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DE69714413T2 - Ester von 3-hydroxy-piperidinmethanol-derivaten - Google Patents

Ester von 3-hydroxy-piperidinmethanol-derivaten

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DE69714413T2
DE69714413T2 DE69714413T DE69714413T DE69714413T2 DE 69714413 T2 DE69714413 T2 DE 69714413T2 DE 69714413 T DE69714413 T DE 69714413T DE 69714413 T DE69714413 T DE 69714413T DE 69714413 T2 DE69714413 T2 DE 69714413T2
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alkyl
hydrogen
substituted
hydroxy
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DE69714413T
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DE69714413D1 (de
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- Janssen Pharmaceutica N.V. Bosmans
E. D'haen
A. Decleyn
J.-Janssen Pharmaceutica N.V. Love
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) mit überlegenen gastrokinetischen Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher neuen Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments.
  • Im Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, S. 4121- 4123 wird 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5- carbonsäure-(1-butyl-4-piperidinyl)methylester, d. h. SB 204070, als hochwirksamer und selektiver 5-HT&sub4;- Rezeptorantagonist offenbart.
  • In Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (1994) 349, S. 546-548 wird 8-Amino-7-iod-1,4- benzodioxan-5-carbonsäure-(1-butyl-4-piperidinyl)- methylester als selektiver 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist mit hoher Affinität, insbesondere für humane atriale 5-HT&sub4;- Rezeptoren, offenbart.
  • In der am 18. März 1993 veröffentlichten WO 93/05038 (SmithKline Beecham PLC) werden eine Reihe von substituierten 8-Amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5- carbonsäure-4-piperidinylmethylestern mit 5-HT&sub4;- rezeptorantagonistischer Wirkung offenbart.
  • In der am 11. Mai 1994 veröffentlichten WO 94/10174 (SmithKline Beecham PLC) werden 8-Amino-7-chlor-1,4- benzodioxan-carbonsäure-5-(1-(3-pyridylmethyl)-4- piperidinyl)methylester, 8-Amino-7-chlor-1,4- benzodioxan-5-carbonsäure-[1-(2-carboethoxyethyl)-4- piperidinyl]methylester und 8-Amino-7-chlor-1,4- benzodioxan-5-carbonsäure-[1-(3-hydroxybutyl)-4- piperidinyl]methylester mit 5-HT&sub4;-rezeptorantagonistischer Wirkung offenbart.
  • In allen der oben angeführten Dokumente aus dem Stand der Technik werden substituierte 8-Amino-7-chlor-1,4- benzodioxan-5-carbonsäure-4-piperidinylmethylester und deren Analoga mit 5-HT&sub4;-rezeptorantagonistischer Wirkung offenbart. Es wird gelehrt, daß Verbindungen, die einen 5HT&sub4;-Antagonismus zeigen, beispielsweise für die Behandlung von Reizkolon (irritable bowel syndrome), insbesondere den Durchfallerscheinungen bei Reizkolon, von potientiellem Interesse sind, d. h. diese Verbindungen blockieren die Fähigkeit von 5HT (was für 5-Hydroxytryptamin, also Serotonin, steht), die Darmmotilität zu stimulieren (siehe WO 93/05038, Seite 8, Zeilen 12 bis 17). Die vorliegenden gastroprokinetischen Verbindungen unterscheiden sich in ihrer Struktur hauptsächlich dadurch, daß am zentralen Piperidinring eine Hydroxyl- oder Alkyloxygruppe vorhanden ist.
  • In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994), Band 4, Nr. 5, S. 667-668, werden Oxazolo-, Oxazino- und Oxazepino[3,2-a]indolderivate als 5-HT&sub4;- Rezeptorantagonisten offenbart.
  • Die vorliegenden gastroprokinetischen Verbindungen unterscheiden sich in ihrer Struktur hauptsächlich dadurch, daß anstelle der Oxazolo-, Oxazino- und Oxazepino[3,2-a]indoleinheit eine 2,3,4,5-tetrasubstituierte Phenyleinheit vorliegt.
  • In der am 21. September 1995 veröffentlichten WO 95/25100 wird die Verwendung von substituierten 4- Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure-piperidinylethylestern oder -propylestern als 5-HT&sub4;-Agonisten offenbart. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich in ihrer Struktur durch die unterschiedliche Orientierung des zentralen Piperidinrings und das unterschiedliche Substitutionsmuster an diesem Piperidinring.
  • In der am 18. Januar 1989 veröffentlichten EP 0 299 566 sind N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)benzamide mit die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften offenbart.
  • In der am 29. März 1989 veröffentlichten EP 0 309 043 sind substituierte N-(1-Alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)- benzamide mit die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften offenbart.
  • In EP 0 389 037 sind N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran-, -dihydro-2H-benzopyran- bzw. -dihydrobenzodioxin)carbonsäureamidderivate mit die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften offenbart.
  • In den drei letztgenannten Dokumenten aus dem Stand der Technik werden jeweils Carbonsäureamidderivate offenbart, während die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle eine Esterfunktion aufweisen und sich zwischen dem Sauerstoff des Esters und dem Piperidinring eine Methylengruppe befindet.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften, insbesondere mit überlegener magenentleerender Wirkung, bereitzustellen. Die Verbindungen erwiesen sich darüber hinaus als oral wirksam.
  • Die Aufgabe wird gelöst durch die neuen Verbindungen der Formel (I), die sich von den Verbindungen aus dem Stand der Technik unter anderem durch das Vorhandensein einer Hydroxy- oder einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxygruppe in der 3- Stellung des zentralen Piperidinrings strukturell unterscheiden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
  • deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxid-Formen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze, wobei
  • R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy steht;
  • R² für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht, oder R¹ und R² zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
  • -O-CH&sub2;-O- (a-1),
  • -O-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-2),
  • -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- (a-3),
  • -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-4),
  • -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- (a-5),
  • -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-6)
  • bilden können, wobei in den zweiwertigen Resten ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sein können,
  • R³ für Wasserstoff oder Halogen steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
  • L für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanon, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl, steht, oder L für einen Rest der Formel
  • -Alk-R&sup5; (b-1),
  • -Alk-X-R&sup6; (b-2),
  • -Alk-Y-C-C(=O)-R&sup8; (b-3), oder
  • -Alk-Y-C(=O)-NR¹&sup0;R¹¹ (b-4)
  • steht, wobei Alk jeweils für C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkandiyl steht; und
  • R&sup5; für Wasserstoff, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanon, Aryl, Di(aryl)methyl oder Het¹ steht;
  • R&sup6; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Het² steht;
  • X für O, S, SO&sub2; oder NR&sup7; steht; wobei R&sup7; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl steht;
  • R&sup8; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Di(aryl)methyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Hydroxy steht;
  • Y für NR&sup9; oder eine direkte Bindung steht; wobei R&sup9; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl steht;
  • R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen, oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, das R¹&sup0; und R¹¹ trägt, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden können, die beide jeweils gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino substituiert sind, oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, das R¹&sup0; und R¹¹ trägt, einen Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest bilden können, die beide jeweils gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sind;
  • wobei Aryl jeweils für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino und Aminocarbonyl ausgewählt sind, substituiertes Phenyl steht; und
  • Het¹ und Het² jeweils unabhängig voneinander aus Furan; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiertes Furan; Tetrahydrofuran; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuran; Dioxolan; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Dioxolan; Dioxan; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Dioxan; Tetrahydropyran; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Tetrahydropyran; Pyrrolidinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes Pyrrolidinyl; Pyridinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes Pyridinyl; Pyrimidinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino und Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino ausgewählt sind, substituiertes Pyrimidinyl; Pyridazinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen ausgewählt sind, substituiertes Pyridazinyl; Pyrazinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind, substituiertes Pyrazinyl ausgewählt sind;
  • Het¹ auch ein Rest der Formel
  • sein kann;
  • Het¹ und Het² jeweils unabhängig voneinander aus den Resten der Formel
  • ausgewählt sein können;
  • R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen.
  • In den vorhergehenden Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylreste und deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Atomen und einer Dreifachbindung, wie zum Beispiel Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl, 1,7-Heptandiyl, 1,8- Octandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl, 1,11- Undecandiyl, 1,12-Dodecandiyl und deren verzweigte Isomere. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl ist analog zu C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkandiyl definiert.
  • Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) annehmen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes erwähnt bzw. angegeben ist, bezeichnet der chemische Name der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und. Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen mit Doppelbindungen können E- oder Z-Stereochemie an der Doppelbindung aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Letztere können zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit einer derartigen geeigneten Säure erhalten werden. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d. h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandeln mit einer entsprechenden Base in die freie Basenform umwandeln.
  • Verbindungen der Formel (I) mit einem aziden Proton können weiterhin durch Behandeln mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen in ihre nichttoxischen Metall- bzw. Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Zu geeigneten Basensalzformen gehören beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen jedoch in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. So kann beispielsweise, wenn ein aromatischer heterocyclischer Ring hydroxysubstituiert ist, die Ketoform das am häufigsten vorkommende Tautomer sein.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I), die sich nach im Stand der Technik bekannten Verfahren darstellen lassen, umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, bei denen der Piperidinstickstoff N-oxidiert ist.
  • R¹ steht geeigneterweise für Methoxy und R² für Wasserstoff;
  • zusammen bilden R¹ und R² geeigneterweise einen Rest der Formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) oder (a-5), wobei ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Methyl substituiert sind;
  • R³ steht geeigneterweise für Fluor, Chlor oder Brom;
  • R&sup4; steht geeigneterweise für Wasserstoff oder Methyl.
  • Interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Methoxy, R² für Wasserstoff und R³ für Chlor steht.
  • Interessante Verbindungen sind weiterhin die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel (a-2), (a-3) oder (a-4) bilden.
  • Besonders interessante Verbindungen sind die interessanten Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup4; für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Besondere Verbindungen sind die besonders interessanten Verbindungen mit trans-Konfiguration, d. h. die Hydroxy- oder Methoxygruppe befindet sich bezogen auf die Methylengruppe an der zentralen Piperidineinheit in der trans-Stellung.
  • Ganz besondere Verbindungen sind die Verbindungen, in denen L für:
  • C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, insbesondere Butenyl;
  • einen Rest der Formel (b-1), wobei Alk jeweils für C&sub1;&submin;&sub6;- Alkandiyl und
  • R&sup5; für Wasserstoff, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Het¹ steht, wobei Het¹ für Tetrahydrofuran, Dioxolan, substituiert durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder einen Rest der Formel (c-3) oder einen Rest der Formel (d-1) steht;
  • einen Rest der Formel (b-2), wobei Alk jeweils für C&sub1;&submin;&sub6;- Alkandiyl, X für O oder NR&sup7;, wobei R&sup7; für Wasserstoff steht, und
  • R&sup6; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Het² steht, wobei Aryl für Phenyl oder cyanosubstituiertes Phenyl steht, Het² für Pyridinyl, cyanosubstituiertes Pyridinyl, durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Pyridazinyl oder durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Pyrazinyl steht;
  • einen Rest der Formel (b-3), wobei Y für eine direkte Bindung und
  • R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht, einen Rest der Formel (b-4), wobei Y für eine direkte Bindung steht und
  • R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, das R¹&sup0; und R¹¹ trägt, Pyrrolidinyl bilden,
  • steht.
  • Besonders interessante Verbindungen sind die Verbindungen, in denen L für Butyl, Methoxypropyl, Methylcarbonylpropyl, Hydroxyethoxyethyl, 2-[2-Methyl- 1,3-dioxolan]propyl, durch 4-Methyl-2-pyridazinon substituiertes Ethyl, durch 4-Chlor-2-pyridazinon substituiertes Ethyl, durch 4-Methyl-2-pyridazinon substituiertes Propyl oder durch 4-Chlor-2-pyridazinon substituiertes Propyl steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
  • trans-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäure-(1-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methylester;
  • trans-8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5- carbonsäure-[3-hydroxy-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4- piperidinyl]methylester;
  • trans-8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5- carbonsäure-[3-hydroxy-1-[3-(2-methyl-2,3-dioxolan-2- yl)propyl]-4-piperidinyl]methylester;
  • trans-8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5- carbonsäure-[3-hydroxy-1-(3-methoxypropyl)-4- piperidinyl]methylester/Ethandioat (1 : 1);
  • trans-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäure-[3-hydroxy-1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]- methylester;
  • trans-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäure-[3-hydroxy-1-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)- propyl)-4-piperidinyl]methylester;
  • trans-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäure-[3-hydroxy-1-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methylester; und
  • trans-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarbonsäure-[1-[2-(1,6-dihydro-3-methyl-6-oxo-1- pyridazinyl)ethyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl]methylester; deren stereochemisch isomere Formen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind (±)-trans-8-Amino-7- chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäure-(1- butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methylester, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und dessen stereoisomere Formen. Insbesondere ist der linksdrehende Isomer von trans-8-Amino-7-chlor-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäure-(1-butyl-3- hydroxy-4-piperidinyl)methylester ganz besonders bevorzugt.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Carbonsäurederivat der Formel (III) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon wie beispielsweise Carbonylimidazolderivaten umsetzen. Diese Esterbindungsbildung läßt sich durchführen, indem man die Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base wie Natriumimidazolid rührt.
  • Eine andere Möglichkeit zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I) ist durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (IV), wobei W für eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen steht, mit einem Reagenz der Formel (V). Diese N- Alkylierungsreaktion läßt sich durch Rühren der Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen. Gegebenenfalls kann eine Base anwesend sein.
  • Alternativ dazu kann man ein Zwischenprodukt der Formel (V) reduktiv mit einem geeigneten Keton- oder Aldehydzwischenprodukt der Formel L'=O (VI), wobei L'=O für eine Verbindung der Formel L-H steht, reduktiv N- alkylieren, wobei die beiden geminalen Wasserstoffatome in der C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkandiyleinheit durch =O ersetzt werden, mit einem Piperidin der Formel (V).
  • Weiterhin lassen sich Verbindungen der Formel (I) durch Carbonylierung eines Zwischenprodukts der Formel (XIII), wobei X für Brom oder Iod steht, in Gegenwart eines Zwischenprodukts der Formel (II) darstellen.
  • Diese Carbonylierungsreaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und eines tertiären Amins wie z. B. Triethylamin und bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium(triphenylphosphin)- Komplexe. Kohlenmonoxid wird bei Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck zugegeben. Analoge Carbonylierungsreaktionen sind in Kapitel 8 von "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Berichtop Edition 1990, von Richard F. Heck und den darin aufgeführten Literaturangaben beschrieben.
  • Die Esterbildungsreaktion mit löslichen Metallkatalysatoren wie Palladium(triphenylphosphin)- Komplexen ist aus der obenerwähnten Literaturstelle bekannt. Wir haben unerwarteterweise gefunden, daß sich diese Reaktionen auch mit unlöslichen bzw. an einem festen Träger immobilisierten Katalysatoren durchführen lassen. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel oder Cu&sub2;O. Diese unlöslichen Katalysatoren bzw. Katalysatoren an einer festen Phase sind wesentlich weniger teuer als die Metallkomplexe und, wenn die Synthese im industriellen Maßstab durchgeführt wird, häufig sehr viel einfacher zu handhaben.
  • In anderen Worten - wir meinen, eine neue und einen erfinderischen Schritt beinhaltende Route zur Herstellung von Estern auf die folgende Weise gefunden zu haben:
  • In der obigen Formel steht Rd für alle an Phenyl möglichen Substituenten, n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R'O für den Alkoholrest eines beliebigen Alkohols. In anderen Worten: bei R'OH kann es sich um einen beliebigen Alkohol handeln. Der Ausdruck "Halogenid" bezieht sich in geeigneter Weise auf Chlor, Brom und Iod. Bevorzugte Halogenide sind Brom und Iod.
  • Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Aktivkohle.
  • Der CO-Druck, d. h. der Kohlenmonoxiddruck, kann innerhalb von weiten Grenzen schwanken. Dem Fachmann wird es nach einfachen Versuchen mit Sicherheit möglich sein, den geeigneten Bereich zu finden. Der bevorzugte CO-, d. h. Kohlenmonoxid-, Druck beträgt 50 kg/cm² (etwa 4,9 · 10&sup6; Pa). Er kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 1 kg/cm² (etwa 1 · 10&sup5; Pa) und etwa 100 kg/cm² (etwa 10 · 10&sup6; Pa) liegen.
  • Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegen.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, bei dem es sich um den Alkohol R'OH selbst oder um Acetonitril oder Tetrahydrofuran handeln kann. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril. Je nach Lösungsmittel können Nebenreaktionen auftreten. In Acetonitril wurden nur wenige Nebenprodukte gebildet.
  • Geeigneterweise ist auch eine Base vorhanden. Eine interessante Base ist beispielsweise Triethylamin.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei dem Alkohol um einen primären Alkohol, besonders bevorzugt ist R'OH ein primärer Alkohol.
  • Die oben gezeigte Darstellung von Estern der Formel (I) ist eine bevorzugte Ausführungsform des neuen, einen erfinderischen Schritt beinhaltenden Wegs zur Darstellung von Estern.
  • Zwischenprodukte der Formel (V) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (VII), in welchem PG für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise eine t-Butoxycarbonyl- oder eine Benzylgruppe oder eine photolytisch abspaltbare Gruppe steht, mit einer Säure der Formel (III) oder einem geeigneten reaktiven funktionellen Derivat davon und anschließendes Entschützen des so gebildeten Zwischenprodukts, d. h. Entfernen der PG durch im Stand der Technik bekannte Methoden, dargestellt werden.
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (VII), in dem R&sup4; für Wasserstoff und PG für eine Benzylgruppe steht, ist aus J. Med. Chem. 1973, 156, bekannt.
  • Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) darstellen. Das Zwischenprodukt der Formel (VIII) kann durch Entschützen eines Zwischenprodukts der Formel (VII) dargestellt werden. Einige der Zwischenprodukte der Formel (VII) sind aus dem Stand der Technik bekannt. cis-3-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin beispielsweise ist aus J. Org. Chem., 1969, 34(11), 3674, bekannt.
  • In einigen Fällen kann es angemessen sein, die primäre Alkoholfunktionalität während der Reaktionssequenz ausgehend von Zwischenprodukt (VII) zu Zwischenprodukt (II) zu schützen. Schutzgruppen für primäre Alkoholfunktionalitäten sind aus dem Stand der Technik bekannt. Diese Schutzgruppen könne dann zu einem geeigneten Zeitpunkt im Lauf der Synthese wieder entfernt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VIII) mit cis- Konfiguration, in denen R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, lassen sich durch Hydrieren eines Zwischenprodukts der Formel (IX) nach im Stand der Technik bekannten Methoden darstellen.
  • Im Zwischenprodukt (IX) ist PG wie oben definiert, während PG' für eine Schutzgruppe steht, die vorzugsweise hydrogenolytisch entfernt werden kann, wie beispielsweise eine Benzylgruppe.
  • Das Zwischenprodukt (IX) kann durch Umsetzung eines geschützten Piperidons der Formel (X) mit einem Phosphoniumreagenz der Formel [(Aryl)&sub3;P-CH&sub2;-O-PG']&spplus;- halogenid unter für die Durchführung einer Reaktion vom Wittig-Typ geeigneten Bedingungen dargestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel trans-(VIII), in denen R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, lassen sich durch Alkylieren von Zwischenprodukten der Formel trans-(VIII), in denen R&sup4; für Wasserstoff steht und die wie im folgenden gezeigt erhalten werden können, darstellen.
  • Es wurde ein neuer Weg zur Darstellung von Zwischenprodukten der Formel (VII) mit trans- Konfiguration gefunden. Bei diesem neuen Herstellungsverfahren geht man von einem Zwischenprodukt der Formel (XI) mit cis-Konfiguration oder von einem Zwischenprodukt der Formel (XII) mit cis-Konfiguration aus. Bei den Zwischenprodukten der Formel (XI) und (XII) ist PG wie oben definiert, R4a steht für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine Schutzgruppe wie beispielsweise Benzyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Diese Inversionsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart von CuO.Cr&sub2;O&sub3; unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Calciumoxid durchgeführt.
  • Der bevorzugte Wasserstoffdruck und die bevorzugte Reaktionstemperatur hängen vom Ausgangsmaterial ab. Dient cis-(XI) als Ausgangsmaterial, so liegt der Wasserstoffdruck vorzugsweise im Bereich von 900 bis 2000 kPa (gemessen bei Raumtemperatur) und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis zu 200ºC; die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 120ºC.
  • Handelt es sich bei dem Ausgangsmaterial um cis-(XII), so liegt der bevorzugte Wasserstoffdruck im Bereich von 1500 kPa bis 2200 kPa, vorzugsweise zwischen 1800 kPa und 2000 kPa. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 100ºC und 200ºC, vorzugsweise bei etwa 125ºC. Es scheint sich ein Gleichgewicht einzustellen, typischerweise mit einem (gaschromatographisch bestimmten) Diastereomerenverhältnis von etwa 65 : 35 (trans : cis). Es ist jedoch möglich, das gewünschte trans-Isomer durch Umkristallisieren zu reinigen. Für die Umkristallisierung geeignete Lösungsmittel sind Ether, z. B. Diisopropylether.
  • Das reine Zwischenprodukt der Formel (VIII) mit trans- Konfiguration läßt sich auch durch chromatographische Verfahren wie beispielsweise Schwerkraftchromatographie oder (H)PLC erhalten.
  • Noch ein weiterer neuer Weg zur Darstellung von Zwischenprodukten der Formel trans-(VIII) ist die Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) mit Boran oder einem Boranderivat. Boran selbst ist im Handel als Boran-Tetrahydrofuran-Komplex erhältlich. Boranderivate, insbesondere chirale Boranderivate, sind ebenfalls im Handel erhältlich. Die Reaktion mit Boran wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, durchgeführt. Während der Zugabe des Borans bzw. Boranderivats wird die Reaktionsmischung auf einer Temperatur unter 0ºC, interessanterweise bei einer Temperatur unter -50ºC und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -70ºC gehalten. Nach der Zugabe des Borans bzw. Borariderivats zur Reaktionsmischung läßt man die Mischung unter Rühren erwärmen. Die Mischung wird mehrere Stunden lang gerührt. Anschließend setzt man ein Hydroxid, z. B. Natriumhydroxid, sowie ein Peroxid, z. B. Wasserstoffperoxid, zu, und die Reaktionsmischung wird mehrere Stunden lang bei erhöhter Temperatur gerührt. Nach dieser Behandlung wurde das Reaktionsprodukt auf im Stand der Technik bekannte Weise isoliert.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Salze und stereoisomere Formen besitzen günstige darmbeweglichkeitsstimulierende Eigenschaften. Insbesondere haben die in Rede stehenden Verbindungen eine wesentliche magenentleerende Wirkung, was durch das pharmakologische Beispiel P-2, dem "Magenentleerung einer akalorischen, flüssigen, durch Verabreichung von Lidamidin verzögerten Mahlzeit in wachen Hunden"-Test, belegt wird. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verbessern weiterhin auch die gastrointestinale Motilität, was durch das pharmakologische Beispiel P-1, dem "Telemetrische Aufzeichnung der Motilität von Antrum, Pylorus und Duodenum am wachen Hund"-Test, belegt wird.
  • Es wurde weiterhin gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) eine günstige Wirkung haben und beispielsweise den Basaldruck des unteren Ösophagussphinkters (uÖS) erhöhen.
  • Für die meisten der Zwischenprodukte der Formel (V) konnte gezeigt werden, daß sie eine den Endprodukten der Formel (I) analoge Wirkung haben.
  • Angesichts der Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die gastrointestinale Motilität zu verbessern und insbesondere die Magenentleerung zu aktivieren, eignen sich die in Rede stehenden Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer behinderten bzw. gestörten Entleerung des Magens in Zusammenhang stehen, und allgemeiner zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer behinderten bzw. gestörten Passage durch den Magen-Darm-Trakt in Zusammenhang stehen.
  • Angesichts der Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) folgt, daß die vorliegende Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich des Menschen (im Folgenden allgemein als Patienten bezeichnet), die an Erkrankungen, die mit einer behinderten bzw. gestörten Entleerung des Magens in Zusammenhang stehen, und allgemeiner an Erkrankungen, die mit einer behinderten bzw. gestörten Passage durch den Magen-Darm-Trakt in Zusammenhang stehen, leiden, bereitstellt. Es wird somit ein Behandlungsverfahren bereitgestellt, daß Patienten hilft, die an Erkrankungen wie beispielsweise gastroösophagealem Rückfluß, Dyspepsie, Gastroparese, Verstopfung, postoperativem Ileus und intestinaler Pseudoobstruktion leiden. Eine Gastroparese kann durch eine Anormalität im Magen oder als Komplikation bei Krankheiten wie Diabetes, progressiver systemischer Sklerose, Anorexia nervosa und myotonischer Dystrophie eintreten. Eine Verstopfung kann das Resultat von Erkrankungen wie einem fehlenden intestinalen Muskeltonus oder intestinaler Spastizität sein. Bei postoperativem Ileus handelt es sich um eine Obstruktion oder kinetische Störung im Darm aufgrund einer Unterbrechung des Muskeltonus nach einer Operation. Intestinale Pseudoobstruktion ist eine Erkrankung, die durch Verstopfung, kolikartige Schmerzen und Erbrechen gekennzeichnet ist, ohne daß jedoch Anhaltspunkte für eine physikalische Obstruktion vorhanden sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich somit entweder zur Beseitung der eigentlichen Ursache der Erkrankung oder zur Linderung der Krankheitssymptome beim Patienten einsetzen. Bei Dyspepsie handelt es sich um eine Störung der Verdauungsfunktion, die als Symptom einer primären gastrointestinalen Dysfunktion, insbesondere einer mit einem erhöhten Muskeltonus in Zusammenhang stehenden oder als Komplikation aufgrund anderer Erkrankungen wie Blinddarmentzündung, Gallenblasenstörungen oder Unterernährung eintretenden gastrointestinalen Dysfunktion, auftreten kann.
  • Symptome von Dyspepsie können auch auf die Einnahme von chemischen Substanzen, z. B. selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmern, zurückzuführen sein. Einige der Verbindungen zeigen darüber hinaus eine stimulierende kinetische Wirkung auf den Dickdarm.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (V) sind kardiohämodynamisch und kardioelektrophysiologisch sicher.
  • Es wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, und insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen, bei denen die Motilität des Magens vermindert ist. Sowohl eine prophylaktische als auch eine therapeutische Behandlung sind vorgesehen.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalz- Form als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag (Spot-on) oder Salbe. Aufgrund ihrer im Vergleich zur entsprechenden Basenform erhöhten Wasserlöslichkeit sind die Säureadditionssalze von (I) eindeutig besser zur Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet. Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Im allgemeinen wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,02 mg/kg bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht beträgt. Bei einer Behandlungsmethode kann man auch den Wirkstoff nach einem Dosierungsschema von zwei bis vier Gaben pro Tag verabreichen.
    • Versuchsteil
  • Bei den unten beschriebenen Vorschriften wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: "THF" bedeutet Tetrahydrofuran, "DIPE" bedeutet Diisopropylether, "EtOAc" bedeutet Essigsäureethylester, "NH&sub4;OAc" bedeutet Ammoniumacetat, "HOAc" bedeutet Essigsäure.
  • Bei einigen Chemikalien wurde die chemische Formel verwendet, z. B. NaOH für Natriumhydroxid, K&sub2;CO&sub3; für Kaliumcarbonat, H&sub2; für Wasserstoffgas, CH&sub3;CN für Acetonitril, MgSO&sub4; für Magnesiumsulfat, CuO.Cr&sub2;O&sub3; für Kupferchromit, N&sub2; für Stickstoffgas, CH&sub2;Cl&sub2; für Dichlormethan, CH&sub3;OH für Methanol, NH&sub3; für Ammoniak, HCl für Salzsäure, NaH für Natriumhydrid, CaCO&sub3; für Calciumcarbonat, CO für Kohlenmonoxid, KOH für Kaliumhydroxid.
    • Herstellung der Zwischenprodukte Beispiel I-1
  • a) Eine Mischung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1- (phenylmethyl)-4-pyridinmethanol (0,367 mol) in THF (1000 ml) wurde bei -70ºC gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von Boran in THF (1 M) versetzt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -10ºC abgekühlt und gleichzeitig jeweils tropfenweise mit Wasser (23 ml), NaOH (3 M in Wasser, 18 ml) und Wasserstoffperoxid (30%ige Lösung in Wasser, 28 ml) versetzt. Anschließend wurden gleichzeitig NaOH (3 M in Wasser, 36 ml) und Wasserstoffperoxid (30%ige Lösung in Wasser, 29 ml) zugetropft. Es wurde weiteres NaOH (50% in Wasser, 80 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der so erhaltene Niederschlag wurde in Wasser (500 ml) gelöst und mit. K&sub2;CO&sub3; gesättigt. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE/CH&sub3;CN kristallisisert. Nach mehreren Kristallisierungen erhielt man eine Gesamtausbeute von 40,8 g (t)-trans-1- (Phenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (Ausbeute: 50,1%).
  • b) Eine Mischung von (±)-trans-1-(Phenylmethyl)-3- hydroxy-4-piperidinmethanol (17,8 g, 0,085 mol) (bereits in J. Med. Chem., 1973, 156, beschrieben) in Methanol (250 ml) wurde bei 50ºC mit Palladium auf Aktivkohle (10%) (2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H&sub2; (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 12 g (±)-trans-3-Hydroxy-4-piperidinmethanol (Zwischenprodukt 1-a) erhielt (quantitative Ausbeute; ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet). Das entsprechende cis-Isomer ist aus J. Org. Chem., 1969, 34(11), bekannt.
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-a) (0,022 mol) und Butanal (0,025 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%) (1 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (4% in THF) (1 ml) hydriert. Nach der H&sub2;-Aufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 4,1 g (±)-trans-1-Butyl-3-hydroxy-4- piperidinmethanol (Zwischenprodukt 1-b) erhielt (99,5%, ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet).
  • Das entsprechende cis-Isomer wurde in analoger Weise dargestellt: Tabelle I-1
    • Beispiel I-2
  • a) Eine Mischung von (±)-cis-1-(Phenylmethyl)-3- hydroxy-4-piperidinmethanol (0,11 mol) und Calciumoxid (5 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde mit Kupferchromit (CuO.Cr&sub2;O&sub3;) (4 g) als Katalysator bei 120ºC hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/CH&sub3;OH(NH&sub3;): 93/5/2) gereinigt. Die Fraktionen wurden eingedampft, wodurch man 8,5 g (±)-cis-1-(Phenylmethyl)-3-hydroxy-4- piperidinmethanol und 6,32 g (±)-trans-1- (Phenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol erhielt.
  • b) Eine Mischung von (±)-cis-1-(Phenylmethyl)-3- hydroxy-4-piperidincarbonsäureethylester (40 g) (90% cis; 10% trans) (0,15 mol) und Calciumoxid (10 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde mit Kupferchromit (CuO.Cr&sub2;O&sub3;) (10 g) als Katalysator bei 125ºC hydriert. Nach der Wasserstoff-Aufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde verfestigt und zweimal aus DIPE kristallisiert.
  • Der Rückstand wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, wodurch man 16 g (±)-trans-1- (Phenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (96% trans und 3% cis) erhielt.
    • Beispiel I-3
  • a) Reaktion unter einem N&sub2;-Strom. Eine Suspension von Triphenyl[(phenylmethoxy)methyl]phosphoniumchlorid (0,18 mol) in THF (600 ml) wurde gerührt und auf -75ºC abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 2,5 M (0,18 mol), wurde bei -75ºC zugetropft. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei -75ºC gerührt. Eine Suspension von 3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidon (0,12 mol) in THF (180 ml) wurde bei -75ºC zugesetzt, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: EtOAc/Hexan 30/70) gereinigt. Zwei gewünschte Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4 g Fraktion 1 (10,3%) und 17 g Fraktion 2 erhielt. Fraktion 2 wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/EtOAc 80/20) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 13 g (33,5%) (±)-3-Methoxy-4- [(phenylmethoxy)methylen]-1-(phenylmethyl)piperidin (Zwischenprodukt 3a) erhielt.
  • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3a) (0,043 mol) in THF (250 ml) wurde mit Platin auf Aktivkohle (5%) (3 g) als Katalysator hydriert. Nach der H&sub2;-Aufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an LiChroprep RP- 18® (750 g; 8 cm; DAC-Säule; Laufmittel A: (0,5% NH&sub4;OAc in H&sub2;O)/CH&sub3;OH 75/25; Laufmittel B: CH&sub3;CN; schrittweiser Gradient) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 8,34 g (59,6%) (±)-3-Methoxy-4- [(phenylmethoxy)methyl]-1-(phenylmethyl)piperidin (Zwischenprodukt 3b) erhielt.
  • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3b) (0,0256 mol) in THF (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%) (2 g) als Katalysator hydriert. Nach der H&sub2;-Aufnahme (1 Äquivalent) wurde Bis(1,1- dimethylethyl)dicarbonat (0,0256 mol) zugesetzt und die Hydrierung fortgesetzt. Nach der H&sub2;-Aufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde verfestigt und aus Petrolether kristallisiert (2 x). Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 30ºC), wodurch man 2,6 g (40%) (±)-cis-4-(Hydroxymethyl)-3-methoxy-1- piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 3c) erhielt.
  • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3c) (0,04 mol) in einer Mischung von HCl in Diethylether (25 ml) und Methanol (250 ml) wurde 30 Minuten lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und azeotropisch abrotiert, wodurch man 8 g (90%) (±)-cis-Methoxy-4- piperidinmethanol-hydrochlorid (Zwischenprodukt 3d) erhielt.
  • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3d) (0,04 mol), Kaliumacetat (5 g) und Butanal (0,04 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%) (2 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (4% in THF) (1 ml) hydriert. Nach der H&sub2;-Aufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) gelöst und chromatographisch an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 95/5) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7,2 g (> 90%) (±)-cis-1-Butyl-3-methoxy-4- piperidinmethanol (Zwischenprodukt 3e) erhielt.
    • Beispiel I-4
  • 4a) Eine Mischung von (Tetrahydro-2- furanyl)methylmethansulfonat (0,05 mol), Zwischenprodukt (3d) (0,046 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,12 mol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 20 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Weiteres (Tetrahydro-2- furanyl)methylmethansulfonat (0,01 mol) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,1 g (32%) (±)-cis-1-(2-Aminoethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (Zwischenprodukt 4a) erhielt.
  • Die folgenden Zwischenprodukte, wie in Tabelle I-2 gezeigt, wurden gemäß dieses Verfahrens dargestellt. Tabelle I-2
    • Beispiel I-5
  • Eine Mischung von (±)-cis-1-(2-Aminoethyl)-3-hydroxy-4- piperidinmethanol (0,064 mol), 2-Chlor-3-methylpyrazin (0,068 mol) und Calciumoxid (0,145 mol) wurde 5 Stunden lang bei 120ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Die Mischung wurde in CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH gelöst und über Dicalite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 90/10) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der ölige Rückstand wurde mit CH&sub3;CN verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4 g (23,5%) (±)-cis-1-[2-[(3-Methyl-2-pyrazinyl)- amino]ethyl]-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (Zwischenprodukt 5a) erhielt.
  • Auf ähnliche Weise wurden auch die folgenden Verbindungen dargestellt: Tabelle I-3
    • Beispiel I-6
  • Eine Mischung von (±)-cis-4-[[(4-Amino-5-chlor-2- methoxybenzoyl)oxy]methyl]-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,053 mol) in THF (250 ml) und einer Mischung von 1101 und 2-Propanol (25 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 10 Minuten bei 50ºC, und dann wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit NH&sub3; basisch gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 4,6 g (29%) (±)-cis-4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoesäure-(3-hydroxy-4-piperidinyl)methylester (Zwischenprodukt 6-a) erhielt.
  • Auf ähnliche Weise wurden auch die folgenden Verbindungen dargestellt: Tabelle I-4
    • Beispiel I-7
  • NaH (60%ige ölige Dispersion) (0,05 mol) wurde unter einer N&sub2;-Atmosphäre zu einer Mischung von (±)-trans-3- Hydroxy-4-piperidinmethanol (0,053 mol) und 1H-Imidazol (0,12 mol) in THF (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1-(4-Amino- 5-chlor-2-methoxybenzoyl)-1H-imidazol (0,023 mol) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH&sub3;CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,69 g Zwischenprodukt 7-a (siehe Tabelle) erhielt. Diese Fraktion wurde aus Methanol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,83 g Zwischenprodukt 7-a (11,5%) (Schmelzpunkt 160ºC) erhielt.
  • Auf diese und in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt: Tabelle I-5
  • (*) mit ¹/&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4; wird ein Ethandisäuresalz (2 : 1) angezeigt
    • Beispiel I-8
  • a) CaCO&sub3; (32,5 g) wurde zu einer Mischung von 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-amin (J. Med. Chem. (1988), 31(10)), 1934) (0,25 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) und CH&sub3;OH (200 ml) gegeben. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. N,N,N-Trimethylbenzolmethanaminiumdichloriodat (0,25 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zugesetzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erste Rückstand (7 g) wurde aus Petroleumbenzin kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5,26 g (2) erhielt. Der zweite Rückstand (45 g) wurde aus Petroleumbenzin kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 40,5 g (2) erhielt. Gesamtausbeute: 45,76 g bzw. 62,9% 3,4-Dihydro-9-iod-2H-1,5-benzodioxepin-6-amin (Zwischenprodukt 8-a).
  • b) Essigsäureanhydrid (0,13 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 8a (0,127 mol) in HOAc (450 ml), die bei Raumtemperatur gerührt wurde, getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (500 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, wodurch man 39,2 g bzw. 92,7% N-[3,4- Dihydro-9-iod-2H-1,5-benzdiazepin-6-yl]acetamid (Zwischenprodukt 8-b) erhielt.
  • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8-b (0,116 mol), KOAc (20 g) und Palladium auf Kohle (10%) (2 g, als Katalysator) in CH&sub3;OH (500 ml) wurde 16 Stunden bei 150ºC unter 4,9·10&sup6; Pa CO-Druck gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und über Dicalite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und anschließend zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäure gelöst und mit Essigsäureanhydrid (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser, mit NaOH (10%ige Lösung in Wasser) und nochmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 24 g bzw. 78,1% 3,4-Dihydro-9- acetylamino-2H-1,5-benzodiazepin-6- carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 8-c) erhielt.
  • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8-c (0,10 mol) und N-Bromsuccinimid (0,11 mol) in CH&sub3;CN (250 ml) wurde eine Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Wasser gegossen. Diese Mischung wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 27,38 g (91,3%) 8-Chlor-3,4-dihydro-9- acetylamino-2H-1,5-benzodiazepin-6-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 8-d) erhielt.
  • e) Zwischenprodukt 8-d (0,091 mol) wurde zu KOH (0,91 mol) in H&sub2;O (500 ml) gegeben, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit HCl (36%ige Lösung in Wasser) (pH = ±4) angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 21,53 g (97,1%) 8-Chlor-3,4-dihydro-9-acetylamino-2H- 1,5-benzodiazepin-6-carbonsäure (Zwischenprodukt 8-e) erhielt.
    • Beispiel I-9
  • a) Eine Mischung von N-(2,3-Dimethoxyphenyl)acetamid (Eur. J. Med. Chem. (1988), 23, 6, S. 501-510) (0,91 mol) und N-Bromsuccinimid (0,91 mol) in CH&sub3;CN (2000 ml) wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in H&sub2;O (2000 ml) gegossen und zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 93,8 g N-(6-Chlor-2,3-dimethoxyphenyl)acetamid (44,9%) (Zwischenprodukt 9-a).
  • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt 9-a (0,59 mol) in 1101 (20%ige Lösung in Wasser) (1500 ml) wurde 2 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit NaOH (50%ige Lösung in Wasser) basisch gestellt und zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 110 g (100%) 6-Chlor-2,3-dimethoxybenzolamin (Zwischenprodukt 9-b) erhielt.
  • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 9-b (0,59 mol) und CaCO&sub3; (75 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) und CH&sub3;OH (300 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. N,N,N-Trimethylbenzolmethanaminiumdichloriodat (0,6 mol) wurde portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit H&sub2;O (1,5 l) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde abermals mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (170 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub3;OH/H&sub2;O 80/20) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 114,16 g (61,7%) 6-Chlor-4-iod-2,3- dimethoxybenzolamin (Zwischenprodukt 8-c) erhielt.
  • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8-c (0,36 mol), Kaliumacetat (45 g) und Palladium auf Kohle (10%) (2 g) in CH&sub3;OH (450 ml) wurde 18 Stunden lang bei 125ºC unter CO (4,9·10&sup6; Pa CO-Druck) gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und über Hyflow filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O verdünnt und dreimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 67,1 g (75,9%) 4-Amino-5-chlor- 2,3-dimethoxybenzoatmethylester (Zwischenprodukt 8-d) erhielt.
  • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8-d (0,27 mol) und KOH (2,7 mol) in H&sub2;O (1000 ml) wurde 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit HCl (36%) angesäuert, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 53 g (84,8%) 4- Amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoesäure (Zwischenprodukt 8-e) erhielt.
    • Beispiel I-10
  • Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2- dimethyl-7-benzofurancarbonsäure (0,3 mol) und 1,1'- Carbonyldiimidazol (0,3 mol) in CH&sub3;CN (1000 ml) wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 50ºC), wodurch man 50 g (58%) N-[4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarbonyl]-1H-imidazol (Zwischenprodukt 9-a) erhielt.
  • Auf ähnliche Weise wurden auch die folgenden Verbindungen dargestellt:
  • N-[4-Amino-5-Chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranoyl]-1H- imidazol (Zwischenprodukt 9-b)
  • N-[8-Chlor-3,4-dihydro-9-acetylamino-2H-1,5- benzdiazepin-6-oyl]-1H-imidazol (Zwischenprodukt 9-c)
  • N-[4-Amino-5-chlor-2,3-dimethoxybenzoyl]-1H-imidazol (Zwischenprodukt 9-d).
    • Darstellung der Endprodukte Beispiel F-1
  • Reaktion unter einem N&sub2;-Strom. Natriumhydrid (60%ige ölige Dispersion) (0,013 mol) wurde zu einer Lösung von (±)-trans-1-Butyl-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (0,013 mol) in THF (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt (Lösung I). 8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-5-carbonsäure (0,013 mol) wurde in Acetonitril (80 ml) gelöst. 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,015 mol) wurde zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in THF (80 ml) gelöst (= Lösung 11). Lösung (II) wurde in Lösung (I) gegossen, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 93/7) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in. 2-Propanol gelöst und in das Ethandisäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 60ºC), wodurch man 1,5 g (24%) (±)-trans-8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 5-carbonsäure-(1-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methylester/Ethandioat (1 : 1); Schmp. 201,6ºC, (Verb. 30) erhielt.
    • Beispiel F-2
  • Eine Mischung von (±)-cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure-(3-hydroxy-4-piperidinyl)methylester (0,016 mol), Brombutan (0,02 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,03 mol) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde 20 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde nochmals durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH&sub3;CN kristallisiert. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum: 50ºC), wodurch man 1,4 g (24%) (±)-cis-4-Amino-5-chlor-2- methoxybenzoesäure-(1-butyl-3-hydroxy-4- piperidinyl)methylester; Schmp. 121,4ºC, (Verb. 3) erhielt.
    • Beispiel F-3
  • (±)-trans-8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 5-carbonsäure-(1-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methylester/Ethandioat (1 : 1) (0,0055 mol) wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie an RP-18 (Laufmittel: (0,5% NH&sub4;OAc in H&sub2;O)/CH&sub3;OH 35/65) vorgereinigt und dann durch chirale Säulenchromatographie an Chiralcel OD (Laufmittel: Hexan/Ethanol 85/15) in seine optischen Isomeren getrennt (Racematspaltung). Zwei gewünschte Fraktionsgruppen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel wurden abgedampft. Die jeweiligen Rückstände wurden (getrennt) durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 94/6) gereinigt. Die reinen Fraktionen der einzelnen Enantiomere wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,540 g (-)-Enantiomer und 0,330 g (+)-Enantiomer erhielt. Das das (-)- Enantiomer enthaltende Öl wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und dann getrocknet (Vakuum, 40ºC); wodurch man 0,49 g ((-)-trans)-8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-carbonsäure-(1-butyl-3-hydroxy-4- piperidinyl)methylester (Verb. 32) erhielt; [α]D²&sup0; = -31,12 (Konz. = 4,89 mg/5 ml in CH&sub3;OH). Das das (+)- Enantiomer enthaltende Öl wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und dann getrocknet (Vakuum, 40ºC), wodurch man 0,3 g ((+)-trans)-8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-carbonsäure-(1-butyl-3-hydroxy-4- piperidinyl)methylester (Verb. 33) erhielt; [α]D²&sup0; = +31,31 (Konz. = 5,27 mg/5 ml in CH&sub3;OH).
    • Beispiel F-4
  • Eine Mischung von Verbindung 37 (siehe Tabelle 1) (0,0052 mol) und HCl (5 ml) in THF (52 ml) wurde eine Stunde lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit NH&sub3; basisch gestellt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen NH&sub3;/Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und dann aus CH&sub3;CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,75 g (37,5%) Verbindung 38 (siehe Tabelle 1) erhielt.
    • Beispiel F-5
  • Zwischenprodukt 6-d (0,007 mol) wurde in CH&sub3;OH (70 ml) gelöst. Oxiran (Gas) wurde 2 Stunden durch die Lösung perlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH&sub3;CN (0ºC) kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 0,85 g (32%) Verbindung 78 (siehe Tabelle 5) erhielt.
    • Beispiel F-6
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 6-d (0,01 mol) und Ethanal (0,01 mol; Lösung in THF) in THF (150 ml) wurde mit Platin auf Kohle (1 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (4%ige Lösung, 1 ml) hydriert. Nach der H&sub2;- Aufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE mit etwas CH&sub3;CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40ºC), wodurch man 1 g (27%) Verbindung 79 (siehe Tabelle 5) erhielt.
    • Beispiel F-7
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 4-m (0,019 mol), 6-Chlor-2,3-dihydro-8-iod-1,4-benzodioxin-5-amin (0,013 mol), Palladium auf Kohle (1 g) und N,N- Diethylethanamin (4 g) in CH&sub3;CN (100 ml) wurde in einem Autoklaven (CO-Druck = 50 kg) 20 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 95/5) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und in das Ethandisäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40ºC), wodurch man 2,5 g (33%) Verbindung 108 (siehe Tabelle 5) erhielt. Diese Fraktion wurde nochmals durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde verfestigt und als Ethandisäuresalz aus 2-Propanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1 g Verbindung 108 (siehe Tabelle 5).
    • Beispiel F-8
  • Verbindung 32 (0,0025 mol) wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur in 2-Propanol (20 ml) gerührt. Die so erhaltene Suspension wurde bis zur vollständigen Auflösung erhitzt (fast bis auf Rückflußtemperatur). Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. HCl in 2-Propanol (18 Tropfen) wurde im Verlauf von 15 Minuten zugetropft, was zu einer langsamen Ausfällung führte. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol (5 ml) gewaschen und dann getrocknet (Vakuum, 40ºC). Das Filtrat wurde mit HCl in 2-Propanol (21 Tropfen) und 2-Propanol (30 ml) behandelt, und die oben beschriebene Reaktionsvorschrift wurde wiederholt. Gesamtausbeute 1,5 g Verbindung 109 (siehe Tabelle 5). Tabelle F-1 Tabelle F-2 Tabelle F-3 Tabelle F-4 Tabelle F-4-b Tabelle F-5 Tabelle F-6
  • (*) ¹/&sub2;C&sub4;H&sub4;O&sub4;.C&sub3;H&sub8;O bedeutet (E)-2-Butendisäuresalz (2 : 1).2-Propanol Tabelle F-7 Tabelle F-8
  • (*) ¹/&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4; bedeutet (E)-2-Butendisäuresalz (2 : 1)
  • (**) C&sub2;H&sub2;O&sub4; bedeutet Ethandisäuresalz (1 : 1)
    • Pharmakologisches Beispiel P-1: Gastrointestinale Motilität im wachen Hund
  • Kraftaufnehmer mit Dehnungsmeßstreifen wurden vor dem Implantieren geeicht (Schuurkes et al., 1978). Weiblichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 7-17 kg wurden unter Vollnarkose und aseptischen Bedingungen isometrische Kraftaufnehmer implantiert. Nach einer medianen Laparotomie wurden (zur Messung der antroduodenalen Motilität) an der serosalen Seite von Magen und Zwölffingerdarm 4 Kraftaufnehmer angenäht. Zur Untersuchung der Motilität des Magens, des Dünndarms und der antroduodenalen Koordination wurden am Antrum (in einem Abstand von 4 cm vom Pylorus), am Pylorus und am Zwölffingerdarm (in einem Abstand von 4 und 8 cm vom Pylorus) Kraftaufnehmer angebracht. Die Drähte wurden durch einen Tunnel unter der Haut an der linken Rippenflanke durch einen Einstich zwischen den Schulterblättern geführt. Das Verbindungsstück wurde an die Zuleitungsdrähte angelötet und durch eine Segeltuchummantelung geschützt. Die Erholungszeit für die Hunde betrug mindestens zwei Wochen. Nach ±20 Stunden Fasten bei Wasser ad libitum wurde mit den Versuchen begonnen. Bei den Versuchen konnten sich die Hunde frei in ihren Käfigen bewegen. Die Käfige waren in einem besonderen Raum errichtet, der mit Glas versehen war, das in einer Richtung für Licht durchlässig war, d. h. der Beobachter konnte die Hunde sehen, die Hunde den Beobachter dagegen nicht. Mit Hilfe dieses Systems war es möglich, die Hunde auf Verhaltensänderungen zu beobachten und die Anzahl der Kotabsetzungen zu bestimmen. Die Informationen von den Kraftaufnehmern wurden in digitalisierter Form (aufgenommen bei 5 Hz) über einen kleinen Senderkasten übertragen. Dieser Kasten befand sich in einem vom Hund getragenen Mantel. Die Signale wurden über ein Mikrophon, das sich oberhalb jedes Käfigs befand, empfangen und an ein zentrales Computersystem weitergeleitet (5 Hz Frequenz). Es ist möglich, die Motilität von 8 Hunden (4 Kanäle pro Hund) 24 Stunden am Tag aufzuzeichnen.
  • Die Hunde mit den Kraftaufnehmern mit Dehnungsmeßstreifen wurden in der Ruhephase des interdigestiven Stadiums 30 Minuten nach der Passage eines "Migrating Motor Complex" (MMC) (Phase III) gefüttert. Die Mahlzeit bestand aus 75 g Hundefutter. Zwei Stunden nach dem Füttern wurde Lösungsmittel bzw. Testverbindung p. o. (in einem Volumen von ≤ 5 ml, mit jeweils 2,5 ml Wasser vorher und nachher, über eine Schlundsonde) verabreicht. Die antroduodenale Motilität wurde für einen Zeitraum von wenigstens 10 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet.
  • Die mittlere Amplitude der Kontraktionen von Antrum, Pylorus und Zwölffingerdarm über einen Zeitraum von 30 Minuten wurde in % der mittleren maximalen Kontraktionen während eines "Migrating Motor Complex" (MMC) berechnet. Die Wirkung der Arzneimittel auf die Amplitude der Kontraktionen eine Stunde nach der Verabreichung wurden in Prozent der Amplitude 30 min vor der Verabreichung der Arzneimittel ausgedrückt. Diese Wirkungen wurden mit den Wirkungen nach der Verabreichung von Lösungsmittel auf dieselben Hunde über eine identische Zeitspanne verglichen.
  • Ebenfalls bewertet wurde die Verbesserung der Koordination.
    • Tabelle P-1
  • Wirkung von Verbindung 30 auf Antrum, Pylorus, Zwölffingerdarm und Koordination
  • ΔA ist die mittlere Vergrößerung der Amplitude der Antrumkontraktionen (ausgedrückt in % MMC).
  • ΔP ist die mittlere Vergrößerung der Amplitude der Pyloruskontraktionen (ausgedrückt in % MMC).
  • ΔD ist die mittlere Vergrößerung der Amplitude der Zwölffingerdarmkontraktionen (ausgedrückt in % MMC).
    • Pharmakologisches Beispiel P-2: Magenentleerung einer akalorischen, flüssigen, durch Verabreichung von Lidamidin verzögerten Testmahlzeit in wachen Hunden
  • Weiblichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 7-14 kg wurde beigebracht, ruhig in Pawlow-Rabmen zu stehen. Unter Vollnarkose und aseptischen Bedingungen wurden ihnen Magenkanülen eingepflanzt. Nach medianer Laparotomie wurde in Längsrichtung zwischen großer und kleiner Magenkurvatur, 2 cm über dem Plexus hypogastricus superior, ein Einschnitt in der Magenwand vorgenommen. Die Kanüle wurde mittels einer doppelten Tabaksbeutelnaht an der Magenwand befestigt und über einen Einstich im linken Quadranten des Hypochondriums herausgeführt. Die Erholungszeit für die Hunde betrug mindestens zwei Wochen. Nach ±24 Stunden Fasten bei Wasser ad libitum wurde mit den Versuchen begonnen. Zu Beginn des Experiments wurde die Kanüle geöffnet, um etwa vorhandenen Magensaft bzw. Futterreste zu entfernen.
  • Der Magen wurde mit 40 bis 50 ml lauwarmen Wasser gereinigt. Die Testverbindung wurde i. v. (in einem Volumen von ≤ 3 ml über die Vena cephalica), s. c. (in einem Volumen von ≤ 3 ml) oder p. o. (in einem Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht, intragastrisch über die Kanüle verabreicht, wobei eine Vorrichtung, die das Lumen der Kanüle ausfüllte, verwendet wurde; nach der Injektion der Testverbindung wurden zur Korrektur für das Totvolumen im Injektionssystem 5 ml 0,9%ige NaCl injiziert) verabreicht. Unmittelbar nach der Verabreichung der Testverbindung bzw. deren Lösungsmittel wurden subkutan 0,63 mg/kg Lidamidin gegeben. 30 Minuten später wurde zur Bestimmung der im Magen vorhandenen Menge an Flüssigkeit die Kanüle geöffnet, und die Flüssigkeit wurde dann sofort wieder zurückgeführt. Dann wurde über die Kanüle die Testmahlzeit verabreicht. Diese Testmahlzeit bestand aus 250 ml destilliertem Wasser, das Glucose (5 g/l) als Marker enthielt. Die Kanüle blieb 30 min lang geschlossen, woraufhin der Mageninhalt zur Messung des Gesamtvolumens (t = 30 min) aus dem Magen ablaufen gelassen wurde. Für eine spätere Analyse wurde 1 ml Mageninhalt abgenommen, und das restliche Volumen wurde dann sofort wieder in den Magen zurückgeführt. Diese Sequenz wurde 4mal in 30-min-Abständen (t = 60, 90, 120, 150 min) wiederholt.
  • Die Glucosekonzentrationen in den 1-ml-Proben des Mageninhalts wurden auf einem automatischen Hitachi 717 Analysegerät mittels der Hexokinasemethode (Schmidt, 1961) gemessen. Diese Daten wurden zur Bestimmung der nach der jeweiligen 30-min-Periode noch im Magen verbliebenen absoluten Glucosemenge als Maßstab für das Restvolumen der Mahlzeit selbst, unabhängig von der Säuresekretion, verwendet.
  • Die Kurven wurden unter Anwendung einer gewichteten nichtlinearen Regressionsanalyse an die Meßpunkte (Glucose gegen Zeit) angepaßt. Die Magenentleerung wurde als zur Entleerung von 70% der Mahlzeit (t70%) benötigte Zeit quantifiziert. Die Kontrolleerzeit wurde als mittlere t70% der letzten 5 Lösungsmittelexperimente mit dem selben Hund berechnet. Eine Beschleunigung der verzögerten Magenentleerung (Δt) wurde als Zeltdifferenz zwischen t70% Verbindung und t70% Lösungsmittel berechnet. Zur Korrektur für Variationen der Entleerungsrate zwischen verschiedenen Hunden wurde Δt als % von t70% Lösungsmittel ausgedrückt (Schuurkes et al., 1992)).
    • Tabelle P-2
  • Beschleunigung der Magenentleerung einer flüssigen, durch Verabreichung von Lidamidin verzögerten Mahlzeit in wachen Hunden durch Verbindung 30.
    • Tabelle P-3
  • Die Beschleunigung der Magenentleerung einer flüssigen, durch Verabreichung von Lidamidin verzögerten Mahlzeit in wachen Hunden wurde bei einer Dosis von 0,0025 mg/kg für die folgenden Verbindungen gemessen.
    • Tabelle P-4
  • Die Beschleunigung der Magenentleerung einer flüssigen, durch Verabreichung von Lidamidin verzögerten Mahlzeit in wachen Hunden wurde bei einer Dosis von 0,0025 mg/kg für die folgenden Zwischenprodukte gemessen.
  • Zwischenpr. Nr. ΔT/T
  • 6-j -0,18
  • 6-k -0,49
  • 6-l -0,75
  • 6-m -0,30
  • 7-a -0,32
    • Beispiele für Zusammensetzungen
  • Die folgenden Formulierungen stehen beispielhaft für typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Einzeldosisform, die sich zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Warmblüter eignen.
  • Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
    • Beispiel C-1: Lösung zur oralen Verabreichung
  • 9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g der A. S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 g Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q. s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel C-2: Kapseln
  • 20 g der A. S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.
    • Beispiel C-3: Lacktabletten Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 g der A. S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
    • Überzug
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
    • Beispiel C-4: Injektionslösung
  • 1,8 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50ºC wurde die Lösung unter Rühren mit 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g der A. S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q.s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A. S. pro ml ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel C-5: Zäpfchen
  • 3 Gramm A. S. wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid und 300 Gramm Triglyceride wurden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen mit jeweils 30 mg pro ml der A. S. erhielt.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I)
deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxid-Formen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze, wobei
R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy steht;
R² für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht,
oder R¹ und R² zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel
-O-CH&sub2;-O- (a-1),
-O-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-2),
-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- (a-3),
-O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-4),
-O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- (a-5),
-O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- (a-6)
bilden können, wobei in den zweiwertigen Resten ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sein können,
R³ für Wasserstoff oder Halogen steht;
R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
L für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanon, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl, steht,
oder L für einen Rest der Formel
-Alk-R&sup5; (b-1),
-Alk-X-R&sup6; (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R&sup8; (b-3), oder
-Alk-Y-C(=O)-NR¹&sup0;R¹¹ (b-4)
steht, wobei Alk jeweils für C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkandiyl steht; und
R&sup5; für Wasserstoff, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkanon, Aryl, Di(aryl)methyl oder Het¹ steht;
R&sup6; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Het² steht;
X für O, S, SO&sub2; oder NR&sup7; steht; wobei R&sup7; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl steht;
R&sup8; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Di(aryl)methyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Hydroxy steht;
Y für NR&sup9; oder eine direkte Bindung steht; wobei R&sup9; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl steht;
R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen, oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, das R¹&sup0; und R¹¹ trägt, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden können, die beide jeweils gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino substituiert sind, oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, das R¹&sup0; und R¹¹ trägt, einen Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest bilden können, die beide jeweils gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sind;
wobei Aryl jeweils für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino und Aminocarbonyl ausgewählt sind, substituiertes Phenyl steht; und
Het¹ und Het² jeweils unabhängig voneinander aus Furan; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiertes Furan; Tetrahydrofuran; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuran; Dioxolan; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Dioxolan; Dioxan; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Dioxan; Tetrahydropyran; durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Tetrahydropyran; Pyrrolidinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes Pyrrolidinyl; Pyridinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes Pyridinyl; Pyrimidinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino und Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino ausgewählt sind, substituiertes Pyrimidinyl; Pyridazinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen ausgewählt sind, substituiertes Pyridazinyl; Pyrazinyl; durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind, substituiertes Pyrazinyl ausgewählt sind;
Het¹ auch ein Rest der Formel
sein kann;
Het¹ und Het² jeweils unabhängig voneinander aus den Resten der Formel
ausgewählt sein können;
R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Methoxy und R² für Wasserstoff steht; oder wobei R¹ und R² zusammen einen Rest der Formel (a-2), (a-3) oder (a-4) bilden; und R³ für Chlor steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei sich die Hydroxy- bzw. Methoxygruppe in der trans-Stellung bezogen auf die Methylengruppe an der zentralen Piperidineinheit befindet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei denen es sich um (±)-trans-8-Amino-7-chlor-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäure-(1-butyl-3- hydroxy-4-piperidinyl)methylester, um deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen handelt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff mischt.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Zwischenprodukte der Formel (V)
deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 für Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
9. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) mit der trans-Konfiguration, wobei R4a für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine Schutzgruppe steht, bei dem man
a) ein Zwischenprodukt der Formel (XI) mit der cis-Konfiguration, in dem R4a wie oben definiert ist und PG für eine Schutzgruppe steht, unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von CuO.Cr&sub2;O&sub3;, einer geeigneten Base, rührt; oder
b) ein Zwischenprodukt der Formel (XII) mit der cis-Konfiguration unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von CuO.Cr&sub2;O&sub3; rührt;
c) ein Zwischenprodukt der Formel (XIII) mit Boran oder einem Derivat davon umsetzt und anschließend oxidativ aufarbeitet;
und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie aufreinigt.
10. Verfähren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Carbonsäurederivat der Formel (III) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon umsetzt;
b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in welchem W für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit einem Reagens der Formel (V) N-alkyliert;
c) ein geeignetes Keton- oder Aldehydzwischenprodukt der Formel L'=O (VI), wobei L'=O für eine Verbindung der Formel L-H steht, in der die beiden geminalen Wasserstoffatome in der C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkandiyleinheit durch =O ersetzt sind, mit einem Piperidin der Formel (V) umsetzt;
d) ein Zwischenprodukt der Formel (XIII), in welchem X für Brom oder Iod steht, in Gegenwart eines Zwischenprodukts der Formel (II) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und eines tertiären Amins bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung alkoxycarbonyliert;
und gewünschtenfalls Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsverfahren ineinander umwandelt; und weiterhin gewünschtenfalls durch Behandlung mit einer Säure die Verbindung der Formel (I) in ein therapeutisch wirksames, nicht-toxisches Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt durch Behandlung mit Alkali die Säureadditionssalzform in die freie Base umwandelt; und gewünschtenfalls stereochemisch isomere Formen oder N-Oxid-Formen davon darstellt.
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