DE69716447T2

DE69716447T2 - Neu klebstoffe auf cyanoacrylatbasis, verfahren zu deren herstellung und verwendungen

Info

Publication number: DE69716447T2
Application number: DE69716447T
Authority: DE
Inventors: Jorge Luciano Alio Y Sanz; Heni Fouad Sakla; Maria Del Mar Mahiques Bujanda; Jose Miguel Martin Martinez; Maria Emilia Mulet Homs
Original assignee: Universidad de Alicante
Current assignee: Universidad de Alicante
Priority date: 1996-06-21
Filing date: 1997-06-20
Publication date: 2003-07-03
Anticipated expiration: 2017-06-21
Also published as: ES2110370B1; CA2258776A1; EP0925795B1; ATE226095T1; WO1997049436A1; ES2110370A1; EP0925795A1; JP2000514106A; AU3095497A; DE69716447D1

Description

Die vorliegende Erfindung gehört in das technische Gebiet der Kleber, die verwendet werden, um die herkömmlichen Nahtmaterialien in der Chirurgie zu ersetzen.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung neue klebende Alkylcyanoacrylatformulierungen und halb-synthetische Acrylatderivate zur Verfügung, um Nahtmaterialien in der Chirurgie zu ersetzen, welche für die Augenchirurgie besonders geeignet sind.

STAND DER TECHNIK FÜR DIE ERFINDUNG

Heutzutage sind die Versuche, herkömmliche Nahtmaterialien auf dem Gebiet der Chirurgie durch Klebeverbindungstechniken zu ersetzen, zahlreich. Der Zweck ist vielfältig, da einerseits ein Versuch unternommen wird, bei dem Verschließen von Wunden und Schnitten Zeit zu sparen. Andererseits wird ein Versuch unternommen, die zusätzliche Traumatisierung, welche die Nahtmaterialien mit sich bringen, zu vermeiden und schließlich wird mit Hilfe von Techniken, die auf dem Phänomen des Klebens beruhen, eine gleichmäßigere Verbindung der Gewebe, wo die Zugkräfte, die dazu neigen, die verbundenen Flächen zu trennen, homogen verteilt werden, angestrebt.
Obwohl die Verwendung von Klebern in der Medizin auf Grenzsituationen beschränkt ist, wo Nahtmaterialien nicht möglich oder geeignet sind, ist die Zukunft von Klebern in der Chirurgie vielversprechend.
Wie bereits erwähnt wurde, sind Klebetechniken beim Verbinden von Geweben, die bei Oberflächenwunden durchschnitten wurden, beim Verbinden von Knochenprothesen, bei Operationen von Niere und Lunge bei Tieren und bei Operationen des Mittelohrs, um nur einige zu nennen, verwendet worden. In allen Fällen werden deutliche Verbesserungen erreicht, wenn Klebeverbindungen anstelle von Nahtmaterialien verwendet werden, da:
- an der Wunde keine Deformationen erzeugt werden, wenn die Klebeverbindung durchgeführt wurde,
- die Beanspruchungen homogen verteilt sind,
- der Verbindungsprozess schnell ist,
- die Verbindung flexibel ist und ermöglicht, dass die Innenbereiche der Wunde, welche für mechanische Mittel nicht zugänglich wären, gefüllt werden können.
Wenn die Klebeverbindung durchgeführt wurde, löst sich der überschüssige Klebstoff von der ausgeheilten Wunde ab.
Nichtsdestotrotz weisen Klebeverbindungen von biologischen Geweben bis heute Nachteile auf, die sich von der Toxizität der Kleber und von der Bildung von Einschlüssen innerhalb der Gewebe ableiten. Zusätzlich sind im Fall von Klebern, welche diese Toxizität nicht aufweisen, die Klebeverbindungen, welche sie erzeugen, nicht stark genug, um die Gewebesubstrate, bei welchen Zugkräfte entgegengesetzt zu den Verbindungen wirken, verbunden zu halten.
Auf dem Gebiet der Augenchirurgie hat die Verwendung von Klebern ermöglicht, dass Nahtmaterialien bei den folgenden klinischen Anwendungen in der Hornhaut- und Netzhautchirurgie ersetzt werden können:
- Verschließen traumatischer Perforationen und Geschwüre auf der Hornhaut
- Verbindung von künstlichen Membranen mit der vorderen Oberfläche der Hornhaut (künstliches Epithel) und mit der hinteren Oberfläche (künstliches Endothel)
- Kleber bei Prothesen, die in die Hornhaut eindringen
- Verschließen von Perforationen der Lederhaut
- Sklerale Schlaufen ohne Nahtmaterialien.
Es ist möglich, eine Klassifizierung der Kleber, die bei diesem Typ von Chirurgie verwendet werden, auf der Grundlage ihres Ursprungs in einer solchen Weise vorzunehmen, dass natürliche Kleber von künstlichen Klebern unterschieden werden.

KLEBER BIOLOGISCHEN URSPRUNGS

FIBRINKLEBER

In Gegenwart von Calcium(II)-Ionen werden Fibrinogen und Faktor XIII (Fibrinstabilisierungsfaktor) mit Thrombin aktiviert, um ein stabiles Fibringerinnsel zu erzeugen. Das Fibrin selbst haftet an dem Collagen, und Faktor XIII stimuliert die Collagensynthese, indem Fibroblasten aktiviert werden. Die Anwendung des Fibrinklebers auf Wunden erlaubt eine Wiederherstellung der Struktureigenschaften der Wunde wie auch eine Stimulierung der Heilung der Wunde durch die eigenen Komponenten des Klebers.
Heutige Verfahren zur Herstellung von Klebern dieses Typs haben sich bis zu dem Einschluss einer großen Vielzahl von Proteinen und Faktoren, die an der Koagulation beteiligt sind, zusammen mit Thrombin, entwickelt.
Der Kleber wird im Allgemeinen mittels eines doppelten Injektionssystems aufgetragen, welches das Fibrinogen und die Koagulationsfaktoren von dem Thrombin und Aprotinin isoliert, bis diese aufgetragen werden.
Andererseits werden aufgrund der Existenz des erworbenen menschlichen Immuninsuffizienzvirus (HIV) und anderer das Blut verunreinigender Produkte Verfahren entwickelt, um diese Komponenten wie aus dem eigenen Blut des Patienten zu erhalten.
Die Verbindungskräfte der Fibrinkleber sind ziemlich eingeschränkt, was, wie bereits erwähnt wurde, deren Verwendung als Strukturkleber einschränkt. Jedoch sind deren schnelle Lösung und Absorption in vivo Faktoren, die in Betracht gezogen werden müssen, wenn ein Kleber für chirurgische Zwecke ausgewählt wird.
Fibrinbiokleber wurden in unterschiedlichen Gebieten der Ophthalmologie für mehr als 10 Jahre verwendet. Einige der Anwendungen umfassen Netzhaut-, Augenlid-, Tränensystem-, Hornhautgeschwüroperationen wie auch Operationen beim grauen Star und Operationen von Perforationen der vorderen und hinteren Kapsel, nachdem Perforationstraumatisierungen der Kristalllinse erlitten wurden.
Bei einem anderen Typ von Operationen wie beispielsweise dem Fall der Strabismusoperation, bei welcher die Einfügung eines bestimmten Muskels in eine berichtigte Position auf der Lederhaut notwendig ist, sind Fibrinkleber gerade wegen der schwachen Haftkraft, welche sie erzeugen, ungeeignet.

KÜNSTLICHE KLEBER

CYANOACRYLATE

Cyanoacrylatkleber wurden auf zahlreichen Gebieten der Chirurgie untersucht und getestet. Das Dokument FR-A-2 022 366 beschreibt eine klebende Zusammensetzung, welche Methyl-2-cyanoacrytat und Dimethylmethylenmalonat oder höhere Ester von 2-Cyanoacrylsäure umfasst.
Das Dokument US-A-3 940 362 betrifft eine klebende Zusammensetzung, welche einen Ester von 2-Cyanoacrylsäure und ein Vernetzungsmittel umfasst, welches durch einen difunktionalen Ester von (Meth)acrylsäure repräsentiert wird.
Bei der Augenchirurgie gibt es zahlreiche Verbindungen dieses Typs, die analysiert wurden und deren Anwendungen mit Hilfe einer großen Anzahl von chirurgischen Techniken ausgewertet wurden.
In Übereinstimmung mit klinischen und histologischen Beobachtungen der Toleranz des Gewebes in Kaninchenaugen wurde geschlossen, dass die am besten tolerierten Cyanoacrylatkleber n-Decyl-, n-Octyl-, n-Heptyl-, n-Hexyl-, n-Butyl- und Isobutylcyanoacrylat sind, wobei β-β-β-Trifluorisopropyl-2-cyanoacrylat etwas schlechter toleriert wird und der am schlechtesten tolerierte Methyl-2-cyanoacrylat ist. Mit Hilfe eines Verschließens von Schnittwunden in der Hornhaut und Perforationen im Kaninchenauge durch Anwendung von Butyl-, Heptyl- oder Octyl-2-cyanoacrylat wurde durch Auswerten nach der Operation (einige Wochen später) gezeigt, dass der Kleber lange genug an dem Gewebe befestigt blieb, damit eine Heilung des Gewebes, ohne eine merkliche Revaskularisierung der Hornhaut, stattfinden konnte. Wesentliche Gewebeinfiltrationsprozesse bei Augenmembrantransplantaten wurden ebenso bei keinem der Cyanoacrylatderivate dieses Typs bestätigt.
Jedoch löst Methyl-2-cyanoacrylat irritative Prozesse aus, wenn es subkonjunktival auf die Lederhaut aufgetragen wird. Daher wirft dessen Anwendung Probleme im Hinblick auf eine Irritation der Augengewebe mit merklichen entzündlichen Reaktionen auf, und dessen Handhabung ist beim Vernetzen, ebenso wie mit chirurgischen Instrumenten, problematisch.
Von all den bis heute beschriebenen Analogen erwiesen sich als die für die Zwecke der Augenchirurgie am besten geeignet Isobutyl- und Butylderivate. Jedoch weisen diese Derivate gewisse Einschränkungen auf, die bis heute nicht überwunden werden konnten:
1) Eine hohe Reaktivität bei nassen Umgebungen oder Substraten
2) Nadelförmige Vernetzung
3) Trübes Erscheinungsbild des Produkts, wenn es polymerisiert hat.
Somit ist deren Anwendung bei Hornhautläsionen oder -operationen wie auch bei all jenen Verschließungen von wichtigen Bereichen, die dann wieder erfordern, dass ein ausgedehnter Bereich mit Hilfe von Klebern verbunden wird, begrenzt.
Schließlich soll auf die lange Zeitdauer verwiesen werden, welche diese Kleber benötigen, um sich von den Geweben abzulösen. Zwei und drei Monate, nachdem diese bei Versuchen in Kaninchenaugen eingebracht wurden, blieben immer noch signifikante Mengen derselben zurück, was den natürlichen Heilungsprozess verzögert.
Diese Beschreibung beschreibt die Herstellung einer neuen Serie von Cyanoacrylatklebern, in deren Formulierung Acrylsäuren, die bis heute nicht beschrieben wurden, eingeschlossen werden, und welche grundsätzlich ihre Wirksamkeit bei der chirurgischen Verbindung von unterschiedlichen Augenmuskeln mit der Lederhaut gezeigt haben, welche ebenfalls eine optimale biologische Verträglichkeit aufweisen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Genau wie ihr Titel angibt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue klebende Cyanoacrylatformulierungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und Anwendungen derselben in der Chirurgie und insbesondere in der Augenchirurgie.

Die Formulierungen der Erfindung umfassen:

a) Alkylcyanoacrylate
b) Alkylcarboxyacrylate in einem Anteil von 10 bis 30 Vol.-% bezogen auf Komponente (a).
Komponente (b) umfasst neue Acrylatderivate, die halb-synthetisch erhalten werden, welche ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden.
Die Ausgangsmaterialien, um die Carboxyacrylatderivate zu erhalten, sind die entsprechenden Cyanoacrylatanalogen. Die Reaktion kann wie folgt zusammengefasst werden:
worin R für den C&sub1;- C&sub8;-Alkylrest steht.
Die Alkylcarboxylate werden hergestellt, indem konzentrierte Salzsäure in einem äquimolaren Anteil in einer inerten Argon- oder Stickstoffatmosphäre und unter elektromagnetischem Rühren zugegeben wird. Wenn die Zugabe der Säure beendet ist, wird die Mischung für eine unterschiedliche Zeitdauer (15 bis 50 Minuten) auf Temperaturen zwischen 60 und 80ºC erwärmt.
Wenn die Hydrolysereaktion abgeschlossen ist, wird das Reaktionsprodukt aus dem Glaskolben extrahiert und wird schnell in einer Umgebung mit niedriger relativer Feuchtigkeit gehandhabt. Die Behandlungsvorgänge umfassen:
1. Verdünnung der reagierenden Mischung mit einem organischen nichtchlorierten Lösungsmittel mittlerer Polarität
2. Zugabe eines kleinen Volumens an destilliertem Wasser
3. Extraktion der organischen Phase
4. Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen derselben mit wasserfreiem Natriumsulfat. Filtration und Destillation des Lösungsmittels in vacuo.
Auf diese Weise wird ein transparentes praktisch farbloses flüssiges Produkt mit einer Viskosität, die etwas höher ist als die des Ausgangsprodukts, erhalten, und dieses Produkt entspricht dem Carboxyacrylatderivat.
Die Ausbeute der Reaktion liegt, abhängig von dem Ausgangscyanoacrylat, zwischen 85 und 92%.
Die Charakterisierung der erhaltenen Produkte wird durch die Techniken der IR- Spektroskopie und der magnetischen Kernresonanz von ¹H und ¹³C erhalten. Die Zuordnungen, welche den funktionellen Gruppen bzw. den relevantesten Strukturfragmenten dieser neuen Serie von Carboxyacrylatderivaten entsprechen, wurden in die Tabellen 1 und 2 aufgenommen. In beiden Tabellen wurden die Zuordnungen als Intervalle aufgenommen, wobei nicht auf eine einzige Substanz Bezug genommen wurde sondern diese für alle Analogen der Serie zutreffen. Tabelle 1: Zuordnungen der IR-Banden zu den Hauptgruppen einiger Carboxyacrylatderivate. Tabelle 2: Zuordnungen der Werte von ¹H- und ¹³C-NMR zu dem gemeinsamen Strukturfragment der Serie der Carboxyacrylatderivate:
wobei die Nummerierung durchgeführt wurde, indem Acrylsäure als die Grundlage der Nomenklatur ausgewählt wurde.
Die Herstellung der klebenden Mischung wird spätestens 1 Stunde, bevor diese auf lebende Gewebe aufgetragen wird, durchgeführt. Es wurde bestätigt, dass bei längeren Zeiten die Klebeeigenschaften des Produkts modifiziert werden, da die Klebekapazität und damit die Stärke der Verbindung mit den Geweben vermindert wird (nach einer Stunde beginnt die anionische Polymerisation der zwei Monomeren, welche die Mischung ausmachen, beträchtlich zu werden).
Daher wird eine Nutzungsdauer von einer Stunde für das bereits hergestellte Produkt abgeschätzt.
Es erweist sich als bequem, die zwei Acrylatverbindungen in unabhängigen Behältern zu lagern, die gegenüber Licht und Feuchtigkeit geschützt sind, wobei der ideale Temperaturbereich zur Lagerung zwischen 5 und 15ºC liegt.
Die Mischung des Cyanoacrylats mit 10-30 Vol.-% des Alkylalkoxyacrylats wird vorzugsweise in einem Glas- oder Polyethylenbehälter durchgeführt.
Die Mischbarkeit der zwei Monomeren, die in der Klebeformulierung verwendet werden, erweist sich als optimal, wobei eine einzige Phase erhalten wird.
Die neuen Formulierungen der vorliegenden Erfindung bieten deutliche Vorteile gegenüber herkömmlichen chirurgischen Nahtmaterialien, welche in den folgenden Punkten zusammengefasst werden können:
1. Es wird eine schnelle Verschließung erreicht und diese vermindert die Kosten sowie die Dauer der Operation.
2. Die Anwendung dieser Produkte wie auch deren Handhabung erweist sich als einfach, da diese in bequemen Applikationssystemen verpackt werden können.
3. Die Produkte neigen nicht dazu, eine mikrobielle Kontamination zu erleiden, und daher ist deren Sterilitätskontrolle einfach.
4. Sie sind in der Lage, Gewebe in Gegenwart von biologischen Flüssigkeiten zu verschließen.
5. Sie erzeugen, selbst bei beträchtlich langen Einschnitten, in hohem Maße effektive Verbindungen.
6. Sie weisen eine Zugverbindungskraft auf, die ähnlich oder größer ist als die der Gewebe, die verbunden werden.
7. Sie erzeugen eine sehr starke Verbindung nach einer kurzen Zeitdauer (weniger als 1 Minute).
8. Sie erhalten die Stärke der Klebeverbindung bis der normale Heilungsprozess abgeschlossen ist, ohne diesen zu hemmen.
9. Sie bewirken keine Irritation oder Wärmeemission, wenn sie in die biologischen Gewebe eingebracht werden.
Diese Vorteile, die in der allgemeinen Chirurgie beobachtet werden, führen in der Augenchirurgie zu der Lösung des Problems der Verbindung extrinsischer Augenmuskeln, wo sich Nahtmaterialien in den meisten Fällen als kompliziert erweisen. In hohem Maße effektive, schnelle und beständige Verbindungen werden erzielt, ohne den Heilungsprozess zu stören.
Klinische Tests, die mit Versuchstieren durchgeführt wurden, haben die Wirksamkeit dieser neuen Produkte bezüglich der oben erwähnten Punkte bewiesen, und es wurde in ähnlicher Weise bewiesen, dass diese keine nekrotischen oder toxischen Wirkungen haben, wobei deren makro- und mikroskopische biologische Verträglichkeit eine Woche und einen Monat nach der Operation sehr ähnlich ist zu der, die von Nahtmaterialien gezeigt wird.
Die klebenden Formulierungen, die so erhalten werden, sind mit physikalischen, chemischen, viskoelastischen und Oberflächeneigenschaften ausgestattet, welche diese für deren Anwendung in der Augenchirurgie in Bezug auf die (synthetischen oder biologischen) Kleber, die verwendet wurden oder heutzutage verwendet werden, besser geeignet machen. Diese verbesserten Eigenschaften und Charakteristika entsprechen:
1. Einem guten Benetzungsvermögen des Gewebesubstrats.
2. Einer geeigneten Vernetzungsdauer des Kleberprodukts.
3. Der Bildung von beträchtlich starken Klebeverbindungen.
4. Einer guten Gewebeverträglichkeit.
5. Einer optimalen Steifheit und Transparenz des polymerisierten Produkts.
6. Einer modifizierbaren Abbau- und/oder Eliminationsdauer des Produkts.
Unter Verwendung unterschiedlicher Anteile beider Verbindungen, immer in dem oben erwähnten geeigneten Effektivitätsbereich, wird eine wichtige Modifikation und Modulation der Klebereigenschaften der Mischung erhalten, so dass:
1. Die Viskosität der Formulierung gesteuert wird.
2. Die Zeit, die benötigt wird, damit eine Gewebehaftung stattfindet, modifiziert wird.
3. Die Festigkeit der Klebeverbindung verstärkt wird oder, im Gegenteil, vermindert wird.
4. Die mechanische Steifheit des polymerisierten Produkts erhöht oder vermindert wird.
5. Die Zeit, welche der Kleber, der auf die Gewebe angewendet wurde, benötigt, um sich abzulösen, gesteuert wird.
Die technischen Vorteile, welche die Formulierungen der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die bis heute verwendeten Kleber bieten, können in den folgenden Punkten zusammengefasst werden:
1. Ihre Vernetzung ist schnell genug aber kontrolliert und daher wird keine nachweisbare Veränderung der Gewebe, die an der Klebeverbindung beteiligt sind, erzeugt.
2. Das Klebevermögen der neuen Verbindungen erlaubt, dass die Gewebe während des gesamten Heilungsprozesses fest aneinander gehalten werden.
3. Der Kleber, welcher auf den Geweben vernetzt wurde, weist ein transparentes Erscheinungsbild auf, sein Steifheitsgrad ist annehmbar und daher werden jene Gewebe, welche den Kleber umgeben oder sich an diesem reiben, nicht verletzt.
Wenn die Verbindung der Gewebe mit den Formulierungen der Erfindung durchgeführt wird, sind die wichtigsten Faktoren, die in Betracht gezogen werden müssen, der Wassergehalt der Gewebe, die an der Klebeverbindung beteiligt sind, wie auch die Menge und die Verhältnisse der Komponenten in der Klebermischung.
Es wurde experimentell bewiesen, dass die neuen Kleberformulierungen, welche in dieser Beschreibung beschrieben werden, von den Augengeweben wie beispielweise der Bindehaut und der Tenonkapsel, der Lederhaut und den Muskeln hinreichend toleriert werden. Jedoch sollte eine übermäßige Befeuchtung des Bereichs durch Tränenflüssigkeit, zirkulierendes Blut oder anderes, durch die Verwendung von Augentropfen während des Verlaufs der Operation, immer vermieden werden. Diese Vorsichtsmaßnahmen sind zumindest während des Zeitpunkts, an welchem das Kleberprodukt aufgetragen wird, und während der Zeitdauer, die benötigt wird, damit dessen Vernetzung stattfinden kann, notwendig. In jedem Fall wurde verifiziert, dass ein einfaches Abreiben der Gewebe mit einem blutstillenden Mittel ausreicht, um überschüssiges Wasser zu vermeiden.
In Bezug auf die Menge des Klebers, die verwendet werden muss, wird vorgeschlagen, dass dieses die minimale Menge ist, um eine geeignete Befeuchtung der Gewebe oder der Gewebebereiche, die geklebt werden sollen, zu erreichen. Größere Mengen oder ein Überschuss an Kleber bringt zweifache Probleme mit sich: Einerseits werden Fehler beim Kleben erzeugt und andererseits wird ein richtiges Annähern der Gewebe, das notwendig ist, damit der Heilungsprozess stattfinden kann, verhindert.

AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung wird zusätzlich durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche den Umfang derselben nicht beschränken sollen.

BEISPIEL 1

Synthese und Strukturaufklärung des Ethylcarboxylats

18 g (0,144 mol) Ethylcyanoacrylat werden zu einem Glaskolben mit zwei Öffnungen und 250 ml Kapazität unter einer konstanten Zufuhr von Stickstoffgas (2 bar) zugegeben. Ein Rückflusskühler, ein Zugabetrichter, der 14,4 ml (0,173 mol) konzentrierte Salzsäure enthält, und eine Ausrüstung zum Erwärmen und elektromagnetischen Rühren werden dann mit dem System verbunden.
Die Salzsäure wird aus dem Zugabetrichter Tropfen für Tropfen zugegeben. Wenn dieses beendet ist, wird mittels eines Siliziumbads Wärme zu der Mischung zugeführt. Man beobachtet, dass, wenn die Salzsäure zugegeben wurde, die Mischung aufgrund des Ammoniumchlorids, das sich in der Mitte der Reaktion auflöst, ein weniger transparentes Erscheinungsbild annimmt. Wenn sich die Temperatur, die in dem System erreicht wird, 80ºC nähert, werden die Reaktionsbedingungen für weitere 25 Minuten beibehalten.
Danach wird der Kolben auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, indem er von der Wärmequelle wegbewegt wird und etwa 100 ml destilliertes Wasser zugegeben werden, wobei eine Emulsion gebildet wird. In ähnlicher Weise werden etwa 50 ml Ethylacetat zugegeben, und dieses altes wird in einen Dekantiertrichter überführt, wo die wässrige Phase abgetrennt und verworfen wird.
Die organische Phase, die in dem Trichter zurückbleibt, wird nacheinander durch Zugabe kleiner Volumen an Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat für wenigstens 30 Minuten getrocknet. Das Ethylacetat wird filtriert und bei vermindertem Druck destilliert, wobei man Ethyl-2-carboxyacrylat erhält.
Die Ausbeute des Verfahrens beträgt 91%.
Ethylcarboxyacrylat ist bei Raumtemperatur ein transparentes und praktisch farbloses flüssiges Produkt, dessen IR-Spektrum Absorptionsbanden aufweist, welche den folgenden Gruppen zuzuordnen sind: Carbonsäure (3468, 1690 cm&supmin;¹), Ester (1733 cm&supmin;¹) und Olefinmethylen (3075, 1614 und 991 cm&supmin;¹)
Sein ¹H-NMR Spektrum zeigt zwei Singulettsignale bei 7,1 und 6,7 ppm, welche den zwei Methylenprotonen zuzuordnen sind; ein Quadruplettsignal mit doppelter Intensität bei 4,61 ppm, welches den zwei Protonen am C-1 des Ethylrests entspricht; und schließlich ein Triplett, dessen Mitte bei 1,35 ppm liegt, das den anderen drei Alkylprotonen des Moleküls zuzuordnen ist.
Was das ¹³C-NMR Spektrum betrifft, gibt es sechs Signale, welche dem Methylkohlenstoff (18,9 ppm), zwei Methylenkohlenstoffen (132,2 und 30,2 ppm) und 3 quartären Kohlenstoffen (185,2, 171,3 und 127,1 ppm) zuzuordnen sind.
All diese spektroskopischen Daten entsprechen der für Ethyl-2-carboxyacrylat vorgeschlagenen Struktur.

BEISPIEL 2

Klebung in vivo des oberen geraden Augenmuskels an einen neuen Lederhautbereich mit Cyanoacrylat und Ethylcarboxyacrylat (20%)

Der obere oder untere gerade Augenmuskel eines betäubten Kaninchens wird seziert, um später an einer neuen Position auf der Lederhaut eingefügt zu werden, indem die neue Klebermischung angewendet wird und das Verfahren befolgt wird, das im Folgenden beschrieben wird:
Das Bindehautgewebe wird entlang der Tenonkapsel ausgehend vom limbischen Bereich bis hoch zu dem geraden Muskel abgetrennt, und es wird eine neue Position auf der Lederhaut lokalisiert, an welcher, im Allgemeinen nur einige Millimeter (4 mm, markiert mit Indientinte) in Bezug auf die Anfangsposition entfernt, dieser wieder eingefügt wird. Auf diesem ausgewählten Lederhautbereich wird das Gewebe mit Hilfe eines kleinen Bistouri zu dem Zweck, die Kontaktoberfläche zu dem Kleber zu erhöhen, leicht angekratzt, und ein Tropfen der Kleberformulierung wird durch eine Kanüle mit 0,1 mm Durchmesser abgegeben. Unmittelbar danach wird das Ende des sezierten Muskels darauf angeordnet. Er wird an der neuen Position gehalten, indem für einige Sekunden ein leichter Druck ausgeübt wird, wodurch die richtige Verbindung der zwei Gewebe erreicht wird.
Man wartet eine Minute, bevor man nach der Auftragung des Klebers anfängt zu ziehen, um zu überprüfen, dass die Klebung tatsächlich fest ist, und um dann erneut die Bindehaut zusammen mit der Tenonkapsel aufzulegen, welche ihre ursprüngliche Position einnehmen. Eine minimale Menge des Klebers wird an demselben Punkt, wo die Trennung dieser Gewebe begonnen hat, abgeschieden, so dass diese wieder an dem limbischen Bereich haften.

Claims

1. Eine Cyanoacrylatkleberformulierung für biologische Gewebe, wobei die Formulierung umfasst:

eine erste Komponente, die ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylcyanoacrylaten und

eine zweite Komponente, die ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylcarboxylaten, in einem Anteil von 10 bis 30 Volumen-%, bezogen auf die erste Komponente.

2. Eine Formulierung gemäß Anspruch 1, worin die erste und die zweite Komponente getrennt sind, bevor sie aufgetragen werden.

3. Eine Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die zweite Komponente Ethylcarboxyacrylat ist.

4. Eine Komponente für eine Kleberformulierung für biologische Gewebe, wobei die Komponente ein Alkylcarboxyacrylat der allgemeinen Formel

umfasst, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

5. Eine Komponente gemäß Anspruch 4, worin R eine Ethylgruppe ist.

6. Ein Verfahren zur Herstellung eines Alkylcarboxyacrylats der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Verfahren umfasst:

einen ersten Schritt der Herstellung einer ersten Reaktionsmischung durch Zugeben unter Rühren in einer inerten Atmosphäre, die ausgewählt ist aus einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, von konzentrierter Salzsäure zu einem strukturell analogen Cyanoacrylat der Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, in einem äquimolaren Verhältnis;

einen zweiten Schritt des Erwärmens der ersten Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 60ºC und 80ºC während 15-50 Minuten, bis eine zweite Reaktionsmischung erhalten wird; und

einen dritten Schritt des Isolierens des Alkylcarboxyacrylats aus der zweiten Reaktionsmischung.

7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, worin der dritte Schritt die folgenden Arbeitsgänge umfasst:

Verdünnen der zweiten Reaktionsmischung mit einem unchlorierten organischen Lösungsmittel mittlerer Polarität;

Zugeben eines kleinen Volumens an destilliertem Wasser, um eine erste Flüssigkeit zu bilden, welche eine organische Phase und eine wässrige Phase enthält; und

Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat und Destillieren des organischen Lösungsmittels.

8. Ein Verfahren zur Herstellung einer klebenden Cyanoacrylatformulierung für biologische Gewebe, wobei das Verfahren das Mischen einer ersten Komponente, die ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylcyanoacrylaten, mit einer zweiten Komponente, die ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub8;-Alkylcarboxylaten, in einem Anteil von 10 bis 30 Volumen-%, bezogen auf die erste Komponente, nicht später als 1 Stunde, bevor diese auf die biologischen Gewebe aufgetragen wird, umfasst.

9. Verwendung eines Alkylcarboxyacrylats der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bei der Herstellung von Kleberformulierungen zum Verschließen von Geweben bei Operationen.

10. Verwendung eines Alkylcarboxyacrylats der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bei der Herstellung von Kleberformulierungen zum Kleben von Augenmuskeln an die Lederhaut des Auges.