/11002 beschrieben; diese Zubereitungen bestehen aus Dispersionen von Teilchen des aktiven Bestandteils innerhalb einer Komponente, die im Falle von Cremes ein hydrophiles Polymer, eine ölige Substanz, ein grenzflächenaktives Mittel, eine basische Substanz und Wasser umfasst.
Die zuvor erwähnte Anmeldung umfasst keine Gelsysteme, insbesondere keine, bei denen der aktive Bestandteil in anderen Lösungsmitteln, als Wässer dispergiert ist. Weiterhin lösen die in der WO 96/11002 vorgeschlagenen Zubereitungen keine Schwierigkeiten, die die Stabilität des Systems und die Bioverfügbarkeit des aktiven Bestandteils betreffen.
In der NZ 2999500, entsprechend EP-A-812587, publiziert nach dem Prioritätsdatum dieser Anmeldung, werden transdermale Zusammensetzungen von Nimesulid beschrieben, die einen maximalen Wassergehalt von 30% besitzen und bei denen das Nimesulid in der Zubereitung gelöst ist.
Es wurde jetzt gefunden, dass die Kombination aus einem Gel auf der Grundlage eines Carboxyvinylpolymeren oder anderer geeigneter gelbildender Mittel mit einer Dispersion aus Nimesulid in Lösungsmitteln, ausgewählt aus Ethanol, Isopropanol oder Diethylenglykolmonoethylether, signifikante Vorteile ergibt, sowohl hinsichtlich der Stabilität des Systems als hinsichtlich der Freisetzung und Absorption des aktiven Bestandteils und somit eine verbesserte Bioverfügbarkeit liefert.
Die gelbildende Wirkung wird bevorzugt durch Neutralisation des Carboxyvinylpolymerharzes in saurer Form, das sich chemisch als schwache Base verhält, erhalten; was die Base, die bei der Neutralisation verwendet wird, betrifft, so ist die Verwendung schwacher Basen, wie Triethanolamin oder Diisopropanolamin, in einem 1 : 1-Säure/Base-Äquivalenzverhältnis besonders erfolgreich.
Das Carboxyvinylpolymer, das bei dem Gelbildungsverfahren verwendet wird, wie ein Carbomer, wird unter Verwendung von Acrylsäure/Methacrylsäure als Ausgangsmaterial erhalten, und es wird in Mengen im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.- %, bevorzugt 0,5 bis 2,5 Gew.-%, erhalten. Alternativ kann ein Polyacrylamid-Isoparaffin, das unter der Warenbezeichnung Sepigel(Sepic) bekannt ist, in Mengen im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-% vorteilhafterweise als Gelbildungsmittel verwendet werden.
Die Verwendung nichtwässriger Lösungsmittel bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Gelsystemen umfasst unzweifelhafte Vorteile sowohl in Hinsicht auf die chemischphysikalischen Eigenschaften als auch auf die Freisetzungs- und Absorptionseigenschaften von Nimesulid. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung der Lösungsmittel Ethanol, Isopropanol und Diethylenglykolmonoethylether, wobei das letztere besonders wirksam ist bei der Erhöhung der Absorption an aktivem Bestandteil, dank seiner Lösungsmittelwirkung auf die dermale Lipidgrenzschicht.
Diese Lösungsmittelwirkung, die, obgleich sie die Absorption von Nimesulid begünstigt, die dermale Hydratation nachteilig beeinflussen könnte, wird durch die Filmbildungs-Eigenschaften des Gels auf der Grundlage von Carboxyvinylpolymer und das durch das Gel hervorgerufene Feeling kompensiert.
Die Viskosität und der pH der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können innerhalb weiter Bereiche variieren: von einigen cps bis über 100.000 hinsichtlich der Viskosität, wobei der bevorzugte pH-Bereich von 5 bis 7 beträgt. Die Wassermenge liegt im Bereich von 40 bis 95 Gew.-%, wohingegen die Lösungsmittelmenge ebenfalls abhängig von ihrem Beitrag zur Verdampfung der wässrigen Phase von 5 bis 20 Gew.-% für Ethanol und Isopropanol, bevorzugt etwa 10%, ausmacht; was andererseits den Diethylenglykolmonoethylether betrifft, sind die Diffusions- und Permeationseigenschaften davon auf Konzentrationen von 5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt etwa 15%, bezogen.
Der aktive Bestandteil Nimesulid kann innerhalb eines breiten Konzentrationsbereichs, bevorzugt von 0,5 bis 7 Gew.-%, dispergiert sein.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenfalls lipophile Exzipientien, wie Capryl- oder Caprinsäureester oder Glyceryl(8)OE enthalten, die sowohl die Absorption als auch die Endverstreichungs- und "Haut-Gefühl"-Eigenschaften verbessern können.
Außerdem können geeignete Konservierungssysteme und 11- pophile Rohmaterialien, die geeignet sind, um irgendwelche unerwünschte Wirkungen, verursacht durch Entlipidisierung des Lösungsmittels, auf die Oberfläche zu begrenzen, verwendet werden.
Das Konservierungssystem ergibt einen mikrobiologischen Schutz mittels eines großen Spektrums an antimikrobiellen Stoffen, wie Imidazolidinyl-Harnstoff, und einem ausgeglichenen Paraben-Gemisch; eine weitere Garantie für die Stabilität ist die Anwesenheit eines Sequestrierungsmittels, wie EDTA, welches irgendwelche schädlichen Ionen als Chelate binden kann, wodurch ein geeigneter Viskositätsindex aufrecht erhalten wird.
Unter Beachtung des hohen Prozentgehalts an vorhandenem Wasser soll daran erinnert werden, dass EDTA eine Verstärkungswirkung des Konservierungssystems gegenüber Mikroorganismen garantiert.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiter Weichmachermittel/Feuchthaltemittel, wie Cetylester 1 bis 15 Gew. -%, Cholesterin 0,3 bis 0,5 Gew. -%, Glycerin 1 bis 30 Gew.-%, Isopropylmyristat 1 bis 10 Gew.-%, Isopropylpalmitat 0,05 bis 5,5 Gew.-%, Lecithin 1 bis 20 Gew.-%, Lanolinalkohole 0,5 bis 15 Gew.-%, Vaseline 4 bis 95 Gew.- %, Sojalipide 1 bis 20 Gew.-% sowie dermale Absorptionsverstärker, wie 2-Pyrrolidon 0,1 bis 10 Gew.-%, Propylenglykol 5 bis 50 Gew.-%, Pyrrolidonderivate 0,1 bis 10 Gew.-%, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das umfasst:
- Herstellung der dispergierten Phase, die das Carboxyvinylpolymergel bildende Mittel enthält;
- Zugabe des alkoholischen Lösungsmittels, Dispersion des aktiven Bestandteils Nimesulid, Zugabe der Konservierungsmittel und Stabilisatoren;
- Neutralisation des Harzes mit der ausgewählten Base. Im Falle von Systemen, bei denen Diethylenglykolmonoethylether das Lösungsmittel ist, kann das Verfahrensschema wie folgt beispielhaft angegeben werden:
- Herstellung der wässrigen Phase, die die wasserlöslichen Konservierungsmittel und das Carboxyvinylpolymer homogen dispergiert, enthält;
- Herstellung der Phase, die die Konservierungsmittel (Parabene) in Diethylenglykolmonoethylether enthält, und Dispersion des aktiven Bestandteils. Die Zugabe der Phase, die aus Caprylsäure/Caprinsäureestern und Glyceryl(8)0E besteht;
- Herstellung der Dispersion, Suspendieren der Phase, die den aktiven Bestandteil enthält, in der wässrigen Phase, die das Carboxyvinylpolymere enthält;
- Herstellung der Stabilisatoren, die auf geeignete Weise in der wässrigen Phase solubilisiert sind;
- Neutralisation des Harzes mit der ausgewählten Base.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besitzen die folgenden Vorteile:
- Fähigkeit, das Nimesulid zu solubilisieren;
- Schnelligkeit und Freisetzungsmechanismus des Gelträgers;
Aktivierung der Absorption;
- Verringerung induzierter Dehydratisierungsphänomene.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind gut toleriert sowohl in Tieren (Kaninchen und Meerschweinchen) und bei klinischen Untersuchungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurde unter Verwendung gut bekannter pharmakologischer Tests, wie dem des UV-induzierten Erythems in Meerschweinchen, der Crotonöl-induzierten Entzündung beim Meerschweinchenohr, des Carrageenin-induzierten Granulom in der Ratte, getestet.
Die dermale Absorption wurde unter Verwendung von ¹&sup4;C- Nimesulid sowohl bei Ratten als auch bei menschlichen Freiwilligen geprüft, und in keinem dieser Fälle wurden signifikante systemische Konzentrationen von Nimesulid beobachtet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurden ebenfalls an 200 Patienten klinisch getestet, die an Tendinitis des oberen Schenkels oder an bösartigen Sprunggelenkszerrungen litten, wobei kontrollierte Doppelblind-Versuche durchgeführt wurden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen waren in statistisch signifikanter Weise im Vergleich mit Plazebo wirksam.
Die folgenden Beispiele erläutern einige Präparate, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurden. BEISPIEL 1
Die Zubereitungen wurden in vier Nimesulid-Konzentrationen, d. h. 2, 3, 4, 5 Gew.-%, hergestellt, wobei jede Konzentration in drei unterschiedlichen 5 kg-Ansätzen verwendet wurde.
Die Phase A + B, d. h. die Dispersion von Carbopol in der Lösung von Wasser und Konservierungsmitteln, wurde durch Quellung des Gels während zwei Tagen bei Raumtemperatur erhalten, bis eine homogene Dispersion erreicht war. Die Phase C wurde in einem Gianke & Kunkel-Typ-PM43- Paddelmischer, erhitzt auf einem Wasserbad, hergestellt.
Nach der Zugabe von Isopropanol wurde die Homogenisierung mit einem Guarniero Mantelli-Typ-F43CV2-Homogenisierungsgerät durchgeführt.
Alternativ kann das gesamte Präparat durch Dispersion von Carbopol in Wasser mittels einer Turbine im Vakuum, Mischen mit Paddelrührern nach der Zugabe von Phase C und erneute Homogenisierung mit der Turbine im Vakuum nach der Zugabe von Isopropanol hergestellt werden.
Paracombin, ein Pulvergemisch aus Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-p-hydroxybenzoaten, wurde als Konservierungsmittel verwendet. Methyl-, Ethyl- und Propyl-p-hydroxybenzoate werden in der Italienischen Pharmacopoeia XI erwähnt, Butyl-p-hydroxybenzoat wird in USP XXIII erwähnt.
Dieses Gemisch würde mit dem Konservierungsmittel Imidazolidinyl-Harnstoff zugegeben.

BEISPIEL 2

% Gew./Gew.
Wasser 83,40
Ethanol 10,00
Nimesulid 3,00
Carbomer (CARBOPOL 1382) 1,40
Petrolatum 1,00
Triethanolamin 0,70
Imidazolidinyl-Harnstoff 0,20
Methyl-, Ethyl-, Propylparabene 0,20
EDTA-Tetranatriumsalz 0,10
Es wurden keine Spuren der Trennung oder Abnahme der Viskosität beobachtet.

BEISPIEL 3

% Gew./Gew.
Wasser 83,40
Isopropanol 10,00
Nimesulid 3,00
Carbomer (CARBOPOL 1382) 1,40
Petrolatum 1,00
Triethanolamin 0,60
Imidazolidinyl-Harnstoff 0,20
Methyl-, Ethyl-, Propylparabene 0,20
EDTA-Tetranatriumsalz 0,10
Es wurden keine Spuren der Trennung oder Abnahme der Viskosität beobachtet. BEISPIEL 4
Die Zubereitung wurde in vier Nimesulid-Konzentrationen, d. h. 2%, 3%, 4%, 5% Gew./Gew., jede Konzentration in drei unterschiedlichen 5 kg-Ansätzen, hergestellt.

BEISPIEL 5

% Gew./Gew.
Wasser 83,40
Diethylenglykolmonoethylether 15,00
Nimesulid 3,00
Carbomer (CARBOPOL 940) 1,00
PEG-8 Caprylsäure-/Caprinsäureglyceride 2,00
Triethanolamin 0,50
Imidazolidinyl-Harnstoff 0,20
Methyl-, Ethyl-, Propylparabene 0,20
EDTA-Tetranatriumsalz 0,10
Es wurden keine Spuren der Trennung oder Abnahme der Viskosität beobachtet.

Claims

1. Topische Nimesulid-Zubereitungen in Form von Gelsystemen, umfassend ein Carboxyvinylpolymer, neutralisiert mit wässrigen Lösungen schwacher Basen, oder ein Polyacryl-amid-Isoparaffin und ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Isopropanol, Diethylenglykol, Monoethylether, und mit einem Wassergehalt im Bereich von 40 bis 95 Gew.-%.

2. Zubereitungen nach Anspruch 1, wobei Ethanol und Isopropanol bei einer Konzentration im Bereich von 5 bis 20 Gew.-% verwendet werden.

3. Zubereitungen nach Anspruch 2, worin die Konzentration 10 Gew.-% beträgt.

4. Zubereitungen nach Anspruch 1, wobei der Diethylenglykolmonoethylether in einer Konzentration im Bereich von 5% bis 40% verwendet wird.

5. Zubereitungen nach Anspruch 4, wobei die Konzentration 15% beträgt.

6. Zubereitungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei die schwache Base, die zur Neutralisation des Carboxyvinylpolymeren verwendet wird, Triethanolamin oder Diisopropanolamin ist.

7. Zubereitungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, wobei der aktive Bestandteil Nimesulid in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 7 Gew.-% dispergiert ist.

8. Zubereitungen nach einem der obigen Ansprüche, wobei sie zusätzlich Additive, ausgewählt aus Erweichungsmitteln, Befeuchtungsmitteln, Absorptionsverstärkern, Konservierungsmitteln, enthalten.

9. Zubereitungen nach Anspruch 8, wobei die Konservierungsmittel Imidazolidinyl-Harnstoff, Parabene und. EDTA sind.

10. Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen der Ansprüche 1 bis 3, umfassend:

- Herstellung einer dispergierten Phase durch Suspension des Carboxyvinylpolymer-gelbildenden Mittels in Wasser;

- Zugabe des alkoholischen Lösungsmittels, Dispersion des aktiven Bestandteils Nimesulid, Zugabe von Konservierungsmitteln und Stabilisierungsmitteln;

- Neutralisation des Harzes mit der ausgewählten Base.

11. Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen der Ansprüche 4 bis 5, umfassend:

- Herstellung der wässrigen Phase, enthaltend die wasserlöslichen Konservierungsmittel und das Carboxyvinylpolymer, homogen dispergiert;

- Herstellung der Phase, die die Konservierungsmittel (Parabene) in Diethylenglykolmonoethylether enthält, und Dispersion des aktiven Bestandteils. Zugabe der Phase, die aus Caprylsäure/Caprinsäure- Estern und Glyceryl(8)OE besteht;

- Herstellung der Dispersion, wobei man die Phase, die den aktiven Bestandteil enthält, in der wässrigen Phase, die das Carboxyvinylpolymer enthält, suspendiert;

- Herstellung der Stabilisatoren, die auf geeignete Weise in der wässrigen Phase solubilisiert sind;

- Neutralisation des Harzes mit der ausgewählten Base.