DE69730604T2

DE69730604T2 - Oxadisäuren und verwandte verbindungen zur behandlung von hautstörungen

Info

Publication number: DE69730604T2
Application number: DE69730604T
Authority: DE
Inventors: Dmitri Ptchelintsev; Neil Scancarella; Robert Kalafsky
Original assignee: Avon Products Inc
Current assignee: Avon Products Inc
Priority date: 1996-04-25
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2017-04-26
Also published as: WO1997039726A1; CN1139375C; AR006867A1; JP3779733B2; DE69730604D1; CN1216460A; EP0910331A4; CA2251746A1; EP0910331B1; JP2000510456A; US5834513A; CA2251746C; EP0910331A1; BR9708747A; ATE275383T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft topische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß nachstehender Definition als Wirkstoff für die topische Behandlung von Hautkrankheiten umfasst, die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikaments und ein Verfahren zum Hautpeeling oder zum Weichmachen von Haaren.
Die Verbindungen der Klasse beinhalten die der Formel (I):
Wobei R₄ (CR₅R₆-CR₇R₈-X₁)_n-CR₉R₁₀-C(=X₂)X₃R₁₁; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 18; R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ sind unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Nicht-Wasserstoffsubstituenten, wobei die bevorzugten Nicht-Wasserstoffsubstituenten Alkyle, Alkenyle, Oxa-Alkyle, Aralkyle und Aryle umfassen; und wobei X, X₁, X₂, X₃, X₃, Y und Z unabhängig voneinander O, NH oder S sind, wobei bevorzugte Verbindungen jene umfassen, in denen X, X₁, X₂, X₃, Y und Z jeweils Sauerstoff und R₁, R₂, R₃, R₅, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ jeweils Wasserstoff sind.
II. Stand der Technik
Die dermale Verwendung von α-Hydroxysäuren mit einer reinen Kohlenstoff-Hauptkette ist in U.S.-Patent Nr. 5,091,171 beschrieben. Kosmetische Zusammensetzungen unter Verwendung von α-Hydroxyalkensäure sind beispielsweise offenbart in U.S.-Patent Nr. 5,108,751. Solche Verbindungen müssen eine unsubstituierte 2-Hydroxygruppe auf einer Kohlenstoff Hauptkette aufweisen und werden offenbar dazu benützt, wohltuende Wirkungen auf die Haut zu übertragen. Der Trend geht allerdings weg von der Verwendung solcher α-Hydroxysäuren, da diese niedrige operative pH-Bereiche erfordern, die bei den gebräuchlichsten Formen, also Glykol- und Milchsäuren, bekanntermaßen Hautreizungen hervorrufen.
Topische Formulierungen, die Dicarbonsäuren mit geraden Nur-Kohlenstoff-Hauptketten umfassen, wurden als Ersatz für α-Hydroxysäuren vorgeschlagen. Beispielsweise ist in den U.S.-Patenten Nr. 4,292,326, 4,386,104 und 5,385,938 die Verwendung von Dicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen für verschiedene Hautindikationen beschrieben. Gleichermaßen wird in US-Patent Nr. 4,885,282 festgestellt, dass eine Dicarbonsäureverbindung mit 4 bis 18 Kohlenstoffen für die Behandlung von Hautkrankheiten geeignet ist.
Das Problem bei der Verwendung dieser Dicarbonsäuren ist deren inhärente Unlöslichkeit in wässrigen Lösungen. Solche Lösungen machen den Hauptanteil kosmetischer Abgabesysteme aus. Zudem sind Dicarbonsäuren mit reinen Kohlenstoff-Hauptketten bei Raumtemperatur fest, die Arbeit mit ihnen ist sehr schwierig und wenn eine Lösung erreicht wird, ist das Ergebnis eine ästhetisch für die kosmetische Verwendung unbefriedigende Mischung.
Es besteht deshalb Bedarf nach einer Verbindung oder Klasse von Verbindungen, die als milde, exfoliative Wirkstoffe für die topische Behandlung der Haut verwendet werden können.
Es besteht zudem Bedarf nach einer milden, exfoliativen, topischen Zusammensetzung, die eine wasserlösliche Verbindung enthält, die sich zur Herstellung ästhetisch akzeptabler kosmetischer oder dermatologischer Produkte eignet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung einer wasserlöslichen Verbindung oder Klasse von Verbindungen aufzuzeigen, die zu ästhetisch akzeptablen, milden, exfoliativen Verbindungen verarbeitet werden können.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, topische Zusammensetzungen mit mehreren Hautpflegenutzanwendungen zu schaffen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue, dermatologische und kosmetische Verwendung für Oxa-Disäuren zu schaffen.
Dieses und andere Ziele werden aus der folgenden Offenbarung evident.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die für diese Erfindung verwendete Grundverbindung ist eine Verbindung der folgenden Formel (I):
Wobei R₄ ist (CR₅R₆-CR₇R₈-X₁)_n-CR₉R₁₀-C(=X₂)X₃R₁₁; n ist eine Ganzzahl von 1 bis 18, vorzugsweise ist n eine Ganzzahl von 2 bis 12; R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ sind unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Nichtwasserstoff-Substituenten.
X, X₁, X₂, X₃, Y und Z sind unabhängig voneinander O, NH oder S. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen X, X₁, X₂, X₃, Y und Z sämtlich Sauerstoff oder jeweils Aminogruppen oder jeweils Schwefel sind. Meistbevorzugt sind Verbindungen, in denen X, X₁, X₂, X₃, Y und Z jeweils Sauerstoff sind und R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ jeweils Wasserstoff sind.
Die bevorzugten Nichtwasserstoff-Substituenten umfassen Alkyle, Alkenyle, Oxa-Alkyle, Aralkyle und Aryle.
Beispiele solcher Nichtwasserstoff-Substituenten sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Dodecanyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cyclohexenyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclobutyl und Cyclohexanyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) umfassen 3,6-Dioxaoctadisäure (HOOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-COOH); 3,6,9-Trioxaundecandisäure (HOOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-COOH); 3,6,9,12-Tetraoxatetradecandisäure(HOOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-COOH); 3,6,9,12,15-Pentaoxaheptadecandisäure (HOOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-COOH); 2-Methyl-3,6,9-trioxaundecandisäure (HOOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH(CH₃)-COOH); 2-Ethyl-3,6,9,12-tetraoxatetradecandisäure (HOOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH(C₂H₅)-COOH); 2-Phenyl-3,6,9-trioxaundecandisäure (HOOC-CH(Ar)-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-COOH); 3,6,9-Trioxaundecandisäurediethylester (H₂C₂-OOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-COO-C₂H₅); 3,6,9-Triaminoundecandisäure (HOOC-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-COOH); 3,6,9,12-Tetraminotetradecandisäure (HOOC-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-COOH); 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäure (HOOC-CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-COOH); 3,6-Diamino-9-oxaundecandisäure (HOOC-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-COOH); 3,6,9-Trithioundecandisäure (HOOC-CH₂-S-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-S-CH₂-COOH); 3,6-Dithio-9,12-dioxatetradecandisäure (HOOC-CH₂-S-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-COOH); 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäuremonoamid (HOOC-CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CO-NH₂); 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäurediamid (H₂N-OC-CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CONH₂); 3,6,9-Trioxaundecandisäuremonoamid (HOOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CONH₂) 3,6,9-Trioxaundecandisäurediamid (H₂NOC-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CONH₂); 2-10-Dimethyl-3,6,9-trioxaundecandisäure (HOOC- CH-(CH₃)-O-CH_Z-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH(CH₃)-COOH); und 2,10-Dimethyl-3,9-dithio-6-oxaundecandisäure (HOOC-CH(CH₃)-S-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-S-CH(CH₃)-COOH).
Verbindungen der Formel (I) sind in US-Patent Nr. 5,017,675 und 5,319,004, beide an die Hoechst AG, als Zwischenprodukte beschrieben, die sich gut für die Herstellung von Härtungsmitteln und Härtern für Epoxydharze eignen. Im Veröffentlichten Deutschen Patentantrag Nr. DE-A-29 36 123 wird die Herstellung solcher Epoxydharz-Zwischenverbindungen beschrieben. Solche Verbindungen sind für kommerzielle Zwecke von der Hoechst AG lieferbar.
Verbindungen der Formel I können durch gewöhnliche chemische Reaktionen, die einschlägigen Fachleuten gut bekannt sind, auch aus handelsüblichen Polyaminen, Polyolen und Polythiolen zubereitet werden, etwa durch Amidierung, katalytische Oxidation, Veresterung und andere gut bekannte synthetische Protokolle der organischen Chemie, wie sie in Lehrbüchern der organischen Chemie beschrieben sind, etwa in March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 3^rd ed., John Wiley Interscience (1985) und Carey et al., Advanced Organic Chemistry, 3^rd ed., Parts A and B, Plenum Press, New York (1990).
Die für die topischen Zusammensetzungen dieser Erfindung nützlichen Oxa-Verbindungen können auch in Form von Derivaten vorliegen, die mittels hydrolytischer Enzyme in der Haut, wie Glykosidasen, Phosphatasen, Esterasen und Amidasen in eine Säureform zurück konvertiert werden. Beispiele geeigneter Derivate umfassen Ester der Formel-I-Verbindungen mit aliphatischen Alkoholen, Kohlehydraten, Amiden, Lactonen und Anhydriden.
Gemäß Definition in diesem Dokument werden alle Verbindungen der Formel (I) und Derivate derselben zusammenfassend als "Oxa-Disäuren" und/oder "Oxa-Verbindungen" und/oder "Oxa-Disäureverbindungen" bezeichnet.
Eine "topische Anwendung" bezieht sich auf ein Verschmieren oder Auflegen direkt auf die Hautoberfläche. Eine "topische Verbindung" bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die für das direkte Auflegen auf oder Verschmieren auf der Hautoberfläche vorgesehen ist. Eine "wirksame Menge" bezeichnet eine Menge einer Verbindung oder einer Zusammensetzung, die ausreicht, eine positive Änderung (z. B. Normalisierung einer Desquamation) in behandlungsbedürftigen Hauterscheinungen herbeizuführen, wie beispielsweise bei jenen, die von einer abnormalen Desquamation begleitet, verstärkt oder einer solchen zugeschrieben werden. Ein "physiologisch verträgliches Vehikel" oder ein "geeignetes topisches Vehikel" bezieht sich auf Arzneimittel, Kosmetika, Medikamente oder Beistoffe, die zur Verwendung im direkten Kontakt mit menschlichem Gewebe ohne unzuträgliche Toxizität geeignet sind. Alle Prozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozente auf Basis des Gesamtgewichts der topischen Zusammensetzung.
Gemäß der Erfindung werden Oxa-Verbindungen als Wirkstoffe in topischen Anwendungen zur Behandlung unterschiedlicher Hauterscheinungen eingesetzt, die eine abnormale Desquamation begleitet oder verstärkt oder einer solchen zugeschrieben werden. Zu solchen abnormalen Erscheinungen gehören trockene Haut, Ichthyose, palmare und plantare Hyperkeratosen, Kopfschuppen, Lichen simplex chronicus, Dariers-Erkrankung, Keratosen, Lentigines, Altersflecken, Melasmen, Haut mit Schönheitsfehlern, Akne, Psoriasis, Ekzeme, Pruritis, entzündliche Dermatosen, Striae distensae (Dehnungsstreifen), Warzen und Schwielen.
Die Verbindungen stellen sich unerwarteter und überraschender Weise als nützliche Wirkstoffe in topischen Präparaten für die Behandlung von Anzeichen einer Hautalterung heraus, und zwar sowohl was die Lichtalterung wie auch was die intrinsische Alterung betrifft, einschließlich Hautfalten, wie beispielsweise die Falten im Augenbereich oder die "Krähenfüße" oder feinen Fältchen im Mundbereich, unregelmäßige Pigmentierung, Blässe, Verlust der Hautgeschmeidigkeit und Elastizität.
Oxa-Verbindungen und solche enthaltende topische Verbindungen sind ebenfalls nützlich für die Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit Nägeln, Kutikula und Haaren, wie beispielsweise eingewachsene Haare, Follikulitis und Pseudofollikulitis barbae. Die vorliegenden Verbindungen erweichen auch das Haar und unterstützen die Beseitigung von Haareinwachsungen, was die Verbindungen der Formel (I) für Rasierzusammensetzungen anwendbar macht.
Die Oxa-Verbindungen können in die Zusammensetzungen als freie Säuren oder als entsprechende Salze eingefügt werden, abgeleitet durch Neutralisierung mit organischen oder anorganischen Basen, wie Triethanolamin, Arginin, Lysin, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniakhydrat.
Bei Verwendung in Kombination mit einem physiologisch verträglichen Vehikel zur Schaffung einer topischen Zusammensetzung kann die wirksame Menge der Oxa-Verbindung im Bereich von etwa 0,1% bis etwa 95% sein, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50 Gewichtsprozent und meistbevorzugt von 5 bis etwa 20 Gewichtsprozent. Zudem wird bevorzugt, dass die topische Zusammensetzung etwa 1 bis etwa 50 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel (I) umfasst und einen pH-Wert von weniger als 7,0 hat. Neben den etwa 0,1 bis etwa 95 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel (I) umfasst die topische Zusammensetzung vorzugsweise 0,5 bis etwa 50 Gewichtsprozent eines Erweichungsmittels und etwa 0,1 bis etwa 30 Gewichtsprozent eines Emulgators.
In einem derartigen Fall kann die Verbindung aus einer Gruppe ausgewählt sein, die aus 3,6-Dioxaoctadisäure, 3,6,9-Trioxaundecandisäure, 3,6,9,12-Tetraoxatetradecandisäure und 3,6,9,12,15-Pentaoxaheptadecandisäure besteht und das Erweichungsmittel kann aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus Mineralöl, Rohvaseline, Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallinem Wachs, Polysiloxanen, Silikon-Glykol-Copolymeren, Triglyceridestern, acetylierten Monoglyceriden, ethoxylierten Glyceriden, Fettsäure-Alkylestern, Fettsäuren und -alkoholen, Lanolin und Lanolin-Derivaten, mehrwertigen Alkoholestern, Sterolen, Bienenwachsderivaten, mehrwertigen Alkoholen und Polyethern und Amiden von Fettsäuren besteht, und der Emulgator kann aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus Sorbitanen, alkoxylierten Fettalkoholen, Alkylpolyglykosiden, Seifen, Alkylsulfaten, Monoalkyl- und Dialkylphosphaten, Alkylsulfonaten und Acylisothionaten besteht. Sowohl die wirksame Menge wie die Frequenz der Aufbringung variiert je nach der behandelten Hautstörung, dem Alter und dem körperlichen Zustand der behandelten Person, der Schwere der Störung, der Behandlungsdauer, der Art gleichzeitiger Behandlungen, der spezifischen zur Anwendung kommenden Verbindung oder Zusammensetzung, dem benützten Vehikel zur Abgabe der Verbindung oder Zusammensetzung und anderer ähnlicher Faktoren im Rahmen der Kenntnisse und Erfahrung einschlägiger Fachpersonen.
Es hat sich herausgestellt, dass die Wirksamkeit der Oxa-Verbindungen für die Behandlung von Hautstörungen vom pH-Wert der Zusammensetzung abhängig ist. Es ist davon auszugehen, dass ein pH-Wert der Zusammensetzung im sauren Bereich pH < 7,0, vorzugsweise pH < 5,0, meistbevorzugt im pH-Bereich zwischen 3,5 und 4,0 wünschenswert ist. Der pH-Wert der Zusammensetzung kann durch Beigabe wasserlöslicher Salze eingestellt werden, die durch starke Basen (z. B. KOH, NaOH, NHOH) und schwache Säuren (z. B. Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Kohlensäure) gebildet werden. Beispiele solcher Salze umfassen Kaliumbiphosphat, Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumlactat und ähnliche. Andere Methoden, die sich zur Einstellung des pH-Werts topischer Zusammensetzungen eignen, sind Fachpersonen bekannt.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung haben eindeutige Vorteile gegenüber α-Hydroxysäure-Formulierungen, darunter auch die überlegene Milde. Formulierungen, welche α-Hydroxysäuren enthalten, wie beispielsweise Glykol- und Milchsäuren, können bei einigen Personen erhebliche Unannehmlichkeiten und bei anderen Symptome schwerer Hautreizungen nach Gesichtsanwendung auslösen. Beispielsweise erzeugte eine Formulierung mit 4,0% Glykolsäure mit pH 3,7 beim Test mit 20 Probanden eine Hautreizungszahl (PII) von 0,23. Demgegenüber erzeugte eine Zusammensetzung mit 10% 3,6,- Trioxaundecandisäure mit pH 3,7 einen PII-Wert von nur 0,13 (vgl. unten Beispiel 2).
Zusammensetzungen, die einen PII-Wert von weniger oder gleich 0,15 aufweisen, werden als nicht-reizend betrachtet; jene mit PII-Werten zwischen 0,15 und 0,3 werden als moderat reizend betrachtet; und Zusammensetzungen mit einem PII-Wert von über 3,0 bei getesteten Probanden werden als ernsthafte Reizstoffe betrachtet. Der PII-Wert berücksichtigt Faktoren wie die Anzahl der Probanden, die Reizsymptome aufweisen, verglichen mit der Gesamtzahl von Probanden im Test.
Obwohl sie signifikant sanfter zur Haut als Glykolsäureformulierungen sind, sind die Oxa-Disäure-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hochwirksam in der Normalisierung der Desquamation des oberen Stratum corneum, einer Wirkung, die für die Besserung der oben aufgelisteten Hautstörungen nötig ist.
Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen auch Vorteile gegenüber Zusammensetzungen, die Dicarbonsäuren enthalten, darunter eine bessere Wasserlöslichkeit und überlegene desquamatorische Wirkung auf das Stratum corneum. Oxa-Disäuren lösen sich leicht in Wasser auf Konzentrationen von mindestens 30% Gewichtsprozent und ermöglichen deshalb eine viel größere Bandbreite in der Zusammensetzungsflexibilität. Dicarbonsäuren mit moderaten bis großen Kettenlängen, die gerade, reine Kohlenstoff-Hauptketten haben, sind in Wasser und anderen ästhetisch akzeptablen Vehikeln praktisch unlöslich. Dies beschränkt erheblich die Auswahl der Vermittlungsvehikel für die Dicarbonsäuren. Die desquamatorische Wirkung solcher Dicarbonsäuren ist ebenfalls fraglich. Beispielsweise erzeugen Formulierungen mit 5% bis 10% Dodecandisäure keine normalisierende Wirkung auf die Stratum-corneum-Desquamation, die über diejenige ihres Vehikels alleine hinausgeht.
Einige spezifische Beispiele von Vehikeln, die als geeignet für die Verwendung mit den Oxa-Verbindungen erachtet wurden, umfassen:

(1)(a) etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin, (b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol, (c) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose, (d) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilyl-Harnstoff und (e) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE;
(2)(a) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin, (b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol, (c) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Octylpalmitat, (d) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Myristylmyristat,(e) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Cetearylalkohol/Ceteareth-20, (f) etwa 0,5 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Glycerylmonostearat, (g) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose, (h) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilyl-Harnstoff, etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben und (j) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-Harnstoff; und
(3)(a) etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin, (b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Octylpalmitat, (c) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Myristylmyristat,(d) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 7 Gewichtsprozent Cetearylalkohol/Ceteareth-20, (e) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol, (f) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Glycerylmonostearat, (g) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose, (h) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilyl-Harnstoff, etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben und (j) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE.

Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als Lotionen ausgeführt sein. Eine erste oder grundlegendere Lotion umfasst etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure, und den Rest Wasser. Eine zweite Lotion hat etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure, etwa 0,5 bis etwa 50% eines Erweichungsmittels, etwa 0,1 bis etwa 30% eines Emulgators und den Rest Wasser. Die zweite Lotion kann auch bis etwa 10% eines Konservierungsmittels enthalten, etwa 0,1 bis etwa 3% eines Duftstoffes und bis zu etwa 5% eines Farbstoffes oder eines Pigments.
Die topische Zusammensetzung der Erfindung kann auch als Creme formuliert sein. Eine erste oder grundlegendere Creme hat etwa 0,1 bis etwa 95%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure, etwa 0,5 bis etwa 50% eines Erweichungsmittels, etwa 0,1 bis etwa 6% eines Verdickungsmittels und den Rest Wasser. Eine zweite, bevorzugte Creme umfasst etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure, etwa 0,5 bis etwa 50% eines Erweichungsmittels, etwa 0,1 bis etwa 30% eines Emulgators, etwa 0,1 bis etwa 6% eines Verdickungsmittels und den Rest Wasser.
Die Oxa-Disäure kann mit den meisten herkömmlichen Erweichungsmitteln kombiniert werden, einschließlich Mineralöl, Rohvaseline, Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallinem Wachs, Perhydrosqualen, Dimethylpolysiloxanen, Methylphenylpolysiloxanen, Silikon-Glykol-Copolymeren, Triglyceridestern, acetylierten Monoglyceriden, ethoxylierten Glyceriden, Fettsäure-Alkylestern, Fettsäuren und -alkoholen, Lanolin und Lanolin-Derivaten, mehrwertigen Alkoholestern, Sterolen, Bienenwachsderivaten, mehrwertigen Alkoholen und Polyethern und Amiden von Fettsäuren. Andere geeignete Erweichungsmittel sind erwähnt in Sagarin, Cosmetics. Science und Technology, 2^nd Ed., vol. 1, pp. 32–43 (1972).
Die Emulgatoren können kationisch, anionisch, nichtionisch oder amphoterisch oder eine Kombination davon sein. Nichtionische Emulgatoren sind bevorzugt. Exemplarische nichtionische Emulgatoren sind handelsübliche Sorbitane, alkoxylierte Fettalkohole und Alkylpolyglykoside. Anionische Emulgatoren können Seifen, Alkylsulfate, Monoalkyl- und Dialkylphosphate, Alkylsulfonate und Acylisothionate umfassen. Andere geeignete Emulgatoren sind in McCutcheon, Detergents and Emulsifiers, North American Edition, S. 317–324 erwähnt.
Die zur Verwendung mit den gegenwärtigen Zusammensetzungen geeigneten Konservierungsmittel umfassen Alkanole, insbesondere Ethanol- und Benzylalkohol, Parabene, Sorbate, Harnstoffderivate und Isothiazolinone. Zwar können solche Lotionen oder Cremes unter Einsatz herkömmlicher, Fachpersonen bekannter Homogenisierungsverfahren hergestellt werden, es ist jedoch auch möglich, ein Mikrofluidisierungsverfahren zu benützen, welches das gemeinsame Mischen der wässrigen Phase und der Ölphase solcher Cremes und Lotionen in einem Hochdruck-Homogenisator einschließt, der die Größe der Emulsionspartikel dramatisch bis etwa 1/400 der Größe jener reduziert, wie sie in Lotionen und Cremes vorhanden sind, die ohne Hochdruckanwendung zubereitet werden. Die Mikrofluidisierung ermöglicht die Zubereitung eleganter, stabiler Cremes und Lotionen, die wirksame Mengen einer Oxa-Disäure enthalten, ohne Verwendung traditioneller Emulgatoren und oberflächenaktiver Mittel.
Die topischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch als Mikroemulsion formuliert sein. Ein erstes, grundlegendes Mikroemulsionssystem umfasst etwa 0,1 bis etwa 50%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 30% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure, etwa 0,5 bis etwa 20% eines Kohlenwasserstoffs, etwa 0,5 bis etwa 20% eines Öls und den Rest Wasser. Ein zweites, bevorzugteres Mikroemulsionssystem umfasst etwa 1 bis etwa 20% der Oxa-Disäure, etwa 0,5 bis etwa 15% eines Kohlenwasserstoffs, etwa 1 bis etwa 15% eines Öls, etwa 0,1 bis etwa 10% eines Fettalkohols, bis zu 30% eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels und den Rest Wasser.
Die topischen Zusammensetzungen der Erfindung können als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, Gels, Lotionen, Salben, Sticks, Sprays, Bänder oder Pflaster formuliert sein. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form einer Mehrphasenemulsion vorliegen, wie etwa als Wasser-in-Öl-artige Emulsion, wie in US-Patent Nr. 4,254,105 offenbart. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch als Dreifachemulsionen des Öl-in-Wasser-Silikon-Fluidtyps formuliert sein, wie in US-Patent Nr. 4,960,764 offenbart.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch als liposomale Formulierung hergestellt sein, beispielsweise gemäß den Methoden, wie sie in Mezei, J. Pharmaceut. Pharmacol., Bd. 34, S. 473–474 (1982) beschrieben sind, oder als Modifikationen hiervon. In solchen Zusammensetzungen können Tröpfchen der Oxa-Disäure-Lösung innerhalb der liposomalen Bläschen eingeschlossen sein, wobei die Haut des Liposoms ein Phospholipid oder anderes geeignete Lipid ist (z. B. Hautlipid). Um eine topische Zusammensetzung zu schaffen, können die Liposome dann zu jedem der oben beschriebenen Trägersysteme hinzugefügt werden, beispielsweise gemäß den Zubereitungsarten, Nutzungsweisen und Zusammensetzungen der topischen Liposome, wie sie in Mezei, Togics in Pharmaceutical Sciences, Breimer et al. Hrsg., S. 345–358, Elsevier Science Publishers BV, New York (1985) beschrieben werden, oder gemäß dem Umkehrphasenverdampfungsverfahren, wie es in Szoka et al., Proc. Nat. Acad. Sciences, Bd. 75, S. 4194–4198 (1978) und Diploses et. al., J. Soc. Cosmetic Chemists, Bd. 43, S. 93–100 (1992) beschrieben ist. Lösungen der Oxa-Disäuren können auch in polymeren Bläschen eingeschlossen sein, mit einer Haut bestehend aus einem geeigneten polymeren Material, wie etwa Gelatine, vernetzte Gelatine, Polyamid, Poylacrylate und Ähnliche zur Bildung eines Bläschens, das dann in die topische Zusammensetzung integriert wird.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können nur eine Oxa-Verbindung als Wirkstoff enthalten, oder können die Oxa-Verbindung in Kombination mit anderen kosmetischen und pharmazeutischen Wirkstoffen und Trägerstoffen verwenden. Geeignete andere kosmetische und pharmazeutische Mittel enthalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Fungizide, Vitamine, Sonnenschutzmittel, Retinoide, antiallergene Mittel, Depigmentierungsmittel, Entzündungshemmer, Anästhetika, Oberflächenmittel, Feuchthaltemittel, Abblätterungsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Antiseptika, Verdickungsmittel, Benetzungsmittel, Chelatbildner und Hautdurchdringungsverstärker sowie die oben erörterten Emulgatoren, Erweichungsmittel, Duftstoffe und Farbstoffe.
Beispiele geeigneter Verdickungsmittel sind Xanthan-Gummi, Xanthan-Gummi-Sole-tolerante Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carbopol und Gummiarabikum, Seeigel 305 (erhältlich bei Seppic Co., France), Vee-Gummi oder Magnesium-Aluminiumsilikat.
In topischen Zusammensetzungen sind Oxa-Disäuren auch kompatibel mit Benetzungsmitteln, wie etwa Harnstoff, PCA, Aminosäuren, bestimmten Polyolen und anderen Verbindungen mit hygroskopischen Eigenschaften, und ihre Nützlichkeit kann mit diesen erhöht werden.
Topische Zusammensetzungen können auch so gebildet werden, dass sie etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure enthalten, in Kombination mit einem keratolytischen Mittel, wie Salicylsäure und Benzoylperoxid und Hautaufhellungsmitteln, wie Kojisäurebenzochinon, Lakritzederivate, Ascorbinsäure und deren Derivate (z. B. Magnesiumascorbylphosphat) und Glycerhetinsäure und deren Derivate.
Etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure können dazu verwendet werden, eine topische Formulierung in Kombination mit organischen und anorganischen Sonnenschutzmitteln zu bilden, wie Titandioxid, Zinkoxid, Benzylidencampher, Anthranilaten, Butylmethoxydibenzoylmethan, Naphtholsulfonaten und Zimtsäurederivaten. Von diesen sind Butylmethoxydibenzoylmethan und Zimtsäurederivate bevorzugt.
Topische Zusammensetzungen der Erfindung können auch etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren enthalten, co-formuliert mit (i) Retinoiden wie Retinol, Retinolsäure, Retinylpalmitat, Retinylpropionat, Retinylacetat, Isotretinoin sowie synthetischen Retinoidnachahmern; (ii) hormonalen Verbindungen wie Östriol, Östradiol, Östron oder konjugierten Östrogenen; (iii) α-Hydroxysäuren oder Polyhydroxy-α-Hydroxysäure wie Glykolsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gulonsäure und andere Carbonsäuren und deren monomere, polymere, zyklische oder azyklische Derivate; (iv) Alpha-Ketosäuren wie Pyruvinsäure, 2-Oxopropansäure, 2-Oxobutansäure, 2-Oxopentansäure und Ähnliche.
Von etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50%, und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren können auch für zusätzlichen Nutzen in topischen Formulierungen verwendet werden, die ein oder mehrere der folgenden Bestandteile enthalten:

(i) Vitamine einschließlich beispielsweise Enzym-Cofaktoren, wie Vitamin B6, Vitamin B12, Vitamin D3, 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3, Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin K, die E-Vitamine, Tocotrienole und ihre Derivate, Nikotinsäure und ihre Ester, Pantothensäure und ihre Ester, Panthenol, Folsäure und ihre Derivate, Cholin, Carnitin und Substanzen ohne formellen Vitaminstatus oder "Pseudovitamine" wie Vitamin F oder Cis,cis-Linolsäure, Vitamin M oder Pteroylglutaminsäure, Vitamin B10 und B11, Sesamsamenfaktor, Termitin, Penicin, Insectin, Hypomycin und Mycoin, Vitamin L oder Anthranilsäure, Vitamin L2 oder Adenylthiomethyl-Pentose, Myoinositol oder Cis-1,2,3,5-trans-4-6-cyclohexanhexol und dessen Ester, insbesondere Phytinsäure, Lätril- oder 1-Mandelnitril-beta-Glucuronsäure, Amygdalin, Vitamin B15 oder panmiktische Säure, Vitamin B13 oder Orotsäure, Vitamin H3 oder Procainhydrochlorid, Vitamin U oder Methyl-Sulfoniumsalze von Methionin und Pyrrolochinolinchinon;
(ii) Fungizide einschließlich beispielsweise Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol, Naftifin, Tolnaftat, Amphotericin B, Nystatin, 5-Fluorocytosin, Griseofulvin, Haloprogin, von denen Tolnaftat, Haloprogin und Miconazol meistbevorzugt sind;
(iii) Selbstbräunungsmittel, wie beispielsweise Dihydroxyaceton und Lawson, von denen Dihydroxyaceton meistbevorzugt ist;
(iv) Antimykobakterielle Mittel, wie Erythromycin, Tetracyclin und verwandte Verbindungen, insbesondere Doxycyclin und Methacyclin, Cephalosporine, Penicilline, Macrolide, Peptidverbindungen, wie Novobiocin, Vancomycin, Oleandomycin-Paromomycin, Leukomycin, Amphomycin mit Macrolidmolekülen, Chinolonderivate und andere Verbindungen, die in die bakterielle Zellwandsynthese, die Membranfunktion, den RNA-Metabolismus, die Purin-, Pyrimidin- und Proteinsynthese, Respiration oder Phosphorylierung eingreifen;
(v) Topische Analgetika, wie Lidocain, Benzocain, Butacain, Tetracain, Nelkenöl und Eugenol, von denen Benzocain und Lidocain am meisten bevorzugt sind;
(vi) Lipidverbindungen, die für die Schutzfunktion der Haut notwendig sind, beispielsweise Ceramide, essenzielle Fettsäuren und deren Ester, insbesondere Glyceride, ω-Hydroxyfettsäuren und deren Ester, abgeleitet mit Alkanolen durch Carbonhydroxyl oder mit anderen Fettsäuren am Omega-Hydroxyl, wobei der letztere Typ am meisten bevorzugt ist, mit Phospholipiden, Cholesterol und deren Estern, wie Cholesteryl-Hemisuccinat und Cholesterylphospat, von denen Cholesterolphospat und essenzielle Fettsäuren am meisten bevorzugt sind, Phytosterole, Cholestanol und deren Derivative. Die Lipidverbindungen können zu einer topischen Zusammensetzung entweder als singuläre Molekulareinheiten oder als komplexe Mischungen von Lipiden hinzugefügt werden, die von synthetischen, tierischen oder pflanzlichen Quellen abgeleitet sind;
(vii) Antiallergene Mittel und H1 und/oder H2 Antihistamine wie Diphenylhydramin, Clomisol, Antazolin, Thenaldin, Phenyltoloxamincitrat, trizyklische antiallergene Mittel wie Ketotifen, Dithiaden und 3-Thienylsulfid von Thiaden, H2-Rezeptorblocker, insbesondere Burimamid, Metiamid und Cimetidien, Cromolinsäure und deren Salze;
(viii) die Oxa-Disäuren können mit topischen, entzündungshemmenden Mitteln verwendet werden, die die Entzündung reduzieren können. Dies entzündungshemmenden Mittel werden in Konzentrationen von etwa 0,025% bis 10%, vorzugsweise 0,5–1% verwendet, wobei die Konzentration des entzündungshemmenden Mittels je nach Potenz der benützten Mittel auf- oder abwärts angepasst werden kann. Beispiele steroider entzündungshemmender Mittel, die mit Oxa-Disäuren verwendet werden, umfassen Hydrokortison, Hydroxytriamcilon, Alpha-Methyldexamethason, Dexamethasonphosphat, Beclamethasondipropionat, Hydrokortisonvalerat, Hydrokortisoncyclopentylpropionat, Prednisolon und Mischungen davon, wobei Prednisolon und Hydrokortison am meisten bevorzugt sind; und
(ix) nichtsteroide entzündungshemmende Mittel können ebenfalls verwendet werden, wie bei Rainsford, Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, Bd. I–III, CRC Press, Boca Raton, Florida (1985) beschrieben, und spezifische Beispiele geeigneter NSAIDs einschließlich beispielsweise Oxicame (z. B. Piroxicam, Isoxicam), Fenaminsäure-Derivate, Meclofenaminsäure-Derivate (z. B. Natrium-Meclofenamat), Flufenaminsäure-Derivate, Mefenaminsäure-Derivate, Propionsäureester, wie Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flubiprofen, Ketoprofen, Suprofen, von denen Ibuprofen meist bevorzugt ist; Pyrazolidindione, von denen Phenylbutazon meist bevorzugt ist; Essigsäurederivate, wie Diclofenac, Fenclofenac, Indomethacin, Sulindac, von denen Indomethacin meist bevorzugt ist; Salicylsäurederivate, wie beispielsweise Aspirin, Disalacid, und Benorylat, von denen Aspirin und Disalacid meist bevorzugt sind.

Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch sichere entzündungshemmende Produkte natürlichen Ursprungs enthalten, die entzündungshemmende Wirkung gezeigt haben, wie beispielsweise Aloe-Vera-Extrakte, Extrakte des Genus Rubis (Rubia Cordifolia), Extrakte des Genus Commiphom (Commiphora Mukul), Weidenrinde, Kamillenblüten, Arnikablüten, Schwarzwurz-Wurzel, Bockshornkleesamen und ähnliche in Fachkreisen bekannte Produkte.
Topische Zusammensetzungen der Erfindung können etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren in Kombination mit Antioxidantien mit phenolischen Hydroxyfunktionen enthalten, wie beispielsweise Gallussäure-Derivate (z. B. Propylgallat), Bioflavonoide (z. B. Quercetin, Rutin, Daidzein, Genistein), Ferulasäurederivate (z. B. Ethylferulat, Natriumferulat), 6-Hydroxy-2,5,7,tetra-, Methylchroman-2-Carbonsäure. Die Zusammensetzungen können auch wirksame Konzentrationen wasserlöslicher Antioxidantien enthalten, wie Harnsäure, Reduktinsäure, Tannin, Rosmarinsäure und Catechine.
Ebenfalls vorteilhaft ist eine Coformulierung von etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren mit Stickoxidsynthasehemmern, welche Hautrötung, Vasodilatation und Entzündungsreaktionen mindern, insbesondere in Reaktion auf elektromagnetische und ionisierende Strahlung oder auf die Wirkung chemisch oder biochemisch aggressiver Verbindungen. Die Stickoxidsynthasehemmer können in Konzentrationen von etwa 0,05% bis 10%, meistbevorzugt von 1% bis 3% beigefügt werden, und ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Guanidinderivaten, insbesondere Monoaminoguianidin und Methylguanidin, L-Argininderivativen, insbesondere N^G-Nitro-L-Arginin und dessen Estern, N^G-Monomethyl-L-Arginin, 2-Iminopipperidinen und anderen 2-Iminoazaheterozyklen.
Andere mögliche Antioxidantien, welche die Zusammensetzung enthalten kann, sind jene mit einer oder mehreren Thiolfunktionen (-SH) in reduzierter oder nichtreduzierter Form, wie Glutathion, Liponsäure, Thioglykolsäure und andere Sulfhydryl-Verbindungen. Die Anteile an Sulfhydryl-Antioxidantien dürfen für den kosmetischen Gebrauch der Zusammensetzungen 0,5% nicht übersteigen, können aber für pharmazeutischen Gebrauch je nach Wirksamkeitsnotwendigkeiten höher sein. Die Zusammensetzung kann auch anorganische Antioxidantien enthalten, wie Sulfite, Bisulfite, Metabisulfit oder andere anorganische Salze und Säuren, die Schwefel im Oxidationszustand +4 enthalten. Der bevorzugte Anteil anorganischer schwefelhaltiger Antioxidantien beträgt etwa 0,01% bis etwa 0,5%, wobei ein Anteil zwischen etwa 0,1 und etwa 0,4 Gewichtsprozent meist bevorzugt ist.
Zusammensetzungen der Erfindung können auch von etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren enthalten, coformuliert mit etwa 0,025% bis 5%, bevorzugt mit 0.5%–2% und meist bevorzugt mit 0,5–1% von Verbindungen, die als Elektronen-Spin-Traps bekannt sind, wie Nitrone, N-Tertbutyl-nitron und α-(4-Pyridyl-1-oxid)-N-tertbutylnitron oder andere Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie freie Radikale mit Halblebenszeiten von mehr als einer Minute bilden.
Von etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt von etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren können auch in Zusammensetzungen verwendet werden, die Insekten-abschreckende Mittel enthalten, wie aliphatische, zyklische oder aromatische Amide, Citronellaöl, Terpineol, Cieol, Neemöl und Terephthalsäure und ihre Ester. Andere geeignete Insekten-abschreckende Mittel finden sich im Technical Bulletin Nr. 1549 des US-amerikanischen Landwirtschaftsministeriums oder in dessen Handbüchern Nr. 69, 340 und 461.
Die Oxa-Disäure-haltigen topischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch hautkühlende Verbindungen enthalten, wie beispielsweise Menthol, Menthylglycerol, asymmetrische Carbonate, Thiocarbonate und Urethane, N-substituierte Carboxamide, Harnstoffe oder Phosphinoxide, wie in J. Cosmet. Chem., Bd. 29, S. 185 (1978) beschrieben, Menthyllactat und Menthonglycerinacetal.
Die allgemeine Wirkung und hautschonende Milde der vorliegenden topischen Zusammensetzungen kann auch durch die Neutralisierung auf pH 3,5 bis 7,0 und meistbevorzugt von pH 3,7 bis 5.6 mit einer oder mehreren amphoteren und pseudoamphoteren Verbindungen verstärkt werden, wie beispielsweise Glycin, Alanin, Valin, Serin, Thionin, Methionin, Leucin, Asparagin, Histidin, Glutaminsäure, Glutamin, Lysin, Cystin, Cystein, Tryptophan, Serin, Phenylalanin, Citrullin, Kreativ, Prolin, 3- oder 4-Hydroxyprolin, 5-Hydroxylysin, Ornithin und seine Derivate, 3-Aminopropionsäure und andere Aminocarbonsäuren, Canavanin, Canalin, Homoarginin, Taurin, Aminoaldonsäuren und Aminozucker, Aminouronsäure, Aminoaldansäure, deacetylierte Hyaluronsäure, Hyalobiuronsäure, Chondrosin, desulfiertes Heparin, Neuramin- oder Sialsäure, Methioninsulfon, Glycylglycin, Chondroitin, D,L-Sphingosin, Sphingomyelin, Ophidin, Glucagon, Homocarnosin, Phosphatidylserin, Cocoamphoglycin, Phosphatidylethanolamin, Cysteinesulfinsäure, Glutathion, amphotere anorganische Oxide, Polyamidoamine, Polyamidoamin-basierte Dendrimere, Natriumhydroxymethylglycinat und Polyethylenamin.
Die Nützlichkeit und Milde der vorliegenden topischen Zusammensetzungen kann auch durch bestimmte Chelatbildner verstärkt werden, die in den Zusammensetzungen in Anteilen von etwa 0,01% bis etwa 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 0,5% bis 10% und meistbevorzugt von etwa 1% bis etwa 5% integriert sind. Geeignete Beispiele für Chelatbildner sind jene mit hoher Affinität für Zink-, Calcium-, Magnesium-, Eisen- und/oder Kupferionen, wie beispielsweise Ethylen-diamin-tetra-essigsäure, (Ethylendioxy)-diethylen-dinitrilo-tetra-essigsäure, Salicylaldoxim, Chinolinol, Diaminocyclohexan-tetra-essigsäure, Diethylen-triaminopenta-essigsäure, Dimethylglyoxim, Benzoinoxim, Triethylentetramin, Deferrioxamin oder Mischungen derselben.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren, mit denen diese Verbindungen zur Bekämpfung der erwähnten Hautstörungen verwendet werden können. Zu solchen Verfahren gehört die topische Aufbringung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) auf die betroffenen Hautstellen, normalerweise ein- oder zweimal täglich. Zu solchen Verfahren gehört auch die topische Aufbringung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) in einem physiologisch verträglichen Vehikel auf die betroffenen Hautstellen, normalerweise ein- oder zweimal täglich. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen die topische Aufbringung der Verbindungen der Formel (I) in Konzentrationen von bis zu 100%, wenn solche Verbindungen eine Flüssigkeit bei Umgebungstemperatur (z. B. 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid) sind und wenn die Oxa-Verbindungen beispielsweise für Hautpeelings oder für Haarerweichungen benützt werden.
Die folgenden Beispiele sind für die vorliegende Erfindung illustrativ.
BEISPIELE
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein zu Lotionen, Cremes oder Gels für die topische Aufbringung verarbeitet.
BEISPIEL 1
Herstellung der topischen Oxa-Disäuren-Zusammensetzungen
In einem geeigneten Gefäß werden Wasser, Glycerin, Propylenglykol Na₂EDTE und Trioxaundecansäure eingebracht und gemischt. Ammoniakhydrat wird dem Gefäß schrittweise so zugegeben, dass der pH-Wert in den gewünschten Bereich eingestellt wird. Diese pH-eingestellte Phase wird dann auf 170–175°F erhitzt. Als nächstes wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose beigemengt, bis zum Abschluss der Phase A Gleichförmigkeit erzielt ist.
Für die Lotion und Creme wird Phase B in ein geeignetes zweites Gefäß gefüllt, kombiniert und auf 170–175°F erhitzt. Die Phase B wird sodann unter ausreichender Mischung erneut auf 170–175°F der Phase A hinzugefügt. Die Charge wird dann auf 120°F abgekühlt, dann wird die Phase C zur Charge hinzugefügt und bis zur Gleichmäßigkeit gemischt.
Alle Zahlen sind als prozentuale Anteile am Gesamtgewicht der Zusammensetzung ausgedrückt, ausgenommen pH-Bereich und Q. S. für den Ausgleich mit Wasser.
Fachleute erkennen nach der Lektüre der Offenbarung andere mögliche Vehikel als Lotionen, Cremes oder Gels.
Die mikroskopische Normalisierung der Desquamation des Strafum corneum oder die makroskopische Exfoliation der Epidermis sind Voraussetzungen für die Milderung der Hautstörungen, für die die vorliegenden Oxa-Disäure-Verbindungen und Zusammensetzungen vorgesehen sind. Das folgende Beispiel demonstriert unter anderem die ausgezeichnete desquamatorische Wirkung auf das Stratum corneum durch die vorliegenden Oxa-Disäure-Zusammensetzungen.
BEISPIEL 2
Exfoliations-Pflastertest auf desquamatorische Wirkung
Im allgemeinen ist mit dem Exfoliations-Pflastertest eine 24-Stunden-Okklusivpflasterung einer Hautstelle verbunden. Hauteinstufungen werden sofort vorgenommen, 24 Stunden später erfolgt die Abnahme des Pflasters. Der Test richtet sich schwerpunktmäßig auf die Produktwirkungen auf das Stratum corneum und in erster Linie auf die Exfoliation.
24 Stunden nach Abnahme des Pflasters wird nach einer Sichtbeurteilung eine Corneocyt-Entfernungswirkprobe ("CRAS") genommen. Ein CRAS-Wert ist ein quantitatives Maß der Corneocyt-Desquamation; seine Berechnung fußt auf der Menge der Corneocyten, die bei jeder Probenahme entfernt werden.
Eine Reihe von Studien wurden durchgeführt, deren erste zeigte, dass in einer 1-Tag-Exfoliations-CRAS-Probe eine Zusammensetzung mit 10 Gewichtsprozent 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid mit pH 3,7 im Vergleich mit einer Formulierung mit 4 Gewichtsprozent Glykolsäure mit pH 3,8 eine überlegene Exfoliationswirkung zeigte. In dieser Studie wurden die Exfoliationseigenschaften von 10 Gewichtsprozent Oxa-Disäure bei niedrigem und hohem pH-Wert untersucht, und von 5 Gewichtsprozent Oxa-Disäure bei niedrigem pH-Wert. Die 4 Gewichtsprozent Glykolsäure wurde als Referenz aufgenommen. Tabelle 1 unten enthält eine vollständige Datenübersicht und Materialangaben.
Tabelle 1
Bei keiner Probe wurden signifikante Reizungen beobachtet. In allen unterschiedlichen Vergleichen erwies sich die 10% Oxa-Disäure mit niedrigem pH-Wert als durchgehend besser und zeigte bedeutende Exfoliationswirkung.
Die nächste Studie in der Serie bestätigte, dass eine Zusammensetzung mit 10 Gewichtsprozent 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid eine Exfoliationswirkung besitzt, die jener einer Glykolsäureformulierung mit 4 Gewichtsprozent überlegen ist. Gleichzeitig war die 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid-Zusammensetzung auch milder zur Haut als die Glykolsäure. Es ist dabei zu beachten, dass die Konzentration von "Säure" in einer 10% 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid-Zusammensetzung auf Molarbasis niedriger ist als jene in einer Formel mit 4% Glykolsäure. In Verbindung mit den hier vorgelegten klinischen Ergebnissen weist dies darauf hin, dass die intrinsische Exfoliationswirkung der 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid signifikant höher ist als jene der Glykolsäure.
Die zweite Studie wurde durchgeführt, um die Ergebnisse mit den 10 Gewichtsprozent Oxa-Disäure-Zusammensetzungen mit pH 3,7 zu bestätigen. Tabelle 2 unten enthält eine Datenübersicht und Materialangaben für die zweite Studie.
Tabelle 2
Bei keinem Probanden wurden signifikante Reizungen festgestellt, doch erbrachte die Verwendung der Oxa-Disäuren niedrigere Reizungsindexwerte (PII) im Vergleich mit der Glykolsäure und dem Vehikel. Die Ergebnisse bestätigten die Beobachtungen in den Exfoliationsproben des Beispiels 2.
BEISPIEL 3
Creme für hyperpigmentierte Flecken

In diesem Beispiel wird eine Creme dargestellt, die präpariert und dazu verwendet werden kann, das Erscheinen von Hyperpigmentierungsflecken auf der Haut der Hand zu verringern.

	Gew.-%
Isopropylmyristat	3,0
Polyethylenglykol (1000) Monostearat	5,0
Palmitinsäure	10,0
3,6,9,12-Tetraoxatetradecan-Dioic-Acid	10,0
Glycerin	3,0
Polyethylenglykol (300) Monostearat	5,0
Methylparaben	0,2
Magnesiumascorbylphosphat	2,0
Wasser	60,0
Parfum & Farbstoff	bis 100,0
Triethanolamin	bis pH 4,0

Alle Zahlen sind als Prozentanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzungen angegeben, ausgenommen die pH-Werte.
BEISPIEL 4
Creme für trockene Haut, Ichthyose und Hyperkeratose

In diesem Beispiel wird eine Silikon-Creme dargestellt, die präpariert und dazu verwendet werden kann, trockene Haut, Ichthyosis und Hyperkeratose gemäß der vorliegenden Erfindung zu behandeln.

	Gew.-%
Phase A
Laurylmethicon-Copolyol	2,0
Mineralöl	1,0
Lanolin	1,5
Sonneblumen- oder Sojabohnenöl	10,0
Cyklomethicon	6,0
Öllösliches Rosmarinextrakt	2,0
	Gew.-%
Phase B
Natriumiodid	2,0
3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid	9,0
3,6,9,12,-Pentaoxaheptadecan-Dioic-Acid	1,0
Natriumhydroxymethylglycinat	0,5
Entmineralisiertes Wasser	bis 100,0
Natriumhydroxymethylglycinat	bis pH 3,8

Alle Zahlen sind als Prozentanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzung angegeben, ausgenommen die pH-Werte.
BEISPIEL 5
Silikon-Gel

In diesem Beispiel wird eine Wasser-in-Silikon-Gel-Zusammensetzung dargestellt.

	Gew.-%
Phase A
Dimethiconol	10,0
Dimethicon-Copolyol	10,0
Cyclomethicon	5,0
Phase B
3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid	8,0
Glycerin	20,0
Entmineralisiertes Wasser	bis 100,0
Triethanolamin	bis pH 4,0

Alle Zahlen sind als Prozentanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzung angegeben, ausgenommen die pH-Werte.
BEISPIEL 6
Creme für Akne, Schönheitsfehler und Altersflecken

In diesem Beispiel ist eine Gesichtscreme dargestellt, die zur Behandlung von Akne, Schönheitsfehlern und Altersflecken verwendet werden kann.

	Gew.-%
Phase A
Ölsäure	1,0
Stearinsäure	17,0
Polyoxyethylen (20 Propylenglykolmonostearat)	10,0
Retinol	0,1
Phase B
Glycerin	5,0
2-Pyrollidon-Carbonsäure	5,0
3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid	7,5
3,6,9,12,-Tetraoxatetradecan-Dioic-Acid	2,5
Milchsäure	3,0
Entmineralisiertes Wasser	bis 100,0
Ammoniakhydrat	bis pH 4,2

Alle Zahlen sind als Prozentanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzung angegeben, ausgenommen die pH-Werte.
Auf der Grundlage dieser Offenbarung können an der vorliegenden Erfindung unterschiedliche Modifikationen und Änderungen erwogen werden.
Für die Erfindung sind folgende Modifikationen bevorzugt:
Ein topisches Vehikel mit einer Ingredienz, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ammoniakhydrat, Cetearylalkohol/Ceteareth-20, EDTE, Glycerin, Glycerylmonostearat, Hydroxyethylcellulose, Imidazolidilylharnstoff, Methylparaben, Myristylmyristat, Octylpalmitat und Propylenglykol und Mischungen derselben;
Oder ein topisches Vehikel, das etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 20 Gewichtsprozent 3,6,9-Trioxaundecansäure und ein Vehikel enthält. Oder ein topisches Vehikel, das Folgendes enthält:

(a) etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin;
(b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol;
(c) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose;
(d) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilylharnstoff;
(e) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE; die Zusammensetzung hat einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger.

Oder ein topisches Vehikel, das Folgendes enthält:

(a) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin;
(b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol;
(c) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Octylpalmitat;
(d) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Myristylmyristat;
(e) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Cetearylalkohol/; Ceteareth-20;
(f) etwa 0,5 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Glycerylmonostearat;
(g) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose;
(h) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilylharnstoff;
(i) etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben;
(j) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE; die Zusammensetzung hat einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger.

Oder ein topisches Vehikel, das Folgendes enthält:

(a) etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin;
(b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Octylpalmitat;
(c) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Myristylmyristat;
(d) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 7 Gewichtsprozent Cetearylalkohol/Ceteareth-20;
(e) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol;
(f) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Glycerylmonostearat;
(g) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose;
(h) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilylharnstoff;
(i) etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben;
(j) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE; die Zusammensetzung hat einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger.

Claims

Topische Zusammensetzung, umfassend ein geeignetes topisches Vehikel und eine Verbindung der Formel (I):
wobei R₄ (CR₅R₆-CR₇R₈-X₁)_n-CR₉R₁₀-C(=X₂)X₃R₁₁ ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 18 ist; R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind; und X, X₁, X₂, X₃, Y und Z unabhängig voneinander O, NH oder S sind, und wobei die Nicht-Wasserstoff-Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, Alkenylen, Oxaalkylen und Arylen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (I) mit etwa 0,1 bis etwa 95 Gew.-% der Zusammensetzung umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (I) mit etwa 1 bis etwa 50 Gew.-% der Zusammensetzung umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (I) mit etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, zudem umfassend ein Gemisch aus mindestens zwei verschiedenen Verbindungen der Formel (I).
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Nicht-Wasserstoff-Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Dodecanyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cyclohexenyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclobutyl und Cyclohexanyl.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, und R₁₁ jeweils Wasserstoff sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X, X₁, X₂, X₃, Y und Z jeweils Sauerstoff sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X, X₁, X₂, X₃, Y und Z jeweils Aminogruppen sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X, X₁, X₂, X₃, Y und Z jeweils Schwefel sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3,6-Dioxaoctadisäure; 3,6,9-Trioxaundecandisäure; 3,6,9,12-Tetraoxatetradecandisäure; 3,6,9,12,15-Pentaoxaheptadecandisäure; 2-Methyl-3,6,9-trioxaundecandisäure; 2-Ethyl-3,6,9,12-tetraoxatetradecandisäure; 2-Phenyl-3,6,9-trioxaundecandisäure 3,6,9-Trioxaundecandisäurediethylester; 3,6,9-Triaminoundecandisäure; 3,6,9,12-Tetraminotetradecandisäure; 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäure; 3,6-Diamino-9-oxaundecandisäure; 3,6,9-Trithioundecandisäure; 3,6-Dithio-9,12-dioxatetradecandisäure; 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäuremonoamid; 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäurediamid; 3,6,9- Trioxaundecandisäuremonoamid; 3,6,9-Trioxaundecandisäurediamid; 2,10-Dimethyl-3,6,9-trioxaundecandisäure; 2,10-Dimethyl-3,9-dithio-6-oxaundecandisäure; und deren Gemische.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Vehikel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lotion, Creme und Gel.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, zudem umfassend mindestens einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fungiziden, Vitaminen, Sonnenschutzmitteln, Retinoiden, antiallergenen Mitteln, Depigmentierungsmitteln, Entzündungshemmern, Anästhetika, Oberflächenmitteln, Feuchthaltemitteln, Abblätterungsmitteln, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, Antiseptika, Weichmachern, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Benetzungsmitteln, Chelatbildnern, Duftstoffen, Farbstoffen und Hautdurchdringungsverstärkern.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von weniger als 7,0 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei der pH-Wert etwa 3,5 bis etwa 7,0 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei der pH-Wert etwa 3,5 bis etwa 4,0 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung etwa 1 bis etwa 50 Gew.-% der Verbindung der Formel (I) umfasst und einen pH-Wert von weniger als 7,0 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das topische Vehikel 0,1 bis etwa 95 Gew.-% der Verbindung der Formel (I); 0,5 bis etwa 50 Gew.-% eines Weichmachers; und etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-% eines Emulgators umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3,6-Dioxaoctadisäure, 3,6,9-Trioxaundecandisäure, 3,6,9,12-Tetraoxatetradecandisäure und 3,6,9,12,15-Pentaoxaheptadecandisäure; und wobei der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Mineralöl, Rohvaseline, Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallinem Wachs, Perhydrosqualen, Dimethylpolysiloxanen, Methylphenylpolysiloxanen, Silikon-Glykol-Copolymeren, Triglyceridestern, acetylierten Monoglyceriden, ethoxylierten Glyceriden, Fettsäure-Alkylestern, Fettsäuren und -alkoholen, Lanolin und Lanolin-Derivaten, mehrwertigen Alkoholestern, Sterolen, Bienenwachsderivaten, mehrwertigen Alkoholen und Polyethern, und Amiden von Fettsäuren; und wobei der Emulgator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sorbitanen, alkoxylierten Fettalkoholen, Alkylpolyglykosiden, Seifen, Alkylsulfaten, Monoalkyl- und Dialkylphosphaten, Alkylsulfonaten und Acylisothionaten.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung in einer Form ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, einer Wasser-in-Öl-Emulsion, einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion und einer Öl-in-Wasser-in-Silikonflüssigkeit-Emulsion.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das topische Vehikel einen Inhaltsstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Ammoniumhydroxid, Cetearylalkohol/Ceteareth-20, EDTA, Glycerin, Glycerylmonostearat, Hydroxyethylcellulose, Imidazolidilyl-Harnstoff, Methylparaben, Myristylmyristat, Octylpalmitat und Propylenglycol und deren Gemischen.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, umfassend etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% 3,6,9-Trioxaundecansäure und ein Vehikel.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das Vehikel umfasst: (a) etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Glycerin; (b) etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Propylenglykol; (c) etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose; (d) etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% Imidazolidilyl-Harnstoff; (e) etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% Dinatrium-EDTA; und wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei das Vehikel umfasst: (a) etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Glycerin; (b) etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Propylenglykol; (c) etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Octylpalmitat; (d) etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Myristylmyristat; (e) etwa 1 Gew.-% bis etwa 6 Gew.-% Cetearylalkohol/Ceteareth-20; (f) etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 6 Gew.-% Glycerylmonostearat; (g) etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose; (h) etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% Imidalozolidilyl-Harnstoff; (i) etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% Methylparaben; (j) etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% Dinatrium-EDTA; und wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei das Vehikel umfasst: (a) etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Glycerin; (b) etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Octylpalmitat; (c) etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Myristylmyristat; (d) etwa 1 Gew.-% bis etwa 7 Gew.-% Cetearylalkohol/Ceteareth-20; (e) etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Propylenglykol; (f) etwa 1 Gew.-% bis etwa 6 Gew.-% Glycerylmonostearat; (g) etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose; (h) etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% Imidazolidilyl-Harnstoff; (i) etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% Methylparaben; (j) etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% Dinatrium-EDTA; und wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger hat.
Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I):
wobei R₄ (CR₅R₆-CR₇R₈-X₁)_n-CR₉R₁₀-C(=X₂)X₃R₁₁ ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 18 ist; R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind; und X, X₁, X₂, X₃, Y und Z unabhängig voneinander O, NH oder S sind, und wobei die Nicht-Wasserstoff-Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, Alkenylen, Oxaalkylen und Arylen, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hautleiden, die durch eine anormale Abschuppung verursacht werden, begleitet werden oder verschlimmert werden.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Verbindung mit einem geeigneten topischen Vehikel in einer topischen Zusammensetzung kombiniert wird.
Verwendung nach Anspruch 27, zudem umfassend das Aufbringen einer wirksamen Menge eines Gemischs von zwei oder mehreren verschiedenen Verbindungen der Formel (I) auf die Haut.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Zusammensetzung etwa 0,1 bis etwa 95 Gew.-% der Verbindung der Formel (I) umfasst.
Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Zusammensetzung etwa 1 bis etwa 50 Gew.-% der Verbindung der Formel (I) umfasst.
Verwendung nach Anspruch 30, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist.
Verwendung nach Anspruch 32, wobei die Nicht-Wasserstoff-Substituenten der Verbindung ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Dodecanyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cyclohexenyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclobutyl und Cyclohexanyl.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, und R₁₁ jeweils Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei X, X₁, X₂, X₃, Y und Z jeweils Sauerstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei X, X₁, X₂, X₃, Y und Z jeweils Aminogruppen sind.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei X, X₁, X₂, X₃, Y und Z jeweils Schwefel sind.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3,6-Dioxaoctadisäure; 3,6,9- Trioxaundecandisäure; 3,6,9,12-Tetraoxatetradecandisäure; 3,6,9,12,15-Pentaoxaheptadecandisäure; 2-Methyl-3,6,9-trioxaundecandisäure; 2-Ethyl-3,6,9,12-tetraoxatetradecandisäure; 2-Phenyl-3,6,9-trioxaundecandisäure; 3,6,9-Trioxaundecandisäurediethylester; 3,6,9-Triaminoundecandisäure; 3,6,9,12-Tetraminotetradecandisäure; 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäure; 3,6-Diamino-9-oxaundecandisäure; 3,6,9-Trithioundecandisäure; 3,6-Dithio-9,12-dioxatetradecandisäure; 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäuremonoamid; 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäurediamid; 3,6,9-Trioxaundecandisäuremonoamid; 3,6,9-Trioxaundecandisäurediamid; 2,10-Dimethyl-3,6,9-trioxaundecandisäure; 2,10-Dimethyl-3,9-dithio-6-oxaundecandisäure; und deren Gemische.
Verwendung nach Anspruch 38, wobei die Verbindung 3,6,9-Trioxaundecansäure ist.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Zusammensetzung zudem mindestens einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fungiziden, Vitaminen, Sonnenschutzmitteln, Retinoiden, antiallergenen Mitteln, Depigmentierungsmitteln, Entzündungshemmern, Anästhetika, Oberflächenmitteln, Feuchthaltemitteln, Abblätterungsmitteln, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, Antiseptika, Weichmachern, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Benetzungsmitteln, Chelatbildnern, Duftstoffen, Farbstoffen und Hautdurchdringungsverstärkern umfasst.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Hautbedingungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus trockener Haut, Ichtyose, palmaren und plantaren Hyperkeratosen, Kopfschuppen, Lichen simplex chronicus, Dariers-Erkrankung, Keratosen, Lentigines, Altersflecken, Melasmen, Haut mit Schönheitsfehlern, Akne, Psoriasis, Ekzeme, Pruritis, entzündlichen Dermatosen, Striae distensae, Warzen, Schwielen, Anzeichen von dermatologischem Altern, Hautrunzeln, Fältchen um den Mundbereich, unregelmäßiger Pigmentierung, Blässe, Verlust der Hautgeschmeidigkeit und Elastizität und Störungen bei Nägel, Kutikula und Haar.
Kosmetisches Verfahren zum Peeling von Haut, umfassend das Aufbringen einer Verbindung der Formel (I):
wobei R₄ (CR₅R₆-CR₇R₈-X₁)_n-CR₉R₁₀-C(=X₂)X₃R₁₁ ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 18 ist; R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind; und X, X₁, X₂, X₃, Y und Z unabhängig voneinander O, NH oder S sind, und wobei die Nicht-Wasserstoff Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, Alkenylen, Oxaalkylen und Arylen, auf die Haut.
Verfahren zum Weichmachen von Haar, umfassend das Aufbringen einer Verbindung der Formel (I):
wobei R₄ (CR₅R₆-CR₇R₈-X₁)_n-CR₉R₁₀-C(=X₂)X₃R₁₁ ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 18 ist; R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind; und X, X₁, X₂, X₃, Y und Z unabhängig voneinander O, NH oder S sind, und wobei die Nicht-Wasserstoff-Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, Alkenylen, Oxaalkylen und Arylen, auf das Haar.