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DE69711020T2 - Thiazole derivate als protein kinase c inhibitoren - Google Patents

Thiazole derivate als protein kinase c inhibitoren

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DE69711020T2
DE69711020T2 DE69711020T DE69711020T DE69711020T2 DE 69711020 T2 DE69711020 T2 DE 69711020T2 DE 69711020 T DE69711020 T DE 69711020T DE 69711020 T DE69711020 T DE 69711020T DE 69711020 T2 DE69711020 T2 DE 69711020T2
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DE
Germany
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formula
compound
alkyl
optionally
Prior art date
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DE69711020T
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DE69711020D1 (de
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Kaoru Abe
Toyoki Mori
Kazuyoshi Nagami
Kenji Nakaya
Tomoichi Shinohara
Fujio Tabusa
Isao Takemura
Yoshihisa Tanada
Michiaki Tominaga
Takahito Yamauchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Thiazolderivat.
    • STAND DER TECHNIK
  • Bisher sind verschiedene Thiazolderivate bekannt, von denen einige Verbindungen mit denen der vorliegenden Erfindung etwas ähnlichen Substituenten in den folgenden Literaturstellen offenbart werden.
  • Die JP-A-2-306916 offenbart Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, die eine Benzazolverbindung der folgenden Formel umfassen:
  • worin X S oder > N-R³ ist (R³ ist H, Niederalkyl usw.); R¹ ist Halogen, Cyan, cyansubstituiertes Niederalkoxy, Phenylalkyl mit einem Substituenten am Benzolring, substituiertes Furylalkoxy, substituiertes Pyrrolidinylalkyl, substituiertes Amino, substituiertes Aminoalkyl oder -alkoxy usw.; R² ist Pyrrolyl mit gegebenenfalls einem Alkylsubstituenten, Thienyl, Pyridylthioniederalkyl, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 aus Niederalkoxy, Niederalkyl, OH, Halogen oder -O-Y-NR&sup8;R&sup9; (Y ist Niederalkylen, R&sup8; und R&sup9; sind jeweils H, Niederalkyl, Cycloalkyl oder beide sind unter Bilden einer stickstoffhaltigen, 5- oder 6gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Gruppe miteinander verbunden) ausgewählte Substituenten aufweist, oder -NR¹&sup0;R¹¹ (R¹&sup0; und R¹¹ sind jeweils H, Niederalkyl, substituiertes Phenyl oder beide sind unter Bilden einer heterocyclischen Gruppe miteinander verbunden). Die Benzazolverbindungen dieser Literaturstelle unterscheiden sich jedoch von den Thiazolverbindungen der vorliegenden Erfindung in den Substituenten in 2-Stellung des Thiazolkerns bedeutend. Daneben offenbart diese Literaturstelle keine Verbindungen mit Proteinkinase-C-Hemmaktivität wie in der vorliegenden Erfindung.
  • Das europäische Patent 318 084 (= US-Patent 4 957 932 und 5 037 840) offenbart, daß die Benzoheteroazole der folgenden Formel Leukotrienantagonisten und Hemmer der Leukotrienbiosynthese sind und als Antiasthmatika, Antiallergika, Entzündungshemmer und zytoprotektive Mittel brauchbar sind.
  • worin R¹ H, Halogen, Alkyl usw. ist; R² Alkyl, Alkenyl usw. ist; R³ H oder R² ist; R&sup4; H, Halogen, -NO&sub2; usw. ist; R&sup5; H, Halogen, -NO&sub2; usw. ist; R&sup7; H oder Alkyl ist; X² und X³ O, S, S(O) usw. sind; X&sup4; NR³, O oder S ist; Z¹ und Z² -CONR³- oder -HET(-R³-R&sup5;)- sind und Q¹ und Q² -COOR³, -CONHS(O)&sub2;R¹³, -CN usw. sind. Diese Benzoheteroazole dieser Literaturstelle unterscheiden sich jedoch von den Thiazolverbindungen der vorliegenden Erfindung in dem Substituenten in 2- Stellung des Azolkerns wesentlich. Daneben offenbart diese Literaturstelle keine Verbindung mit Proteinkinase-C-Hemmaktivität.
  • Einige Thiazol- oder Benzothiazolverbindungen mit den Benzoheterazolen des vorstehenden europäischen Patents 318 084 ähnlicher chemischer Struktur werden auch in den PCT-Veröffentlichungen WO93/21168 und WO93/21169 offenbart und darin wird erwähnt, daß diese Verbindungen als Leukotrienantagonisten brauchbar sind, aber diese Thiazol- oder Benzothiazolverbindungen dieser Literaturstellen unterscheiden sich gleichermaßen deutlich von den Thiazolverbindungen der vorliegenden Erfindung in dem Substituenten in 2-Stellung und weiter offenbaren diese Literaturstellen auch keine Verbindungen mit Proteinkinase-C-Hemmaktivität.
  • Die EP-A-0 638 564 offenbart Benzothiazolsulfonamidverbindungen mit einer Aktivität als Proteinphosphorylase- und Proteinkinase-C-Inhibitoren.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Thiazolderivate der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen und sind bisher in keiner Literaturstelle offenbart worden und weisen die folgende Formel (1) auf.
  • worin T ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist;
  • u 0 oder 1 ist;
  • R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder beide unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 4 oder 5) oder unter Bildung eines Benzolrings vereinigt sind, der gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, einem Amin gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten oder einem Halogenatom ausgewählt ist;
  • R³ eine Gruppe der Formel:
  • ist, wobei R11a' eine Hydroxygruppe oder eine Piperazinylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen ist; R11b' ein Wasserstoffatom ist; p' 1 ist; A ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist; Z O oder S ist; s 0 oder 1 ist; m 1 oder 2 ist;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl ist;
  • die R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Substituent sind, der aus (a) einem Wasserstoffatom, (b) einem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl mit gegebenenfalls 1 bis 3 Hydroxysubstituenten, (c) einem Halogenatom, (d) einer Gruppe der Formel: -(O)t-A-(CO)l-NR&sup7;R&sup8; (wobei t 0 oder 1 ist, A ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist, l 0 oder 1 ist und R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden, die ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einer Gruppe der Formel: -(A)l-NR&sup9;R¹&sup0; (wobei A und l wie oben definiert sind und R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden, die ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten aufweist), einem C&sub1;-C&sub6;- Alkyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Hydroxysubstituenten, einer Hydroxygruppe und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl ausgewählt ist), (e) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (f) einem C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (g) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogensubstituenten, (h) einem halogensubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (i) einem carboxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (j) einem C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl, (k) einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy, (l) einem Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, (m) einem C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyloxy, (n) Phenyl, (o) Phenyloxy, (p) Hydroxy, (q) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, (r) einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder (s) einem Amino gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten ausgewählt ist;
  • R&sup6; eine Gruppe der Formel:
  • (1) -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a oder (2) -CO-C=C-COR¹&sup4; ist,
  • wobei p 0 oder 1 ist;
  • R11b ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
  • R11a ein Hydroxy, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder eine 5- bis 10gliedrige, monocyclische oder dicyclische, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringelement ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der aus (i) einem C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, (ii) einer Gruppe der Formel: -(B)l-NR¹²R¹³ (wobei l wie oben definiert ist, B -CO-A- (A ist wie oben definiert), Carbonyl oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist und R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind, das durch ein Amino mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten substituiert ist, oder beide mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung einer 5- bis 12gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, dicyclischen oder spirocyclischen, heterocyclischen Gruppe, die ein Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, vereinigt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten enthalten kann, der aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, einem durch ein C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem Amino mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;- Alkylsubstituenten und einem hydroxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt ist), (iii) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) einem hydroxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (v) einem Pyridyl, das gegebenenfalls durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit gegebenenfalls einem Halogensubstituenten am Pyridinring substituiert ist, (vi) einem halogensubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (vii) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (viii) einem C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl, (ix) Hydroxy, (x) einem durch Tetrahydropyranyloxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (xi) einem Pyrimidyl, (xii) einem durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (xiii) Carboxy, (xiv) einem Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, (xv) einem Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, das gegebenenfalls ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxy am Phenylring aufweist, (xvi) einem C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy und (xvii) einem Piperidinyl mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten am Piperidinring bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
  • R¹&sup4; Hydroxy oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist und,
  • wenn m 1 ist, die Gruppen A und R&sup5; unter Bildung einer Gruppe der Formel:
  • vereinigt sein können, wobei R&sup6; wie oben definiert ist, und r 0, 1 oder 2 ist, oder, wenn m 2 ist, zwei R&sup5;-Gruppen unter Bildung eines C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxys, eines C&sub1;- C&sub6;-Alkylens oder einer Gruppe der Formel: -(CH&sub2;)&sub2;-CONH- vereinigt sein können oder die Gruppen R&sup5; und R&sup6; unter Bildung einer Gruppe der Formel: -CO-CH(R²&sup8;)- CH(R28')-W- (wobei R²&sup8; und R²&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxygruppe sind, mit der Maßgabe, daß sowohl R²&sup8; als auch R28' nicht gleichzeitig eine Carboxygruppe sind, und W -N(R29a)- oder
  • ist (wobei R29a ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R29b ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und X wie oben definiert ist)), vereinigt sein können, oder ein Salz davon.
  • Die Thiazolderivate der Formel (1) zeigen eine Hemmaktivität auf Proteinkinase C (PKC, Ca²&spplus;/Phospholipid-abhängige Serin-/Threonin-Proteinphosphatase) und sind als Proteinkinase-C-Inhibitor brauchbar.
  • Es ist bewiesen worden, daß PKC eine wichtige Rolle bei der Regulierung verschiedener biologischer Funktionen wie etwa der Metabolismusregulierung, der Zellvermehrung, der Zelldifferenzierung, der Neurotransmitter-Freisetzungsreaktion usw. spielt. Es zeigt sich daher, daß ein PKC-Inhibitor bei der Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Krankheiten brauchbar sein kann, die durch die Überfunktion der vorstehend angeführten biologischen Funktionen, an denen PKC beteiligt ist, hervorgerufen werden.
  • Genauer sind die Proteinkinase-C-Inhibitoren, die als aktiver Bestandteil das vorliegende Thiazolderivat enthalten, als Mittel zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie etwa rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, multiple Sklerose, Psoriasis usw., verschiedene allergische Krankheiten wie etwa Crohn-Krankheit, Kolitis ulzerosa, Asthma, atopische Dermatitis, als Mittel zum Schutz vor Abstoßung bei einer Organtransplantation, GVHD-Reaktion usw., als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener ischämischer Krankheiten in Organen wie etwa Herz, Leber, Nieren, Hirn usw., akute Pankreatitis, Sepsis, durch Verbrennung, ARDS, durch Hemmen der Produktion aus T-Zellen wie etwa IL-2 stammenden Cytokins oder entzündlichen Cytokinins wie etwa TNF-α ausgelöstes, mehrfaches Organversagen brauchbar.
  • Weiter sind die Proteinkinase-C-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung durch andere biologische Funktionen wie etwa Zellvermehrung, Hormonsekretion, Regulierung des Metabolismus usw., die PKC betreffen, bei der Prophylaxe oder Behandlung von Krebs, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Arteriosklerose, HIV- Infektion, Nephritis, Angiitis usw. brauchbar.
  • Jede Gruppe der vorstehenden Formel (1) bedeutet besonders die folgenden Gruppen.
  • Die Niederalkylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. ein.
  • Die Niederalkoxygruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert- Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy usw. ein.
  • Das Halogenatom ist ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom.
  • Die niederalkanoyloxysubstituierte Niederalkylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppen substituiert sein kann, zum Beispiel Acetyloxymethyl, 2-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 3-Acetyloxypropyl, 4- Acetyloxybutyl, 4-Isobutyryloxybutyl, 5-Pentanoyloxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl, 6- tert-Butylcarbonyloxyhexyl, 1,1-Dimethyl-2-hexanoyloxyethyl, 2-Methyl-3-acetyloxypropyl, Diacetyloxymethyl, 1,3-Diacetyloxypropyl usw. ein.
  • Die Alkylgruppe mit gegebenenfalls einem Hydroxysubstituenten schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe ein, die gegebenenfalls 1 bis 3 Hydroxysubstituenten aufweisen kann, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3- Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 1,3- Dihydroxypropyl, 5,5,4-Trihydroxypentyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 1- Hydroxyisopropyl, 2-Methyl-3-hydroxypropyl, 7-Hydroxypropyl, 8-Hydroxyoctyl usw. ein.
  • Die Niederalkylengruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkylengruppe, zum Beispiel Methylen, Ethylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, 1-Methyltrimethylen, Methylmethylen, Ethylmethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen usw. ein.
  • Die 5- bis 7gliedrige, gesättigte heterocyclische Gruppe, die durch Verbinden von R&sup7; und R&sup8; oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom mit oder ohne Unterbrechung durch ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom gebildet wird, ist zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Homopiperazinyl, Homomorpholino usw.
  • Die Niederalkanoylgruppe mit gegebenenfalls einem Hydroxysubstituenten schließt außer den vorstehenden Niederalkylgruppen eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Hydroxysubstituenten aufweisen kann, zum Beispiel Hydroxymethyl, 2- Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4- Hydroxybutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 5,5,4-Trihydroxypentyl, 5- Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 1-Hydroxyisopropyl, 2-Methyl-3-hydroxypropyl usw. ein.
  • Die Niederalkanoylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylgruppe, zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, t-Butylcarbonyl, Hexanoyl usw. ein.
  • Die vorstehende heterocyclische Gruppe, die durch eine Gruppe der Formel -(A)lNR&sup9;R¹&sup0; (A ist eine Niederalkylengruppe, l ist 0 oder 1, R&sup9; und R¹&sup0; sind gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe oder R&sup9; und R¹&sup0; sind mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bilden einer 5- oder 7gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Gruppe verbunden, die durch ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom unterbrochen wird oder nicht und wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Niederalkylsubstituenten aufweist), eine Niederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Hydroxysubstituenten, eine Hydroxygruppe und eine Niederalkanoylgruppe substituiert ist, schließt die vorstehend angeführten heterocyclichen Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten, die aus einer Gruppe der Formel -(A)l-NR&sup9;R¹&sup0; (A ist eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe, l ist 0 oder 1, R&sup9; und R¹&sup0; sind gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder R&sup9; und R¹&sup0; sind mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bilden einer 5- oder 7gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Gruppe verbunden, die durch ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom unterbrochen wird oder nicht und wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkylsubstituenten aufweist), einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 Hydroxysubstituenten, einer Hydroxygruppe und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ausgewählt sind, zum Beispiel 4-Methylpiperazinyl, 2-(4-Methyl-1- piperazinyl)methylmorpholino, 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-Methylhomopiperazinyl, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazinyl, 4-Morpholinopiperidinyl, 2-[(1- Pyrrolidinyl)methyl]morpholino, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Acetylpiperazinyl, 4- Dimethylaminopiperidinyl, 4-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)piperidinyl, 4-(4,5- Dimethyl-1-homopiperazinyl)-piperidinyl, 4-(3-Methyl-4-ethyl-1-piperazinyl)- piperidinyl, 4-(3-Methyl-4-n-propyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-(3,4-Dimethyl-1- piperazinyl)piperidinyl, 4-(4-Isopropyl-3-methylpiperazinyl)piperidinyl, 4-(4-Methyl-3-isopropylpiperazinyl)piperidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2,3-Dimethylpyrrolidinyl, 2,3,4-Trimethylpyrrolidinyl, 2-Propylmorpholino, 3-(1- Pyrrolidinyl)pyrrolidinyl, 3-Isopropylmorpholino, 2,3-Dimethylmorpholino, 4-n- Butylpiperidinyl, 3,4,5-Trimethylpiperidinyl, 3-Pentylpiperidinyl, 4-Methylhomopiperazinyl, 4,5-Dimethylhomvpiperazinyl, 4-Hexylhomopiperazinyl, 3-Methyl-4- ethylpiperazinyl, 3-Methyl-4-n-propyl-1-piperazinyl, 3,4-Dimethylpiperazinyl, 4- Isopropyl-3-methylpiperazinyl, 4-Methyl-3-isopropylpiperazinyl, 4-Methylhomomorpholino, 3-Propionylpyrrolidinyl, 4-Butyrylpiperidinyl, 4-Pentanoylpiperazinyl, 3-Hexanoylmorpholino, 4-Acetylhomopiperazinyl, 3-Hydroxymorpholino, 4-Hydroxyhomopiperazinyl, 4-Hydroxypiperazinyl, 3-Hydroxypyrrolidinyl, 3-Hydroxymethylpyrrolidinyl, 3-(3-Hydroxypropyl)morpholino, 2-Hydroxymethylhomomorpholino, 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)methylhomomorpholino, 4-(1,3-Dihydroxy-2- propyl)piperazinyl, 4-Ethylhomopiperazinyl, 3-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)pyrrolidinyl, 4-Methyl-3-(1-piperidinyl)methylpiperazinyl, 4-Methyl-3-(4-methyl- 1-homopiperazinyl)methylpiperazinyl, 4-Methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)methylpiperazinyl usw. ein.
  • Die vorstehende, durch eine Niederalkylgruppe substituierte heterocyclische Gruppe schließt die vorstehenden, durch 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen substituierten heterocyclischen Gruppen, zum Beispiel 4-Methylpiperazinyl, 3,4-Dimethylpiperazinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2- Propylpyrrolidinyl, 1-Methylpyrrolidinyl, 3,4,5-Trimethylpiperidinyl, 4- Butylpiperidinyl, 3-Pentylmorpholino, 4-Ethylhomopiperazinyl, 4- Methylhomopiperazinyl, 4-Hexylpiperazinyl, 4-Methylhomopiperazinyl, 4,5- Dimethylhomopiperazinyl, 3-Methyl-4-ethylpiperazinyl, 3-Methyl-4-n- propylpiperazinyl, 4-Isopropyl-3-methylpiperazinyl, 4-Methyl-3- isopropylpiperazinyl, 4-Methylhomomorpholino usw. ein.
  • Die niederalkoxycarbonylsubstituierte Niederalkylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel Methoxycarbonylmethyl, 3- Methoxycarbonylpropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 4- Ethoxycarbonylbutyl, 5-Isopropoxycarbonylpentyl, 6-Propoxycarbonylhexyl, 1,1- Dimethyl-2-butoxycarbonylethyl, 2-Methyl-3-tert-butoxycarbonylpropyl, 2- Pentyloxycarbonylethyl, Hexyloxycarbonylmethyl usw. ein.
  • Die niederalkanoyloxysubstituierte Niederalkylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe substituiert ist, zum Beispiel Acetyloxymethyl, 2-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 3-Acetyloxypropyl, 4- Acetyloxybutyl, 4-Isobutyryloxybutyl, 5-Pentanoyloxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl, 6-tert-Butylcarbonyloxyhexyl, 1,1-Dimethyl-2-hexanoyloxyethyl, 2-Methyl-3- acetyloxypropyl usw. ein.
  • Die Niederalkoxygruppe mit gegebenenfalls einem Halogensubstituenten schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Halogensubstituenten aufweist, zum Beispiel zusätzlich zu den vorstehenden Niederalkoxygruppen Trifluormethoxy, Trichlormethoxy, Chlormethoxy, Brommethoxy, Fluormethoxy, Iodmethoxy, Difluormethoxy, Dibrommethoxy, 2-Chlorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, 3- Chlorpropoxy, 2,3-Dichlorpropoxy, 4,4,4-Trichlorbutoxy, 4-Fluorbutoxy, 5- Chlorpentyloxy, 3-Chlor-2-methylpropoxy, 6-Bromhexyloxy, 5,6-Dichlorhexyloxy usw. ein.
  • Die halogensubstituierte Niederalkylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die 1 bis 3 Halogensubstituenten aufweist, zum Beispiel Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Iodmethyl, Difluormethyl, Dibrommethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 4,4,4- Trichlorbutyl, 4-Fluorbutyl, 5-Chlorpentyl, 3-Chlor-2-methylpropyl, 6-Bromhexyl, 5,6-Dichlorohexyl usw. ein.
  • Die carboxysubstituierte Niederalkylgruppe schließt eine Carboxyalkylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, zum Beispiel Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxyethyl, 3- Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, 1,1-Dimethyl- 2-carboxyethyl, 2-Methyl-3-carboxypropyl usw. ein.
  • Die Niederalkoxycarbonylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxystruktureinheit, zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl usw., ein.
  • Die aminocarbonylsubstituierte Niederalkoxygruppe mit gegebenenfalls einer Niederalkylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, die eine Aminocarbonylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 2 geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, zum Beispiel Aminocarbonylmethoxy, 2-Aminocarbonylethoxy, 1-Aminocarbonylethoxy, 3-Aminocarbonylpropoxy, 4- Aminocarbonylbutoxy, 5-Aminocarbonylpentyloxy, 6-Aminocarbonylhexyloxy, 1,1-Dimethyl-2-aminocarbonylethoxy, 2-Methyl-3-aminocarbonylpropoxy, Methylaminocarbonylmethoxy, 1-Ethylaminocarbonylethoxy, 2-Propylaminocarbonylethoxy, 1-Ethylaminocarbonylethoxy, 2-Propylaminocarbonylethoxy, 3-Isopropylaminocarbonylpropoxy, 4-Butylaminocarbonylbutoxy, 5-Pentylaminocarbonylpentyloxy, 6-Hexylaminocarbonylhexyloxy, Dimethylaminocarbonylmethoxy, 2-Diethylaminocarbonylethoxy, 2-Dimethylaminocarbonylethoxy, (N-Ethyl- N-propylamino)carbonylmethoxy, 2-(N-Methyl-N-hexylamino)carbonylethoxy usw. ein.
  • Die aminosubstituierte Niederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, die durch eine Aminogruppe mit gegebenenfalls 1 bis 2 C&sub1;-C&sub6;- Alkylsubstituenten substituiert ist, zum Beispiel Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1- Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 1,1- Dimethyl-2-aminoethyl, 2-Methyl-3-aminopropyl, Methylaminomethyl, 1- Ethylaminoethyl, 2-Propylaminoethyl, 3-Isopropylaminopropyl, 4- Butylaminobutyl, 5-Pentylaminopentyl, 6-Hexylaminohexyl, Dimethylaminomethyl, (N-Ethyl-N-propylamino)methyl, 2-(N-Methyl-N- hexylamino)ethyl usw. ein.
  • Die 5- bis 12gliedrige, gesättigte, heteromonocyclische, heterobicylische oder heterospirocyclische Gruppe, die durch Vereinigen von R¹² und R¹³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, mit oder ohne Unterbrechung durch ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom gebildet wird, schließt zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Homopiperazinyl, Homomorpholino, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonyl, 1,4-Diazabicyclo[4.4.0]decyl, 1,4-Diazaspiro[5.5]undecyl usw. ein.
  • Die niederalkoxysubstituierte Niederalkylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen aufweist, zum Beispiel Methoxymethyl, 3- Methoxypropyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Ethoxypropyl, 4-Ethoxybutyl, 5-Isopropoxypentyl, 6-Propoxyhexyl, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethyl, 2-Methyl-3- tert-butoxypropyl, 2-Pentyloxyethyl, Hexyloxymethyl usw. ein.
  • Die Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten schließt eine Aminogruppe mit gegebenenfalls 1 bis 2 geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, zum Beispiel Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N-Ethyl-N- propylamino, N-Methyl-N-butylamino, N-Methyl-N-hexylamino usw. ein.
  • Die vorstehende heterocyclische Gruppe mit einem aus einer Niederalkylgruppe, einer niederalkoxysubstituierten Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einer hydroxysubstituierten Niederalkylgruppe ausgewählten Substituenten schließt die vorstehend angeführten heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten, die aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppen aufweist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Afkoxystruktureinheit, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls 1 bis 2 geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die 1 bis 3 Hydroxysubstituenten aufweist, ausgewählt sind, zum Beispiel 4- Methylpiperazinyl, 3,4-Dimethylpiperazinyl, 4-Ethylpiperazinyl, 4- Methylhomopiperazinyl, 4-Dimethylaminopiperidinyl, 4-tert- Butoxycarbonylhomopiperazinyl, 4-n-Butylhomopiperazinyl, 4-(2-Hydroxyethyl)- piperazinyl, 3-Methylpiperazinyl, 4-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)piperazinyl, 4-(1,3- Dihydroxy-2-propyl)homopiperazinyl, 3,4,5-Trimethylpiperazinyl, 4-Isopropylpiperazinyl, 3,3,4-Trimethylpiperazinyl, 4,5-Dimethylhomopiperazinyl, 3-Methyl-4- ethylpiperazinyl, 3-Methyl-4-npropylpiperazinyl, 3-n-Propyl-4-methylpiperazinyl, 3-Methyl-4-isopropylpiperazinyl, 3-Ethyl-4-methylpiperazinyl, 3-Methyl-4-(2- methoxyethyl)piperazinyl, 3-Methyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl, 3-Isopropyl- 4-methylpiperazinyl, 4-Methyl-1,4-diazaspiro[5.5]undecyl, 3-Amino-1,4-diazabicyclo[4.4.0]decyl, 5-Hydroxymethyl-1,4-diazabicyclo[4.3.0]nonyl, 3-Ethoxycarbonylhomomorpholino, 3-Diethylaminomorpholino, 3-Methoxymethylpyrrolidinyl usw. ein.
  • Die Niederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Halogensubstituenten schließt zum Beispiel zusätzlich zu den vorstehenden Niederalkylgruppen halogensubstituierte Niederalkylgruppen ein.
  • Die Pyridylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten, die gegebenenfalls einen Halogensubstituenten am Pyridinring aufweisen kann, schließt eine Pyridylgruppe mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppen, die gegebenenfalls 1 bis 3 Halogensubstituenten am Pyridinring aufweisen kann, zum Beispiel Pyridyl, 3-Methylpyridyl, 4-Ethylpyridyl, 2- Propylpyridyl, 3-Butylpyridyl, 4-Pentylpyridyl, 4-Hexylpyridyl, 3,4- Dimethylpyridyl, 3,4,5-Trimethylpyridyl, 3-Trifluormethylpyridyl, 2- Chlormethylpyridyl, 4-(5-Bromhexyl)pyridyl, 3-Iodmethylpyridyl, 4-(2,2,2,- Trifluorethyl)pyridyl, 4-(5,6-Dichlorhexyl)pyridyl usw. ein.
  • Die Cycloalkylgruppe schließt eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw., ein.
  • Die tetrahydropyranyloxysubstituierte Niederalkylgruppe schließt eine tetrahydropyranyloxysubstituierte Alkylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine geradkettige oder verzweigkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, zum Beispiel (2- Tetrahydropyranyl)oxymethyl, 2-(3-Tetrahydropyranyl)oxyethyl, 1-(4- Tetrahydropyranyl)oxyethyl, 3-(2-Tetrahydropyranyl)oxypropyl, 4-(3- Tetrahydropyranyl)oxybutyl, 5-(4-Tetrahydropyranyl)oxypentyl, 6-(2- Tetrahydropyranyl)oxyhexyl, 1,1-Dimethyl-2-(3-tetrahydropyranyl)oxyethyl, 2- Methyl-3-(4-tetrahydropyranyl)-oxypropyl usw. ein.
  • Die Phenylniederalkylgruppe schließt eine Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, zum Beispiel Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl, 2-Methyl-3- phenylpropyl usw. ein.
  • Die Phenylniederalkoxygruppe schließt eine Phenylalkoxygruppe, bei der die Alkoxystruktureinheit eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe ist, zum Beispiel Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, 1-Phenylethoxy, 3- Phenylpropoxy, 4-Phenylbutoxy, 5-Phenylpentyloxy, 6-Phenylhexyloxy, 1,1- Dimethyl-2-phenylethoxy, 2-Methyl-3-phenylpropoxy usw. ein.
  • Die Niederalkanoyloxygruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe, zum Beispiel Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy, tert-Butylcarbonyloxy, Hexanoyloxy usw. ein.
  • Die Piperidinylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten am Piperidinring schließt eine Piperidinylgruppe mit gegebenenfalls einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, zum Beispiel Piperidinyl, 1-Methyl-4-piperidinyl, 1-Ethyl-3-piperidinyl, 1-Ethyl-2-piperidinyl, 1-Propyl-4- piperidinyl, 1-Butyl-4-piperidinyl, 1-Pentyl-4-piperidinyl, 1-Hexyl-4-piperidinyl, 1- Isobutyl-3-piperidinyl, 1-tert-Butyl-2-piperidinyl usw. ein.
  • Die Phenylniederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylendioxysubstituenten am Phenylring schließt zusätzlich zu den vorstehenden Phenylniederalkylgruppen eine Phenylalkylgruppe mit gegebenenfalls einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub4;- Alkylendioxygruppe am Phenylring, bei der die Alkylstruktureinheit eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, zum Beispiel 3,4- Methylendioxybenzyl, 2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)ethyl, 1-(3,4- Ethylendioxyphenyl)ethyl, 3-(2,3-Trimethylendioxyphenyl)propyl, 4-(3,4-Tetramethylendioxyphenyl)butyl, 5-(3,4-Methylendioxyphenyl)pentyl, 6-(2,3-Trimethylendioxyphenyl)hexyl usw. ein.
  • Die Niederalkylendioxygruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe, zum Beispiel Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy, Tetramethylendioxy usw., ein.
  • Der 5- bis 10gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heteromonocyclische oder heterobicyclische Rest mit 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählten Heteroatomen schließt zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, 1-Azabicyclooctyl, Homopiperazinyl, Homomorpholino, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonyl, 1,4- Diazabicyclo[4.4.0]decyl, Pyridyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, Thienyl, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,3,4-Tetrazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Chinolyl, 1,4-Dihydrochinolyl, Benzothiazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Carbostyril, 1,3-Dioxolanyl, Thiomorpholino, 3,4-Dihydrocarbostyril, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolyl, 2,3,4,5-Tetrahydrofuryl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolinyl, Indolidinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolidinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chromanyl, Isoindolinyl, Isochromanyl, Pyrazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolidinyl, Benzofuryl, 2,3- Dihydrobenzo[b]furyl, Benzothienyl, Tetrahydropyranyl, 4H-Chromenyl, 1H- Indazolyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrrolinyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyrazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Chinuclidinyl, 1,4- Benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4- benzothiazinyl, 1,4-Benzothiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinoxalinyl, 1,3-Dithia-2,4-dihydronaphthalinyl, 1,4-Dithianaphthalinyl, 2,5-Dihydrofurano[3.4-c]pyridyl, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H- azepinyl, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroazocinyl, 1,2,3,4,5,6,Tetrahydrooxepinyl, 1,3-Dioxolanyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyranyl usw. ein.
  • Die vorstehenden heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 3 aus (i) einer Niederalkylgruppe; (ii) einer Gruppe -(B)l-NR¹²R¹³ (l ist dasselbe wie vorstehend definiert, B ist eine Gruppe -CO-A- (A ist dasselbe wie vorstehend definiert), eine Carbonylgruppe oder eine Niederalkylengruppe, R¹² und R¹³ sind gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine aminosubstituierte Niederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten oder sind zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bilden eines 5- bis 12gliedrigen, gesättigten, heteromonocyclischen, heterobicyclischen oder spirocyclischen Heterorings mit oder ohne Unterbrechung durch ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom miteinander verbunden, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten aufweisen kann, der aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer niederalkoxysubstituierten Niederalkygruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einer hydroxysubstituierten Niederalkylgruppe ausgewählt ist); (iii) einer Niederalkoxycarbonylgruppe; (iv) einer hydroxysubstituierten Niederalkylgruppe; (v) einer Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Halogensubstituenten am Pyridinring substituiert ist; (vi) einer halogensubstituierten Niederalkylgruppe; (vii) einer Niederalkoxygruppe; (viii) einer Cycloalkylgruppe; (ix) einer Hydroxygruppe; (x) einer tetrahydropyranyloxysubstituierten Niederalkylgruppe; (xi) einer Pyrimidylgruppe; (xii) einer niederalkoxysubstituierten Niederalkylgruppe; (xiii) einer Carboxygruppe; (xiv) einer Phenylniederalkoxygruppe; (xv) einer Phenylniederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylendioxysubstituenten am Phenylring; (xvi) einer Niederalkanoyloxygruppe und (xvii) einer Piperidinylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten am Piperidin ausgewählten Substituenten schließen die vorstehenden heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten, die aus (i) einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; (ii) einer Gruppe -(B)l-NR¹²R¹³ (l ist dasselbe wie vorstehend definiert, B ist eine Gruppe -CO-A- (A ist dasselbe wie vorstehend definiert), eine Carbonylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe, R¹² und R¹³ sind gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die eine Aminogruppe mit gegebenenfalls 1 bis 2 geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylsubstituenten aufweist oder die beide zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bilden eines 5- bis 12gliedrigen, gesättigten, heteromonocyclischen, heterobicyclischen oder spirocyclischen Heterorings mit oder ohne Unterbrechung durch ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkoxysubstituenten aufweist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkoxysubstituenten aufweist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxystruktureinheit, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls 1 bis 2 geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Hydroxysubstituenten ausgewählt sind); (iii) einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxystruktureinheit; (iv) einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Hydroxysubstituenten; (v) einer Pyridylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogensubstituenten am Pyridinring; (vi) einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Halogensubstituenten; (vii) einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe; (viii) einer C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe; (ix) einer Hydroxygruppe; (x) einer tetrahydropyranyloxysubstituierten Alkylgruppe, bei der die Alkylstruktureinheit eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; (xi) einer Pyrimidylgruppe; (xii) einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxysubstituenten; (xiii) einer Carboxygruppe; (xiv) einer Phenylalkoxygruppe, wobei die Alkoxystruktureinheit eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe ist; (xv) einer Phenylalkylgruppe mit gegebenenfalls einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxysubstituenten am Phenylring, wobei die Alkylstruktureinheit eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; (xvi) einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppe und (xvii) einer Piperidinylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten am Piperidinring ausgewählt sind, zum Beispiel 4-Methylpiperazinyl, 4-(4-Methyl-1- piperazinyl)piperidinyl, 2-(4-Methyl-1-piperazinylmethyl)morpholino, 2-(4- Methyl-1-piperazinylmethyl)-pyrrolidinyl, 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)pyrrolidinyl, 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl, 1-tert-Butoxycarbonylpiperidinyl, 1-Methylpiperidinyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl, 4-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-(4- Ethyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-[N-(2-Diethylaminoethyl)-N- methylamino]piperidinyl, 4-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)piperidinyl, 2-(4-Ethyl- 1-piperazinylmethyl)morpholino, 4-Dimethylaminopiperidinyl, 2- Morpholinomethylpyrrolidinyl, 4-(1-Pyrrolidinyl)-piperidinyl, 4- Isopentylpiperazinyl, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl, 2-(1-Pyrrolidinylmethyl)morpholino, 4-Morpholinopiperidinyl, 2-Aminomethylmorphlino, 1-Dimethylaminomethylcarbonylpiperidinyl, 1-Methylimidazolyl, 4-(2-Pyridyl)piperazinyl, 4-(3,4-Methylenedioxybenzyl)piperazinyl, 1-(4-Chlorbutyl)-1,2,3,4-tetrazolyl, 2- Methoxycarbonylpyridyl, 2-Carboxypyridyl, 4-Isopropylpyridyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 2-Methyl-3-hydroxy-2,5-dihydrofuran[3,4-c]pyridyl, 1-Cyclohexyl-1,2,3,4- tetrazolyl, 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)pyrrolidinyl, 1-[3-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H- pyranyl)methyl]-1,2,3,4-tetrazolyl, 1-(3-Chloropropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl, 2-Carbamoylpyrrolidinyl, 4-(3-Trifluoromethyl-2-pyridyl)piperazinyl, 4-Benzylpiperidinyl, 4-n-Butyl-1,2,3,4-tetrazolyl, 4-Carbamoylpiperidinyl, 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)homomorpholino, 2-Methylmorpholino, 2-Methoxymethylmorpholino, 2- Chlormethylmorpholino, 2-Hydroxymethylmorpholino, 2-n-Butoxymethylmorpholino, 2-(4-Methyl-1-homopiperazinylmethyl)morpholino, 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl, 2-(4-Methyl-1-homopiperazinylmethyl)homomorpholino, 2- Chlormethylhomomorpholino, 2-Hydroxymethylhomomorpholino, 4-Hydroxypiperazinyl, 2-Methoxymethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrooxepinyl, 4-(2-Phenylethoxy)piperidinyi, 4-Benzyloxypiperidinyl, 4-Hydroxy-3-methylpiperazinyl, 4-Methylhomopiperazinyl, 4-Acetyloxypiperazinyl, 4-Methoxypiperazinyl, 4-(4-tert- Butoxycarbonyl-1-homopiperazinyl)piperidinyl, 4-(4-n-Butyl-1-homopiperazinyl)- piperidinyl, 4-(1-Methyl-4-piperidinyl)homopiperazinyl, 3-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)piperidinyl, 2-(4-Dimethylamino-1-piperidinylmethyl)morpholino, 2-(4- Methyl-1-piperazinylmethyl)homomorpholino, 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylmethyl]morpholino, 4-(3-Methyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-(4-Ethyl-1-homopiperazinyl)piperidinyl, 3-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)pyrrolidinyl, 4-[4-(1,3- Dihydroxy-2-propyl)-1-piperazinyl]piperidinyl, 4-[4-(1,3-Dihydoxy-2-propyl)-1- homopiperazinyl]piperidinyl, 4-Methyl-3-(1-piperidinylmethyl)piperazinyl, 4- Methyl-3-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)piperäzinyl, 4-Methyl-3-(4-methyl-1- homopiperazinylmethyl)piperazinyl, 3,4,5-Trimethoxypiperazinyl, 4-Isopropylpiperazinyl, 4-(1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonyl)piperidinyl, (3,3,4-Trimethyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-(1,4-Diazabicyclo[4.4.0]decyl)piperidinyl, 4-(3-Methyl-4- ethyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-(3-Methyl-4-propyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4- (3-Propyl-4-methyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-(3-Methyl-4-isopropyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-(3-Ethyl-4-methyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-[3-Methyl-4-(2- methoxyethyl)-1-piperazinyl]piperidinyl, 4-[3-Methyl-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]piperidinyl, 4-(4-Methyl-1-1,4-diazaspiro[5.5]undecyl)piperidinyl, 4-(4- Methyl-3-isopropyl-1-piperazinyl)piperidinyl, 4-(2-Pyrimidyl)piperazinyl usw. ein.
  • Die Niederalkenyloxygruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;-C&sub6;-Alkenylaxygruppe, zum Beispiel Vinyloxy, 1-Methylvinyloxy, 2,2-Dimethylvinyloxy, 1,2-Dimethylvinyloxy, 1-Propylvinyloxy, Allyloxy, 2-Butenyloxy, 3-Butenyloxy, 1-Ethylvinyloxy, 1-Methylallyloxy, 1-Pentenyloxy, 2-Pentenyloxy, 2- Hexenyloxy, 3-Methyl-1-butenyloxy, 1-Butenyloxy usw. ein.
  • Die Cycloalkyloxygruppe schließt eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyloxygruppe, zum Beispiel Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclooctyloxy usw., ein.
  • Die Niederalkylthiogruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;- Alkylthiogruppe, zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio usw. ein.
  • Die Niederalkenylgruppe schließt eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, zum Beispiel Vinyl, 1-Methylvinyl, 2,2-Dimethylvinyl, 1,2-Dimethylvinyl, 1-Propenylvinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Ethylvinyl, 1-Methylallyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Butenyl usw. ein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt besonders die folgenden Verbindungen ein.
  • (1) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel ist
  • ist R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (2) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (3) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert); R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (4) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (5) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (6) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (7) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', ist und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (8) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (9) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (10) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (11) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (12) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (13) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (14) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (15) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon. (16) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (R11b', p' und R11a' sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (17) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (18) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (19) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-Rita (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (20) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (21) Ein Thiazolderivat der Formei (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (22) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkoxygruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (23) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (24) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (25) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (26) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (27) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (28) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (29) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (30) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (31) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (32) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m, A und Z sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (33) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (34) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (35) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (36) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (37) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (38) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine
  • Gruppe der Formel R ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (39) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (40) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (41) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (42) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (43) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (44) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formei
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (45) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (46) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (47) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (48) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (49) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (50) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe
  • sind, R³ eine Gruppe der Formel ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (51) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe
  • sind, R³ eine Gruppe der Formel R ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (52) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (53) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (54) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (55) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (56) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (57) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (58) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11b sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (59) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a, (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (60) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a, (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (61) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (62) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkoxygruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (63) Ein Thiazolderivat der Formei (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a (R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (64) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a(R11b, p und R11a sind dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (65) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (66) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (67) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (68) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (69) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (70) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (71) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (72) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (73) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (74) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (75) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (76) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (77) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (78) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (79) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (80) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 0, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, Z, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (81) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (82) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (83) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (84) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (85) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (86) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (87) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (88) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (89) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (90) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (91) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (92) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (93) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (94) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (95) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (96) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Sauerstoffatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (97) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (98) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (99) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (100) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (101) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (102) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (103) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (104) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (105) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (106) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (107) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)O- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (108) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden einer Gruppe -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (109) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (110) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formei (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 0 ist, oder ein Salz davon.
  • (111) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Formel (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • (112) Ein Thiazolderivat der Formel (1), worin R¹ und R² unter Bilden eines Benzolrings, der gegebenenfalls einen aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten aufweisen kann, verbunden sind, R³ eine Gruppe der Formel
  • ist (s ist 1, Z ist ein Schwefelatom, R&sup6; ist eine Gruppe -CO-C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist dasselbe wie in Forme) (1) definiert), R&sup5;, m und A sind dasselbe wie in der Formel (1) definiert), R&sup4; eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist und u 1 ist, oder ein Salz davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (1) können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, werden aber bevorzugt durch die folgenden Verfahren hergestellt. Reaktionsschema 1
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A dasselbe wie vorstehend definiert sind, R¹&sup5; eine Gruppe -CH=C(R11b)(COR¹&sup6;) (R11b ist dasselbe wie vorstehend definiert und R¹&sup6; ist eine Hydroxygruppe oder Niederalkoxygruppe) oder eine Gruppe -C C-COR¹&sup4; ist (R¹&sup4; ist dasselbe wie vorstehend definiert) und X ein Halogenatom ist.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) oder der Verbindung (4) wird Friedel-Crafts-Reaktion genannt und in Gegenwart einer Lewissäure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die Lewissäure kann irgendeine herkömmliche Lewis-Säure sein, die bei dieser Art Friedel-Crafts- Reaktion verwendet wird, und ist zum Beispiel Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid, konz. Schwefelsäure usw. sein. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel Schwefelkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Nitrobenzol, Chlorbenzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethan, aliphatische Nitroverbindungen wie etwa Nitroethan, Nitromethan oder Gemische dieser Lösungsmittel sein. Die Verbindung (3) und die Verbindung (4) werden jeweils in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol auf 1 Mol Verbindung (2) verwendet. Die Lewissäure wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 6 Mol auf 1 Mol Verbindung (2) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 0,5 bis 24 Stunden bei 0 bis 120ºC, vorzugsweise bei 0 bis 70ºC durchgeführt.
  • Die Verbindung, bei der R¹&sup5; eine Gruppe -CH=C(R11b)(COR¹&sup6;) ist und deren Doppelbindung die cis-Konfiguration zeigt, kann durch ihr Erhitzen in Dimethylformamid auf etwa 50ºC bis 100ºC in die Verbindung umgewandelt werden, bei der die Doppelbindung die trans-Konfiguration zeigt.
  • Die Verbindung (1a), bei der R¹&sup5; eine Gruppe -CH=C(R11b)(COR¹&sup6;) oder eine Gruppe -C C-COR¹&sup4; ist, und R¹&sup6; und R¹&sup4; beide eine Niederalkoxygruppe sind, kann durch ihr Behandeln unter denselben Bedingungen wie bei der hierin nachstehend beschriebenen Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1d) in die Verbindung (1e) in Reaktionsschema 4 in eine Verbindung (1a) umgewandelt werden, bei der ein entsprechendes R¹&sup6; und R¹&sup4; eine Hydroxygruppe sind. Reaktionsschema 2
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R11b, Z, m, s, T, u und A dasselbe wie vorstehend definiert sind, R¹&sup7; die für R11a definierten heterocyclischen Reste ist, aber wenigstens ein
  • im heterocyclischen Kern aufweist.
  • Das Verfahren von Reaktionsschema 2 ist eine herkömmliche, eine Amidbindung erzeugende Reaktion und wird durch Umsetzen der Thiazolverbindung (1b) und der Aminverbindung (5) durchgeführt. Die eine Amidbindung erzeugende Reaktion kann unter denselben Bedingungen wie denen der herkömmlichen, eine Aminbindung erzeugenden Reaktion durchgeführt werden, zum Beispiel,
  • (a) ein Verfahren über ein gemischtes Säureanhydrid, d. h. ein Verfahren zum Umsetzen der Carbonsäureverbindung (1b) mit einem Alkylhalogencarbonat unter Bilden eines gemischten Säureanhydrids und Umsetzen des sich daraus Ergebenden mit der Aminverbindung (5);
  • (b) ein Verfahren über einen aktivierten Ester, d. h. ein Verfahren zum Umwandeln der Carbonsäureverbindung (1b) in einen aktivierten Ester wie etwa p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester usw. und Umsetzen des sich daraus Ergebenden mit der Aminverbindung (5);
  • (c) ein Carbodiimidverfahren, d. h. ein Verfahren zum Kondensieren der Carbonsäureverbindung (1b) und der Aminverbindung (5) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol usw.;
  • (d) andere Verfahren, d. h. ein Verfahren zum Umwandeln der Carbonsäureverbindung (1b) in ein Carbonsäureanhydrid durch ihr Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel wie etwa Acetanhydrid und Umsetzen des sich daraus Ergebenden mit der Aminverbindung (5); ein Verfahren zum Umsetzen eines Esters der Carbonsäureverbindung (1b) mit einem niederen Alkohol und der Aminverbindung (5) bei hoher Temperatur unter hohem Druck; ein Verfahren des Umsetzens einer Säurehalogenidverbindung der Carbonsäureverbindung (1b), d. h. eines Carbonsäurehalogenids mit der Aminverbindung (5).
  • Das in dem vorstehenden Verfahren (a) über ein gemischtes Säureanhydrid verwendete gemischte Säureanhydrid wird durch die bekannte Schotten- Baumann-Reaktion erhalten und das Reaktionsprodukt wird ohne Isolieren aus dem Reaktionsgemisch zu der Reaktion mit der Aminverbindung (5) unter Ergeben der gewünschten Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung verwendet. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die basische Verbindung ist irgendeine zur Schotten-Baumann-Reaktion verwendete herkömmliche Verbindung und schließt zum Beispiel organische basische Verbindungen wie etwa Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4- Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) usw. und anorganische basische Verbindungen wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw. ein. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis etwa 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa - 20ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20ºC bis etwa 50ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen dem auf diese Weise erhaltenen gemischten Säureanhydrid und der Aminverbindung (5) wird üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 35 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 30 Stunden bei einer Temperatur von -20ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 20ºC bis etwa 50ºC durchgeführt. Das Verfahren über das gemischte Säureanhydrid wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die basischen Verbindungen können irgendwelche bei der vorstehenden Schotten-Baumann-Reaktion verwendete basische Verbindungen sein. Das Lösungsmittel kann irgendein herkömmliches Lösungsmittel sein, das üblicherweise in dem Verfahren über ein gemischtes Säureanhydrid verwendet wird, und schließt zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, p-Chlorbenzol, Toluol, Xylol usw.), Ether (z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan usw.), Ester (z. B. Methylacetat, Ethylacetat usw.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Hexamethylphosphorigsäuretriamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Das bei dem Verfahren über das gemischte Säureanhydrid verwendete Alkylhalogencarbonat schließt zum Beispiel Methylchlorformat, Methylbromformat, Ethylchlorformat, Ethylbromformat, Isobutylchlorformat und dergleichen ein. Bei dem Verfahren werden die Carbonsäureverbindung (1b), der Alkylhalogencarbonatester und die Aminverbindung (5) üblicherweise jeweils in äquimolarer Menge verwendet, aber der Alkylhalogencarbonatester und die Aminverbindung (5) werden bevorzugt in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol auf 1 Mol Carbonsäure (1b) verwendet.
  • Unter den vorstehenden anderen Verfahren (d) wird die Reaktion im Falle des Verfahrens zum Umsetzen des Carbonsäurehalogenids mit der Aminverbindung (5) üblicherweise in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die basische Verbindung ist irgendeine herkömmliche basische Verbindung und schließt zum Beispiel außer den bei der vorstehend angeführten Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten basischen Verbindungen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Nariumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen ein. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel außer den bei dem Verfahren über das gemischte Säureanhydrid verwendeten Lösungsmitteln Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve usw.), Pyridin, Aceton, Wasser oder ein Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel und dergleichen ein. Die Menge der Aminverbindung (5) und des Carbonsäurehalogenids ist nicht kritisch, die Aminverbindung (5) wird aber üblicherweise mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol auf 1 Mol Carbonsäurehalogenid verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 30 Stunden bei einer Temperatur von etwa -70ºC bis etwa 180ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -50ºC bis etwa 150ºC durchgeführt.
  • Daneben kann die eine Amidbindung erzeugende Reaktion von Reaktionsschema 2 auch durch Umsetzen der Carbonsäureverbindung (1b) und der Aminverbindung (5) in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie etwa Phosphorverbindungen (z. B. Phenylphosphin-2,2'-dithiopyridin, Diphenylphosphinylchlorid, Phenyl-N-phenylphosphoramidchloridat, Diethylcyanphosphat, Diethylcyanphosphat, Diphenylphosphorylazid, N,N'-Bis(2- oxa-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid usw.) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart desselben Lösungsmittels und derselben basischen Verbindung, die bei der vorstehenden Reaktion der Carbonsäurehalogenidverbindung und der Aminverbindung (5) verwendet werden können, durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 30 Stunden bei einer Temperatur von -20ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa 100ºC durchgeführt. Das Kondensationsmittel und die Aminverbindung (5) werden mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol auf 1 Mol Carbonsäureverbindung (1b) verwendet. Reaktionsschema 3
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, t, u, R¹&sup6; und A dasselbe wie vorstehend definiert sind, R¹&sup8; und R¹&sup9; eine Niederalkoxygruppe sind und R²² dasselbe wie nachstehend definiert ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (7) wird in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die basische Verbindung schließt anorganische basische Verbindungen wie etwa Natriummetall, Kaliummetall, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw., organische basische Verbindungen wie etwa ein Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-t-butoxid), ein Lithiumalkyl, Lithiumaryl oder Lithiumamid (z. B. Methyllithium, n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid), Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin usw. ein. Das Lösungsmittel kann jedes sein, das die Reaktion nicht stört, zum Beispiel Wasser, Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan usw.), Amine (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin usw.), aprotische, polare Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol usw.), Harnstoffe (z. B. N,N'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) usw.), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Die Reaktion wird üblicherweise 0,5 bis etwa 15 Stunden bei -80ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa -80ºC bis 120ºC durchgeführt.
  • Die Verbindung (7) wird üblicherweise mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol auf 1 Mol Verbindung (6) verwendet.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (8) in die Verbindung (10) wird in Gegenwart eines Oxidationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Oxidationsmittel schließt zum Beispiel Benzochinone (z. B. 2,3- Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ)), Pyridiniumchromate (z. B. Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichlorchromat usw.), Dimethylsulfoxid- Oxazolylchlorid, Dichromsäure, Dichromate (z. B. Natriumdichromat, Kaliumdichromat usw.), Permangansäure, Permanganate (z. B. Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat usw.), Mangandioxid usw. ein. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Wasser, organische Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure usw.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan usw.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan usw.), Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Das Oxidationsmittel wird vorzugsweise in einer Überschußmenge auf die Menge der Ausgangsverbindung verwendet. Die vorstehende Reaktion wird üblicherweise 1 Stunde bis etwa 10 Stunden bei 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis etwa 150ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (9) und der Verbindung (7) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (7) durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (10) und der Verbindung (12) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (7) durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (10) und der Verbindung (20) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (7) durchgeführt. Reaktionsschema 4
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A dasselbe wie vorstehend definiert sind, R²&sup0; eine Niederalkoxygruppe ist, M ein Alkalimetall wie etwa Lithium, Natrium, Kalium usw. ist und R16a eine Niederalkoxygruppe ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (13) wird in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel 5 Minuten bis 6 Stunden bei -80ºC bis Raumtemperatur durchgeführt. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol usw.), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Heptan, Pentan, Cyclohexan usw.), Harnstoffe (z. B. N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) usw.) sein. Die basischen Verbindungen sind dieselben, die bei der Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (7) im vorstehenden Reaktionsschema 3 verwendet werden. Die Verbindung (13) wird üblicherweise in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol auf 1 Mol Verbindung (6) verwendet.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (11) in die Verbindung (1d') wird in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die basische Verbindung kann eine organische basische Verbindung wie etwa Triethylamin, Trimethylamin, Diisopropylamin, Tri-n- butylamin, Ethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4- Dimethylaminopyridin, DBN, DBU, DABCO usw. sein. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Wasser, Alkohole (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol usw.), Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorigsäuretriamid oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (11) in die Verbindung (1f) wird unter denselben Bedingungen wie denen der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (8) in die Verbindung (10) im vorstehenden Reaktionsschema 3 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1d') in die Verbindung (1e) wird in Gegenwart einer Säure- oder Basenverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol usw.), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykol, Dimethylether usw.), Fettsäuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Säure schließt zum Beispiel Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure usw.), organische Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, aromatische Schwefelsäuren usw.) ein. Die Basenverbindung schließt zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Lithiumhydroxid usw.) usw. ein. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 10 Minuten bis 25 Stunden bei Raumtemperatur bis etwa 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1f) in die Verbindung (1g) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der vorstehend angeführten Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1d') in die Verbindung (1e) durchgeführt. Reaktionsschema 5
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A dasselbe wie vorstehend definiert sind, X¹ ein Halogenatom ist, R²¹ eine Phenylgruppe ist, R²² ein 5- bis 10gliedriger, gesättigter oder ungesättigter, heteromonocyclischer, heterobicyclischer Rest ist (wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus (i) einer Niederalkylgruppe; (ii) einer Gruppe-(B)l-NR¹²R¹³ (l ist dasselbe wie vorstehend definiert, B ist eine Gruppe -CO-A- (A ist dasselbe wie vorstehend definiert), eine Carbonylgruppe oder eine Niederalkylengruppe, R¹² und R¹³ sind gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine aminosubstituierte Niederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten oder sind zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bilden eines 5- bis 12gliedrigen, gesättigten, heteromonocyclischen, heterobicyclischen oder Heterospirorings mit oder ohne Unterbrechung durch ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom miteinander verbunden, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten aufweisen kann, der aus einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer niederalkoxysubstituierten Niederalkygruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten und einer hydroxysubstituierten Niederalkylgruppe ausgewählt ist); (iii) einer Niederalkoxycarbonylgruppe; (iv) einer hydroxysubstituierten Niederalkylgruppe; (v) einer Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Halogensubstituenten am Pyridinring substituiert ist; (vi) einer halogensubstituierten Niederalkylgruppe; (vii) einer Niederalkoxygruppe; (viii) einer Cycloalkylgruppe; (ix) einer Hydroxygruppe; (x) einer tetrahydropyranyloxysubstituierten Niederalkylgruppe; (xi) einer Pyrimidylgruppe; (xii) einer niederalkoxysubstituierten Niederalkylgruppe; (xiii) einer Carboxygruppe; (xiv) einer Phenylniederalkoxygruppe; (xv) einer Phenylniederalkylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylendioxysubstituenten am Phenylring; (xvi) einer Niederalkanoyloxygruppe und (xvii) einer Piperidinylgruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten am Piperidin ausgewählt sind.
  • Die Reaktion der Verbindung (2) und der Verbindung (14) und die Reaktion der Verbindung (2) und der Verbindung (15) werden unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (2) und der Verbindung (3) oder der Verbindung (4) im vorstehenden Reaktionsschema 1 durchgeführt.
  • Die Halogenierungsreaktion der Verbindung (16) wird in Gegenwart eines Halogenierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Halogenierungsmittel kann zum Beispiel Halogenmoleküle (z. B. Brom, Chlor usw.), Iodchlorid, Sulfurylchlorid, Kupferverbindungen (z. B. Kupfer(II)-bromid usw.), N-halogenierte Succinimide (z. B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid usw.) sein. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), Fettsäuren (z. B. Essigsäure, Propionsäure usw.), Schwefelkohlenstoff usw. sein. Das Halogenierungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol auf 1 Mol Verbindung (16) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 5 Minuten bis 20 Stunden bei 0ºC bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0ºC bis 100ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (17) und der Verbindung (18) wird in einem geeigneten Lösungsmittel etwa 1 Stunde bis 10 Stunden bei Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 100ºC durchgeführt. Das Lösungsmittel kann dieselben Lösungsmittel sein, die bei der Reaktion des Carbonsäurehalogenids und der Aminverbindung (5) unter den Reaktionen zwischen der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 verwendet werden. Die Verbindung (18) wird mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol auf 1 Mol Verbindung (17) verwendet.
  • Bei dem vorstehenden Verfahren wird eine Verbindung der Formel (21) erhalten
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, A, R²¹, s, T, u und X dasselbe wie vorstehend definiert sind, die in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ergeben der Verbindung (19) weiterbehandelt wird. Das Lösungsmittel und die basische Verbindung sind dieselben, die bei der Reaktion des Carbonsäurehalogenids und der Aminverbindung (5) bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) in Reaktionsschema 2 verwendet werden. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 1 bis 5 Stunden bei 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis etwa 70ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (19) und der Verbindung (20) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (7) im vorstehenden Reaktionsschema 3 durchgeführt.
  • Wahlweise wird die Reaktion der Verbindung (19) und der Verbindung (20) üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel etwa 0,5 Stunden bis 8 Stunden bei 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 100ºC durchgeführt. Das Lösungsmittel kann jedes sein, das die Reaktion nicht stört, zum Beispiel Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Monoglyme usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorigsäuretriamid usw.) usw. Die Verbindung (20) wird üblicherweise in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol auf 1 Mol Verbindung (19) verwendet. Die Reaktion wird gefördert, wenn dem Reaktionssystem ein Paraldehyd zugesetzt wird. Reaktionsschema 6
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, Z, s, T, u und A dasselbe wie vorstehend definiert sind, q 1 ist, R5a eine halogensubstituierte Niederalkylgruppe ist, R5b eine Gruppe -A-NR&sup7;R&sup8; (A, R&sup7;, R&sup8; sind dasselbe wie vorstehend definiert) oder eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist, R²³ eine Gruppe -NR&sup7;R&sup8; (R&sup7; und R&sup8; sind dasselbe wie vorstehend) oder eine Niederalkanoyloxygruppe ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (1f) und der Verbindung (22) wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel schließt zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol usw.), Wasser, Essigsäure, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorigsäuretriamid oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die basische Verbindung schließt zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), ein Alkalimetallhydrogencarbonat (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.), ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Natriumhydrid, Kalium, Natrium, Natriumamid, ein Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid usw.), organische Basenverbindungen (z. B. Pyridin, N- Ethyldiisopropylamin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) usw. ein. Die Menge der Verbindung (11) und der Verbindung (22) ist nicht kritisch, die Verbindung (22) wird aber üblicherweise in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Mol auf 1 Mol Verbindung (1i) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 30 Minuten bis 75 Stunden bei 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 170ºC durchgeführt. Dem Reaktionssystem kann ein Alkalimetallhalogenid wie etwa Natriumiodid, Kaliumiodid oder Kupferpulver zugesetzt werden. Reaktionsschema 7
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, T und u dasselbe wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion der Verbindung (23) und der Verbindung (24) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 durchgeführt. Reaktionsschema 8
  • worin R¹, R², R³, T, X und u dasselbe wie vorstehend definiert sind und R4a eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (1k) und der Verbindung (25) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1i) und der Verbindung (22) im vorstehenden Reaktionsschema 6 durchgeführt. Reaktionsschema 9
  • worin R¹; R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, Z, s, T, u und q dasselbe wie vorstehend definiert sind und R5c eine carboxysubstituierte Niederalkylgruppe ist, R5d eine Gruppe -A-CO-NR&sup7;R&sup8; ist (R&sup7; und R&sup8; sind dasselbe wie vorstehend definiert).
  • Die Reaktion der Verbindung (1m) und der Verbindung (26) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen (2), (6) und (23) in den vorstehenden Reaktionsschemata werden durch die folgenden Verfahren hergestellt. Reaktionsschema 10
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, X, Z, T, u und m dasselbe wie vorstehend definiert sind und R²&sup4; eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine Phenylniederalkoxygruppe ist und A' eine Niederalkylengruppe ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (27) und der Verbindung (28) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1i) und der Verbindung (22) im vorstehenden Reaktionsschema 6 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (29), bei der R²&sup4; eine Niederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (30) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1d) in die Verbindung (1e) im vorstehenden Reaktionsschema 4 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (29), bei der R²&sup4; eine Phenylniederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (30) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) in Reaktionsschema 13 durchgeführt, das hierin nachstehend beschrieben wird.
  • Die Reaktion der Verbindung (30) und der Verbindung (24) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 durchgeführt. Reaktionsschema 11
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, A', Z, R²&sup4;, T, u und m dasselbe wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion der Verbindung (31) und der Verbindung (28) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (27) und der Verbindung (28) im vorstehenden Reaktionsschema 10 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (32), bei der R²&sup4; eine Niederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (33) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (29), bei der R²&sup4; eine Niederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (30) im vorstehenden Reaktionsschema 10 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (32), bei der R²&sup4; eine Phenylniederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (33) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) in Reaktionsschema 13 durchgeführt, das hierin nachstehend beschrieben wird.
  • Die Reaktion der Verbindung (33) und der Verbindung (24) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (30) und der Verbindung (24) im vorstehenden Reaktionsschema 10 durchgeführt. Reaktionsschema 12
  • worin R&sup5;, R&sup6;, m, A', X, Z und R²&sup4; wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion der Verbindung (34) und der Verbindung (28) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (27) und der Verbindung (28) im vorstehenden Reaktionsschema 10 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (35), bei der R²&sup4; eine Niederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (23a) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (29), bei der R²&sup4; eine Niederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (30) im vorstehenden Reaktionsschema 10 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (35), bei der R²&sup4; eine Phenylniederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (23a) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) in Reaktionsschema 13 durchgeführt, das hierin nachstehend beschrieben wird.
  • Die Ausgangsverbindung 5 wird durch die folgenden Verfahren hergestellt. Reaktionsschema 13
  • worin R¹² und R¹³ dasselbe wie vorstehend definiert sind, R17a dieselbe Gruppe wie für R¹&sup7; mit wenigstens einer Oxogruppe an der heterocyclischen Gruppe ist, R17b dieselbe Gruppe wie für R¹&sup7; mit wenigstens einer Gruppe -N-R¹²R¹³ (R¹² und R¹³ sind dasselbe wie vorstehend definiert) an der heterocyclischen Gruppe ist und R²&sup5; eine Phenylniederalkylgruppe ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (5a) und der Verbindung (36) wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt, Das Lösungsmittel kann zum Beispiel Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Acetonitril, Ameisensäure, Essigsäure, Ether (z. B. Dioxan, Diethylether, Diglyme, Tetrahydrofuran usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein. Das Reduktionsmittel kann zum Beispiel Ameisensäure, eine Fettsäurealkalimetallsalz (z. B. Natriumformiat usw.), Hydrierungsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid usw.) und Katalysatoren (z. B. Palladiumschwarz, Palladium-Kohle, Platinoxid, Raney-Nickel usw.) sein.
  • Wenn Ameisensäure als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion üblicherweise eine bis etwa 10 Stunden bei Raumtemperatur bis etwa 200ºC, vorzugsweise bei 50 bis 150ºC durchgeführt. Die Ameisensäure wird in einer Überschußmenge auf die Menge der Verbindung (5a) verwendet.
  • Wenn ein Hydrierungsmittel als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion üblicherweise 30 Minuten bis etwa 12 Stunden bei -30ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 70ºC durchgeführt. Das Hydrierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis 20 Mol, vorzugsweise in einer Menge 1 bis 6 Mol auf 1 Mol Verbindung (5a) verwendet. Insbesondere wenn Lithiumaluminiumhydrid als Hydrierungsmittel verwendet wird, kann das Lösungsmittel Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme usw.) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.) sein.
  • Wenn ein Katalysator als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion üblicherweise unter einem Druck von Atmosphärendruck bis 20 atm, vorzugsweise unter Atmosphärendruck bis 10 atm Wasserstoffgas in Gegenwart eines Wasserstoffdonors wie etwa Ameisensäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen, Hydrazinhydrat usw. etwa eine bis 12 Stunden bei einer Temperatur von -30ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 60ºC durchgeführt. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% auf das Gewicht der Verbindung (5a) verwendet.
  • Die Verbindung (36) wird üblicherweise in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Mol auf 1 Mol Verbindung (5a) verwendet.
  • Die Reaktion des Überführens der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) wird durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Cyclohexan usw.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether usw.), Ester (z. B. Ethylacetat, Methylacetat usw.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein. Der Katalysator kann zum Beispiel Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumhydroxid, Palladiumhydroxid-Kohle, Palladium-Kohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit, Raney-Nickel usw. sein. Der Katalysator wird üblicherweise in einer Menge vom 0,02- bis einfachen der Menge an Verbindung (5b) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden bei einer Temperatur von -20ºC bis etwa etwa 100ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa 70ºC unter 1 bis 10 atm Wasserstoffgas durchgeführt. Reaktionsschema 14
  • worin R¹², R¹³ und R²&sup5; dasselbe wie vorstehend definiert sind, R17C dieselben Gruppen wie für R¹&sup7; ist, aber wenigstens eine Carboxygruppe an der heterocyclischen Gruppe aufweist, R17d dieselben Gruppen wie für R¹&sup7; ist, aber wenigstens ein -CONR¹²R¹³ (R¹² und R¹³ sind dasselbe wie vorstehend definiert) an der heterocyclischen Gruppe aufweist und R17e dieselben Gruppen wie für R¹&sup7; ist, aber wenigstens ein -CH&sub2;NR¹²R¹³ (R¹² und R¹³ sind dasselbe wie vorstehend definiert) an der heterocyclischen Gruppe aufweist.
  • Die Reaktion der Verbindung (5d) und der Verbindung (36) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5e) in die Verbindung (5f) und des Umwandelns der Verbindung (5g) in die Verbindung (5h) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) im vorstehenden Reaktionsschema 13 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Überführens der Verbindung (5e) in die Verbindung (5g) wird durch Reduktion unter Verwenden eines Hydrierungsmittels durchgeführt. Das Hydrierungsmittel kann zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diboran usw. sein und wird mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 Mol auf 1 Mol Ausgangsverbindung verwendet. Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Wasser, ein niederer Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diglyme usw.) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 10 Minuten bis 5 Stunden bei einer Temperatur von -60ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von -30 bis 100ºC durchgeführt. Wenn Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Hydrierungsmittel verwendet wird, kann vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diglyme usw. verwendet werden. Reaktionsschema 15
  • worin R¹², R¹³ und R²&sup5; dasselbe wie vorstehend definiert sind, R17f dieselben Gruppen wie für R¹&sup7; ist, aber wenigstens eine halogensubstituierte Niederalkylgruppe an der heterocyclischen Gruppe aufweist, und R17g dieselben Gruppen wie für R¹&sup7; ist, aber wenigstens ein -B'-NR¹²R¹³ (B' ist eine Niederalkylengruppe, R¹² und R¹³ sind dasselbe wie vorstehend definiert) an der heterocyclischen Gruppe aufweist.
  • Die Reaktion der Verbindung (51) und der Verbindung (36) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1i) und der Verbindung (22) im vorstehenden Reaktionsschema 6 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5j) in die Verbindung (5k) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) im vorstehenden Reaktionsschema 13 durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel (1), worin R&sup6; eine Gruppe der Formel
  • ist, worin R11b, p und R11a dasselbe wie vorstehend definiert sind, die an der Doppelbindung der vorstehenden Formel eine trans-Konfiguration zeigt, kann durch Aussetzen gegenüber Sonnenlicht in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer cis-Verbindung an der entsprechenden Doppelbindung isomerisiert werden. Das Lösungsmittel kann dieselben Lösungsmittel sein, die bei der Reaktion des Carbonsäurehalogenids und der Aminverbindung (5) bei den Reaktionen der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 verwendet werden. Die Reaktion wird etwa 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur von 0ºC bis 70ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
  • Von den in Reaktionsschema 11 verwendeten Ausgangsverbindungen (32) werden einige Verbindungen (32) durch das folgende Verfahren hergestellt. Reaktionsschema 16
  • worin R&sup5;, m, A', M und R²&sup4; dasselbe wie vorstehend definiert sind und R²&sup6; und R²&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkylgruppe sind.
  • Die Verbindung des Umwandelns der Verbindung (37) in die Verbindung (38) wird in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon usw.) halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein. Die basische Verbindung kann zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.) oder ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Lithiumhydroxid usw.) usw. sein. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 25 Stunden bei Raumtemperatur bis etwa 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 150ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (38) und der Verbindung (28) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (27) und der Verbindung (28) im vorstehenden Reaktionsschema 10 durchgeführt.
  • Jeder Schritt des vorstehenden Reaktionsschemas 16 kann in einem Eintopfsystem ohne Isolieren der Verbindung (38) aus dem Reaktionssystem durchgeführt werden. Reaktionsschema 17
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, s, T, u, q, Z und A dasselbe wie vorstehend definiert sind, R5e eine Niederalkenyloxygrupe ist und R5f eine Hydroxygruppe ist.
  • Die Reaktion des Überführens der Verbindung (1o) in die Verbindung (1p) wird in Gegenwart eines Katalysators und einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Cyclohexan usw.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether usw.), Ester (z. B. Ethylacetat, Methylacetat usw.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein. Der Katalysator kann zum Beispiel Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumhydroxid, Palladiumhydroxid-Kohle, Palladium-Kohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit, Raney-Nickel usw. sein. Die Säure schließt zum Beispiel organische Säuren wie etwa p-Toluolsulfonsäure usw. ein. Der Katalysator wird in einer Menge vom 0,02- bis einfachen der Menge an Verbindung (10) verwendet. Die Säure wird üblicherweise in katalytischer Menge verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden bei einer Temperatur von -20ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa 120ºC durchgeführt. Reaktionsschema 18
  • worin T, u, R¹, R², R&sup4;, A', Z, R&sup5;, m, R²¹, R²&sup4; und X wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion der Verbindung (39) und der Verbindung (28) wird in unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1i) und der Verbindung (22) im vorstehenden Reaktionsschema 6 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (40) in die Verbindung (41) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (16) in die Verbindung (17) im vorstehenden Reaktionsschema 5 durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (41) und der Verbindung (18) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (17) in die Verbindung (18) im vorstehenden Reaktionsschema 5 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (42), bei der R²&sup4; eine Niederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (43) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1d) in die Verbindung (1e) im vorstehenden Reaktionsschema 4 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (42), bei der R²&sup4; eine Phenylniederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (43) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) im vorstehenden Reaktionsschema 13 durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (43) und der Verbindung (24) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (19a) und der Verbindung (44) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung etwa 0,5 Stunden bis 8 Stunden bei 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 100ºC durchgeführt. Das Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht stört, und kann Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Monoglyme usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), polare Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorigsäuretriamid usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein. Die Verbindung (44) wird üblicherweise mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol auf 1 Mol der Verbindung (19a) verwendet. Die basische Verbindung kann dieselben basischen Verbindungen sein, die bei der Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (7) im vorstehenden Reaktionsschema 3 verwendet werden. Die Ausgangsverbindung (9) kann zum Beispiel wie nachstehend erläutert durch das Verfahren in Reaktionsschema 19 oder 20 hergestellt werden. Reaktionsschema 19
  • worin T, u, R¹, R², R&sup4;, A', Z, R&sup5;, m, X, R²&sup4; und R¹&sup9; wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion der Verbindung (45) und der Verbindung (28) wird in unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1i) und der Verbindung (22) im vorstehenden Reaktionsschema 6 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (46), bei der R²&sup4; eine Niederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (47) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1d) in die Verbindung (1e) im vorstehenden Reaktionsschema 4 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (46), bei der R²&sup4; eine Phenylniederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (47) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) im vorstehenden Reaktionsschema 13 durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (47) und der Verbindung (24) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1b) in die Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 durchgeführt. Reaktionsschema 20
  • worin R¹&sup9;, R&sup5; und m dasselbe wie vorstehend definiert sind und R19a eine Niederalkoxygruppe ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (48) und der Verbindung (49) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die Lösungsmittel und die basischen Verbindungen sind dieselben, die bei der Reaktion der Verbindung (6) und der Verbindung (7) im vorstehenden Reaktionsschema 3 verwendet werden. Die Verbindung (49) wird üblicherweise in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Mol auf 1 Mol Verbindung (48) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 1 bis etwa 60 Stunden bei Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 150ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (50) in die Verbindung (9b) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (5b) in die Verbindung (5c) im vorstehenden Reaktionsschema 13 durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (51) in die Verbindung (52) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung und eines Katalysators durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme, Diglyme usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan usw.), Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorigsäuretriamid oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die basische Verbindung kann dieselben sein, die bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) unter Verwenden eines Carbonsäurehalogenids im vorstehenden Reaktionsschema 2 verwendet werden. Der Katalysator schließt zum Beispiel Palladiumchlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Palladiumacetat, 1,3- Bis(diphenylphosphino)propan oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 1 bis etwa 20 Stunden bei 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 150ºC durchgeführt. Die Verbindung (52) wird üblicherweise in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Mol auf 1 Mol Verbindung (51) verwendet. Die basische Verbindung wird üblicherweise mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Mol auf 1 Mol Verbindung (51) eingesetzt. Der Katalysator wird mindestens in einer Überschußmenge auf die Verbindung (51) verwendet.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (53) in die Verbindung (50) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1d) in die Verbindung (1e) im vorstehenden Reaktionsschema 4 durchgeführt. Reaktionsschema 21
  • worin T, u, R&sup5;, q, R¹&sup8;, R¹, R², R&sup4;, A, Z, s und W dasselbe wie vorstehend definiert sind, R5q eine Aminogruppe mit gegebenenfalls einem Niederalkylsubstituenten ist und die Gruppe -C(O)CH&sub2;-P(O)(R¹&sup8;)&sub2; und die Gruppe -R5q zueinander in ortho-Stellung stehen.
  • Die Reaktion der Verbindung (10a) und der Verbindung (44) wird unter denselben Bedingungen wie denen beider Reaktion der Verbindung (10) und der Verbindung (12) im vorstehenden Reaktionsschema 3 durchgeführt.
  • Die Verbindung (1r), bei der W eine Grupe
  • ist, worin R29b und X- dasselbe wie vorstehend definiert sind) kann durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw., nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, erhalten werden. Reaktionsschema 22
  • worin R¹, R², T, u, R&sup4;, R¹&sup6; und R¹&sup8; dasselbe wie vorstehend definiert sind und R22' eine Piperazinylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe(n) ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (54) und der Verbindung (12) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (10) und der Verbindung (12) im vorstehenden Reaktionsschema 3 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1s), bei der R¹&sup6; eine Niederalkoxygruppe ist, in die Verbindung (1t) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion des Umwandelns der Verbindung (1d) in die Verbindung (1e) im vorstehenden Reaktionsschema 4 durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (54) und der Verbindung (20) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (10) und der Verbindung (20) im vorstehenden Reaktionsschema 3 durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindung (54) wird zum Beispiel durch das folgende Verfahren hergestellt. Reaktionsschema 23
  • worin R¹, R², M, R¹&sup9; und R¹&sup8; dasselbe wie vorstehend definiert sind.
  • Die Halogenierungsreaktion der Verbindung (58) wird unter herkömmlichen Halogenierungsbedingungen durchgeführt, die bei der Halogenierungsreaktion einer Carbonsäure eingesetzt werden. Die Reaktion der Carbonsäurehalogenidverbindung von Verbindung (58) und der Verbindung (55) wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan usw.), Ester (z. B. Methylacetat, Ethylacetat usw.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorigsäuretriamid usw.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve usw.), Pyridin, Aceton, Acetonitril, Wasser oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die basische Verbindung schließt zum Beispiel organische basische Verbindungen wie etwa Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, DBN, DBU, DABCO usw. oder anorganische basische Verbindungen wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Silbercarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid usw. ein. Die Verbindung (55) wird mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Mol auf 1 Mol Carbonsäurehalogenidverbindung der Verbindung (58) verwendet. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 30 Stunden bei -30ºC bis etwa 180ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis etwa 150ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (58a) und der Verbindung (56) wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel bei 0ºC bis etwa 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 150ºC durchgeführt. Das Lösungsmittel kann dieselben Lösungsmittel sein, die bei der vorstehenden Reaktion des Carbonsäurehalogenids der Verbindung (58) und der Verbindung (55) verwendet werden. Die Verbindung (56) wird mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol auf 1 Mol Verbindung (58a) verwendet. Die Reaktion wird etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (58b) und der Verbindung (7) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (9) und der Verbindung (7) im vorstehenden Reaktionsschema 3 durchgeführt. Reaktionsschema 24
  • worin R¹, R², R&sup4;, R11', T und u dasselbe wie vorstehend definiert sind und R17' eine Piperazinylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe(n) ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (1u) und der Verbindung (5) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) im vorstehenden Reaktionsschema 2 durchgeführt. Die Ausgangsverbindung (24) kann wie nachstehend erläutert wird zum Beispiel durch das Verfahren von Reaktionsschema 25 hergestellt werden. Reaktionsschema 25
  • worin R¹, R², M, X und T dasselbe wie vorstehend definiert sind und R³&sup0; eine Niederalkylsulfonylgruppe ist.
  • Die Reaktion der Verbindung (59) und der Verbindung (60) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1i) und der Verbindung (22) im vorstehenden Reaktionsschema 6 durchgeführt. Die Reaktion der Verbindung (61) und der Verbindung (62) wird unter denselben Bedingungen wie denen bei der Reaktion der Verbindung (1i) und der Verbindung (22) im vorstehenden Reaktionsschema 6 durchgeführt.
  • Die Reaktion des Umwandelns der Verbindung (63) in die Verbindung (24a) wird durch Behandeln der Verbindung (63) mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Hydrolysieren der Verbindung (63) durchgeführt. Das bei der Reaktion mit Hydrazin verwendete Lösungsmittel kann außer Wasser dieselben Lösungsmittel sein, die bei der Reaktion der Verbindung (1b) und der Verbindung (5) in Reaktionsschritt 2 unter Verwenden eines Carbonsäurehalogenids verwendet werden. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 0,5 Stunden bis etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur bis etwa 120ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis etwa 100ºC durchgeführt. Das Hydrazin wird üblicherweise mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 6 Mol auf 1 Mol Verbindung (63) verwendet.
  • Die Hydrolyse wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure- oder basischen Verbindung durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon usw.), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether usw.), Fettsäuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Säure schließt zum Beispiel Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.), organische Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren usw.) ein. Die basische Verbindung schließt zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid usw.) ein. Die Reaktion wird üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 25 Stunden bei Raumtemperatur bis etwa 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 150ºC durchgeführt.
  • Unter den gewünschten Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen mit einer sauren Gruppe durch ihr Behandeln mit einer pharmazeutisch annehmbaren, basischen Verbindung leicht in Salze umgewandelt werden. Die basische Verbindung schließt zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid usw., ein Alkalimetallcarbonat wie etwa Natriumcarbonat usw., ein Alkalimetallhydrogencarbonat wie etwa Kaliumhydrogencarbonat und ein Alkalimetallalkoxid wie etwa Natriummethylat, Kaliumethylat und dergleichen ein.
  • Daneben könen unter den gewünschten Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung die Verbindungen mit einer basischen Gruppe durch ihr Behandeln mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure leicht in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Die Säure schließt zum Beispiel anorganische Säuren (z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.) und organische Säuren (z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure usw.) ein. Auch können sowohl diese Salze als auch die Verbindung (1) in freier Form als aktiver Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Außerdem schließen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch Stereoisomere und optische Isomere ein und diese Isomeren werden ebenfalls als aktiver Bestandteil verwendet.
  • Die in den vorstehenden Reaktionsschemata erhaltene gewünschte Verbindung kann durch herkömmliche Isolierungsverfahren leicht aus dem Reaktionssystem isoliert und gereinigt werden. Die Isolierungsverfahren sind zum Beispiel ein Destillationsverfahren, Umkristallisationsverfahren, Säulenchromatographie, Ionenaustauschchromatographie, Gelchromatographie, Affinitätschromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, Lösungsmittelextraktion, ein Verdünnungsverfahren und dergleichen.
  • Die Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung sind als Proteinkinaseinhibitor brauchbar und können in Form einer herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden. Die Zubereitung wird durch Verwenden herkömmlicher Verdünnungsmittel oder Träger wie etwa Füllstoffe, Verdickungsmittel, Bindemittel, Feuchtmittel, Zerfallshilfsmittel, Tenside, Gleitmittel und dergleichen hergestellt. Die pharmazeutischen Zubereitungen können aus verschiedenen Formen entsprechend den gewünschten Verwendungen ausgewählt werden und repräsentative Formen sind Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen, Suspensionen usw.) und dergleichen. Zum Formen von Tabletten werden Träger wie Arzneimittelträger (z. B. Lactose, Weißzucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure usw.), Bindemittel (z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, Einfachsirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon usw.), Zerfallshilfsmittel (z. B. Trockenstärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpuver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinmonoglycerid, Stärken, Lactose usw.), Zerfallshemmer (z. B. Weißzucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle usw.), Absorptionsförderer (z. B. quaternäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat usw.), Feuchtmittel (z. B. Glycerin, Stärken usw.), Adsorbentien (z. B. Stärken, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Silikate usw.), Gleitmittel (z. B. gereinigter Talk, Stearate, Borsäurepulver, Polyethylenglykol usw.) und dergleichen verwendet. Weiterhin können die Tabletten auch in Form einer herkömmlichen überzogenen Tablette wie etwa zuckerüberzogene Tabletten, gelatineüberzogene Tabletten, magensaftresistent überzogene Tabletten, filmbeschichtete Tabletten oder Doppel- oder Mehrschichttabletten vorliegen. Bei der Herstellung von Pillen können die Träger herkömmliche sein und schließen zum Beispiel Arzneimittelträger (z. B. Glucose, Lactose, Stärken, Kakaobutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin, Talk usw.), Bindemittel (z. B. Gummiarabicumpulver, Tragacanthpulver, Gelatine, Ethanol usw.), Zerfallshilfsmittel (z. B. Laminaran, Agar usw.) und dergleichen ein. Bei der Herstellung von Suppositorien können die Träger herkömmliche sein und schließen zum Beispiel Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, höhere Alkoholester, Gelatine, halbsynthetische Glyceride und dergleichen ein. Die Kapseln werden durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem herkömmlichen Träger und Füllen des Gemisches in Hartgelatinekapseln oder weiche Kapseln hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionen werden die Lösungen und Suspensionen sterilisiert und vorzugsweise mit dem Blut isoton gemacht. Bei der Herstellung dieser Lösungen, Emulsionen und Suspensionen werden herkömmliche Verdünnungsmittel wie etwa Wasser, Ethylalkohol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und dergleichen verwendet. In diesem Fall können die pharmazeutischen Zubereitungen auch mit Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer Menge verarbeitet werden, die ausreicht, sie isoton zu machen und können auch mit herkömmlichen Löungsvermittlern, Puffern und Anästhetika verarbeitet werden. Daneben können die pharmazeutischen Zubereitungen gegebenenfalls bei Bedarf mit Farbmitteln, Konservierungsstoffen, Duftstoffen, Aromen, Süßstoffen und anderen Arzneimitteln erforderlichenfalls verarbeitet werden.
  • Die Menge der in die pharmazeutische Zubereitung einzuarbeitenden gewünschten Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung oder eines Salzes davon ist nicht spezifiziert, kann aber aus einem breiten Bereich ausgewählt werden und liegt aber üblicherweise bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von etwa 5 bis 50 Gew.-%.
  • Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann nach irgendeinem Verfahren verabreicht werden und das zur Verabreichung geeignete Verfahren kann gemäß verschiedener Zubereitungsformen, des Alters, Geschlechts und anderer Zustände der Patienten, des Schweregrads der Erkrankungen und dergleichen bestimmt werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Injektionen werden intravenös allein oder zusammen mit einer herkömmlichen Hilfsflüssigkeit (z. B. Glucose, Aminosäurelösungen) verabreicht und werden weiter bei Bedarf gegebenenfalls allein auf intramuskulärem, intrakutanem, subkutanem oder intraperitonealem Weg verabreicht. Suppositorien werden auf intrarektalem Weg verabfolgt.
  • Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann gemäß der Verwendung, dem Alter, Geschlecht und anderer Zustände des Patienten, des Schweregrades der Erkrankungen und dergleichen gewählt werden, ist aber üblicherweise im Bereich von 0,6 bis 50 mg Verbindung (1) oder eines Salzes davon auf 1 kg Körpergewicht des Patienten je Tag. Die aktive Verbindung ist in einer Menge von etwa 10 bis 1000 mg je Einheit der Dosierungsform enthalten.
    • BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Herstellungen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, Bezugsbeispiele von Verfahren zum Herstellen von Ausgangsverbindungen, die zum Herstellen der gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen und Beispiele von Verfahren zum Herstellen der gewünschten Verbindungen und Versuche zu den Aktivitäten der gewünschten Verbindungen der vorliegenden Erfindung genauer veranschaulicht.
    • Zubereitung 1
  • Filmbeschichtete Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
    • Bestandteile Menge
  • 2-[2-Methoxy-4-{3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1- piperidinylcarbonyl]acryloyl}phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol 150 g
  • Avicel (Handelsmarke durch Asahi Chemical Industry, Co., Ltd. hergestellter mikrokristalliner Cellulose) 40 g
  • Maisstärke 30 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Hydroxypropylmethylcellulose 10 g
  • Polyethylenglykol 6000 3 g
  • Rizinusöl 40 g
  • Ethanol 40 g
  • Die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat werden vermischt und geknetet und das Gemisch wird mittels eines herkömmlichen Stempels (R 10 mm) für den Zuckerüberzug tablettiert. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden mit einem Filmbeschichtungsmittel, das aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Rizinusöl und Ethanol besteht, unter Ergeben filmbeschichteter Tabletten überzogen.
    • Herstellung 2
  • Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
    • Bestandteile Menge
  • 2-[3-Methoxy-4-{3-[4-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-1- piperidinylcarbonyl]acryloyl}phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazo) 150 g
  • Citronensäure 1,0 g
  • Lactose 33,5 g
  • Dicalciumphosphat 70,0 g
  • Pullonic F-68 30,0 g
  • Natriumlaurylsulfat 15,0 g
  • Polyvinylpyrrolidon 15,0 g
  • Polyethylenglykol (Carbowax 1500) 4,5 g
  • Polyethylenglykol (Carbowax 6000) 45,0 g
  • Maisstärke 30,0 g
  • trockenes Natriumstearat 3,0 g
  • trockenes Magnesiumstearat 3,0 g
  • Ethanol q.s.
  • Die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung, Citronensäure, Lactose, Dicalciumphosphat, Pullonic F-68 und Natriumlaurylsulfat werden gemischt.
  • Das Gemisch wird mit einem Sieb Nr. 60 gesiebt und mit einer Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und 6000 enthaltenden Alkohollösung granuliert. Erforderlichenfalls wird ein Alkohol hinzugesetzt, so daß das Pulvergemisch zu einer pastösen Masse wird. Dem Gemisch wird Maisstärke zugesetzt und das Gemisch wird unter Bilden gleichförmiger Teilchen ununterbrochen gemischt. Die sich daraus ergebenden Teilchen läßt man durch ein Sieb Nr. 10 gehen und in eine Schale fällen und trocknet anschließend 12 bis 14 Stunden in einem Ofen bei 100ºC. Die getrockneten Teilchen werden mit einem Sieb Nr. 16 gesiebt und es werden trockenes Natriumlaurylsulfat und trockenes Magnesiumstearat hinzugesetzt und das Gemisch wird unter Bilden der gewünschten Form tablettiert.
  • Die auf diese Weise hergestellten Kerntabletten werden lackiert und mit Talkum bestäubt, um sie vor dem Feuchtwerden zu schützen. Auf die Kerntabletten wird eine Grundierung aufgebracht. Um die Tabletten oral zu verabreichen, werden die Kerntabletten mehrmals lackiert. Um den Tabletten eine runde Gestalt und glatte Oberfläche zu verleihen, werden eine weitere Grundierung und ein Überzug mit Gleitmittel darauf aufgebracht. Die Tabletten werden mit einem Farbüberzugsmaterial weiter überzogen, bis die gewünschten gefärbten Tabletten erhalten worden sind. Nach dem Trocknen werden die überzogenen Tabletten unter Erhalten der gewünschten Tabletten mit gleichförmigem Glanz poliert.
    • Zubereitung 3
  • Eine Injektionszubereitung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
    • Bestandteile Menge
  • 2-{2-(3-Morpholinopropyl)-4-[3-(4-pyridyl)acryloyl}phenoxymethylcarbonylamino}benzothiazol 5 g
  • Polyethylenglykol (Molekulargewicht 4000) 0,3 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g
  • Natriummetabisulfit 0,1 g
  • Methylparaben 0,18 g
  • Propylparaben 0,02 g
  • destilliertes Wasser zur Injektion 10,0 ml
  • Die vorstehenden Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid werden unter Rühren im halben vorstehenden Volumen an destilliertem Wasser bei 80ºC gelöst. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird auf 40ºC gekühlt und die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung und weiteres Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat werden in der vorstehenden Lösung gelöst. Der Lösung wird destilliertes Wasser zur Injektion unter Einstellen auf das gewünschte Volumen zugesetzt und die Lösung wird durch Filtrieren mit einem geeigneten Filterpapier unter Ergeben einer Injektionszubereitung sterilisiert.
    • Bezugsbeispiel 1
  • Eine Lösung von o-Isopropylphenol (39,5 g), Kaliumcarbonat (40 g) und Ethyl-α- bromacetat (40 ml) in Dimethylformamid (300 ml) wird 8 Stunden auf 80ºC erhitzt. Dem Gemisch wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wassergewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in einer Lösung von Natriumhydroxid (20 g) in Wasser (300 ml) und Ethanol (200 ml) gelöst und das Gemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit konz. Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle werden unter Ergeben von α-(2-Isopropylphenoxy)essigsäure (37 g) durch Filtration gesammelt.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.24 (6H, d, J = 7 Hz), 3.39 (1H, sept, J = 7 Hz), 4.69 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 1Hz, 1 = 8 Hz), 6.95-7.3 (3H, m)
    • Bezugsbeispiel 2
  • Eine Lösung von α-(2-Isopropylphenoxy)essigsäure (13,1 g) in Thionylchlorid (30 ml) wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zum Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck eingeengt und das sich daraus Ergebende wird in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Das Gemisch wird tropfenweise einer Lösung von 2-Aminobenzothiazol (9,1 g) und Pyridin (7,2 ml) in Dichlormethan (100 ml) unter Eiskühlen zugefügt. Das Gemisch wird fünf Stunden bei derselben Temperatur gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird unter Ergeben von 2-(2-Isopropylphenoxymethylcarbonylamino)benzothiazol (16,66 g) Ethanol zugesetzt.
    • Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.32 (6H, d, J = 7 Hz) 3.43 (1H, sept, J = 7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 1Hz, J = 8 Hz), 7.0-7.55 (5H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 9.74 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 3
  • Einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat (19,5 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) wird eine 1,72 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (107 ml) bei -50ºC zugesetzt. Dreißig Minuten später wird dem Gemisch 2-(2- Methoxy-4-formylphenoxymethylcarbonylamino)benzothiazo) (20,5 g) in Portionen unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei -50ºC gerührt und es wird Wasser hinzugesetzt. Das Gemisch wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 200 : 1 → 30 : 1) unter Ergeben von Dimethyl-{2-[3- methoxy-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)phenyl]-2- hydroxyethyl}phosphonat (19,0 g) gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.05-2.35 (2H, m), 3.73, 3.76, 3.78 und 3.81 (6H, jewels), 3.98 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.01 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.0-5.15 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 10.66 (1H, br)
  • Einer Lösung von Dimethyl-{2-[3-methoxy-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)phenyl]-2-hydroxyethyl}phosphonat (19,0 g) in Chloroform (300 ml) wird aktives Mangandioxid (17,7 g) zugesetzt und das Gemisch wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Gemisch wird zusätzlich aktives Mangandioxid (18 g) zugesetzt und das Gemisch wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Gemisch wird weiter aktives Mangandioxid (20 g) zugesetzt und das Gemisch wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Mangandioxid wird durch Filtration gesammelt und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und zum Entfernen des Chloroforms unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 200 : 1 → 50 : 1) unter Ergeben von Dimethyl-{[3-methoxy-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methyl}phosphonat (7,76 g) gereinigt.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 3.62 (2H, d, J = 22.5 Hz), 3.79 (6H, d, J = 11.2 Hz), 4.04 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.02 (1H, d; J = 8.5 Hz), 7.3-7.55 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 10.31 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 4
  • Einer Lösung von Chloracetylchlorid (10,0 ml) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (250 ml) wird bei Raumtemperatur Aluminiumchlorid (12 g) zugesetzt und das Gemisch wird 20 Minuten gerührt. Dem Gemisch wird auf einmal 2-(2-Isopropylphenoxymethylcarbonylamino)benzothiazol (20 g) zugesetzt und das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und es wird n-Hexan hinzugefügt. Die Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Ergeben von 2-[2- Isopropyl-4-(2-chloracetyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (25,9 g) getrocknet.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.24 (6H, d, J = 7 Hz), 3.38 (1H, m), 5.12 (4H, s), 7.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25-7.55 (2H, m), 7.7-7.95 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz), 13.00 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 5
  • Eine Suspension von 2-[2-Isopropyl-4-(2-chloracetyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzimidazol (4,0 g) und Triphenylphosphin (2,8 g) in Chloroform (100 ml) wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird aus Dichlormethan- Diethylether unter Ergeben von [3-Isopropyl-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methyltriphenylphosphoniumchlorid (3,8 g) kristallisiert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.23 (6H, d, J = 7 Hz), 3.40 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.19 (2H, d, J = 13.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.6-8.05 (19H, m), 12.77 (1H, s)
  • Einer Lösung von [3-Isopropyl-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methyltriphenylphosphoniumchlorid (3,3 g) in Methanol (50 ml) wird DBU (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und unter Ergeben von [3-Isopropyl-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methylentriphenylphosphoran (2,27 g) getrocknet.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.32 (6H, d, J = 7 Hz), 3.42 (1H, sept, J = 7 Hz), 4.2- 4.6 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.75 (1H, d, = 8.5 Hz), 7.25-8.0 (21H, m), 10.01 (1H, br)
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen wird die folgende Verbindung in derselben Weise wie bei Bezugsbeispiel 5 erhalten. [3-(3-Chlorpropyl)-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methylentriphenylphosphoniumchlorid:
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.11 (2H, tt, J = 6.6 Hz, T = 8.0 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.20 (2H, s), 6.17 (2H, d, J = 12.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.76-8.02 (19H, m), 12.75 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 6
  • Dimethylformamid (200 ml) wird 2-Methoxy-4-acetylphenol (20 g), Ethyl-αbromacetat (15 ml) und Kaliumcarbonat (18,3 g) zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird dem Gemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle werden gesammelt und unter Ergeben von Ethyl-α-(2-methoxy-4-acetylphenoxy)acetat (23,86 g) mit n-Hexan- Diethylether gewaschen.
  • Chloroform (230 ml) wird Ethyl-α-(2-methoxy-4-acetylphenoxy)acetat (23 g) und Kupfer(II)-bromid (55 g) zugefügt und das Gemisch wird 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Gemisch zum Entfernen der Niederschläge durch eine Lage Celite filtriert und mit Natriumhypochlorit gewaschen. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend unter Ergeben von Ethyl-α-[2-methoxy-4-(2- bromacetyl)phenoxy]acetat (21,28 g) kristallisiert.
  • Chloroform (200 ml) wird Ethyl-α-[2-methoxy-4-(2-bromacetyl)phenoxy]acetat (20 g) und Triphenylphosphin (20,6 g) in einem Eisbad zugefügt und das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Nach dem Bestätigen, daß die Ausgangsverbindungen verbraucht sind, wird das Gemisch mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Das Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Methanol (200 ml) zugesetzt und im Eisbad wird tropfenweise Natriumhydroxid hinzugefügt. Nach dem Bestätigen, daß die Ausgangsverbindungen verbraucht sind, wird dem Gemisch konz. Salzsäure zugsetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter Ergeben von (3-Methoxy-4- carboxymethoxybenzoyl)methylentriphenylphosphoran (25 g) getrocknet.
  • Dichlormethan (50 ml) wird (3-Methoxy-4-carboxymethoxybenzoyl)methylentriphenylphosphoran (5 g), 2-Aminobenzothiazol (1,9 g), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (2,93 g) und Triethylamin (3,3 ml) zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Gemisch mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und unter Entfernen des Lösungsmittels über Magnesiumsulfat getrocknet und weiter unter Ergeben von [3-Methoxy-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methylentriphenylphosphoran (5,17 g) aus Toluol umkristallisiert.
    • Blaßgelbes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 4.03 (3H, s), 4.12-4.62 (1H, m), 4.79 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.90 (22H, m)
    • Bezugsbeispiel 7
  • Einer Lösung von N-Benzyl-4-piperidon (8,0 g) und 3,4-Dimethylpiperazin (9,5 g) in Ethanol (100 ml) werden 5% Platin-Kohle (2 g) und Essigsäure (14,4 ml) zugesetzt und das Gemisch wird der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterzogen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dem sich daraus Ergebenden wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und es wird unter Ergeben eines Hydrochlorids konz. Salzsäure zugesetzt. Das sich daraus ergebende weiße Pulver wird durch Filtration gesammelt, in Wasser gelöst und mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Ergeben von 4-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-1-benzylpiperidin (4,2 g) unter vermindertem Druck eingeengt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.04 (3H, d, J = 6 Hz), 1.45-2.5 (12H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-3.05 (4H, m), 3.48 (2H, s), 7.31 (5H, m)
  • Einer Lösung von 4-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-1-benzylpiperidin (4,2 g) in Ethanol (50 ml) wird 20% Palladiumhydroxid-Kohle (0,4 g) zugesetzt und das Gemisch wird der katalytischen Hydrierung bei 50ºC unter Atmosphärendruck unterzogen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Ergeben von 4- (3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)piperidin (1,65 g) eingedampft.
    • Farbloses Öl
  • Sdp.: 145ºC (0,3 mmHg)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,05 (3H, d, J = 6 Hz), 1,25-1,55 (2H, m), 1,75-3,3 (14H, m), 2,31 (3H, s)
    • Bezugsbeispiel 8
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-L-prolin (50 g) in Dichlormethan (300 ml) wird mit Eis gekühlt. Der Lösung wird N-Methylmorpholin (22,5 g) zugesetzt und anschließend wird tropfenweise Isobutylchlorformat (30 g) zugesetzt. Das Gemisch wird etwa eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt und es wird bei derselben Temperatur tropfenweise Pyrrolidin (18,8 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur er wärmt und zwei Tage gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit Wasser (250 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird aus Ethylacetat-n-Hexan unter Ergeben von 2-(1- Pyrrolidinyl)carbonyl-1-benzylpyrroiidin (31 g) als weißes Pulver umkristallisiert.
  • In Ethanol (300 ml) wird SOlo Palladium-Kohle (3 g) suspendiert und es wird 2-(1- Pyrrolidinyl)carbonyl-1-benzylpyrrolidin (30 g) hinzugefügt und das Gemisch wird der katalytischen Hydrierung bei Rautemperatur unter Atmosphärendruck unterzogen. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird zum Entfernen des Lösungsmittels unter Ergeben von 2-(1-Pyrrolidinyl)carbonylpyrrolidin (etwa 18 g) als öliges Produkt unter vermindertem Druck eingeengt.
  • Lithiumaluminiumhydrid (9 g) wird in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Eiskühlen suspendiert und es wird tropfenweise eine Lösung von 2-(1-Pyrrolidinyl)carbonylpyrrolidin (33 g) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) hinzugesetzt. Das Gemisch wird vier Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit Eis gekühlt und es wird gesättigte, wäßrige Natriumsulfatlösung (etwa 15 ml) zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden weitergerührt. Das ausgefallene Natriumsulfat wird durch Filtration entfernt und gut mit Chloroform gewaschen, Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und unter Ergeben von 2-(1-Pyrrolidinyl)methylpyrrolidin (22 g) eingedampft.
    • Farbloses Öl
  • Sdp. 99-101ºC (20 mmHg)
    • Bezugsbeispiel 9
  • 4-Benzyl-2-chormethylmorpholin (15 g) und 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin (25 ml) werden gemischt und das Gemisch wird unter Rühren fünf Stunden auf 130ºC erhitzt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck unter Ergeben von 4-Benzyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methylmorpholin (16 g) eingeengt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.86 (1H, t, J = 10.6 Hz), 2.07-2.27 (2H, m), 2.37- 3.05 (14H, m), 3.49 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.57-3.89 (5H, m), 7.24-7.33 (5H, m)
  • 4-Benzyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methylmorpholin (16 g) wird in Ethanol (160 ml) gelöst und es wir Palladiumhydroxid (1,6 g) hinzugesetzt. Das Gemisch wird der Debenzylierung bei 50ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre unterzogen. Fünf Stunden später wird das Gemisch durch eine Lage Celite filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle werden unter Ergeben von 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methylmorpholin (9,09 g) mit Diethylether-n-Hexan gewaschen.
  • Schmp.: 73-75,5ºC
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.25 (1H, dd, J = 4.2 Hz, J = 13.0 Hz), 2.37-2.74 (11H, m), 2.74-3.02 (6H, m), 3.49-3.77 (4H, m), 3.85-3.93 (1H, m)
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 1 bis 4 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 erhalten. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4
  • Die in Tabelle 1 bis 4 beschriebenen NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (17)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.19 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.83 (2H, dd, J = 7.8 Hz, J = 13.2 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.8 Hz), 12.96 (1H, s)
  • NMR (2) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.69 (2H, s), 6.78-6.95 (2H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 12.97 (1H, s)
  • NMR (3) (CDCl&sub3;) δppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.65 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.9-7.05 (1H, m), 7.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 9.4-10.1 (1H, m)
  • NMR (4) (DMSO-d&sub6;) δppm: 4.77 (2H, s), 6.88-7.30 (4H, m), 13.09 (1H, s)
  • NMR (5) (CDCl&sub3;) δppm: 4.76 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 1.5 Hz, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 1.5 Hz, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz), 8.16 (1H, br)
  • NMR (6) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.6-1.85 (4H, m), 2.55-2.75 (4H, m), 4.63 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.9-7.06 (1H, m), 12.94 (1H, br)
  • NMR (7) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.10 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 75 Hz), 6.95-7.1 (1H, m),12.9 (1H, br)
  • NMR (8) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.22 (6H, s), 4.35 (2H, s), 6.87-7.06 (3H, zu), 12.87 (1H, s)
  • NMR (9) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.22 (6H, s), 4.48 (2H, s), 6.48 (2H, s), 6.60 (1H, s)
  • NMR (10) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.26 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.60-6.80 (3H, m), 7.11-7.18 (1H, m)
  • NMR (11) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17-1.38 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.66-6.79 (3H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 13.00 (1H, br)
  • NMR (12) (CDCl&sub3;) δppm: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.77-3.00 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.66-6.76 (1H, m), 6.81-6.95 (2H, m), 7.17-7.29 (1H, m), 8.65 (1H, brs)
  • NMR (13) (CDCl&sub3;) δppm: 4.69 (2H, s), 6.79-6.85 (1H, m), 6.85-7.04 (2H, m), 7.19-7.28 (1H, m), 8.00 (1H, br)
  • NMR (14) (CDCl&sub3;) δppm: 4.69 (2H, s), 6.62-6.79 (3H, m), 7.20-7.32 (1H, m), 9.07 (1H, br)
  • NMR (15) (CDCl&sub3;) δppm: 3.79 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.47-6.61 (3H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 9.12 (1H, br)
  • NMR (16) (CDCl&sub3;) δppm: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, s), 6.45-6.62 (3H, m), 7.13-7.25 (1H, m), 8.34 (1H, br)
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 5- 9 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten. Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9
  • Die in Tabelle 5 bis 9 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (20)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.45 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.81-6.95 (2H, m), 7.10-7.22 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.45 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 6.3 Hz), 12.60 (1H, s)
  • NMR (2) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.96 (2H, s), 6.89 (2H, dd, J = 8.0 Hz, J = 12.5 Hz), 7.09-7.23 (2H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 7.40-7.52 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.58 (1H, s)
  • NMR (3) (CDCl&sub3;) δppm: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.76 (2H, s), 6.84 (1H, J = 8.0 Hz), 7.01-7.50 (5H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 9.6-9.8 (1H, s)
  • NMR (4) (CDCl&sub3;) δppm: 0.95 (3H, t J = 7.2 Hz), 1.37-1.55 (2H, m), 1.59- 1.74 (2H, m), 2.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.77 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98-7.06 (1H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 9.78 (1H, brs).
  • NMR (5) (CDCl&sub3;) δppm: 4.76 (2H, s), 6.95-7.11 (3H, m), 7.26-7.47 (4H, m), 7.79-7.87 (2H, m), 9.92 (1H, br)
  • NMR (6) (CDCl&sub3;) δppm: 0.92 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.30-1.55 (4H, m), 1.55- 1.90 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.77 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.17-7.26 (2H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.79-7.87 (2H, m), 9.73 (1H, brs)
  • NMR (7) (DMSO-d&sub6;) δppm: 5.03 (2H, s), 6.90-7.07 (1H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.20-7.50 (2H, m), 7.45 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 0.7 Hz, J = 7.7 Hz), 12.63 (1H, s)
  • NMR (8) (CDCl&sub3;) δppm: 4.80 (2H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.23-7.49 (4H, m), 7.85 (2H, dd, J = 2.0 Hz, J = 6.6 Hz), 9.97 (1H, br)
  • NMR (9) (CDCl&sub3;) δppm: 1.75-2.0 (4H, m), 2.75-2.9 (4H, m), 4.74 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.75- 7.9 (2H, m), 9.73 (1H, br)
  • NMR (10) (CDCl&sub3;) δppm: 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.75-7.9 (2H, m), 9.76 (1H, br)
  • NMR (11) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.27 (6H, s), 4.63 (2H, s), 6.90-7.12 (3H, s), 7.29-7.40 (1H, m), 7.42-7.52 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.4 Hz), 12.49 (1H, s)
  • NMR (12) (CDCl&sub3;) δppm: 2.32 (6H, s), 4.73 (2H, s), 6.61 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.3-7.55 (2H, m), 7.8-7.95 (2H, m), 9.86 (1H, br)
  • NMR (13) (CDCl&sub3;) δppm: 2.18 (2H, tt, J = 7.0 Hz, J = 8.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.80 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.15-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.79- 7.87 (2H, m), 9.73 (1H, br)
  • NMR (14) (CDCl&sub3;) δppm: 3.22 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, t, J = 1.0 Hz), 4.81 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.15-7.52 (4H, m), 7.81 (2H, t, J = 8.4 Hz), 9.78 (1H, br)
  • NMR (15) (CDCl&sub3;) δppm: 2.37 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.74-6.85 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.40-7.54 (1H, m), 7.77-7.90 (2H, m), 9.88 (1H, brs)
  • NMR (16) (CDCl&sub3;) δppm: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.74 (2H, s), 6.74-6.84 (2H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.21-7.50 (3H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 9.94 (1H, br)
  • NMR (17) (CDCl&sub3;) δppm: 4.73 (2H, s), 6.75-6.84 (1H, m), 6.84-6.98 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.21-7.46 (3H, m), 7.82 (2H, t, J = 8.4 Hz), 10.09 (1H, br)
  • NMR (18) (DMSO-d&sub6;) δppm: 4.94 (2H, s), 6.75-6.92 (3H, m), 7.27-7.47 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz)
  • NMR (19) (CDCl&sub3;) δppm: 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.53-6.65 (3H, m), 7.20-7.51 (3H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 9.89 (1H, br)
  • NMR (20) (CDCl&sub3;) δppm: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (2H, s), 6.50-6.66 (3H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.78-7.90 (2H, m), 9.87 (1H, br)
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 3 erhalten. Tabelle 10
  • Die in Tabelle 10 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (5)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (CDCl&sub3;) δppm: 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.61 (2H, d, J = 22.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.85 (2H, s), 7.04 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 7.79- 7.86 (2H, m), 10.28 (1H, br)
  • NMR (2) (CDCl&sub3;) δppm: 1.47 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 20.2 Hz), 4.69 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.79 (2H, s), 6.51-6.56 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.49 (1H, J = 7.0 Hz), 7.79-7.88 (3H, m), 9.98 (1H, br)
  • NMR (3) (CDCl&sub3;) δppm: 3.76 (2H, t, J = 21.3 Hz), 3.75-3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.79 (2H, s), 6.44 (1H, J = 2.2 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.3 Hz), 7.75- 7.86 (3H, m)
  • NMR (4) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.62 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 22.5 Hz), 5.27 (2H, s), 7.3 7.55 (3H, m), 728 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 8.2-8.35 (2H, m), 12.68 (1H, br)
  • NMR (5) (CDCl&sub3;) δppm: 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 21 Hz), 3.95 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.5-6.65 (2H, m), 7.25-7.55 (2H, m), 7.75-7.95 (3H, m), 10.01 (1H, s)
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 11-13 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 4 erhalten. Tabelle 11 Tabelle 12 Tabelle 13
  • Die in Tabelle 11-13 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (8)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (CDCl&sub3;) δppm: 4.41 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.88 (2H, t, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9.0 Hz)
  • NMR (2) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.30 (3H, s), 5.11 (4H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 7.70-7.93 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz), 12.68 (1H, s)
  • NMR (3) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.12, 5.13 (4H, each s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.3 Hz), 7.75 7.92 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 12.68 (1H, brs)
  • NMR (4) (CDCl&sub3;) δppm: 0.97 (3H, t J = 7.2 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.59- 1.86 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.67 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.79-7.87 (4H, m), 9.10-10.01 (1H, brs)
  • NMR (5) (CDCl&sub3;) δppm: 3.16 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.83 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82-8.06 (3H, m)
  • NMR (6) (CDCl&sub3;) δppm: 2.17 (2H, tt, J = 6.1 Hz, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.40 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.35 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.80-7.94 (4H, m), 9.68 (1H, br)
  • NMR (7) (CDCl&sub3;) δppm: 2.75 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.41- 7.48 (1H, m), 7.78-7.89 (4H, m), 9.00-11.30 (1H, brs)
  • NMR (8) (CDCl&sub3;) δppm: 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 14 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 14 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 5.5 Hz, J = 12 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 3 Hz; J = 12 Hz), 4.64 (2H, s), 4.5 (2H, s), 5.49 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 9 Hz), 7.3-8.0 (6H, m), 8.79 (1H, br)
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 14-22 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 5 oder 6 erhalten. Tabelle 14 Tabelle 15 Tabelle 16 Tabelle 17 Tabelle 18 Tabelle 19 Tabelle 20 Tabelle 21 Tabelle 22
  • Die in Tabelle 14-22 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (35)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (CDCl&sub3;) δppm: 4.37 (1H, d, J = 24 Hz), 4.77 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.38-7.82 (17H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (2) (CDCl&sub3;) δppm: 2.35 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 4.70 (2H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20-8.00 (21H, m)
  • NMR (3) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.00 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.38 (2H, m), 7.38-7.85 (19H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz), 12.65 (1H, brs)
  • NMR (4) (CDCl&sub3;) δppm: 1.32 (6H, d, J = 7 Hz), 3.42 (1H, sept, J = 7 Hz), 4.2- 4.6 (1H, m), 4.73 (2H, s), 7.25-8.0 (21H, m), 10.01 (1H, br)
  • NMR (5) (CDCl&sub3;) δppm: 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.51 (2H, m), 1.51- 1.72 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.34 (1H, br-d, J = 24.7 Hz), 4.66 (2H, s), 5.98 (1H, br-s), 6.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99-7.10 (1H, m), 7.19-7.31 (1H, m), 7.38-7.60 (11H, m), 7.60-7.87 (8H, m)
  • NMR (6) (DMSO-d&sub6;) δppm: 4.52 (1H, d, J = 23 Hz), 5.12 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz), 7,45 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz), 7.45-8.15 (19H, m), 12.68 (1H, s)
  • NMR (7) (CDCl&sub3;) δppm: 4.34 (1H, d, J = 22 Hz), 4.79 (2H, s), 6.97 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.30-7.38 (2H, m), 7.38-7.92 (19H, m), 9.97 (1H, br)
  • NMR (8) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.83 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.44 (1H, t J = 6.5 Hz), 7.60-8.12 (19H, m), 12.70 (1H, br)
  • NMR (9) (CDCl&sub3;) δppm: 1.67-1.90 (4H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 3.68 (1H, bt, J = 6.0 Hz), 5,19 (2H, s), 6.12 (2H, d, J = 14.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.29-7.41 (1H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 7.69-7.95 (17H, m), 7.95-8.06 (2H, m), 12.74 (1H, br-s)
  • NMR (10) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (2H, J = 8.0 Hz), 2.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 30.0 Hz), 5.01 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.29-7.38 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.80 (18H, m), 8.00-8.02 (1H, d, J = 4.0 Hz), 12.61 (1H, brs)
  • NMR (11) (CDCl&sub3;) δppm: 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.0-3.15 (2H, m), 4.0- 4.35 (2H, m), 4.93, 5.05 (2H, ABq, J = 16 Hz), 5.40 (1H, m), 6.1-6.6 (2H, br), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.2-8.5 (2H, m)
  • NMR (12) (CDCl&sub3;) δppm: 2.54-2.78 (6H, m), 2.87-3.12 (2H, m), 3.69-3.90 (4H, m), 4.36 (1H, d, J = 24.0 Hz), 4.78 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.88 (21H, m)
  • NMR (13) (CDCl&sub3;) δppm: 2.27 (3H, s), 2.32-2.76 (10H, m), 2.76-3.05 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 26.0 Hz), 4.71 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-8.02 (21H, m)
  • NMR (14) (CDCl&sub3;) δppm: 1.00 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 2.48- 2.62 (6H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 24.4 Hz), 4.76 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.39-7.93 (20H, m)
  • NMR (15) (CDCl&sub3;) δppm: 172-2.05 (2H, m), 2.30-2.57 (4H, m), 2.70-2.89 (2H, m), 3.54-3.83 (4H, m), 4.37 (1H, d, J = 28.0 Hz), 4.74 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.96 (20H, m)
  • NMR (16) (CDCl&sub3;) δppm: 1.81-2.01 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.28-2.68 (10H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, d, J = 24.0 Hz), 4.76 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.40-7.64 (10H, m), 7.64-7.95 (10H, m)
  • NMR (17) (CDCl&sub3;) δppm: 1.7-3.3 (16H, m), 3.59 (2H, m), 4.81 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.2-8.0 (21H, m)
  • NMR (18) (CDCl&sub3;) δppm: 1.4-1.7 (2H, m), 1.75-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.65-2.9 (4H, m), 3.65 (1H, m), 4.148 (2H, br), 4.68 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.2-7.9 (21H, m)
  • NMR (19) (CDCl&sub3;) δppm: 1.41-2.31 (9H, m), 2.24 (6H, s), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93-3.12 (2H, m), 4.23-4.60 (1H, br), 4.73 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.92 (21H, m)
  • NMR (20) (CDCl&sub3;) δppm: 1.48-2.28 (9H, m), 2.36-2.61 (6H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.92-3.13 (2H, m), 3.65 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.19-4,58 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-7.94 (21H, m)
  • NMR (21) (CDCl&sub3;) δppm: 1.41-2.03 (8H, m), 2.05-2.80 (13H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.88-3.07 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.40-7.90 (20H, m)
  • NMR (22) (CDCl&sub3;) δppm: 1.62-2.23 (8H, m), 2.29-2.97 (12H, zu), 3.48- 3.93 (3H, m), 4.22-4.57 (1H, br), 4.69 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-8.04 (21H, m)
  • NMR (23) (CDCl&sub3;) δppm: 1.69-2.00 (3H, m), 2.00-2.62 (16H, m), 2.62- 2.87 (4H, m), 3.50-3.92 (3H, m), 4.37 (1H, d, J = 26.8 Hz), 4.75 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.92 (21H, m)
  • NMR (24) (CDCl&sub3;) δppm: 1.82-2.22 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.54-3.12 (12H, m), 4.73 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.88 (21H, m)
  • NMR (25) (CDCl&sub3;) δppm: 1.55-1.85 (4H, m), 2.3-2.5 (6H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.67 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.25-4.55 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.95 (21H, m)
  • NMR (26) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.37-1.70 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.14-2.43 (10H, m), 2.60-2.77 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 26.0 Hz), 4.96 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.27-7.38 (1H, m), 7.38-7.80 (19H, m), 7.90-8.03 (1H, m)
  • NMR (27) (CDCl&sub3;) δppm: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.12-3.27 (4H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 4.25-4.60 (1H, m), 4.96 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.29-7.57 (10H, m), 7.68- 7.81 (9H, m), 7.92 (1H, brs), 11.97 (1H, brs)
  • NMR (28) (CDCl&sub3;) δppm: 2.14-2.39 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.98-3.20 (2H, m), 3.29-3.48 (2H, m), 3.63-3.80 (2H, m), 4.17-4.54 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.33-7.62 (10H, m), 7.62-7.85 (9H, m), 7.90 (1H, brs)
  • NMR (29) (CDCl&sub3;) δppm: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.35-4.47 (15H, m), 4.73 (2H, s), 6.67-6.74 (1H, m), 7.20-7.61 (11H, m), 7.61-7.85 (9H, m), 7.85-7.93 (1H, m)
  • NMR (30) (CDCl&sub3;) δppm: 1.01-1.47 (2H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.65 (11H, m), 2.65-2.91 (2H, m), 3.03-3.22 (2H, m), 3.73-3.91 (1H, m), 4.22-4.54 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.75-4.92 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22- 7.63 (11H, m), 7.63-7.88 (9H, m), 7.88-8.00 (1H, m)
  • NMR (31) (CDCl&sub3;) δppm: 2.18-3.50 (20H, m), 3.50-3.71 (1H, m), 3.71- 3.95 (1H, m), 4.20-4.82 (4H, m), 6.65-6.74 (1H, m), 7.20-7.63 (12H, m), 7.63-7.86 (9H, m), 7.86-7.98 (1H, m)
  • NMR (32) (CDCl&sub3;) δppm: 4.09 (3H, s), 4.42 (1H, J = 22.9 Hz), 4.85 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00-7.18 (1H, m), 7.18-7.98 (18H, m), 8.19 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.55 (1H, br)
  • NMR (33) (CDCl&sub3;) δppm: 2.73 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.06 (1H, d, J = 20.6 Hz), 4.84 (2H, s), 6.77 (1H, J = 8.6 Hz), 7.28-7.77 (20H, m), 10.85 (1H, br), 12.16 (1H, br)
  • NMR (35) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.03-2.46 (2H, m), 2.67-3.06 (2H, m), 4.28- 4.52 (1H, m), 4.94-5.24 (1H, m), 6.83-8.11 (22H, m), 12.61 (1H, brs)
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 23-31 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten. Tabelle 23
  • Das in Tabelle 23 beschriebene ¹H-NMR-Spektrum (NMR (1)) ist wie folgt:
  • NMR (1) (CDCl&sub3;) δppm: 4.81 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.5 Hz), 10.00 (1H, s), 10.06 (1H, brs) Tabelle 24 Tabelle 25 Tabelle 26 Tabelle 27 Tabelle 28 Tabelle 29 Tabelle 30 Tabelle 31
  • Die in Tabelle 24-31 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (30)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.08 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, t, J = 4.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.45 (1H, d. J = 3.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.86 (1H, s), 12.13 (1H, s)
  • NMR (2) (DMSO-d&sub6;) δppm: 5.07 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.40 (1H, m), 7.40-7.56 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz), 9.89 (1H, s), 12.1-13.0 (1H, br)
  • NMR (3) (CDCl&sub3;) δppm: 2.38 (6H, s), 4.57 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.61 (2H, s), 9.92 (1H, s), 10.10 (1H, brs)
  • NMR (4) (CDCl&sub3;) δppm: 1.13 (6H, J = 7.1 Hz), 2.93 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (2H, s), 5.01 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.35 (1H, m), 7.35 7.45 (1H, m), 7247.87 (4H, m), 9.92 (1H, s), 10.71 (1H, s)
  • NMR (5) (CDCl&sub3;) δppm: 2.33 (3H, s), 2.42-2.88 (8H, m), 3.71 (2H, s), 4.92 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.40 (1H, m), 7.40-7.59 (1H, m), 7.67-7.93 (1H, m), 9.93 (1H, s)
  • NMR (6) (CDCl&sub3;) δppm: 1.29 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.98-3.48 (8H, m), 5.20 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85-7.98 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.4 Hz), 9.91 (1H, s), 10.36 (1H, br), 12.84 (1H, br)
  • NMR (7) (CDCl&sub3;) δppm: 2.86 (3H, s), 3.14-4.00 (12H, m), 5.21 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.90 (1H, s), 11.60 (2H, br), 12.75 (1H, br)
  • NMR (8) (CDCl&sub3;) δppm: 1.83-2.11 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.22 (1H, br), 4.85 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28-7.41 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.74-7.86 (4H, m), 9.92 (1H, s), 11.84 (1H, br)
  • NMR (9) (CDCl&sub3;) δppm: 1.83-2.06 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.32-2.76 (10H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.87 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.42 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.72-7.87 (4H, m), 9.94 (1H, s)
  • NMR (10) (CDCl&sub3;) δppm: 0.99 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.61 (2H, m), 1.70- 1.92 (4H, m), 2.43-2.63 (6H, m), 3.56 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.28-7.40 (1H, m), 7.40-7.51 (1H, m), 7.70-7.91 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.89 (1H, s). 10.39-13.00 (1H, brs)
  • NMR (11) (CDCl&sub3;) δppm: 0.97 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.10-2.40 (2H, m), 2.40- 2.68 (6H, m), 3.54 (2H, s), 3.95-4.23 (2H, m), 6.84 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.20-7.40 (2H, m), 7.58-7.88 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.87 (1H, s)
  • NMR (12) (CDCl&sub3;) δppm: 1.38-1.76 (2H, m), 1.76-2.13 (6H, m), 2.13-2.70 (14H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.95-3.18 (2H, m), 4.86 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.42 (1H, m), 7.42-7.57 (1H, m), 7.73-7.87 (4H, m), 9.91 (1H, s)
  • NMR (13) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.92-2.45 (6H, m), 2.60-3.21 (9H, m), 3.21- 3.76 (4H, m), 3.76-4.16 (4H, m), 5.17 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.68 7.92 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.87 (1H, s), 10.73 (1H, br), 11.78 (1H, br), 12.80 (1H, s)
  • NMR (14) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.28 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.38 (6H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 2.90-3.25 (8H, m), 3.47-3.83 (3H, m), 5.18 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.78-7.86 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.90 (1H, s), 10.78 (2H, br), 12.80 (1H, br)
  • NMR (15) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.40 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.15-7.40 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.88 (1H, s), 12.61 (1H, s)
  • NMR (16) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.98 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12-7.25 (2H, m), 7.82-7.96 (2H, m), 9.88 (1H, s), 12.0-12.7 (1H, br)
  • NMR (17) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.26 (9H, s), 4.98 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.88 (1H, s), 12.42 (1H, s)
  • NMR (18) (DMSO-d&sub6;) δppm: 5.05 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25- 7.55 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.80-8.02 (4H, m), 9.89 (1H, s), 12.60 (1H, s)
  • NMR (19) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.57-1.84 (7H, m), 1.84-2.05 (3H, m), 2.20 (1H, q, J = 8.5 Hz), 2.30-2.72 (8H, m), 2.74-3.12 (3H, m), 3.16-3.30 (1H, m), 4.87 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.41 (1H, m), 7.41-7.53 (1H, m), 7.70-7.93 (4H, m), 9.91 (1H, s)
  • NMR (20) (CDCl&sub3;) δppm: 1.67-2.95 (20H, m), 3.55-3.95 (3H, m), 4.90 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.53 (2H, m), 7.55-7.95 (4H, m), 9.90 (1H, s).
  • NMR (21) (CDCl&sub3;) δppm: 1.55-3.80 (23H, m), 4.91 (2H, s). 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.52 (2H, m), 7.65-7.78 (4H, m), 9.88 (1H, s)
  • NMR (22) (CDCl&sub3;) δppm: 1.75-2.95 (16H, m), 3.55-3.95 (7H, m), 4.88 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz) 7.28-7.55 (2H, m), 7.65-7.95 (4H, m), 9.90 (1H, s)
  • NMR (23) (CDCl&sub3;) δppm: 1.75-3.00 (20H, m), 2.27 (3H, s), 3.58-3.98 (3H, m), 4.88 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.52 (2H, m), 7.65-7.90 (4H, m), 9.89 (1H, s)
  • NMR (24) (CDCl&sub3;) δppm: 1.5-3.4 (15H, m), 2.40 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.88 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.3-7.55 (2H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 9.92 (1H, s)
  • NMR (25) (CDCl&sub3;) δppm: 1.5-3.1 (23H, m), 2.24 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 9.91 (1H, s)
  • NMR (26) (CDCl&sub3;) δppm: 1.7-2.0 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.5-3.0 (12H, m), 4.87 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.3-7.9 (6H, m), 9.91 (1H, s)
  • NMR (27) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.30-3.51 (25H, m), 3.51-3.75 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27-7.39 (1H, m), 7.39 7.52 (1H, m), 7.70-7.84 (3H, m), 7.98-8.09 (1H, m), 9.86 (1H, s), 10.58-11.17 (3H, m)
  • NMR (28) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.45 (6H, s), 2.68-3.01 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.21-3.85 (10H, m), 5.24 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.40 (1H, m), 7.40- 7.52 (1H, m), 7.74-7.89 (3H, m), 7.93-8.05 (1H, m), 9.89 (1H, s), 11.10-13.00 (3H, m)
  • NMR (29) (CDCl&sub3;) δppm: 1.86 (2H, quint, J = 7.5 Hz), 2.18-2.63 (10H, m), 2.30 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.82 (2H, s), 6.24-7.01 (2H, m), 7.10-7.59 (3H, m), 7.73-7.93 (3H, m), 10.17 (1H, s)
  • NMR (30) (CDCl&sub3;) δppm: 3.46 (1H, dd, J = 6.5 Hz, J = 16.5 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 16.5 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 6.5 Hz, J = 10.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.55 (2H, m), 7.75-7.85 (3H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.84 (1H, s)
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 32-37 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 7, 8 oder 9 erhalten. Tabelle 32 Tabelle 33 Tabelle 34 Tabelle 35 Tabelle 36 Tabelle 37
  • Die in Tabelle 32-37 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (22)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (CDCl&sub3;) δppm: 1.05 (3H, d, J = 6 Hz), 1.25-1.55 (2H, m), 1.75-3.3 (14H, m), 2.31 (3H, s)
  • NMR (2) (CDCl&sub3;) δppm: 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.17-1.54 (3H, m), 1.54- 1.78 (1H, m), 1.78-1.94 (2H, m), 1.94-2.18 (3H, m), 2.18-2.49 (6H, m), 2.49-2.72 (2H, m), 2.72-2.95 (3H, m), 3.03-3.27 (2H, m)
  • NMR (3) (CDCl&sub3;) δppm: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.15-1.7 (5H, m), 1.75-2.15 (6H, m), 2.28 (3H, s), 2.15-2.45 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.7-2.95 (3H, m), 3.05- 3.25 (2H, m)
  • NMR (4) (CDCl&sub3;) δppm: 0.85-0.94 (6H, m), 1.23-1.54 (2H, m), 1.62 (1H, br), 1.80-1.96 (3H, m), 1.96-2.18 (2H, m), 2.18-2.45 (6H, m), 2.45-2.68 (2H, m), 2.68-2.92 (3H, m), 3.00-3.24 (2H, m)
  • NMR (5) (CDCl&sub3;) δppm: 1.06-1.98 (15H, m), 2.20-2.47 (5H, m), 2.47-2.61 (1H, m), 2.61-2.90 (6H, m), 3.09-3.33 (2H, m)
  • NMR (6) (CDCl&sub3;) δppm: 1.06 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.25-1.55 (2H, m), 1.75- 1.95 (2H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.45-2.75 (11H, m), 3.05-3.2 (2H, m)
  • NMR (7) (CDCl&sub3;) δppm: 1.25-1.6 (3H, m), 1.6-2.75 (14H, m), 2.85 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 11.5 Hz), 2.9-3.3 (5H, m)
  • NMR (8) (CDCl&sub3;) δppm: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.24-1.51 (2H, m), 1.70-1.92 (3H; m), 2.03 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.20-2.50 (5H, m), 2.50-2.69 (2H, m), 2.69-3.00 (4H, m), 3.07-3.22 (2H, m)
  • NMR (9) (CDCl&sub3;) δppm: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.25-1.65 (4H, m), 1.65-1.93 (3H, m), 2.02 (1H, q, J = 10.7 Hz), 2.19-2.48 (5H, m), 2.48-2.95 (6H, m), 3.05-3.21 (2H, m)
  • NMR (10) (CDCl&sub3;) δppm: 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.03 (6H, dd, J = 6.5 Hz, J = 15.1 Hz), 1.44-1.69 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.05-2.24 (2H, m), 2.24-2.50 (2H, m), 2.50-2.95 (6H, m), 3.13-3.40 (3H, m), 4.85 (1H, br)
  • NMR (11) (CDCl&sub3;) δppm: 1.03 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.33-1.52 (2H, m), 1.72- 3.08 (16H, m), 3.08-3.23 (2H, m), 3.45-3.80 (2H, m)
  • NMR (12) (CDCl&sub3;) δppm: 1.04 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.80- 1.99 (2H, m), 2.06 (1H, t, J = 10.1 Hz), 2.24-2.55 (5H, m), 2.57-2.88 (4H, m) 2.90- 3.10 (2H, m), 3.15-3.31 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.44-3.62 (2H, m)
  • NMR (13) (CDCl&sub3;) δppm: 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (2H, dq, J = 3.8 Hz, J = 12.0 Hz), 1.65-1.98 (5H, m), 2.39-2.72 (9H, m), 2.72-2.84 (4H, m), 3.05-3.22 (2H, m).
  • NMR (14) (CDCl&sub3;) δppm: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.58 (5H, m), 1.58- 2.13 (5H, m), 2.22-2.87 (13H, m), 3.01-3.24 (2H, m)
  • NMR (15) (CDCl&sub3;) δppm: 2.0-3.2 (17H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s)
  • NMR (16) (CDCl&sub3;) δppm: 1.8-1.9 (2H, m), 2.0-3.2 (17H, m), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s)
  • NMR (17) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.94-2.46 (6H, m), 2.69 (3H, d, J = 3.7 Hz), 2.84-3.16 (2H, m), 3.16-4.30 (11H, m), 9.56 (1H, br), 9.99 (1H, br), 11.04 (1H, br), 12.06 (1H, br)
  • NMR (18) (CDCl&sub3;) δppm: 1.08 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.55 (2H, m), 1.55- 1.95 (5H, m), 2.38 (3H, s), 2.40-2.99 (10H, m), 3.02-3.22 (2H, m)
  • NMR (19) (CDCl&sub3;) δppm: 1.05 (3H, d, J = 6 Hz), 1.25-1.55 (2H, m), 1.75-3.3 (14H, m), 2.31 (3H, s)
  • NMR (20) (CDCl&sub3;) δppm: 1.05 (3H, d, J = 6 Hz), 1.25-1.55 (2H, m), 1.75-3.3 (14H, m), 2.31 (3H, s)
  • NMR (21) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.78-2.47 (6H, m), 2.68-3.06 (2H, m), 3.14- 4.32 (16H, m), 5.20-5.78 (2H, m), 9.1-9.82 (2H, m), 10.54-11.36 (1H, m), 11.82- 12.38 (1H, m)
  • NMR (22) (CDCl&sub3;) δppm: 1.3-1.7 (6H, m), 2.0-3.2 (13H, m), 2.32 (3H, s)
    • Bezugsbeispiel 182
  • Einer Lösung von t-Butylpropiolat (9,7 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wird bei -70ºC tropfenweise eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (48 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten umgesetzt. Dem Gemisch wird bei derselben Temperatur über einen Zeitraum von 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-{(2-Methoxy-4-formylphenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol (10 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) und N,N-Dimethylpropylenharnstoff (20 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten weiter umgesetzt und anschließend wird das Gefäß dem Eisbad entnommen und das Gemisch wird 20 Minuten weitergerührt. Dem Gemisch wird Essigsäure (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert. Die Kristalle werden unter Ergeben von 2-[2-Methoxy-4-(3-t-butoxycarbonyl-1- hydroxypropargyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (13 g) als weißes Pulver durch Filtration gesammelt.
    • Bezugsbeispiel 183
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (4,92 g) in Wasser (5 ml) wird mit Ethanol (80 ml) verdünnt und das Gemisch wird der Entlüftung unterzogen und anschließend unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Dem Gemisch wird 3-Methoxy-4-dimethylaminocarbonylthiobenzaldehyd (20 g) zugesetzt und das Gemisch wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dem Gemisch tropfenweise Ethylbromacetat (9,74 ml) zugesetzt und das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wird Ethanol, 1,5 N Salzsäure und Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n- Hexan : Ethylacetat = 9 : 1 → 5, 6 : 1 → 4 : 1) unter Ergeben von 3-Methoxy-4- ethoxycarbonylmethylthiobenzaldehyd (11,8 g) als weißer Feststoff gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32-7.48 (3H, m), 9.92 (1H, s)
    • Bezugsbeispiel 184
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen wird die folgende Verbindung in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 erhalten.
    • α-(2-Methoxy-4-formylphenoxymethyl)essigsäure: Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.84 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 9.83 (1H, s), 13.14 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 185
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die folgenden Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten.
    • 2-(2-Methoxy-4-formylphenoxymethylcarbonylamino)benzimidazol: Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 4.06 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.3-7.55 (4H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 9.91 (1H, s), 10.25 (1H, br)
    • 2-(2-Ethoxy-4-formylphenoxymethylcarbonylamino)benzimidazol: Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.60 (3H, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.49 (4H, m), 7.79-7.88 (2H, m), 9.90 (1H, s), 10.34 (1H, br)
    • 2-[2-(Diethylaminocarbonylmethoxy)-4-formylphenoxymethylcarbonylamino)- benzimidazol: Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.16 (3H, t, J = 7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 3.35 (2H, q, J = 7 Hz), 3.49 (2H, q, J = 7 Hz), 4.92 (2H, s), 5.00 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.55 (4H, m), 7.7-7.85 (2H, m), 9.86 (1H, s)
    • Bezugsbeispiel 186
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die folgenden Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 5 erhalten.
    • [3-(2-Chlorethyl)-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methyltriphenylphosphoniumbromid:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.18 (2H, s), 6.12 (2H, d, J = 13.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), (1H, J = 6.5 Hz), 7.44 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.60-8.12 (19H, m), 12.70 (1H, br)
    • [3-(2,3-Diacetyloxypropyl)-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]- methyltriphenylphosphoniumchlorid:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.0-3.15 (2H, m), 4.0- 4.35 (2H, m), 4.93, 5.05 (2H, AB-q, J = 16 Hz), 5.40 (1H, m), 6.1-6.6 (2H, br), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.2-8.5 (21H, m)
    • Bezugsbeispiel 187
  • Einer Lösung von Methyl-2,4-dihydroxybenzoat (25,1 g) in Aceton (250 ml) wird Methylbromacetat (14,9 ml) und Kaliumcarbonat (21,7 g) zugesetzt und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) unter Ergeben von Ethyl- 2-(3-hydroxy-4-methoxycarbonylphenoxy)acetat (31,5 g) eingeengt.
    • Weißer Feststoff
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 3.81 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.97 (1H, s)
    • Bezugsbeispiel 188
  • Ethanol (50 ml) wird 2-(2-Phthalimido)methylbenzothiazol (3,37 g) und Hydrazinmonohydrat (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Bestätigen, daß die Ausgangsverbindungen verbraucht sind, wird der ausgefallene Feststoff durch Filtration entfernt und das Filtrat wird eingeengt. Dem Rückstand wird wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter Ergeben von 2-Aminomethylbenzothiazol (1,42 g) unter vermindertem Druck eingeengt.
    • Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,83 (2H, br), 4,30 (2H, s), 7,33-7,51 (2H, m), 7,85- 7,99 (2H, m)
    • Bezugsbeispiel 189
  • Dichlormethan (50 ml) wird 2-Hydroxymethylbenzothiazol (2 g) und Triethylamin (2,5 ml) zugesetzt und es wird unter Eiskühlung weiter Methansulfonylchlorid (1,03 ml) zugesetzt und das Gemisch wird bei derselben Temperatur eine Stunde gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Gemisch mit Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Das sich daraus ergebende Rohprodukt wird in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und es wird Kaliumphthalimid (5,6 g) hinzugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren auf 70ºC erhitzt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wird getrennt mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand und die zuvor erhaltenen Kristalle werden vereinigt und mit n-Hexan-Diethylether unter Ergeben von 2-(2-Phthalimido)methylbenzothiazol (3,37 g) gewaschen.
    • Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 5,30 (2H, s), 7,35-7,47 (2H, m), 7,74-8,02 (6H, m)
    • Bezugsbeispiel 190
  • Eine Lösung von Methyl-p-formylbenzoat (12,33 g), Malonsäure (16 g) und Piperidin (1 ml) in Pyridin (100 ml) wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und das ausgefallene weiße Pulver wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und unter Ergeben von 4-Methoxycarbonylzimtsäure (14,7 g) getrocknet.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.85 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 7.63 (1H, d, J = 16 Hz), 7.82 (2H, 4H = 8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 12.57 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 191
  • Einer Lösung von 4-Methoxycarbonylzimtsäure (4,64 g) in Essigsäure (300 ml) wird 10% Palladium-Kohle (0,5 g) zugesetzt und das Gemisch wird zwei Stunden bei 70ºC der Hydrierung unter Atmosphärendruck unterzogen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Wasser zugesetzt und das ausgefallene weiße Pulver wird unter Ergeben von 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)propionsäure (3,87 g) durch Filtration gesammelt.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.71 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.91 (3H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • Bezugsbeispiel 192
  • Einer Suspension von 2-Carboxybenzothiazol (6,5 g) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wird Oxalylchlorid (3,2 ml) und ein Tropfen Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zum Entfernen des Dichlormethans eingedampft und der Rückstand wird in Aceton (100 ml) gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise einer wäßrigen Lösung von Natriumazid (5 g) in Wasser (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird drei Stunden bei derselben Temperatur gerührt und es wird Wasser hinzugefügt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, in Dichlormethan (50 ml) gelöst, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Benzol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wird vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dem Gemisch wird Ethyl-4-piperidincarboxylat (5,7 g) zugesetzt und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktionslösung wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird, mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 200 : 1 → 100 : 1) unter Ergeben von 2-(4- Ethoxycarbonyl-1-piperidinyl)carbonylaminobenzothiazol (4,0 g) gereinigt.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.65-2.05 (4H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 2.95-3.2 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.14 (2H, J = 7 Hz), 7.15-7.45 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 10.11 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 193
  • Einer Lösung von Methyl-2-methoxy-4-trifluormethansulfonyloxybenzoat (26,8 g), t-Butylacrylat (62,5 ml), Triethylamin (25 ml) in wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) wird Palladiumacetat (0,4 g) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,74 g) unter einer Argonatmosphäre zugesetzt und das Gemisch wird 16 Stunden unter Rühren auf 75ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wird zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt und es wird Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 5) unter Ergeben von t-Butyl-3- methoxy-4-methoxycarbonylcinnamat (23,5 g) gereinigt.
    • Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.54 (9H, s), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 16 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.5, 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Bezugsbeispiel 194
  • Einer Lösung von t-Butyl-3-methoxy-4-methoxycarbonylcinnamat (23,5 g) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wird unter Eiskühlung Trifluoressigsäure (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird unter Ergeben von 3- Methoxy-4-methoxycarbonylzimtsäure (8,35 g) aus Ethanol kristallisiert.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δppm: 3.88 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 16 Hz), 7.13 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 16 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Bezugsbeispiel 195
  • Einer Suspension von 3-Methoxy-4-methoxycarbonylzimtsäure (8,35 g) in Essigsäure (200 ml) wird 10% Palladium-Kohle (1,0 g) zugefügt und das Gemisch wird der Hydrierung bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Ergeben von 3-(3-Methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)- propionsäure (7,5 g) aus Diethylether-n-Hexan kristallisiert.
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.71 (1H, br), 6.75-6.9 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Bezugsbeispiel 196
  • Einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat (7,7 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise eine 1,66M Lösung von n- Butyllithium in n-Hexan (43 ml) bei -50ºC bis -60ºC zugesetzt. Nachfolgend wird der Reaktionslösung tropfenweise eine Lösung von 2-[2-(3-Methoxy-4- methoxycarbonylphenyl)ethyl]carbonylaminobenzothiazol (8,72 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt. Ein gelbes, gummiartiges Material entsteht im Reaktionsgemisch und es wird weiter 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wird zwei Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 100 : 1 → 10 : 1) unter Ergeben von Dimethyl-[{3-methoxy-4-[2-(2-benzothiazolyl)aminocarbonyl)ethyl]benzoyl}methyl]phosphonat (6,4 g) gereinigt, wodurch auch die Ausgangsverbindung (3,1 g) zurückgewonnen wird.
    • Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 21.5 Hz), 6.65-6.8 (2H, m), 7.25- 7.45 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz), 11.49 (1H, br)
    • Bezugsbeispiel 197
  • Dimethylmethylphosphonat (3,9 ml), 1,65M n-Butyllithium (22 ml) und 2-(4- Ethoxycarbonyl-1-piperidinyl)carbonylaminobenzothiazol (4,0 g) werden in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 196 unter Ergeben von Dimethyl-[1-(2- benzothiazolyl)aminocarbonyl)-4-piperidinylcarbonylmethyl]phosphonat (2,5 g) behandelt.
    • Blaßgelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.5-2.05 (4H, m), 2.75-3.1 (3H, m), 3.16 (2H, d, J = 28 Hz), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.1-4.35 (2H, m), 7.15-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 10.04 (1H, br)
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 36-1 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 erhalten. Tabelle 36-1
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 36-2 bis 36-9 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten. Tabelle 36-2 Tabelle 36-3 Tabelle 36-4 Tabelle 36-5 Tabelle 36-6 Tabelle 36-7 Tabelle 36-9
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 36-10 bis 36-16 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 3 erhalten. Tabelle 36-10 Tabelle 36-11 Tabelle 36-12 Tabelle 36-13 Tabelle 36-14
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 36-16 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 5 oder 6 erhalten. Tabelle 36-16
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 36-17 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 7, 8 oder 9 erhalten. Tabelle 36-17
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 36-18 bis 36-21 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 187 erhalten. Tabelle 36-18 Tabelle 36-19 Tabelle 36-20 Tabelle 36-21
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 36-22 bis 36-23 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1 oder 194 erhalten. Tabelle 36-22 Tabelle 36-23
    • Bezugsbeispiel 303
  • Unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen werden die folgenden Verbindungen in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten. Methyl-α-(2,3-dihydroxy-4-acetylphenoxy)acetat:
    • Weißes Pulver
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.56 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.79 (1H, s), 12.31 (1H, s)
    • Methyl-α-(2,3-dimethoxy-4-acetylphenoxy)acetat: Weißer Feststoff
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.60 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.9 Hz)
    • Methyl-α-[2,3-dimethoxy-4-(2-bromacetyl)phenoxy]acetat: Farbloses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz)
    • (2,3-Dimethoxy-4-methoxycarbonylmethoxybenzoyl)methylentriphenylphosphoran: Farblos, amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 3.77 (3H, s), 3.94 (6H, s), 4.61 (1H, brd, J = 27.8 Hz), 4.70 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.88z), 7.38-7.80 (16H, m)
    • Ethyl-α-[3-(3-chlorpropoxy)-4-acetylphenoxy]acetat: Gelbes Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 2.2-2.5 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.5 Hz). 4.30 (2H, t, J = 7 Hz), 4.66 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 2H, J = 8.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz)
    • Ethyl-α-[3-(3-chlorpropoxy)-4-(2-bromacetyl)phenoxy]acetat: Farbloses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 2.25-2.55 (2H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 4.15-4.4 (4H, m), 4.50 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9 Hz)
    • [2-(3-Chlorpropoxy)-4-ethoxycarbonylmethoxybenzoyl]methylentriphenylphosphoran: Blaßbraun, amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 2.2-2.7 (2H, m), 3.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.20 (1H, br), 6.47 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2 Hz), 7.4-8.0 (16H, m)
    • (2,3-Dimethoxy-4-carboxymethoxybenzoyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid:
  • Farblose Prismen (aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert)
  • Schmp.: 137-151ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; δppm: 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.50-7.80 (15H, m)
    • [2-(3-Chlorpropoxy)-4-carboxymethoxybenzoyl] methyltriphenylphosphoniumchlorid: Blaßgelb, amorph
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 2.1-2.45 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.04 (2H, t, J = 5 Hz), 4.49 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2 Hz), 7.35-7.9 (16H, m)
  • Die in Tabelle 36-1 bis 36-23 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (77)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (CDCl&sub3;) δppm: 3.81 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.97 (1H, s)
  • NMR (2) (CDCl&sub3;) δppm: 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 5.7 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30-7.43 (3H, m), 7.49- 7.52 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz)
  • NMR (3) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.76 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27-7.44 (3H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 13.07 (1H, brs)
  • NMR (4) (CDCl&sub3;) δppm: 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.58-4.62 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.28-5.58 (2H, m), 5.98-6.19 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz)
  • NMR (5) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.74 (3H, s), 4.59463 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.21-5.29 (2H, m), 5.93-6.09 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 13.05 (1H, brs)
  • NMR (6) (CDCl&sub3;) δppm: 1.52-2.00 (8H, m), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.73-4.84 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz)
  • NMR (7) (CDCl&sub3;) δppm: 1.52-2.03 (8H, m), 3.84 (3H, s), 4.71 (2H, s), 4.30- 5.20 (2H, m), 6.40 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz)
  • NMR (8) (CDCl&sub3;) δppm: 1.65-2.12 (8H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.70- 3.8 8 (2H, m), 4.79 (2H, s), 4.834.94 (1H, m), 6.40-6.62 (2H, m), 7.32-7.42 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.79-7.90 (3H, m), 8.31-10.20 (1H, brs)
  • NMR (9) (CDCl&sub3;) δppm: 3.61 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.83-6.97 (2H, m), 7.22-7.33 (2H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (10) (CDCl&sub3;) δppm: 3.50-3.70 (8H, m), 4.79 (2H, s), 6.77-6.97 (2H, m), 7.09-7.49 (8H, m), 7.58-7.89 (2H, m), 9.97-10.81 (1H, brs)
  • NMR (11) (CDCl&sub3;) δppm: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26-1.47 (2H, m), 1.47- 1.66 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz)
  • NMR (12) (CDCl&sub3;) δppm: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48-1.70 (2H, m), 2.65- 2.78 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.08 (1H, s)
  • NMR (13) (CDCl&sub3;) δppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.71 (2H, m), 2.63- 2.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (14) (CDCl&sub3;) δppm: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.70 (2H, m), 2.62- 2.76 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, brs), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (15) (CDCl&sub3;) δppm: 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz), 6.92-7.03 (2H, m), 7.03-7.17 (1H, m), 7.26-7.40 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (16) (CDCl&sub3;) δppm: 3.72 (3H, s), 337 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 21.6 Hz), 4.68 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz), 7.04-7.15 (2H, m), 7.15-7.47 (5H, m), 7.68-7.83 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.65 (1H, brs)
  • NMR (17) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.02 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.3 Hz), 12.93 (1H, brs)
  • NMR (18) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13-1.51 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.3 Hz), 12.89 (1H, brs)
  • NMR (19) (CDCl&sub3;) δppm: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.68 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.26-7.39 (1H, m), 7.39-7.52 (1H, m), 7.73-7.90 (2H, m), 9.70 (1H, brs)
  • NMR (20) (CDCl&sub3;) δppm: 2.43 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (21) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.39 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.62- 6.83 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 13.14 (1H, brs)
  • NMR (22) (CDCl&sub3;) δppm: 2.48 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.7 Hz), 7.84 (2H, t, J = 7.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.91 (1H, brs)
  • NMR (23) (CDCl&sub3;) δppm: 2.41 (3H, s), 3.63 (2H, d, J = 22.6 Hz), 3.80 (6H, d, J = 11.2 Hz), 4.82 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 1.3H, J = 9.2 Hz), 7.82 (2H, t, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (24) (CDCl&sub3;) δppm: 0.93 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.62 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.07 (1H, s)
  • NMR (25) (CDCl&sub3;) δppm: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29-1.63 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (26) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19-1.61 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 13.05 (1H, brs)
  • NMR (27) (CDCl&sub3;) δppm: 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.71 (4H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.3 Hz, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.7 Hz), 7.69-7.90 (3H, m), 9.62 (1H, brs)
  • NMR (28) (CDCl&sub3;) δppm: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.73 (4H, m), 2.78 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.76 (6H, d, J = 11.4 Hz), 3.79 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 22.1 Hz), 4.82 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, t, J = 8.6 Hz), 9.87 (1H, brs)
  • NMR (29) (CDCl&sub3;) δppm: 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.08 (1H, s)
  • NMR (30) (CDCl&sub3;) δppm: 2.18 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.11 (1H, s)
  • NMR (31) (CDCl&sub3;) δppm: 2.34 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (32) (CDCl&sub3;) δppm: 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz)
  • NMR (33) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.10 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 13.11 (1H, brs)
  • NMR (34) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.08 (31.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.9 Hz), 13.09 (1H, brs)
  • NMR (35) (CDCl&sub3;) δppm: 2.31 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz), 7.69-7.89 (3H, m), 9.79 (1H, brs)
  • NMR (36) (CDCl&sub3;) δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.3 Hz), 7.70-7.90 (3H, m), 9.72 (1H, brs)
  • NMR (37) (CDCl&sub3;) δppm: 2.33 (3H, s), 3.77 (6H, d, J = 11.1 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 22.0 Hz), 4.82 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, t, J = 7.9 Hz), 9.87 (1H, brs)
  • NMR (38) (CDCl&sub3;) δppm: 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.76 (6H, d, J = 11.2 Hz), 3.80 (2H, d, J = 22.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 1.4 Hz, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 1.4 Hz, 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, t, J = 8.6 Hz), 9.73 (1H, brs)
  • NMR (39) (CDCl&sub3;) δppm: 2.24 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.29-7.40 (1H, m), 7.40-7.52 (1H, m), 7.74-7.91 (2H, m)
  • NMR (40) (CDCl&sub3;) δppm: 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.63 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9 Hz), 10.96 (1H, s)
  • NMR (41) (CDCl&sub3;) δppm: 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz)
  • NMR (42) (CDCl&sub3;) δppm: 1.69 (3H, d, J = 7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.95 (1H, q, J = 7 Hz), 6.45-6.7 (3H, m), 7.15-7.5 (3H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 9.77 (1H, br)
  • NMR (43) (CDCl&sub3;) δppm: 3.38 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.74 (2H, s), 4.95-5.15 (2H, m), 5.85-6.1 (1H, m), 6.34 (1H, s), 7.69 (1H, s), 9.28 (1H, br)
  • NMR (44) (CDCl&sub3;) δppm: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.98 (2H, br), 6.12 (1H, d, J = 9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz)
  • NMR (45) (CDCl&sub3;) δppm: 2.88 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz)
  • NMR (46) (CDCl&sub3;) δppm: 2.91 (6H, s), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.38 (2H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.80-7.89 (2H, m), 10.24 (1H, br)
  • NMR (47) (CDCl&sub3;) δppm: 2.90 (6H, s), 3.69 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 21.7 Hz), 3.75 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.74 (1H, d; J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 10.10 (1H, br)
  • NMR (48) (CDCl&sub3;) δppm: 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.97 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.49-6.55 (2H, m), 7.34-7.54 (3H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz)
  • NMR (49) (CDCl&sub3;) δppm: 3.72 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 21.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.97 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.53-6.61 (2H, m), 7.39-7.54 (3H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.6 Hz)
  • NMR (50) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.13 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.08-3.35 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.93 (1H, s)
  • NMR (51) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.69-1.00 (3H, m), 1.08-1.62 (8H, m), 2.32- 2.63 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.30-6.53 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.92 (1H, s)
  • NMR (52) (CDCl&sub3;) δppm: 2.31 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.53 (2H, m), 7.72-7.94 (2H, m), 9.71 (1H, s)
  • NMR (53) (CDCl&sub3;) δppm: 1.30 (6H, J = 6.9 Hz), 3.19-3.46 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.247.53 (2H, m), 7.72-7.94 (2H, m), 9.51-9.82 (1H, brs)
  • NMR (54) (CDCl&sub3;) δppm: 0.78-0.99 (3H, m), 1.18-1.77 (8H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.78 (3H, s), 434 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.52 (28, m), 7.75-7.92 (2H, m), 9.56-9.80 (1H, brs)
  • NMR (55) (DMSO-d&sub6; δppm: 2.09 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.32- 6.52 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 12.95 (1H, s)
  • NMR (56) (CDCl&sub3;) δppm: 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.34 (1H, s), 8.02 (1H, s), 10.93 (1H, s)
  • NMR (57) (CDCl&sub3;) δppm: 3.82, 3.86, 3.88 (jew. 3H, jew. s), 4.77 (2H, s), 6.40 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 3.1 Hz)
  • NMR (58) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.74, 3.82 (jew. 3H, jew. s), 4.97 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.85 (18, d, J = 3.6 Hz), 12.82-13.44 (1H, br)
  • NMR (59) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.73, 3.74 (jew. 3H, jew. s), 4.63 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.30 (1H, s), 10.66 (1H, brs)
  • NMR (60) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.66 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.64, 4.73 (insges. 18, jew. s), 6.34-6.52 (2H, m), 6.79-6.96 (1H, m), 12.88-13.03 (1H, m)
  • NMR (61) (CDCl&sub3;) δppm: 3.77 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.51-6.72 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.56 (2H, m), 7.73-7.92 (2H, m)
  • NMR (62) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.65 (2H, s), 6.32-6.52 (2H, m), 6.78-6.93 (1H, m), 12.81-13.01 (1H, brs)
  • NMR (63) (CDCl&sub3;) δppm: 2.84 (6H, s), 3.89 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.40 (58, m), 7.60-7.64 (2H, m)
  • NMR (64) (CDCl&sub3;) δppm: 2.91 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 9.72 (1H, br)
  • NMR (65) (CDCl&sub3;) δppm: 3.03 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.8 Hz), 7.78- 7.86 (4H, m), 13.22 (1H, br)
  • NMR (66) (CDCl&sub3;) δppm: 3.03 (6H, s), 3.61 (2H, d, J = 22.7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76-7.86 (4H, m)
  • NMR (67) (CDCl&sub3;) δppm: 3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.55 (1H, brd, J = 27.4 Hz), 4.76 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.38 (1H, m), 7.39-7.88 (19H, m), 10.50 (1H, brs)
  • NMR (68) (CDCl&sub3;) δppm: 2.10-2.30 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.04- 4.19 (2H, m), 4.384.72 (1H, m), 4.65 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.28-7.95 (20H, m), 10.58 (1H, brs)
  • NMR (69) (CDCl&sub3;) δppm: 1.82-2.11 (2H, m), 2.11-2.38 (4H, m), 2.3-2.62 (2H, m), 3.49-3.75 (4H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.50-4.93 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23-7.37 (1H, m), 7.37- 7.62 (10H, m), 7.62-7.96 (9H, m), 10.37 (1H, brs)
  • NMR (70) (CDCl&sub3;) δppm: 3.00 (6H, s), 3.89 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.20-8.05 (16H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.90 (1H, br)
  • NMR (71) (CDCl&sub3;) δppm: 1.21-1.56 (2H, m), 1.67 (1H, br), 1.75-1.94 (2H, m), 2.01 (2H, t, J = 10.6 Hz), 2.01-2.89 (14H, m), 3.02-3.28 (2H, m), 3.55-3.78 (2H, m), 3.854.02 (1H, m)
  • NMR (72) (CDCl&sub3;) δppm: 1.83 (1H, br), 2.15 (1H, dd, J = 4.1 Hz, J = 12.8 Hz), 2.26 (6H, s), 2.43 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 12.5 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 10.2 Hz, J = 12.1 Hz), 2.68-2.98 (3H, m), 3.50-3.72 (2H, m), 3.78-3.99 (1H, m)
  • NMR (73) (CDCl&sub3;) δppm: 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.90 (3H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.45 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.8-7.95 (1H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • NMR (74) (CDCl&sub3;) δppm: 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.66 (2H, d, J = 22.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.10-7.22 (2H, m), 7.26-7.49 (2H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.81-7.90 (3H, m)
  • NMR (75) (CDCl&sub3;) δppm: 2.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, s), 7.25-7.5 (2H, m), 7.6-7.75 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 11.40 (1H, br)
  • NMR (76) (CDCl&sub3;) δppm: 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 21.5 Hz), 6.65-6.8 (2H, m), 7.25- 7.45 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz), 11.49 (1H, br)
  • NMR (77) (CDCl&sub3;) δppm: 3.62 (2H, d, J = 22.5 Hz), 3.77, 3.82 (6H, jew. s), 4.04 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.3-7.55 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 10.31 (1H, br)
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 2-(2-Isopropylphenoxymethylcarbonylamino)benzothiazol (6,5 g), wasserfreier Maleinsäure (3,9 g) und Aluminiumchlorid (8,0 g) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wird zum Zersetzen des Aluminiumchlorids Wasser zugesetzt, es wird Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch wird gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Ergeben eines Gemisches (7,3 g) aus der trans-Verbindung und der cis-Verbindung getrocknet. Das so erhaltene Gemisch wird in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und es wird konz. Salzsäure (1 ml) hinzugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten bei 60ºC gerührt. Dem Gemisch wird Wasser (etwa 100 ml) zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und unter Ergeben von 2-[2-Isopropyl-4-(trans-3- carboxyacryloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (6,2 g) getrocknet.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 3,40 (1H, Sept., J = 7 Hz), 5,12 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,5 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,85-8,05 (4H, m), 12,70 (1H, br), 13,10 (1H, br)
    • Beispiel 2
  • Einer Lösung von 2-[2-Isopropyl-4-(3-carboxyacryloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (1,0 g) und Triethylamin (0,4 ml) in Dichlormethan (20 ml) wird unter Eiskühlen tropfenweise Isobutylchlorformat (0,32 ml) zugesetzt. Dem Gemisch wird bei derselben Temperatur N-Methylpiperazin (0,27 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan → Dichlormethan : Methanol = 30 : 1) gereinigt und unter Ergeben von 2-{2-Isopropyl-4-[(3-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)acryloyl]phenoxymethylcarbonylamino}benzothiazol (0,80 g) aus Ethanol umkristallisiert.
    • Blaßbraunes Pulver
  • Schmp.: 190-192ºC
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 2-[4-(3-Carboxyacryloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (1,0 g), Thionylchlorid (0,23 ml) und einem Tropfen Dimethylformamid (20 ml) in Dichlormethan (20 ml) wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Eiskühlung tropfenweise einer Lösung von 4-(4-Methyl-1- piperazinyl)piperidin (0,5 g) und Pyridin (1 ml) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt. Der Reaktionslösung wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 50 : 1 → 10 : 1) gereinigt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird durch ein herkömmliches Verfahren in ihr Hydrochlorid umgewandelt und unter Ergeben von 2-[4-{3-[4- (4-Methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl}phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol-dihydrochlorid (0,14 g) aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert.
    • Weißes Pulver
  • Schmp. 202,5-225ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; δppm: 1.35-1.8 (2H, m), 2.0-2.3 (2H, m), 2.6-3.9 (11H, m), 2.81 (3H, s), 4.1-4.3 (1H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.3-7.55 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 14 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9 Hz), 12.67 (1H, br)
    • Beispiel 4
  • Einer Lösung von 2-[2-Isopropyl-4-(3-carboxyacryloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (0,97 g) in Dimethylformamid (10 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)piperidin (0,65 g) und Diethylcyanphosphat (0,6 ml) zugesetzt. Dem Gemisch wird Triethylamin (0,5 mf) zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 100 : 1 → 10 : 1) gereinigt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird durch ein herkömmliches Verfahren in Ethanol in ihr Hydrochlorid umgewandelt und unter Ergeben von 2-{2-Isopropyl-4-[(3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl]acryloyl]phenoxymethylcarbonylamino}benzothiazol-dihydrochlorid (0,45 g) aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert.
    • Gelbes Pulver
  • Schmp.: 186-190ºC (Zers.)
    • Beispiel 5
  • Einer Lösung von Dibutyltartrat (4,0 g) in Methanol (100 ml) wird eine Lösung von Natriumperiodat (3,0 g) in Wasser (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Getrennt wird einer Suspension von Dimethyl-{[3-methoxy-4-(2- benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methyl}phosphonat (5,7 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) unter Eiskühlung 5%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, bis die Reaktionslösung einheitlich wird und anschließend wird eine Glyoxylatlösung in Tetrahydrofuran (30 ml), die zuvor aus Dibutyltartrat hergestellt wurde, tropfenweise unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und mit 5%iger Salzsäure angesäuert und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Dichlormethan gewaschen. Die Dichlormethanschicht wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 200 : 1) unter Ergeben von 2-[2-Methoxy-4-(3- butoxycarbonylacryloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (2,85 g) gereinigt, das in Tetrahydrofuran-5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Ergeben von 2-[2-Methoxy-4-(3-carboxyacryloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (2,9 g) 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt wird.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.89 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.55 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.7-8.1 (4H, m), 11.68 (1H, br)
    • Beispiel 6
  • Einer Lösung von Ethylpropiolat (17,7 ml) in Tetrahydrofuran (450 ml) wird bei -78ºC tropfenweise eine 1,71M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (102 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Der Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 2-(2-Methoxy-4-formylphenoxymethylcarbonylamino)benzothiazol (20 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) und N,N- Dimethylpropylenharnstoff (40 ml) bei derselben Temperatur über einen Zeitraum von 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten weitergerührt und das Reaktionsgefäß wird dem Eisbad entnommen und 20 Minuten weitergerührt. Dem Gemisch wird Essigsäure (11 ml) zugesetzt und das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wird mit gesättigter, wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 100 : 1 → 50 : 1) unter Ergeben von 2- [2-Methoxy-4-(3-methoxycarbonyl-1- hydroxypropargyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (33,7 g) als dunkelbraunes Öl gereinigt.
  • Einer Lösung von 2-[2-Methoxy-4-(3-methoxycarbonyl-1-hydroxypropargyl)- phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (33,7 g) in Dimethylformamid (150 ml) wird Tri-n-butylamin (14,3 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,15 N Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt und die ausgefallenen Kristalle werden unter Ergeben von 2-[2-Methoxy-4-(trans-3- methoxycarbonylacryloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (Verbindung A, 5,5 g) als blaßgelbes Pulver durch Filtration gesammelt. Zum anderen wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und unter Ergeben von 2- [2-Methoxy-4-(cis-3-methoxycarbonylacryloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (Verbindung B, 6,0 g) als blaßgelbes Pulver aus Ethanol-Diethylether kristallisiert.
    • Verbindung A:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75-7.81 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.00-8.02 (1H, m), 12.67 (1H, brs)
    • Verbindung B:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; δppm: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.447.50 (3H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 12.62 (1H, brs)
    • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 2-{2-Isopropyl-4-[trans-3-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonylacryloyl]phenoxymethylcarbonylamino}benzothiazol (100 mg) in Dimethylformamid (10 ml) läßt man 6,5 Stunden am Fenster stehen, um es dem direkten Sonnenlicht auszusetzen. Dem Gemisch wird Wasser zugesetzt, die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben von 2-{2-Isopropyl-4-[cis-3-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonylacryloyl]phenoxymethylcarbonylamino}benzothiazol (45 mg) aus Ethanol umkristallisiert.
    • Blaßgelbes Pulver
  • Schmp.: 114-115ºC
    • Beispiel 8
  • Einer Lösung von Dimethyl-{[3-methoxy-4-(2-benzothiazolylaminocarbonylmethoxy)benzoyl]methyl}phosphonat (1,7 g) und Pyridin-4-aldehyd (0,5 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird unter Eiskühlung 5%ige, wäßrige Natriumhydroxidlösung (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Essigsäure neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und anschließend aus Dichlormethan-Ethanol-Diethylether unter Ergeben von 2-{2-Methoxy-4-[3-(4-pyridyl)acryloyl]phenoxymethylcarbonylamino}benzothiazol (1,3 g) umkristallisiert.
    • Blaßgelbes Pulver
  • Schmp.: 206-207ºC
    • Beispiel 9
  • Einer Lösung von 2-[2-Methoxy-4-(3-t-butoxycarbonyl-1-hydroxypropargyl)- phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (1 g) in Chloroform (50 ml) wird aktives Mangandioxid (1 g) zugesetzt und das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Gemisch wird weiter aktives Mangandioxid (1 g) zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird durch eine Lage Celite filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird unter Ergeben von 2-[2-Methoxy-4-(3-t-butoxycarbonylpropiolyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (0,5 g) aus Ethanol umkristallisiert.
    • Beispiel 10
  • Einer Lösung von 2-[2-Methoxy-4-(3-t-butoxycarbonylpropioloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (0,5 g) in Methylenchlorid (30 ml) wird Trifluoressigsäure (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird eingeengt und dem Rückstand wird Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben von 2-[2- Methoxy-4-(3-carboxypropioloyl)phenoxymethylcarbonylamino]benzothiazol (0,26 g) als braunes Pulver aus Dichlormethan-Trifluoressigsäure umkristallisiert.
  • Schmp.: 174-176ºC
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die folgenden Verbindungen in derselben Weise wie in Beispiel 1 oder 5 erhalten. Tabelle 38 Tabelle 39 Tabelle 40 Tabelle 41 Tabelle 42 Tabelle 43 Tabelle 44 Tabelle 45 Tabelle 46 Tabelle 47 Tabelle 48 Tabelle 49
  • Die in Tabelle 38-49 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (29) sind wie folgt:
  • NMR (1) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.58-1.69 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.87-7.99 (4H, m)
  • NMR (2) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.25 (6H, d, J = 7 Hz), 3.40 (1H, sept, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85-8.05 (4H, m), 12.70 (1H, br), 13.10 (1H, br)
  • NMR (3) (DMSO-d&sub6;) δppm: 5.07 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.15 (2H, J = 9 Hz), 7.1-7.5 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 7 Hz) 7.89 (1H, J = 15.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9 Hz), 12.70 (1H, br), 13.04 (1H, br)
  • NMR (4) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.89 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.21-1.50 (4H, m), 1.53- 1.79 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.38 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85- 8.10 (4H, m)
  • NMR (5) (DMSO-d&sub6;) δppm: 5.22 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.24-7.49 (3H, m), 7.77 (1H, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.96-8.12 (3H, m), 12.83 (1H, br)
  • NMR (6) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.6-1.9 (4H, m), 2.65-3.0 (4H, m), 5.06 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 16 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.65 (4H, m), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz), 12.85 (1H, br)
  • NMR (7) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.6 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 12.83 (1H, br)
  • NMR (8) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.36 (68, s), 4.75 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.30-7.53 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (2H, s), 7.91 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.00 Hz), 12.09-13.2 (2H, br)
  • NMR (9) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.10 (6H, s), 4.95 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 16 Hz), 6.78 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 16 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 12.9 (2H, br)
  • NMR (10) (CDCl&sub3;) δppm: 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.09 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.67-728 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 12.74 (2H, br)
  • NMR (11) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.45 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.90 7.06 (2H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.97-8.00 (1H, m), 12.80 (2H, brs)
  • NMR (12) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.03 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.27-7.50 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 15.6 Hz), 7.68-7.81 (2H, m), 7.92-8.03 (1H, m), 12.86 (2H, br)
  • NMR (14) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.82 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17-1.40 (2H, m), 1.40- 1.61 (2H, m), 2.72-2.90 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.91-7.07 (2H, m), 7.30 7.41 (1H, m), 7.41-7.54 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 8.00-8.04 (1H, m)
  • NMR (15) (DMSO-d&sub6;) δppm: 5.08 (2H, s), 6.50 (1H, d, = 15.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.7 Hz), 7.27-7.49 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.85 (1H, br)
  • NMR (16) (DMSO-d&sub6;) δppm: 5.09 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.98-7.13 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 3.4 Hz, J = 15.6 Hz), 7.74-7.90 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.1 Hz), 12.88 (1H, br)
  • NMR (17) (DMSO-d&sub6;) ppm: 3.89 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.2 Hz, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 7.94-8.03 (1H, m), 12.80 (2H, br)
  • NMR (18) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.05 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.81 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.91-8.05 (1H, m), 12.77 (2H, br)
  • NMR (19) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.89 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.55 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.7-8.1 (4H, m), 11.68 (1H, br)
  • NMR (20) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.82 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 5.05 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 15 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.76 (1H, br)
  • NMR (21) (DMSO-d&sub6;) δppm: 4.92 (2H, q, J = 8.7 Hz), 5.07 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.62-7.79 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.78 (1H, br)
  • NMR (22) (DMSO-d&sub6;) δppm: 5.28 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.25- 7.55 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7. 5 Hz), 8.15-8.45 (2H, m), 12.88 (1H, br)
  • NMR (23) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 3.1- 3.5 (4H, m), 4.96 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.55 (3H, m), 7.7-7.85 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 12.66 (1H, br)
  • NMR (24) (DMSO-d&sub6;) δppm: 3.90 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.9 Hz) 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz)
  • NMR (25) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.04 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.42-7.63 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.33 (1H, br), 12.98 (1H, br)
  • NMR (26) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.59 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.60-6.75 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.27-7.38 (1H, m), 7.38-7.51 (1H, m), 7.55-7.78 (1H, m), 7.84-7.99 (4H, m), 9.40 (2H, brs)
  • NMR (27) (DMSO-d&sub6;) + CDCl&sub3;) δppm: 2.66 (2H, t, J = 8.8 Hz), 2.84 (3H, s), 2.89-3.06 (5H, m), 5.01 (2H, s), 6.57-6.75 (1H, m), 6.90-7.10 (1H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.30-7.41 (1H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 7.72-7.90 (3H, m), 7.96 (1H, s), 11.50- 13.00 (2H, brs)
  • NMR (28) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.15-3.46 (4H, m), 5.06 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 15.4 Hz), 6.95-6.99 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.72- 7.85 (5H, m)
  • NMR (29) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 7.40 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.91-8.10 (3H, m), 12.40-13.30 (2H, m)
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle. 50-125 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Beispiel 3 oder 4 erhalten. Tabelle 50 Tabelle 51 Tabelle 52 Tabelle 53 Tabelle 54 Tabelle 55 Tabelle 56 Tabelle 57 Tabelle 58 Tabelle 59 Tabelle 60 Tabelle 61 Tabelle 62 Tabelle 63 Tabelle 64 Tabelle 65 Tabelle 66 Tabelle 67 Tabelle 68 Tabelle 69 Tabelle 70 Tabelle 71 Tabelle 72 Tabelle 73 Tabelle 74 Tabelle 75 Tabelle 76 Tabelle 77 Tabelle 78 Tabelle 79 Tabelle 80 Tabelle 81 Tabelle 82 Tabelle 83 Tabelle 84 Tabelle 85 Tabelle 86 Tabelle 87 Tabelle 88 Tabelle 89 Tabelle 90 Tabelle 91 Tabelle 92 Tabelle 93 Tabelle 94 Tabelle 95 Tabelle 96 Tabelle 97 Tabelle 98 Tabelle 99 Tabelle 100 Tabelle 101 Tabelle 102 Tabelle 103 Tabelle 104 Tabelle 105 Tabelle 106 Tabelle 107 Tabelle 108 Tabelle 109 Tabelle 110 Tabelle 111 Tabelle 112 Tabelle 113 Tabelle 114 Tabelle 115 Tabelle 116 Tabelle 117 Tabelle 118 Tabelle 119 Tabelle 120 Tabelle 121 Tabelle 122 Tabelle 123 Tabelle 124 Tabelle 125
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 126-128 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Beispiel 5 erhalten. Tabelle 126 Tabelle 127 Tabelle 128
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 129-149 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Beispiel 8 erhalten. Tabelle 129 Tabelle 130 Tabelle 131 Tabelle 132 Tabelle 133 Tabelle 134 Tabelle 135 Tabelle 136 Tabelle 137 Tabelle 138 Tabelle 139 Tabelle 140 Tabelle 141 Tabelle 142 Tabelle 143 Tabelle 144 Tabelle 145 Tabelle 146 Tabelle 147 Tabelle 148 Tabelle 149
  • Die in Tabelle 50-149 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (55)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (CDCl&sub3;) δppm: 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.6-3.8 (4H, m), 4.85 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 9 Hz), 7.3-7.55 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 15 Hz), 7.8-7.95 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 15 Hz), 8.10 (2H, d, J = 9 Hz), 9.88 (1H, br)
  • NMR (2) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.35-1.8 (2H, m), 2.0-2.3 (2K, m), 2.6-3.9 (11K, m), 2.81 (3H, s), 4.14.3 (1H, m), 4.543 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.3 7.55 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 14 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9 Hz), 12.67 (1H, br)
  • NMR (3) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.32 (3H, s), 2.45-4.50 (20H, m, 2.50 (s)), 5.14 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.26-7.52 (3H, m), 7.70-8.10 (5H, m), 11.30- 12.35, 12.35-13.20 (all 3H, br)
  • NMR (4) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.60-4.50 (20H, m), 5.23 (2H, s), 7.20-7.55 (4H, m), 7.70-8.10 (5H, m), 11.30-13.20 (3H, br)
  • NMR (5) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.926 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.5-1.9 (4H, m), 2.05- 2.3 (2H, m), 2.6-2.8 (3 H, m), 2.81 (3H, s), 3.0-3.3 (1H, m), 3.3-3.9 (9H, m), 4.1 5- 4.35 (1H, m), 4.54.8 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.47 (3H, m), 7.74-7.99 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 15 Hz), 11.5-13.0 (3H, br)
  • NMR (6) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-11.75 (2H, m), 2.6- 2.8 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.0-4.15 (14H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.25-7.55 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.75-7.9 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz)
  • NMR (7) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.25 (6H, d, J = 7 Hz), 1.3-2.0 (4H, m), 2.6-3.5 (6H, m), 5.12 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 15.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.7-8.05 (4H, m), 9.14 (2H, br), 12.73 (1H, br)
  • NMR (8) (CDCl&sub3;) δppm: 1.62 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76-2.03 (4H, m), 2.85- 3.09 (2H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (2H, s), 5.28 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32-7.43 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.77-7.93 (2H, m), 8.00-8.12 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 15.2 Hz), 10.85 (1H, brs)
  • NMR (9) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 1.8-2.2 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.8 (3H, s), 3.0-4.3 (12H, m), 4.34.6 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 15.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7 Hz), 7.74- 7.99 (SH, m), 11.5-12.3 (1H, br), 12.3-13.3 (1H, br)
  • NMR (10) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.56-1.91 (4H, m), 2.70-2.90 (7H, m), 3.10- 3.52 (8H, m), 5.14 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.99-7.15 (2H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 7.40-7.52 (1H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.72-7.85 (1H, m), 7.90-8.08 (4H, m), 10.90- 13.18 (3H, m)
  • NMR (11) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.40-1.89 (2H, m), 1.96-2.32 (2H, m), 2.58- 2.96 (4H, m), 2.96-3.83 (10H, m), 3.89 (3H, s), 4.06-4.34 (1H, m), 4.42-4.71 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.38-7.69 (3H, m), 7.69-7.92 (3H, m), 7.98 (1H, J = 8.5 Hz), 11.76 (2H, br), 12.71 (1H, br),
  • NMR (12) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.40-1.85 (2H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.60-2.88 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.00-3.80 (10H, m), 3.89 (3H, s), 4.10-4.30 (1H, m), 4.484.78 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, J = 15.2 Hz), 7.52-7.60 (1H, m), 7.60-7.88 (4H, m), 11.02-12.33 (2H, m), 12.33-12.80 (1H, m)
  • NMR (13) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.40 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.90-435 (15H, m), 3.89 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.99-7.12 (1H, m), 7.12-7.35 (2H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.60-7.91 (4H, m), 11.00-13.28 (3H, m)
  • NMR (14) (CDCl&sub3;) δppm: 1.31-1.64 (2H, m), 1.77-2.07 (2H, m), 2.21-2.87 (10H, m), 2.29 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.06-3.26 (1H, m), 3.96-4.28 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.62-4.78 (1H, m), 4.87 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14-7.32 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 14.9 Hz), 7.61-7.77 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 14.9 Hz)
  • NMR (15) (CDCl&sub3;) δppm: 1.20-2.16 (4H, m), 2.31-2.72 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.72-3.34 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.76-7.06 (3H, m), 7.21-7.58 (2H, m), 7.72- 8.00 (4H, m)
  • NMR (16) (CDCl&sub3;) δppm: 1.43-2,13 (4H, m), 2.28 (6H, s), 2.45 (3H, s), 2.53-3.28 (5H, m), 3.56-4.56 (2H, m), 4.86 (2H, s), 6.80-7.11 (3H, m), 7.28-7.53 (2H, m), 7.74-7.93 (4H, m)
  • NMR (17) (CDCl&sub3;) δppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 2.8-3.3 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.5-6.65 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 15.5 Hz, J = 6 Hz), 7.3-7.55 (2H, m), 7.6-7.95 (4H, m)
  • NMR (18) (CDCl&sub3;) δppm: 1.12 (3H, t, J = 5.9 Hz), 1.28-3.78 (11H, m), 4.97 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.68-7.53 (5H, m), 7.70-8.14 (4H, m)
  • NMR (19) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.29-2.11 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.60-3.08 (3H, m), 3.08-3.56 (3H, m), 3.91 (6H, s), 4.85 (2H, s), 6.73-6.93 (1H, m), 7.19-7.54 (5H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 7.93-8.05 (1H, m), 8.29-8.80 (1H, m), 12.14 (1H, brs)
  • NMR (20) (CDCl&sub3;) δppm: 1.86-2.13 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.48-3.06 (12H, m), 3.82 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.82-8.09 (9H, m), 7.04 (1H, s), 7.21 (1H, s)
  • NMR (21) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.4-2.2 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.65-2.85 (2H, m), 2.95405 (14H, m), 5.07 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 15.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.8-8.0 (2H, m), 9.58 (1H, br), 12.45 (1H, br)
  • NMR (22) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.33-1.71 (5H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.00- 2.21 (2H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.88-3.10 (4H, m), 3.10-4.00 (14H, m), 4.00423 (1H, m), 4.474.66 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.71-6.87 (1H, m), 6.98- 7.09 (1H, m), 7.09-7.22 (1H, m), 7.26-7.40 (1H, m), 7.40-7.52 (1H, m), 7.72-7.83 (1H, m), 7.83-7.97 (2H, m), 7.97-8.08 (1H, m), 11.32-12.55 (2H, m), 12.70 (1H, brs)
  • NMR (23) (CDCl&sub3;) δppm: 1.43-2.28 (12H, m), 2.28-3.01 (13H, m), 3.23- 3.56 (2H, m), 3.56-4.09 (5H, m), 4.87 (2H, s), 6.74-7.02 (3H, m), 7.22-7.53 (2H, m), 7.70-7.97 (4H, m)
  • NMR (24) (CDCl&sub3;) δppm: 1.43-2.18 (12H, m), 2.37-2.68 (8H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.97-3.16 (2H, m), 3.25-3.53 (2H, m), 3.56-3.80 (4H, m), 3.82-4.03 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.79-7.00 (3H, m), 7.22-7.53 (2H, m), 7.68-7.93 (4H, m)
  • NMR (25) (CDCl&sub3;) δppm: 1.48-3.22 (19H, m), 1.62 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.57- 3.78 (4H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.76-7.90 (2H, m), 7.92-8.09 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 15.2 Hz)
  • NMR (26) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.65-2.8 (1H, m), 2.9-3.05 (1H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.8 (1H, m), 4.65 (2H, br), 5.11 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 7.5 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.75-7.9 (3H, m), 7.95-8.2 (4H, m), 8.66 (2H, br), 12.58 (1H, br)
  • NMR (27) (CDCl&sub3;) δppm: 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.6-3.6 (6H, m), 2.86 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.05 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.87 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8 Hz), 7.3-7.55 (3H, m), 7.8-8.0 (5H, m), 9.66 (1H, br)
  • NMR (28) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.67-1.97 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.88-4.35 (17H, m), 3.90 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.66 (4H, m), 7.66- 7.95 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.1 Hz), 12.70 (1H, s)
  • NMR (29) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.05-2.35 (2H, m), 2.55-4.18 (22H, m), 4.18- 4.42 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.57 (4H, m), 7.74-7.77 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz), 11.52 (2H, br), 12.55 (1H, br)
  • NMR (30) (CDCl&sub3;) δppm: 1.1-1.4 (3H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.5-2.8 (2H, m), 2.86 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.9-3.1 (1H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 3.8-4.1 (1H, m), 4.5-4.8 (1H, m), 4.87 (2H, s), 5.35 (1H, br), 6.93 (1H, d, J = 9 Hz), 1.25-7.6 (3H, m), 7.75-8.05 (5H, m), 9.60 (1H, br)
  • NMR (31) (DMSO-d&sub6;) δppm: 0.74-0.91 (3H, m), 1.12-1.44 (6H, m), 1.50- 1.71 (2H, m), 2.55-2.90 (3H, m), 2.79 (3H, s), 2.90-3.80 (13H, m), 3.80-4.12 (4H, m), 4.19-4.42 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.51 (3H, m), 7.71- 8.02 (5H, m), 11.00-13.00 (3H, m)
  • NMR (32) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.45-1.89 (2H, m), 2.00-2.38 (6H, m), 2.55- 2.86 (6H, m), 3.01-3.22 (1H, m), 3.22-3.94 (9H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.50 (3H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 7.07-7.20 (1H, m), 7.20-7.37 (1H, m), 7.37-7.54 (3H, m), 7.67-7.89 (3H, m), 7.89-8.03 (1H, m), 11.06-12.62 (3H, m)
  • NMR (33) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.40-1.92 (2H, m), 1.92-2.30 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.55-2.90 (4H, m), 2.90-4.03 (10H, m), 4.03-4.34 (1H, m), 4.44-4.73 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 9.3H), 7.31 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.32-7.48 (2H, m), 7.74-7.86 (2H, m), 7.86-8.05 (3H, m), 10.88-12.00 (2H, m), 12.70 (1H, br)
  • NMR (34) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.48-1.94 (2H, m), 2.00-2.39 (4H, m), 2.57- 2.85 (4H, m), 2.85-4.03 (10H, m), 4.10-4.39 (1H, m), 4.48-471 (1H, m), 5.29 (2H, s), 7.21-7.57 (4H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.23 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.89-12.06 (2H, m), 12.76 (1H, br)
  • NMR (35) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.88-3.28 (4H, m), 3.73-4.31 (4H, m), 5.30 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (2H, br), 12.78 (1H, br)
  • NMR (36) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.2-1.5 (2H, m), 1.6-1.85 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.5-3.15 (15H, m), 3.9-4.0 (1H), 4.4-4.5 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.25-7.5 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7 Hz)
  • NMR (37) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.4-1.9 (2H, m), 2.12 (6H, s), 2.0-4.0 (19H, m), 4.45-4.6 (1H, m), 4.95 (2H, s), 6.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 16 Hz), 7.03 (1H, d, J = 16 Hz), 7.35-7.5 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 11.24, 12.04 (all 1H, br), 11.74 (1H, br), 12.64 (1H, br)
  • NMR (38) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.54-2.93 (5H, m), 2.93-3.78 (10H, m), 3.78- 4.17 (7H, m), 4.17-4.44 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.65-4.78 (1H, m), 6.78-6.90 (1H, m), 7.18-7.71 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz), 11.28 (2H, br), 12.68 (1H, br)
  • NMR (39) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.80 (3H, d, J = 4 Hz), 2.9-3.6 (6H, m), 4.154.3 (1H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.25-7.55 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 9.76 (1H, br), 12.60 (1H, br)
  • NMR (40) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.05-2.35 (2H, m), 2.54-2.98 (5H, m), 2.98- 3.85 (10H, m), 3.85-4.19 (7H, m), 449-4.47 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.65-6.79 (1H, m), 6.79-6.90 (1H, m), 7.18-7.71 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.7 Hz) 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.22 (2H, br), 12.68 (1H, br)
  • NMR (41) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.89-2.44 (4H, m), 2.53-3.78 (16H, m), 3.78- 4.13 (6H, m), 4.13-4.42 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz). 6.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19-7.73 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 10.61 (1H, br), 11.27 (1H, br), 12.71 (1H, br)
  • NMR (42) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.30 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.55-4.19 (19H, m), 4.19-4.41 (1H, m), 4.82 (1H, sept, J = 5.9 Hz), 5.07 (2H, s), 6.60-6.71 (1H, m), 6.76- 6.79 (1H, m), 7.22-7.49 (3H, m), 7.64 (1H, J = 8.7 Hz), 7.71-7.90 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz), 11.81 (2H, br), 12.58 (1H, br)
  • NMR (43) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.35 (3H, d, J = 6 Hz), 1.5-2.2 (4H, m), 2.5-3.8 (13H, m), 3.88 (3H, s), 4.1-4.3 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.70 (1H, t, J = 9 Hz), 6.81 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.56 (1H,4 J = 15.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 12.5- 13 (3H, br)
  • NMR (44) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.5-2.3 (4H, m), 2.55- 2.8 (1H, m), 3.0-4.7 (13H, m), 3.88 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9 Hz), 6.81 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.85 (1H, br), 10.01 (1H, br), 12.25 (1H, br)
  • NMR (45) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.05-2.20 (2H, m), 2.5-4.0 (18H, m), 3.88 (3H, s), 4.1-4.25 (1H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 15 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, J = 7.5 Hz), 10.78 (1H, br), 11.94 (1H, br), 12.66 (1H, br)
  • NMR (46) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.43-1.85 (2H, m), 1.97-2.42 (4H, m), 2.58- 2.82 (1H, m), 2.82-4.08 (18H, m), 4.08-4.30 (1H, m), 4.42-4.72 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.22-5.68 (2H, m), 6.62-6.78 (1H, m), 6.78-6.95 (1H, m), 7.24-7.70 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 5.8 Hz), 10.35 (2H, br), 11.48 (1H, br)
  • NMR (47) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.3-2.0 (6H, m), 2.37 (6H, s), 2.84.2 (16H, m), 3.88 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 7H, J = 2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.5 (3H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6 Hz), 9.40 (1H, br)
  • NMR (48) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.4-4.5 (23H, m), 3.88 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.71 (1H, J = 9 Hz), 6.82 (1H, s), 7.2-7.35 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 10.98 (1H, br), 11.58 (1H, br), 12.71 (1H, br)
  • NMR (49) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.16 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.34 (3H, d, J = 4 Hz), 2.85-3.7 (6H, m), 3.86 (3H, s), 4.15-4.6 (2H, m), 4.95 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (1H, m), 7.27 (1H, J = 15 Hz), 7.61 (1H, d, J = 15 Hz), 7.63-7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.42 (1H, br)
  • NMR (50) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.39-1.90 (2H, m), 1.98-2.37 (4H, m), 2.58- 2.90 (4H, m), 2.98-3.99 (10H, m), 4.11-4.32 (1H, m), 4.48-4.70 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.93-7.15 (2H, m), 7.20-7.62 (4H, m), 7.80-7.92 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.80-11.95 (2H, m), 12.68 (1H, br)
  • NMR (51) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.67-2.03 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.99-4.35 (20H, m), 5.07 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19-7.74 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.80-12.32 (2H, br), 12.69 (1H, br)
  • NMR (52) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.15 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.5- 4.4 (17H, m), 3.86 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, s), 7.2-7.7 (3H, m), 12.05 (1H, br)
  • NMR (53) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.36 (6H, s), 2.55-4.45 (20H, m), 4.92 (2H, q, J = 8.9 Hz), 5.08 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21-7.75 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz), 9.95 (2H, br), 12.63 (1H, br)
  • NMR (54) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.51-1.86 (2H, m), 2.05-2.30 (2H, m), 2.57-2.33 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.98-3.87 (8H, m), 3.88 (3H, s), 4.14-4.25 (1H, m), 4.40-4.70 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23-7.66 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.0 Hz), 11.40-13.10 (3H, m)
  • NMR (55) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.4-2.4 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.7-5.0.(9H, m), 3.88 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2 Hz), 7.2- 7.5 (3H, m), 7.55-7.8 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 7 Hz), 9.6-10.2 (1H, m), 12.60 (1H, br)
  • NMR (56) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.40-1.84 (2H, m), 2.00-2.42 (4H, m), 2.67 (1H, t, J = 12,5 Hz), 2.77 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.24-4.05 (12H, zu), 4.10- 4.31 (1H, m), 4.48-4.71 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.19-7.62 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1H&sub2;), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.05-12.10 (2H, m), 12.68 (1H, br)
    • Beispiel 344
  • 2-{3-Allyloxy-4-[3-(1-piperidinyl)carbonylacryloyl]phenoxymethylcarbonylamino}benzothiazol (0,55 g) wird in Methanol (70 ml) und Dioxan (40 ml) gelöst und 10% Palladium-Kohle (0,15 g), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (70 mg) und Wasser (3 ml) werden hinzugefügt. Das Gemisch wird der Entlüftung unterzogen und das Gemisch wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird durch eine Lage Celite filtriert und dem Filtrat wird Wasser-Methylenchlorid zugesetzt und das Gemisch wird getrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird aus Ethanol-Methylenchlorid kristallisiert und unter Ergeben von 2-{3-Hydroxy-4-[3-(1- piperidinyl)carbonylacryloyl]phenoxymethylcarbonylamino}benzothiazol (120 mg) aus Dimethylformamid-Ethanol umkristallisiert.
    • Gelbes Pulver
  • Schmp.: 207,3-210ºC
    • Beispiel 345
  • Einer Lösung von Dimethyl-[{2-methoxy-4-[2-(2-benzothiazolylaminocarbonyl)- ethyl]benzoyl}methyl]phosphonat (6,4 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird 40%ige Glyoxylsäure (7,7 ml) zugesetzt und unter Eiskühlung wird weiter tropfenweise 5%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (70 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und das Gemisch wird mit 5%iger Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene gelbe Pulver wird durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und anschließend unter Ergeben von 2-{2-[3- Methoxy-4-(trans-3-carboxyacryloyl)phenyl]ethylcarbonylamino}benzothiazol (4,0 g) aus Dimethylformamid-Ethanol umkristallisiert.
    • Gelbes Pulver
  • Schmp.: 260-261ºC
    • Beispiel 346
  • Tetrahydrofuran (50 ml) wird Dimethyl-[{2-dimethylamino-4-[(2-benzothiazolylaminocarbonyl)methoxy]benzoyl}methyl]phosphonat (4,70 g) zugesetzt und es werden unter Eiskühlung weiter 5%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (40 ml) und Glyoxylsäure (3,5 ml) hinzugefügt und das Gemisch wird bei derselben Temperatur 10 Minuten gerührt. Nach dem Bestätigen, daß die Ausgangsverbindungen verbraucht wurden, wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, in Dimethylformamid (100 ml) gelöst und das Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionslösung Isopropylalkohol zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden unter Ergeben von 1,1-Dimethyl-2-carboxy-4- oxo-7-[(2-benzothiazolyl)aminocarbonylmethoxy]-1,2,3,4- tetrahydrochinoliniumchlorid (2,46 g) aus Dimethylformamid-Isopropylalkohol umkristallisiert.
    • Blaßgrünes Pulver
  • Schmp.: 184,5-186,5ºC
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 150-160 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Beispiel 1 oder 5 erhalten. Tabelle 150 Tabelle 151 Tabelle 152 Tabelle 153 Tabelle 154 Tabelle 155 Tabelle 156 Tabelle 157 Tabelle 158 Tabelle 159
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 161-193 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Beispiel 3 oder 4 erhalten. Tabelle 161 Tabelle 162 Tabelle 163 Tabelle 164 Tabelle 165 Tabelle 166 Tabelle 167 Tabelle 168 Tabelle 169 Tabelle 170 Tabelle 171 Tabelle 172 Tabelle 173 Tabelle 174 Tabelle 175 Tabelle 176 Tabelle 177 Tabelle 178 Tabelle 179 Tabelle 180 Tabelle 181 Tabelle 182 Tabelle 183 Tabelle 184 Tabelle 185 Tabelle 186 Tabelle 187 Tabelle 188 Tabelle 189 Tabelle 190 Tabelle 191 Tabelle 192 Tabelle 193
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 194 aufgeführten Verbindungen in derselben Weise wie in Beispiel 8 erhalten. Tabelle 194
  • Unter Verwenden der geeigneten Ausgangsverbindungen wird die in Tabelle 195 aufgeführte Verbindung in derselben Weise wie in Beispiel 3 oder 4 erhalten. Tabelle 195
  • Die in Tabelle 150-195 beschriebenen ¹H-NMR-Spektren (NMR (1) bis NMR (49)) sind wie folgt:
  • NMR (1) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.65-2.8 (4H, m), 3.06 (9H, s), 3.87 (3 H, s), 4.15-4.65 (4H, m), 5.07 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 15 Hz), 7.48 (1H, br), 7.62 (1H, d, J = 15 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9 Hz), 7.93 (1H, br), 11.0 (1H, br), 12.7 (1H, br)
  • NMR (2) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.65 (2H, br), 2.05-2.40 (4H, m), 2.55-2.9 (4H, m), 3.13 (6H, s), 3.2-5.48 (15H, m), 5.10 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 15 Hz), 7.55 (1H, d, J = 15 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.7-7.8 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 9 Hz), 8.31 (1H, br), 11.2-12.2 (2H, m)
  • NMR (3) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.61 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.6 (2H, br), 2.12 (4H, br), 2.5-2.85 (4H, m), 2.95-4.05 (13H, m), 4.143 (1H, m), 4.4-4.7 (1H, m), 5.35 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2 Hz), 7.15-7.7 (4H, m), 7.69 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 11.1-13.1 (3H, m)
  • NMR (4) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.61 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.73 (3H, d, J = 4 Hz), 2.8-4.1 (6H, m), 3.85 (3H, s), 4.1-4.35 (1H, m), 4.35-4.6 (1H, m), 5.38 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 15 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7 Hz), 11.40 (1H, br), 12.9 (1H, br)
  • NMR (5) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.61 (3H, J = 6.5 Hz), 2.35-4.4 (23H, m), 5.37 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2 Hz), 7.1-7.7 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, J = 7 Hz), 11.85 (2H, br) 12.90 (1H, br)
  • NMR (6) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.42 (6H, s), 2.82 (3H, d, J = 4 Hz), 2.9-3.25 (3H, m), 3.3-3.6 (3H, m), 4.15-4.6 (6H, m), 5.03 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9 Hz), 7.31 (1H, J = 15 Hz), 7.15-7.5 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 15 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 9.85 (1H, br)
  • NMR (7) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.64 (2H, br), 2.17 (4H, br), 2.55-2.7 (4H, m), 2.95-4.0 (10H, m), 4.05-4.7 (6H, m), 5.03 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 9 Hz), 7.22 (1H,4 J = 9 Hz), 7.25-7.6 (4H, m), 7.76 (1H, J = 7.5 Hz), 7.98-7.98 (1H, J = 7.5 Hz), 11.1-12.2 (2H, m), 12.65 (1H, br)
  • NMR (8) (DMSO-d&sub6;) δppm: 2.55-2.7 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.85-4.5 (20H, m), 5.04 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.7 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 11.4-13.1 (2H, m)
  • NMR (9) (DMSO-d&sub6;) δppm: 1.35 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.64 (2H, br), 2.14 (2H, br), 2.55-2.95 (4H, m), 2.9-5.40 (9H, m), 6.0 (1H, d, J = 9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.05-4.7 (6H, m), 5.03 (2H, s), 7.4-7.5 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 11.5-13.0 (2H, m)
  • NMR (10) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.16 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.77 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.83-3.19 (3H, m), 3.29-3.58 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.12-4.57 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-737 (2H, m), 7.37-7.50 (1H, m), 7.50- 7.66 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.82 (1H, brs), 11.95- 12.71 (1H, m)
  • NMR (11) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.17 (2H, br), 2.34 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.05 (4H, br), 3.4 (2H, br), 4.05-4.4 (5H, m), 4.49 (1H, br), 5.05 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 15 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.5 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 15 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 9.81 (1H, br), 12.6 (1H, br)
  • NMR (12) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.61 (2H, br), 2.15 (4H, br), 2.55-2.9 (4H, m), 3.0-43 (11H, m), 4.4-4.7 (1H, m) 5.09 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz), 7.25-7.41 (4H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7 Hz), 11.0-12.2 (2H, m)
  • NMR (13) (DMSO-d&sub6;) δppm; 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.86 (6H, m), 1.93-2.39 (4H, m), 2.58-2.89 (4H, m), 2.76 (3H, s), 2.95-3.98 (9H, m), 3.64 (3H, s), 4.07-4.31 (1H, m), 4.41-4.69 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20- 7.64 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.11-12.29 (2H, m), 12.72 (1H, brs)
  • NMR (14) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.0-2.2 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7 Hz), 2.81 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9-3.2 (2H, m), 3.3-3.65 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6 Hz), 4.2-4.4 (1H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 6.55-6.7 (2H, m), 7.2-7.35 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 15 Hz), 7.35-7.5 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 15 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 1.9-8.0 (1H, m), 9.79 (1H, br), 12.38 (1H, br)
  • NMR (15) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.64 (2H, br), 2.0-2.4 (6H, m), 2.55-2.9 (6H, m), 2.95-4.0 (3H, m), 4.0-4.35 (3H, m), 4.4-4.7 (1H, m), 6.55-6.75 (2H, m), 7.0 (1H, br), 7.2-7.35 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.5-7.65 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 11.2-12.6 (2H, m)
  • NMR (16) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.0-2.2 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7 Hz), 2.80 (3H, s), 2.9-4.4 (22H, m), 6.4-6.75 (2H, m), 7.15-7.5 (3H, m), 7.5-7.8 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 11.95 (1H, br), 12.41 (1H, br)
  • NMR (17) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.45-1.9 (2H, m), 2.0-2.35 (4H, m), 2.55-2.95 (6H, m), 2.95-3.25 (1H, m), 3.3-3.95 (12H, m), 4.0-4.35 (3H, m), 4.4-4.65 (1H, m) 6.4-6.75 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 15 Hz), 7.2-7.5 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 15 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 11.9-12.8 (2H, m)
  • NMR (18) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.9-2.2 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.0-3.8 (5H, m), 3.84 (3H, s), 3.94.3 (3H, m), 5.16 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 5.5 Hz, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 9.55 (1H, br), 11.7 (1H, br)
  • NMR (19) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35-1.7 (2H, m), 1.9- 2.1 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.5-2.7 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.0-3.2 (1H, m), 3.3-3.55 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.25 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 5.1b (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 9.58 (1H, br)
  • NMR (20) (DMSO-d&sub6;) δppm; 0.90 (3H, t, J = 7.51 Hz), 1.57 (2H, tq, J = 7.5 Hz, J = 8 Hz), 2.35 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 8 Hz), 2.81 (3H, d, J = 3.5 Hz), 2.9-3.25 (3H, m), 3.3-3.7 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.15-4.4 (1H, m), 4.4-4.65 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.70. (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.4 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.85-9.85 (1H, br), 12.6 (1H, br)
  • NMR (21) (DMSO-d&sub6;) δppm; 0.89 (3H, t, 7.5 Hz), 1.4-1.9 (4H, m), 2.0-2.4 (4H, m), 2.5-2.85 (6H, m), 3.0-4.05 (10H, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.3 (1H, m), 4.45- 4.7 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.15-7.35 (2H, m), 7.35-7.5 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 11.1-13.2 (2H, m)
  • NMR (22) (DMSO-d&sub6;) δppm; 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.4-1.8 (4H, m), 1.95 - 2.25 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 8 Hz), 2.6-2.9 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.95-4.0 (10H, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.3 (1H, m), 4.4-4.65 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.5 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 11.4-13.0 (3H, m)
  • NMR (23) (DMSO-d&sub6;) δppm; 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.57 (2H, tq, J = 7.5 Hz, J = 8 Hz), 2.57 (2H, t, J = 8 Hz), 2.65-4.4 (17H, m), 2.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.15-7.5 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7.5-7.8 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 110-13.0 (3H, m)
  • NMR (24) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.11 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.53-4.17 (16H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.4 Hz) 2.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.17-4.40 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.18-7.38 (2H, m), 7.38-7.54 (2H, m), 7.54-7.74 (1H, m), 7.74-7.81 (1H, m), 7.92-8.05 (1H, m), 11.32-13.11 (3H, m)
  • NMR (25) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.35 (3H, s), 2.80 (3H, d, J = 3.5 Hz), 2.85-3.6 (6H, m), 3.85 (3H, s), 4.04 (2H, br), 4.2-4.6 (2H, m), 5.0-5.25 (4H, m), 5.81-6.1 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.55 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 9.99 (1H, br), 12.6 (1H, br)
  • NMR (26) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.65 (2H, br), 2.0-2.4 (4H, m), 2.55-2.95 (4H, m), 3.0-3.25 (1H, m), 3.25-4.05 (14H, m), 4.05-4.3 (1H, m), 4.45-4.7 (1H, m), 4.95-5.3 (4H, m), 5.85-6.1 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.15-7.7 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 11.1-13.0 (3H, m)
  • NMR (27) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.4-1.85 (2H, m), 1.95-2.3 (2H, m), 2.55-2.95 (4H, m), 2.95-3.2 (1H, m), 3.2-3.95 (11H, m), 5.86-5.86 (3H, s), 4.3 (1H, m), 4.45-4,7 (1H, m), 4.95-5.25 (4H, m), 5.86-6.1 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 15 Hz), 7.25-7.55 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 11.3-13.2 (3H, m)
  • NMR (28) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.55-4.45 (25H, m), 4.9-5.3 (4H, m), 5.85- 6.1 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.15-7.85 (6H, m), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 11.0-13.3 (3H, m)
  • NMR (29) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.9-3.2 (3H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 7 Hz), 4.2-4.65 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 9.83 (1H, br), 12.60 (1H, br)
  • NMR (30) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.4-1.9 (2H, m), 2.05-2.4 (4H, m), 2.6-3.9 (4H, m), 3.05-3.95 (13H, m), 4.03 (2H, q, J = 7 Hz), 4.1-4.3 (1H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 11.25-12.2 (2H, m)
  • NMR (31) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 2.55-4.5 (19H, m), 2.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz) 11.5-12.5 (2H, m)
  • NMR (32) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.32 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.4-3.7 (4H, m), 3.25-3.6 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.15-4.65 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 15 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.78 (1H, br), 12.65 (1H, br)
  • NMR (33) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.4-1.85 (2H, m), 2.1-2.4 (4H, m), 2.6-3.9 (4H, m), 3.05-4.5 (14H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 11.1- 12.1 (2H, m)
  • NMR (34) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.35 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.92-3.27 (m, 9H), 3.30-3.59 (m, 3H), 4.18 (br, 1H), 4.194.34 (m, 1H), 4.47-4.65 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.96-8.15 (m, 3H), 9.82 (br, 1H), 12.66 (br, 1H)
  • NMR (35) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.42-1.88 (m, 2H), 1.93-2.39 (m, 4H), 2.59- 2.85 (m, 4H), 3.13 (s, 6H), 3.26-3.96 (m, 10H), 4.05-4.28 (m, 1H, 4.51-4.68 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.96- 8.04 (m, 2H), 8.18 (br, 1H), 11.35-12.13 (m, 2H)
  • NMR (36) (DMSO-d&sub6;) δppm; 4.61-4.78 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.18-5.50 (2H, m), 5.91-6.17 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.62-6.78 (1H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 7.28 7.39 (1H, m), 7.39 7.52 (1H, m), 7.54-7.81 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.92-8.05 (1H, m), 12.72 (2H, brs)
  • NMR (37) (DMSO-d&sub6;) δppm; 4.97 (2H, s), 6.40-6.58 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz), 7,00-7.22 (3H, m), 7.22-7.51 (4H, m), 7.61-7.89 (3H, m), 7.89- 8.04 (1H, m), 12.75 (2H, brs)
  • NMR (38) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.71 (1H, s), 7.26-7.39 (1H, m), 7.39-7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.72-7.81 (1H, m), 7.91- 8.03 (1H, m), 12.75 (2H, brs)
  • NMR (39) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.19 (3H, s), 3.64 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.40 (1H, m), 7.40-7.51 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 12.41-13.16 (2H, m)
  • NMR (40) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.16 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.38 (1H, m), 7.38-7.51 (1H, m), 7.55-7.80 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.1 Hz)
  • NMR (41) (DMSO-d&sub6;) δppm; 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.65 (4H, m), 2.54-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.78z), 7.21-7.39 (1H, m), 7.39-7.51 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.05-13.51 (2H, m)
  • NMR (42) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.41 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.56 (1H, d J = 15.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.65-7.85 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.06-13.45 (2H, m)
  • NMR (43) (DMSO-d&sub6;) δppm; 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.65 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz, J = 7.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.1 Hz), 12.51-13.12 (2H, m)
  • NMR (44) (DMSO-d&sub6;) δppm; 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.84 (1H, s), 7.15-7.54 (3H, m mit 1H s bei 7.26), 7.61-7.86 (2H, m mit 1H, d bei 7.76 J = 15.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.1 Hz), 12.20-13.25 (2H, m)
  • NMR (45) (DMSO-d&sub6;) δppm; 2.19 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.70 (1H, s), 7.20-7.56 (3H, m, mit 1H s bei 7.52), 7.60-7.82 (2H, m, mit 1H d bei 7.71 J = 15.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.41-13.17 (2H, m)
  • NMR (46) (DMSO-d&sub6; δppm; 1.19 (6H, J = 6.9 Hz), 3.10-3.42 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.70 (1H, s), 7.21 7.60 (3H, rn mit 1H s bei 7.55), 7.65-7.82 (2H, m mit 1H d bei 7.73 J = 15.5 Hz), 7.89-8.08 (1H, m), 12.42-13.12 (2H, m)
  • NMR (47) (DMSO-d&sub6;) δppm; 0.68-0.92 (3H, m), 1.08-1.64 (8H, m), 2.38- 2.68 (2H, m), 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.71 (1H, s), 7.20- 7.57 (3H, m), 7.62-7.85 (2H, m mit 1H d bei 7.72 J = 15.5 Hz), 7.88-8.05 (1H, m), 12.45-13.12 (2H, m)
  • NMR (48) (DMSO-d&sub6;) δppm; 3.17 (s, 6H), 5.28 (s, 2H), 6.71 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.29-7.49 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-8.06 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H)
  • NMR (49) (DMSO-d&sub6;) δppm; 3.87 (s, 3H, 4.75 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.50 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.2 Hz J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33-7.57 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.18 (t, J = 5.1 Hz, 1H),12.99 (br, 1H)
    • PHARMAKOLOGISCHEVERSUCHE (1) Proteinkinase-C-Hemmaktivität (PKC) Verfahren zur Bestimmung der PKC-Aktivität:
  • Die Reinugung von PKC unter Verwenden löslicher Rattenhirnfraktionen wurde durch ein Verfahren von Kikkawa et al. (s. Ushio Kikkawa, Yoshimi Takai, Ryoji Minakuchi, Sinichi Inohara und Yasutomi Nishizuka: The Journal of Biological Chemistry, Bd. 257, Nr. 22, S. 13341-13348 (1982)) durchgeführt. Die PKC- Aktivität wurde durch die Überführung der Radioaktivität aus [γ-³²P]-Adenosintriphosphat (ATP) auf das aus Kalbsthymus stammende H1-Histon in Gegenwart von 20 rnM Tris-HCl-Puffer (pH 7,5), aus Kalbsthymus stammendem H1-Histon (200 ug/ml), 10 uM [γ-³²P]ATP, 5 mM Magnesiumacetat, 8 ug/ml Phosphatidylserin, 2 ug/ml Diacylglycerin und 0,3 mM Ca²&spplus; bestimmt. Die Testverbindung wurde in Dimethylformamid gelöst und die Testverbindungslösung wurde dem Testsystem so zugesetzt, daß dessen Endkonzentration auf 0,8% eingestellt war. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 30ºC inkubiert und die Reaktion wurde mit 25% Trichloressigsäure abgebrochen. Das säureunlösliche Protein wurde durch Saugfiltration auf einer Nitrocellulosemembran gesammelt. Die Radioaktivität von ³²P wurde durch einen Szintillationszähler bestimmt. Die PKC-Hemmaktivität der Testverbindungen wurde als IC&sub5;&sub0; ausgedrückt, was die zum Verringern der PKC-Aktivität um 50% erforderliche Konzentration der Testverbindung ist. Die Ergebnisse werden in Tabelle 196 dargestellt.
    • Ergebnisse: Testverbindung PKC-Hemmaktivität (IC&sub5;&sub0;, uM)
  • Verbindung des Beispiels 71 0.8
  • Verbindung des Beispiels 88 0.1
  • Verbindung des Beispiels 89 0.3
  • Verbindung des Beispiels 100 0.3
  • Verbindung des Beispiels 160 0.6
  • Verbindung des Beispiels 182 0.08
  • Verbindung des Beispiels 192 0.8
  • Verbindung des Beispiels 197 0.3
    • (2) Mäusekollagen-Arthritis
  • Rinderkollagen Typ 11 (von Collagen Gijyutsu Kensyukai bereitgestellt) (0,1%) wurde mit Freundschem komplettem Adjuvans (CFA) (50%) (hergestellt von DIFCO, Ltd.) emulgiert und die so erhaltene Emulsion wurde Mäusen intrakutan in den Schwanz injiziert (primäre Sensibilisierung). Drei Wochen später wurde Rinderkollagen Typ 11 (0,1%) den Mäusen erneut intraperitoneal injiziert (sekundäre Sensibilisierung). Drei Wochen später wurde das Anschwellen von Gliedmaßen beobachtet und für jedes Körperglied in vier Stufen als 0 bis 3 bewertet. Die Stufen (0 bis 3) jedes Körperglieds wurden addiert und die Ergebnisse wurden als Gradmesser für die Arthritis verwendet, das heißt, die höchste Stufe ist 12 (Stufe 3 · 4 Körperglieder). Die Testverbindung wurde den Mäusen einmal täglich oral verabfolgt, was zwei Wochen nach der primären Sensibilisierung begann.
  • Bei den mit der Verbindung von Beispiel 182 in einer Dosis von 30 bis 50 mg/kg behandelten Mäusen war der Grad der Arthritis im Vergleich mit den Kontrollmäusen bedeutend verringert.
  • Bei den mit den Verbindungen von Beispiel 160, 192 oder 197 in einer Dosis von 50 mg/kg behandelten Verbindungen war der Grad der Arthritis im Vergleich mit den Kontrollmäusen bedeutend verringert.
    • (3) Maus-cGVHD (Modell der chronischen Transplantat-Wirt- Reaktionskrankheit)
  • Weibliche Mäuse (DBA/2NCrj) wurden einer Halswirbel-Dislokationsoperation unterzogen und die Milz wurde entnommen, um eine Milzzellenpräparation zu ergeben. Die Präparation wurde auf 37,5 · 10&sup7; Zellen/ml eingestellt und weiblichen BDF1-Mäusen in einer Dosis von 200 ul je Maus in die Schwanzvene verabfolgt. Zwei Wochen später wurde in Abwesenheit von Heparin Blut abgenommen und der Anti-DNA-Antikörper darin wurde durch ELISA bestimmt.
  • Die Verbindung von Beispiel 182 wurde den Mäusen in einer Dosis von 30 bis 50 mg/kg zwei Wochen einmal täglich oral verabfolgt und die Wirkung der Testverbindung auf die cGVHD wurde bestimmt.
  • Die Menge Anti-DNA-Antikörper im Blut wurde mit OD&sub4;&sub0;&sub5; bestimmt. Die Anti- DNA-Antikörpermenge war 0,348 ± 0,111 (mittlere SA ±) bei der Kontrollgruppe, 0,255 ± 0,0,062 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 182 in einer Dosis von 30 mg/kg behandelten Gruppe und 0,094 ± 0,026 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 182 in einer Dosis von 50 mg/kg behandelten Gruppe. Durch diese Ergebnisse wurde bewiesen, daß die Verbindung von Beispiel 182 verglichen mit der Kontrollgruppe Anti-DNA- Antikörper im Blut dosisabhängig verringerte.
  • Weiter wurde die Verbindung von Beispiel 100 Mäusen auch zu 30 mg/kg einmal täglich zwei Wochen verabfolgt und die Wirkung der Verbindung auf cGVHD wurde ebenfalls bestimmt.
  • Die Menge des Anti-DNA-Antikörpers im Blut wurde mit der OD&sub4;&sub0;&sub5; bestimmt. Die Menge Anti-DNA-Antikörper war 0,258 ± 0,084 (mittlere SA ±) bei der Kontrollgruppe und 0,177 ± 0,061 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 100 in einer Dosis von 30 mg/kg behandelten Gruppe. Durch diese Ergebnisse wurde bewiesen, daß die Verbindung von Beispiel 100 verglichen mit der Kontrollgruppe Anti-DNA-Antikörper im Blut verringerte.
    • (4) Ischämie/Reperfusionsmodell bei der Rattenniere
  • Die rechte Niere einer männlichen SD-Ratte wurde entnommen und die linke Nierenarterie wurde abgeklemmt und anschließend unter Ergeben eines Nieren- Ischämie/Reperfusionsmodells reperfundiert. Die Wirkung der Verbindungen von Beispiel 71, 89 und 100 auf das Nieren-Ischämie/Reperfusionsmodell wurde beurteilt.
  • Die Verbindung von Beispiel 71 wurde der Ratte in einer Dosis von 3 mg/kg 5 Minuten vor der Ischämie intravenös verabfolgt. Vierundzwanzig Stunden später wurde aus der Schwanzvene Blut entnommen und die Mengen an Kreatin und Harnstoffstickstoff wurden bestimmt. Die Kreatinmenge im Blut war 2,19 ± 0,21 (mittlere SA ±) bei der Kontrollgruppe, 1,4 ± 0,11 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 71 behandelten Gruppe und die Harnstoffstickstoffmenge im Blut war 78,8 ± 5,6 (mittlere SA ±) bei der Kontrollgruppe und 54,1 ± 5,0 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 71 behandelten Gruppe. Das heißt, die Verbindung von Beispiel 71 verringerte verglichen mit der Kontrollgruppe sowohl die Kreatinin- als auch Harnstoffstickstoffmenge.
  • Die Verbindung von Beispiel 89 wurde der Ratte in einer Dosis von 3 mg/kg 5 Minuten vor der Ischämie und Reperfusion intravenös verabfolgt. Achtundvierzig Stunden später wurde Blut von der Schwanzvene abgenommen und die Kreatinin und Harnstoffstickstoffmenge wurde bestimmt. Die Kreatininmenge im Blut war 4,31 ± 0,53 (mittlere SA ±) bei der Kontrollgruppe, 2,34 ± 0,46 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 89 behandelten Gruppe und die Harnstoffstickstoffmenge im Blut war bei der Kontrollgruppe 155,1 ± 15,4 (mittlere SA ±) und 99,1 ± 16,0 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 139 behandelten Gruppe. Das heißt, die Verbindung von Beispiel 89 verringerte verglichen mit der Kontrollgruppe sowohl die Kreatinin- als Harnstoffstickstoffmenge bedeutend.
  • Die Verbindung von Beispiel 100 wurde der Ratte in einer Dosis von 30 mg/kg eine Stunde vor der Ischämie oral verabfolgt. Achtundvierzig Stunden später wurde Blut von der Schwanzvene abgenommen und die Kreatinin- und Harnstoffstickstoffmenge wurde bestimmt. Die Kreatininmenge im Blut betrug 2,48 ± 0,59 (mittlere SA ±) bei der Kontrollgruppe, 1,53 ± 0,20 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 100 behandelten Gruppe und die Harnstoffstickstoffmenge im Blut war bei der Kontrollgruppe 91,3 ± 20,1 (mittlere SA ±) und 63,1 ± 10,3 (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 100 behandelten Gruppe. Das heißt, es ist bewiesen, daß die Verbindung von Beispiel 100 verglichen mit der Kontrollgruppe sowohl die Kreatinin- als Harnstoffstickstoffmenge verringerte.
    • (5) Phorbolester-induziertes (TPA) Maus-Ohrmuschelödem, Acanthose-Modell
  • Ein Phortolester (TPA) wurde zu 200 ug/ml (10 ul) auf eine Seite des Ohrs einer weiblichen Maus (ICR) aufgebracht. Vierundzwanzig Stunden später wurde die Dicke der Ohrmuschel der Maus mittels eines Dickenmeßgeräts bestimmt und die Dickenzunahme der Ohrmuschel wurde berechnet. Eine Testverbindung wurde in Aceton gelöst und die Lösung der Testverbindung wurde 30 Minuten vor dem Aufbringen des TPA auf beide Seiten des Ohres aufgebracht.
  • Die Verbindung von Beispiel 88 wurde in einer Dosis von 20 ul einer 0,3%igen oder 1%igen Lösung auf das Ohr aufgebracht. Die Dickenzunahme der Ohrmuschel bei der Kontrollgruppe ist 215 ± 40 um (mittlere SA ±) nach 24 Stunden, bei der mit der Verbindung von Beispiel 88 zu 0,3% behandelten Gruppe dagegen 87 ± 53 um (mittlere SA ±) und 67 ± 23 um (mittlere SA ±) bei der mit der Verbindung von Beispiel 88 zu 1% behandelten Gruppe. Somit verringerte die Verbindung von Beispiel 88 die Dickenzunahme der Ohrmuschel verglichen mit der Kontrollgruppe bedeutend.
    • (6) Maus-Modell der atopischen Dermatitis:
  • 1% Trinitrobenzol (TNCB) (10 ul) wurde 24 Tage einmal täglich auf jede Seite des Ohrs weiblicher Mäuse (Balb/c) aufgebracht. Vierundzwanzig Tage später wurden die Mäuse in Gruppen aufgeteilt und die Ohrmuscheldicke der Maus wurde mit einem Dickenmeßgerät bestimmt und die Zunahme der Ohrmuscheldicke wurde berechnet. Die Verbindungen von Beispiel 88 und 89 wurde in einer Konzentration von 1% in Aceton gelöst. Die Verbindung von Beispiel 182 wurde in einem Gemisch von Aceton-Methanol in einer Konzentration von 0,75% gelöst. Vierundzwanzig Tage nach Versuchsbeginn wurde die Lösung einer Testverbindung 30 Minuten vor und nach dem Aufbringen von TNCB einmal täglich zwei Wochen lang auf jede Seite des Ohrs aufgetragen. Die Verbindung von Beispiel 88 hemmte die Zunahme der Ohrmuscheldicke um 25 bis 30% und die Verbindungen von Beispiel 89 und 182 hemmten die Zunahme der Ohrmuscheldicke um etwa 25%. Es ist somit bewiesen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung durch das Aufbringen von TNCB ausgelöster Acanthose brauchbar sind.

Claims (34)

1. Thiazolverbindung der Formel:
wobei T ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist;
u 0 oder 1 ist;
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder beide unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 4 oder 5) oder unter Bildung eines Benzolrings vereinigt sind, der gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, einem Amin gegebenfalls mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten oder einem Halogenatom ausgewählt ist;
R³ eine Gruppe der Formel:
ist, wobei R11a' eine Hydroxygruppe oder eine Piperazinylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen ist; R11b' ein Wasserstoffatom ist; p' 1 ist; A ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist; Z 0 oder S ist; s 0 oder 1 ist; m 1 oder 2 ist;
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
die R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Substituent sind, der aus (a) einem Wasserstoffatom, (b) einem C&sub1;-C&sub5;-Alkyl mit gegebenenfalls 1 bis 3 Hydroxysubstituenten, (c) einem Halogenatom, (d) einer Gruppe der Formel: -(O)t-A-(CO)l-NR&sup7;R&sup8; (wobei t 0 oder 1 ist, A ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist, l 0 oder 1 ist und R7 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden, die ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einer Gruppe der Formel: -(A)l-NR&sup9;R¹&sup0; (wobei A und l wie oben definiert sind und R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden, die ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten aufweist), einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Hydroxysubstituenten, einer Hydroxygruppe und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl ausgewählt ist), (e) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (f) einem C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (g) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy mit gegebenenfalls 1 bis 3 Halogensubstituenten, (h) einem halogensubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (i) einem carboxylsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (j) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, (k) einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy, (l) einem Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (m) einem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyloxy, (n) Phenyl, (o) Phenyloxy, (p) Hydroxy, (q) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, (r) einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder (s) einem Amino gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten ausgewählt ist;
R&sup6; eine Gruppe der Formel:
(1) -CO-CH=CR11b (CO)pR11a oder (2) -CO-C C-COR¹&sup4; ist,
wobei p 0 oder 1 ist;
R11b ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R11a ein Hydroxy, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder eine 5- bis 10-gliedrige, monocyclische oder dicyclische, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringelement ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der aus (i) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (ii) einer Gruppe der Formel: -(B)l-NR¹²R¹³ (wobei l wie oben definiert ist, Baus der aus -CO-A- (A ist wie oben definiert), Carbonyl oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylen bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind, das durch ein Amino mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten substituiert ist, oder beide mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung einer 5- bis 12-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, dicyclischen oder spirocyclischen, heterocyclischen Gruppe, die ein Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, vereinigt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten enthalten kann, der aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, einem durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem Amino mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten, einem Amino, das gegebenenfalls einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten aufweist, und einem hydroxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt ist), (iii) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, (iv) einem hydroxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (v) einem Pyridyl, das gegebenenfalls durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit gegebenenfalls einem Halogensubstituenten am Pyridinring substituiert ist, (vi) einem halogensubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (vii) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (viii) einem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, (ix) Hydroxy, (x) einem durch Tetrahydropyranyloxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (xi) einem Pyrimidyl, (xii) einem durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (xiii) Carboxyl, (xiv) einem Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (xv) einem Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxy am Phenylring aufweist, (xvi) einem C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy und (xvii) einem Piperidinyl mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten am Piperidinring bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R¹&sup4; Hydroxy oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist und,
wenn m 1 ist, die Gruppen A und R&sup5; unter Bildung einer Gruppe der Formel:
vereinigt sein können, wobei R&sup6; wie oben definiert ist, und r 0, 1 oder 2 ist, oder,
wenn m 2 ist, zwei R&sup5;-Gruppen unter Bildung eines C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxys, eines C&sub1;-C&sub6;-Alkylens oder einer Gruppe der Formel: -(CH&sub2;)&sub2;-CONH- vereinigt sein können oder die Gruppen R&sup5; und R&sup6; unter Bildung einer Gruppe der Formel: -CO-CH(R²&sup8;)-CH(R28')-W- (wobei R²&sup8; und R28' ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe sind, mit der Maßgabe, dass sowohl R²&sup8; als auch R28' nicht gleichzeitig eine Carboxylgruppe sind, und W -N(R29a)- oder
ist (wobei R29a ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R29b ein C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist und X wie oben definiert ist)), vereinigt sein können, oder ein Salz davon.
2. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind, und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei R11b', R11a' und p' wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
3. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind und s 0 ist), oder ein Salz davon.
4. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 1 ist und Z O ist), oder ein Salz davon.
5. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 1 ist und Z S ist), oder ein Salz davon.
6. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei R11b, R11a' und p' wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
7. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 0 ist), oder ein Salz davon.
8. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 1 ist und Z 0 ist), oder ein Salz davon.
9. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 4) verbunden sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 1 ist und Z S ist), oder ein Salz davon.
10. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei R11b', R11a' und p' wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
11. Thiazoiverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind und s 0 ist), oder ein Salz davon.
12. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 1 ist und Z 0 ist), oder ein Salz davon.
13. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 5) verbunden sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 1 ist und Z 5 ist), oder ein Salz davon.
14. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung eines Benzolrings verbunden sind, der gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Nitro, einem Amino gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten oder einem Halogenatom ausgewählt ist, und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei R11b', R11a' und p' wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
15. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung eines Benzolrings verbunden sind, der gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, Nitro, einem Amino gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten oder einem Halogenatom ausgewählt ist, und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind und s 0 ist), oder ein Salz davon.
16. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung eines Benzolrings verbunden sind, der gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Nitro, einem Amino gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten oder einem Halogenatom ausgewählt ist, und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 1 ist und Z O ist), oder ein Salz davon.
17. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 0 ist; R¹ und R² unter Bildung eines Benzolrings verbunden sind, der gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Nitro, einem Amino gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten oder einem Halogenatom ausgewählt ist, und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, s 1 ist und Z S ist), oder ein Salz davon.
18. Thiazolverbindung nach Anspruch 4, wobei R&sup6; eine Gruppe der Formel: -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a ist, R11b und p wie in Anspruch 1 definiert sind und Rla Hydroxy oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, oder ein Salz davon.
19. Thiazolverbindung nach Anspruch 4, wobei R&sup6; eine Gruppe der Formel: -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a ist, R11b wie in Anspruch 1 definiert ist, p 1 ist und R11a eine 5- bis 10-gliedrige, monocyclische oder dicyclische, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringelement ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der aus (i) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (ii) einer Gruppe der Formel: -(B)l-NR¹²R¹³ (wobei l wie oben definiert ist, B aus der aus -CO-A- (A ist wie oben definiert), Carbonyl oder einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylen bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind, das durch ein Amino mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;- Alkylsubstituenten substituiert ist, oder beide mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung einer 5- bis 12-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, dicyclischen oder spirocyclischen, heterocyclischen Gruppe, die ein Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, vereinigt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten enthalten kann, der aus einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl, einem durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem Amino mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten, einem Amino, das gegebenenfalls einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten aufweist, und einem hydroxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt ist), (iii) einem C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl, (iv) einem hydroxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (v) einem Pyridyl, das gegebenenfalls durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl mit gegebenenfalls einem Halogensubstituenten am Pyridinring substituiert ist, (vi) einem halogensubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (vii) einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (viii) einem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, (ix) Hydroxy, (x) einem durch Tetrahydropyranyloxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (xi) einem Pyrimidyl, (xii) einem durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (xiii) Carboxyl, (xiv) einem Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (xv) einem Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxy am Phenylring aufweist, (xvi) einem C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy und (xvii) einem Piperidinyl mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;- Alkylsubstituenten am Piperidinring bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder ein Salz davon.
20. Thiazolverbindung nach Anspruch 4, wobei R&sup6; eine Gruppe der Formel: -CO-CH=CR11b(CO)p-R11a ist, wobei R11b wie in Anspruch 1 definiert ist, p 0 ist und R11a wie in Anspruch 19 definiert ist, oder ein Salz davon.
21. Thiazolverbindung nach Anspruch 4, wobei R&sup6; eine Gruppe der Formel: -CO-C C-COR¹&sup4; ist, wobei R¹&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Salz davon.
22. Thiazolverbindung nach Anspruch 16, wobei R&sup6; eine Gruppe der Formel: -CO-CH=CR11b-(CO)pR11a ist, wobei R11b und p wie in Anspruch 1 definiert sind Und R11a Hydroxy oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, oder ein Salz davon.
23. Thiazolverbindung nach Anspruch 16, wobei R&sup6; eine Gruppe der Formel: -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a ist, wobei R11b wie in Anspruch 1 definiert ist, p 1 ist und R11a wie in Anspruch 19 definiert ist, oder ein Salz davon.
24. Thiazolverbindung nach Anspruch 16, wobei R&sup6; eine Gruppe der Formel: -CO-CH=CR11b-(CO)p-R11a ist, wobei R11b wie in Anspruch 1 definiert ist, p 0 ist und R11a wie in Anspruch 19 definiert ist, oder ein Salz davon.
25. Thiazolverbindung nach Anspruch 16, wobei R&sup6; eine Gruppe der Formel: -CO-C C-COR¹&sup4; ist, wobei R¹&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Salz davon.
26. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 1 ist und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei R11b', R11a' und p' wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
27. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 1 ist; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, Z, s, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
28. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 1 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 4) vereinigt sind und R³ eine Gruppe der Formei:
ist (wobei A, Z, s, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
29. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 1 ist; R¹ und R² unter Bildung einer Gruppe: -(CH&sub2;)n- (n ist 5) vereinigt sind und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, Z, s, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
30. Thiazolverbindung nach Anspruch 1, wobei u 1 ist; R¹ und R² unter Bildung eines Benzolrings verbunden sind, der gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Nitro, einem Amino gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten oder einem Halogenatom ausgewählt ist, und R³ eine Gruppe der Formel:
ist (wobei A, Z, s, R&sup5;, R&sup6; und m wie in Anspruch 1 definiert sind), oder ein Salz davon.
31. Thiazolverbindung nach einem der Ansprüche 3-5, 7-9, 11-13, 15- 20, 23-24 und 27-30, wobei die heterocyclische Gruppe für R11a ein Element ist, das aus der aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, 1-Azacyclooctyl, Homopiperazinyl, Homomorpholino, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonyl, 1,4-Diazabicyclo[4.4.0]decyl, Pyridyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, Thienyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3,4-Tetrazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Chinolyl, 1,4-Dihydrochinolyl, Benzothiazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Carbostyril, 1,3-Dioxolanyl, Thiomorpholino, 3,4-Dihydrocarbostyryl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 2,3,4,5-Tetrahydrofuryl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-indolyl, Indolinyl, Indolidinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isochinolyl, Naphthylidinyl, Chinazolidinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chromanyl, Isoindolinyl, Isochromanyl, Pyrazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolidinyl, Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzo[b]- furyl, Benzothienyl, Tetrahydropyranyl, 4H-Chromenyl, 1H-Indazolyl, Isoindolinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrrolinyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazoiyi, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyrazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Chinuclidinyl, 1,4-Benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl, 1,4-Benzothiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxafinyl, 1,3-Dithia-2,4-dihydronaphthalinyl, 1,4-Dithianaphthalinyl, 2,5-Dihydrofurano[3,4-c]pyridyl, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-azepinyl, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroazocinyl, 1,2,3,4,5,6-Hexahydrooxepinyl, 1,3-Dioxolanyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H- pyranyl und 5,6-Dihydro-2H-pyranyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
32. Thiazolverbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1) 2-{(3-Methoxy-4-(3-(4-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(2) 2-{(2-Isopropyl-4-(3-(4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(3) 2-{(2-Methoxy-4-(3-(2-(4-methyl-1-piperazinyl)-methyl-4- morpholinocarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino}- benzoth iazol,
(4) 2-{(2-Ethoxy-4-(3-(4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(5) 2-{(3-Methyl-4-(3-(4-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(6) 2-{(3-Methoxy-6-ethyl-4-(3-(4-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-1- piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino-1- benzothiazol,
(7) 2-{(3-Methoxy-6-ethyl-4-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)acryloyl)- phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(8) 2-{(2-Trifluormethyl-4-(3-(4-hydroxy-1-piperazinyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino-1-benzothiazol,
(9) 2-{(2-Fluor-4-(3-(2-(4-methyl-1-piperazinyl)methyl-4-morpholinocarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino} benzothiazol,
(10) 2-{(2-Methoxy-4-(3-(4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(11) 2-{(2,3-Dimethyl-4-(3-(4-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl) phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(12) 2-{(3-Methoxy-4-(3-(4-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(13) 2-{(3-Methoxy-6-isopropyl-4-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl)- acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino}benzothiazol,
(14) 2-{(2-Methoxy-4-(3-(4-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylamino)benzothiazol,
(15) 2-{(2-n-Butyl-4-(3-(4-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-1-piperidinylcarbonyl)acryloyl)phenoxy)methylcarbonylaminolbenzothiazol,
oder ein Salz davon.
33. Inhibitor der Proteinkinase C, umfassend als Wirkstoff eine Thiazolverbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
34. Verfahren zur Herstellung einer in Anspruch 1 angegebenen Thiazolverbindung, umfassend die folgenden Schritte des
(a) Umsetzens einer Verbindung der Formel (2):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (3):
wobei R11b wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer Verbindung der Formel (4):
wobei R¹&sup5; eine Gruppe: -CHOC(R11b)COR¹&sup6;) (R11b ist wie in Anspruch 1 definiert, und R&sub1;&submin;&sub6; ist eine Hydroxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe) oder eine Gruppe: -C C-COR¹&sup4; (R¹&sup4; ist wie in Anspruch 1 definiert) ist, und X ein Halogenatom ist, wodurch eine Verbindung der Formel (1a):
erhalten wird, wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup5; wie oben definiert ist;
(b) Umsetzens einer Verbindung der Formel (1b):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R11b, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (5):
wobei R¹&sup7; der für R11a definierte heterocyclische Rest, jedoch mit wenigstens einem
im heterocyclischen Rest, ist, wodurch eine Verbindung der Formel (1c):
erhalten wird, wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R11b, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup7; wie oben definiert ist;
(c) Umsetzens einer Verbindung der Formel (10):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind, R¹&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (12):
wobei R¹&sup6; wie oben definiert ist, wodurch eine Verbindung der Formel (1d):
erhalten wird, wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup6; wie oben definiert ist;
(d) Umsetzens einer Verbindung der Formel (10):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Rla wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (20):
R²²CHO (20),
wobei R²² ein 5- bis 10-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter, heteromonocyclischer, heterobicyclischer Rest ist (wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die ausgewählt sind aus (i) einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, (ii) einer Gruppe: -(B)l-NR¹²R¹³ (wobei l wie oben definiert ist, B eine Gruppe: -CO-A- (A ist wie oben definiert), eine Carbonylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine aminosubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe sind, die gegebenenfalls einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten aufweist, oder beide mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 12-gliedrigen, gesättigten, heteromonocyclischen, heterobicyclischen oder spirocyclischen Rings, der ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthält oder nicht, vereinigt sind, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten enthalten kann, der aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer durch ein C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer Aminogruppe mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten und einer hydroxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ausgewählt ist), (iii) einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, (iv) einer hydroxysubstituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, (v) eine Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit gegebenenfalls einem Halogensubstituenten am Pyridinring substituiert ist, (vi) einer halogensubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, (vii) einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, (viii) einer C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe, (ix) einer Hydroxygruppe, (x) einer durch Tetrahydropyranyloxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, (xi) einer Pyrimidylgruppe, (xii) einer durch ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, (xiii) einer Carboxylgruppe, (xiv) einer Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, (xv) einer Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxysubstituenten am Phenylring aufweist, (xvi) einer C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe und (xvii) einer Piperidinylgruppe mit gegebenenfalls einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten am Piperidinring, wodurch eine Verbindung der Formel (1h):
erhalten wird, wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup8; und R²² wie oben definiert sind;
(e) Umwandelns einer Verbindung der Formei (11):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R²&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, in eine Verbindung der Formel (1d'):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R16a eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, in Gegenwart einer basischen Verbindung, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung (1d') in eine Verbindung der Formel (1e):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer sauren oder basischen Verbindung;
(f) Umwandelns einer Verbindung der Formel (11):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R²&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe ist, in eine Verbindung der Formel (1f):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R²&sup0; wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung (1f) in eine Verbindung der Formel (1g):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer sauren oder basischen Verbindung;
(g) Umsetzens einer Verbindung der Formel (19):
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R²¹ eine Phenylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (20):
wobei R²² wie oben definiert ist, wodurch eine Verbindung der Forme) (1h):
erhalten wird, wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Z, m, s, T, u und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R²² wie oben definiert ist;
(h) Umsetzens einer Verbindung der Formel (23):
wobei R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (24):
wobei R¹, R², R&sup4;, T und u wie in Anspruch 1 definiert sind, wodurch eine Verbindung der Formel (1):
erhalten wird, wobei R¹, R², R³, R&sup4;, T und u wie in Anspruch 1 definiert sind;
(i) Umsetzens einer Verbindung der Formel (19a):
wobei T, u, R¹, R², R&sup4;, Z, R&sup5; und m wie in Anspruch 1 definiert sind und R²¹ wie oben definiert ist und A' eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (44):
OHC-COOH (44),
wodurch eine Verbindung der Formel (1q):
erhalten wird, wobei T, u, R¹, R², R&sup4;, Z, R&sup5; und m wie in Anspruch 1 definiert sind;
(j) Umsetzens einer Verbindung der Formel (54):
wobei R¹, R², T, u und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup8; wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (12):
wobei R¹&sup6; wie oben definiert ist, wodurch eine Verbindung der Formel (1s):
erhalten wird, wobei R¹, R², T, u und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup6; wie oben definiert ist, gefolgt von der Umwandlung der Verbindung (15) in eine Verbindung der Formel (1t):
wobei R¹, R², T, u und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind;
(k) Umsetzens einer Verbindung der Formel (1u):
wobei R¹, R², T, u, R&sup4; und R11b' wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (5):
wobei R17' eine Piperazinylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen ist, wodurch eine Verbindung der Formel (1v):
erhalten wird, wobei R¹, R², T, u, R&sup4; und R11b' wie in Anspruch 1 definiert sind und R17' wie oben definiert ist.
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