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DE69710741T2 - Tricyclische verbindungen zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen - Google Patents

Tricyclische verbindungen zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen

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Publication number
DE69710741T2
DE69710741T2 DE69710741T DE69710741T DE69710741T2 DE 69710741 T2 DE69710741 T2 DE 69710741T2 DE 69710741 T DE69710741 T DE 69710741T DE 69710741 T DE69710741 T DE 69710741T DE 69710741 T2 DE69710741 T2 DE 69710741T2
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DE
Germany
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alkyl
group
aryl
tumor cells
compound according
Prior art date
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DE69710741T
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K. Mallams
George Njoroge
F. Rane
G. Taveras
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Publication of DE69710741D1 publication Critical patent/DE69710741D1/de
Publication of DE69710741T2 publication Critical patent/DE69710741T2/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

    HINTERGRUND
  • WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, offenbart tricyclische Verbindungen, die zur Inhibierung der Farnesylproteintransferase brauchbar sind.
  • In Anbetracht des momentanen Interesses an Inhibitoren der Farnesylproteintransferase wären Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert einen solchen Beitrag.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung liefert Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase (FPT) brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon wiedergegeben, in welcher
  • R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹&sup0;, -COR¹&sup0;, -SR¹&sup0;, -S(O)tR¹¹, wobei t 0, 1 oder 2 ist, -SCN, -N(R¹&sup0;)&sub2;, -NR¹&sup0;R¹¹, -NO&sub2;, -OC(O)R¹&sup0;, -CO&sub2;R¹&sup0;, -OCO&sub2;R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹&sup0;, -NHSO&sub2;R¹&sup0;, -CONHR¹&sup0;, -CONHCH&sub2;CH&sub2;OH, -NR¹&sup0;COOR¹¹,
  • -SR¹¹C(O)OR¹¹, -SR¹¹N(R&sup7;&sup5;)&sub2;, wobei jedes R&sup7;&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR¹¹, Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio, substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl und Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR¹&sup0; oder -CO&sub2;R¹&sup0; substituiert ist;
  • R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, R¹ und R², oder R³ und R&sup4; zusammen einen an den Benzolring kondensierten gesättigten oder ungesättigten C&sub5;- bis C&sub7;-Ring darstellen,
  • R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -CF&sub3;, -COR¹&sup0;, Alkyl und Aryl, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR¹&sup0;, -SR¹&sup0;, -S(O)tR¹¹, -NR¹&sup0;COOR¹¹, -N(R¹&sup0;)&sub2;, -NO&sub2;, -COR¹&sup0;, -OCOR¹&sup0;, -OCO&sub2;R¹¹, -CO&sub2;R¹&sup0; Oder OPO&sub3;R¹&sup0; substituiert ist; oder R&sup5; mit R&sup6; kombiniert für =O oder =S steht; oder R&sup7; mit R&sup8; kombiniert für =O oder =S steht; oder R&sup5; mit R&sup6; kombiniert für =O oder =S steht, und R&sup7; mit R&sup8; kombiniert für =O oder =S steht;
  • R¹&sup0; für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht;
  • R¹¹ für Alkyl oder Aryl steht;
  • R für
  • (1) -C(O)N(R¹&sup0;)&sub2;;
  • (2) -CH&sub2;C(O)N(R¹&sup0;)&sub2;;
  • (3) -SO&sub2;-Alkyl, -SO&sub2;-Aryl, -SO&sub2;-Aralkyl, -SO&sub2;-Heteroaryl oder -SO&sub2;-Heterocycloalkyl;
  • (4) Cyano;
  • (5) Imidat mit der Formel
  • wobei R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, CN, -SO&sub2;-Alkyl, -C(O)-Aryl, -SO&sub2;NR¹&sup0;R¹&sup4;, -C(O)NR¹&sup0;R¹&sup4; und -OR¹¹; R¹² Aryl ist und R¹&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Aralkyl;
  • (6) Imidamidogruppe mit der Formel
  • wobei R¹&sup0; und R¹³ wie oben definiert sind; R¹&sup5; Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder Heterocycloalkyl ist;
  • (7) 1-Amino-2-nitroethylenderivat mit der Formel
  • (8) -C(O)R¹&sup6;, wobei R¹&sup6; Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl ist;
  • (9) -C(O)-O-R¹&sup6;;
  • (10)
  • wobei R¹&sup7; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aralkyl und Heteroaralkyl; R¹&sup8; und R¹&sup9; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; -C(O)OR²&sup0;, wobei R²&sup0; für Alkyl, Aralkyl und Heteroaralkyl steht; -SO&sub2;R²¹, wobei R²¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl; -C(O)R²¹; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Alkaryl und C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; und r 0, 1 oder 2 ist;
  • (11) Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Heteroaryl;
  • (12) -SO&sub2;NR¹&sup0;R¹&sup4;;
  • (13) -P(O)(R¹&sup0;)&sub2;;
  • (14) eine Zuckergruppe mit der Formel
  • wobei R²² und R²&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C&sub1;- bis C&sub6;)-Alkyl, Aryl und Aryl-(C&sub1;- bis C&sub6;)-alkyl; und R²³, R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C&sub1;- bis C&sub6;)-Alkyl, Aryl(C&sub1;- bis C&sub6;)-alkyl, -C(O)(C&sub1;- bis C&sub6;)-Alkyl und -C(O)-Aryl, oder
  • (15) -CH&sub2;C(O)OR²&sup8;, wobei R²&sup8; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
  • steht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung (i) inhibieren potent in vitro Farnesylproteintransferase, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I, (ii) blockieren die phänotypische Veränderung, die durch eine Form von transformierender Ras herbeigeführt wird, die ein Farnesyl-Akzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die so verändert wurde, dass sie ein Geranylgeranyl-Akzeptor ist; (iii) blockieren die intrazelluläre Verarbeitung von Ras, die ein Farnesyl-Akzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die so verändert wurde, dass sie ein Geranylgeranyl-Akzeptor ist; und (iv) blockieren abnormales Zellenwachstum in Kultur, das durch tranformierende Ras herbeigeführt worden ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Diese Erfindung liefert somit ferner ein Verfahren zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase (z. B. ras-Farnesylproteintransferase) in Säugetieren, insbesondere Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der oben beschriebenen tricyclischen Verbindungen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten zur Inhibierung der Farnesylproteintransferase ist brauchbar für die Behandlung der nachfolgend beschriebenen Krebsarten.
  • Diese Erfindung liefert ein Verfahren zum Inhibieren oder Behandeln des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung). Dies schließt das abnormale Wachstum von (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras-Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; und (3) gutartige und bösartige Zellen anderer proliferierender Krankheiten ein, in denen fehlgeleitete Ras-Aktivierung stattfindet.
  • Diese Erfindung liefert auch ein Verfahren zum Inhibieren oder Behandeln von Tumorwachstum durch Verabreichen einer wirksamen Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an ein Säugetier (z. B. einen Menschen), das diese Behandlung benötigt. Insbesondere liefert diese Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen. Beispiele für Tumoren, die inhibiert oder behandelt werden können, schließen Lungenkrebs (z. B. Lungenadenocarcinom), Bauchspeicheldrüsenkrebse (z. B. Pankreascarcinom, wie beispielsweise exokrines Pankreascarcinom), Colonkrebse (z. B. colonrektale Carcinome wie beispielsweise Colonadenocarcinom und Colonadenom), myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasencarcinom und epidermale Carcinome ein.
  • Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch ein Verfahren zum Inhibieren oder Behandeln sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Krankheiten liefert, bei denen Ras-Proteine als Ergebnis von onkogener Mutation in anderen Genen irrtümlich aktiviert werden, d. h. das Ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei die Inhibierung oder Behandlung durch Verabreichen einer wirksamen Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an ein Säugetier (z. B. einen Menschen) erfolgt, das diese Behandlung benötigt. Die gutartige proliferierende Störung Neurofibromatose, oder Tumoren, bei denen Ras aufgrund von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinase-Onkogenen (z. B. neu, src, abl, lck und fyn) aktiviert wird, können beispielsweise durch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen inhibiert oder behandelt werden.
  • Die in den erfindungsgemäßen Verfahren brauchbaren tricyclischen Verbindungen inhibieren oder behandeln das abnormale Wachstum von Zellen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen über die Inhibierung der G-Proteinfunktion wie Ras p21 wirken können, indem die G-Protein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung proliferierender Krankheiten wie des Tumorwachstums und des Krebses brauchbar sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen Ras- Farnesylproteintransferase inhibieren und somit antiproliferierende Aktivität gegen Ras-transformierte Zellen zeigen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
  • M&spplus; steht für das Molekülion des Moleküls im Massenspektrum;
  • MH&spplus; steht für das Molekülion plus Wasserstoff in dem Molekül des Massenspektrums;
  • Benzotriazol-1-yloxy steht für
  • 1-Methyltetrazol-5-ylthio steht für
  • Alkyl (einschließlich des Alkylanteils von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome;
  • Alkenyl steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und enthält 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome;
  • Alkinyl steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und enthält 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome;
  • Aralkyl steht für eine Arylgruppe wie nachfolgend definiert, die an eine Alkylgruppe wie oben definiert gebunden ist, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise -CH&sub2;- ist (z. B. Benzyl);
  • Aryl steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (Aryl ist z. B. ein Phenylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1 bis 3) von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF&sub3;, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹² oder -NO&sub2; substituiert ist;
  • Cycloalkyl steht für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die verzweigt oder unverzweigt sind;
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
  • Heteroaryl steht für cyclische Gruppen, die gegebenenfalls mit R³ und R&sup4; substituiert sind, mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N aufweisen, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweisen, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. (1) Thienyl (z. B. 2- oder 3-Thienyl), (2) Imidazolyl (z. B. (2-, 4- oder 5-)Imidazolyl), (3) Triazolyl (z. B. 3- oder 5-[1,2,4-Triazolyl]), (4) Tetrazolyl, (5) substituiertes Tetrazolyl, wie
  • wobei R²&sup7; für Aryl (z. B. Phenyl), Alkyl (z. B. -CH&sub3;) oder Arylalkyl (z. B. Benzyl) steht, (6) Furyl (z. B. 2- oder 3-Furyl), (7) Thiazolyl (oder Thiazyl), (8) Pyrimidinyl, (9) Pyrazinyl (z. B. 2-Pyrazinyl), (10) Pyridazinyl (z. B. 3- oder 4-Pyridazinyl), (11) Triazinyl, (12) Thiadiazolyl], (13) 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl, (14) Benzoxazolyl (z. B. 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl), (15) Indolyl (Benzopyrrolyl) (z. B. 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl), (16) Pyrazolyl (z. B. 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl), (17) Oxazolyl (z. B. 2-, 4- oder 5-Oxazolyl), (18) 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder -Pyridyl-N-oxid (gegebenenfalls substituiert mit R³ und R&sup4;), wobei Pyridyl-N-oxid wiedergegeben werden kann als
  • (19) Isoxazolyl, (20) Benzisoxazolyl, (21) Pyrrolyl, (22) Benzimidazolyl, (23) Isochinolinyl, (24) Chinolinyl, (25) Pyridopyrazinyl, (26) Pyranyl, (27) Benzothienyl, (28) Isobenzofuranyl oder (29) Isothiazolyl;
  • Heteroarylalkyl (Heteroaralkyl) steht für eine Heteroarylgruppe wie oben definiert, die an eine Alkylgruppe wie oben definiert gebunden ist, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise -CH&sub2;- ist, beispielsweise -CH&sub2;(4- oder 5-)Imidazolyl;
  • Heterocycloalkyl steht für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR¹&sup0;- (wobei R¹&sup0; wie oben definiert ist) unterbrochen ist; geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen (1) Tetrahydrofuranyl (z. B. 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl), (2) Tetrahydrothienyl, z. B. (2- oder 3-Tetrahydrothienyl), (3) Piperidinyl (z. B. 2-, 3- oder 4-Piperidinyl), (4) Pyrrolidinyl (z. B. 2- oder 3-Pyrrolidinyl), (5) 2- oder 3-Piperizinyl, (6) 2- oder 4-Dioxanyl, (7) Tetrahydropyranyl und (8) Morpholinyl ein.
  • Die folgenden Lösungsmittel und Reagentien werden hier durch die angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Ethanol (EtOH), Ethylacetat (EtOAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), Trifluoressigsäure (TFA), N-Methylmorpholin (NMM); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); Triethylamin (Et&sub3;N) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC).
  • Bezeichnung der Position der Substituenten R¹, R², R³ und R&sup4; basiert auf der nummerierten Ringstruktur:
  • Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel 1.0 durch Verbindungen der Formel 1.1 wiedergegeben:
  • wobei die Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind.
  • Verbindungen der Formel 1.0 schließen Verbindungen ein, in denen R² und R&sup4; H sind und R¹ und R³ Halogen sind (vorzugsweise unabhängig ausgewählt sind aus Br oder Cl). Beispielsweise ist R¹ Br und R³ ist Cl. Diese Verbindungen schließen Verbindungen ein, in denen R¹ in der 3-Position und R³ in der 8-Position vorliegt, z. B. 3-Br und 8-Cl. Verbindungen der Formel 1.0 schließen auch Verbindungen ein, bei denen R² H ist und R¹, R³ und R&sup4; Halogen sind (vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Br oder Cl).
  • Vorzugsweise ist R² H und R¹, R³ und R&sup4; sind Halogen; a ist N und b, c und d sind Kohlenstoff; A und B sind jeweils H&sub2;; die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; X ist CH; und R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; sind H. Insbesondere sind R¹, R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt aus Br oder Cl. Besonders bevorzugt ist R² H, R¹ ist Br, und R³ und R&sup4; sind unabhängig ausgewählt aus Cl und Br.
  • Verbindungen der Formel 1.0 werden insbesondere durch Verbindungen der Formel 1.2 und der Formel 1.3 wiedergegeben:
  • , wobei R¹, R³ und R&sup4; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, vorzugsweise Br oder Cl; und A, B, X und W wie für Formel 1,0 definiert sind. Insbesondere sind A und B jeweils H&sub2;; die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; und X ist CH. Am meisten bevorzugt ist R¹ Br; R³ und R&sup4; sind unabhängig Br oder Cl, und besonders bevorzugt ist R³ Cl und R&sup4; ist Cl oder Br; A und B sind jeweils H&sub2;; die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; und X ist CH.
  • In der Defintion von R ist im Allgemeinen eine bevorzugte Definition von Aryl Phenyl, eine bevorzugte Definition von Aralkyl Benzyl und bevorzugte Heteroaryl- und Heterocycloalkylgruppen sind wie bereits beispielhaft angegeben.
  • Beispiele für -C(O)NR¹&sup0;R¹¹ Substituenten sind jene, bei denen R¹&sup0; und R¹¹ H oder Alkyl ist.
  • Beispiele für -CH&sub2;C(O)NR¹&sup0;R¹¹ Substituenten sind jene, bei denen R¹&sup0; und R¹¹ H oder Alkyl sind.
  • Beispiele für Imidate für Substituent R schließen Gruppen ein, bei denen R¹³ (1) CN; (2) H; (3) -SO&sub2;NR¹&sup0;R¹&sup4;, wobei R¹&sup0; und R¹&sup4; ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl (z. B. Methyl); (4) -C(O)NR¹&sup0;R¹&sup4;, wobei R¹&sup0; und R¹&sup4; ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl (z. B. Methyl); (5) -SO&sub2;-Alkyl; oder (6) -C(O)-Aryl ist. Beispiele für Imidate schließen auch Gruppen ein, in denen R¹² Phenyl ist.
  • Imidate für Substituent R schließen beispielsweise Gruppen ein, in denen R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CN, -C(O)NH&sub2;, H, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NHCH&sub3;, -SO&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -C(O)NHCH&sub3;, -SO&sub2;CH&sub3; und -C(O)C&sub6;H&sub5;. Beispiele für Imidate schließen auch Gruppen ein, bei denen R¹² Phenyl ist und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CN, -C(O)NH&sub2;, H, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NHCH&sub3;, -SO&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -C(O)NHCH&sub3;, -SO&sub2;CH&sub3; und -C(O)C&sub6;H&sub5;,
  • Beispiele für Imidamidogruppen für Substituent R schließen Gruppen ein, bei denen R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) CN; (2) H; (3) -OR¹&sup0;; (4) -SO&sub2;NR¹&sup0;R¹&sup4;, wobei R¹&sup0; und R¹&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl (z. B. Methyl), (5) -C(O)NR¹&sup0;R¹&sup4;, wobei R¹&sup0; und R¹&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus H und Alkyl (z. B. Methyl); (6) -SO&sub2;-Alkyl und (7) -C(O)-Aryl. Beispiele für die Imidamidogruppen schließen auch Gruppen ein, bei denen R¹&sup0; und R¹&sup4; in der Imidamidostruktur (d. h. nicht die R¹&sup0; und R¹&sup4;, die Teil von R¹³ sind) ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl (z. B. -CH&sub3;), und wobei R¹&sup4; H oder Heteroaralkyl ist (z. B. 3-Pyridylmethyl).
  • Imidamidogruppen für Substituent R schließen beispielsweise Gruppen ein, bei denen R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CN, H, -OCH&sub3;, -OH, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NHCH&sub3;, -SO&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -C(O)NH&sub2;, -C(O)NHCH&sub3;, -SO&sub2;CH&sub3; und -C(O)C&sub6;H&sub5;. Beispiele für Imidamidogruppen schließen auch Gruppen ein, in denen R¹&sup0; und R¹&sup4; ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und
  • (d. h. 3-Pyridylmethyl).
  • Beispiele für die Imidamidosubstituenten schließen zusätzlich Gruppen ein, bei denen R¹&sup0; und R¹&sup4; ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und 3-Pyridylmethyl; und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CN, H, -OCH&sub3;, -OH, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NHCH&sub3;, -SO&sub2; N(CH&sub3;)&sub2;, -C(O)NH&sub2;, -C(O)NHCH&sub3;, -SO&sub2;CH&sub3; und -C(O)C&sub6;H&sub5;.
  • Beispiele für die Imidamidosubstituenten schließen zusätzlich Gruppen ein, bei denen (1) R¹³ und R¹&sup0; H sind und R¹&sup4; 3-Pyridylmethyl ist; und (2) R¹&sup0; und R¹&sup4; H sind und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CN, H, -OCH&sub3;, -OH, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NHCH&sub3;, -SO&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -C(O)NH&sub2;, -C(O)NHCH&sub3;, -SO&sub2;CH&sub3; und -C(O)C&sub6;H&sub5;.
  • Beispiele für 1-Amino-2-nitroethylenderivate für Substituent R schließen Gruppen ein, in denen R¹&sup0; Alkyl ist, z. B. Methyl.
  • Wenn R -COR¹&sup6; ist, ist R¹&sup6; vorzugsweise Alkyl, z. B. Methyl, oder Aralkyl, z. B. Benzyl; Beispiele für R¹&sup6;-Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Indolyl, Pyrrolyl und N-substituiertes Pyrrolyl (z. B. N-Alkylpyrrolyl wie N-Alkylpyrrol-2-yl, wie N-Methylpyrrol-2-yl). Wenn R -C(O)O-R¹&sup6; ist, ist R¹&sup6; vorzugsweise Alkyl, z. B. Methyl, oder Aralkyl, z. B. Benzyl.
  • Wenn R
  • ist und r 0 ist,
  • ist R¹&sup7; vorzugsweise H, Alkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl, und R¹&sup8; und R¹&sup9; sind vorzugsweise H, -C(O)OR²&sup0; wobei R²&sup0; Alkyl ist, -SO&sub2;R²¹, wobei R²¹ Alkyl ist, -C(O)R²¹, wobei R²¹ Aryl oder Alkyl ist; wenn r 1 oder 2 ist, ist R¹&sup7; vorzugsweise H und R¹&sup8; und R¹&sup9; sind vorzugsweise Alkyl.
  • Wenn R -SO&sub2;NR¹&sup0;R¹&sup4; ist, sind R¹&sup0; und R¹&sup4; vorzugsweise H oder Alkyl.
  • Wenn R -P(O)(R¹&sup0;)&sub2; ist, ist R¹&sup0; vorzugsweise Alkyl.
  • Wenn R ein Zucker ist, hat er vorzugsweise die Formel
  • , wobei R²³, R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; -C(O)Alkyl sind, insbesondere Acetyl.
  • Bevorzugte R-Gruppen sind -C(O)N(R¹&sup0;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)N(R¹&sup0;)&sub2;, wobei R¹&sup0; vorzugsweise H und -SO&sub2;-Alkyl, vorzugsweise -SO&sub2;CH&sub3; ist.
  • Verbindungen 1.2A und 1.3B:
  • sind bevorzugt, wenn X CH oder N ist und R¹, R³ und R&sup4; Halogen sind.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Verbindungen der Formeln
  • wiedergegeben, wobei R¹, R³ und R&sup4; Halogen sind und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind, wobei Verbindungen der Formel 1.5A besonders bevorzugt sind.
  • In die Ringsysteme gezeichnete Linien geben an, dass die gezeigte Bindung an jedes der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen (z. B. Enantiomere und Diastereoisomere) vorliegen. Die Erfindung schließt alle diese Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt, einschließlich racemischer Mischungen ein. Enolformen sind auch eingeschlossen.
  • Bestimmte tricyclische Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für diese Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Ebenfalls eingeschlossen sind Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Ammen gebildet sind, wie mit Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Bestimmte basische tricyclische Verbindungen können auch pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyrido-Stickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäure, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz herzustellen. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung wie verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat behandelt wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säure- und Basensalze sind in anderer Hinsicht für erfindungsgemäße Zwecke äquivalent zu ihren jeweiligen freien Basenformen.
  • Alle dieser Säure- und Basensalze sollen innerhalb des erfindungsgemäßen Bereichs pharmazeutisch annehmbare Salze sein, und alle Säure- und Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß Verfahren hergestellt werden, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, der gleichzeitig anhängigen Anmeldung mit dem Aktenzeichen 08/410 187, eingereicht am 24. März 1995, der gleichzeitigen Anmeldung mit dem Aktenzeichen 08/577 951, eingereicht am 22. Dezember 1995, und der gleichzeitigen Anmeldung mit dem Aktenzeichen 08/615 760, eingereicht am 13. März 1996 beschrieben sind, wobei hier jeweils auf die Offenbarungen Bezug genommen wird, sowie nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel
  • , in der alle Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind, mit 1-N-t-Butoxycarbonylpyrrolidinylessigsäure unter Standardkupplungsbedingungen, z. B. bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie DMF und in Gegenwart von Kupplungsmittel wie DEC, HOBT und N-Methylmorpholin umgesetzt wird, um eine Verbindung mit der Formel
  • zu erzeugen, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 19.0 mit N-Boc-Homoprolinmethylester unter Standardkupplungsbedingungen, z. B. bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie DMF und in Gegenwart von Kupplungsmittel wie DEC, HOBT und N-Methylmorpholin, um eine Verbindung mit der Formel
  • herzustellen.
  • Eine Verbindung der Formel 20.0 oder 20.1 wird dann mit TFA, gefolgt von NaOH, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 21.0 beziehungsweise 21.1 zu produzieren.
  • 1-N-t-Butoxycarbonylpyrrolidinylessigsäure wird gemäß dem in J. Med. Chem., 33 (1990), Seiten 71 bis 77, beschriebenen Verfahren hergestellt, indem Homo-β-prolin mit Di-tert.-butyldicarbonat bei pH 9 umgesetzt wird. Die Verwendung von (R)-(-)- oder (S)-(+)-Homo-β-prolin führt zu der entsprechenden (R)-(-)- oder (S)-(+)-tert.-Butoxyverbindung, die wiederum die entsprechende (R)-(-)- oder (S)-(+)-Verbindung der Formel 1.0 erzeugt. N-Boc-Homoprolin, das gemäß dem in Helvita Chimica Acta, 59, (1976), Seite 1918, beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, erzeugt das (S)-Isomer der Verbindung von Formel 21.1.
  • Verbindungen der Formel 19.0 können gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, und den Patentanmeldungen mit den Aktenzeichen 08/577 951, eingereicht am 22. Dezember 1995, und dem Aktenzeichen 08/615 760, eingereicht am 13. März 1996, beschrieben sind, auf deren Offenbarungen hier bereits Bezug genommen worden ist. Die Herstellung der Verbindungen
  • ist beispielsweise in dem präparativen Beispiel 8, Beispiel 18 und den präparativen Beispielen 4, 6, 7, 9 und 10 der Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/615 760 offenbart. Diese Zwischenproduktverbindungen, die für die Verbindungen der Formel 19.0 repräsentativ sind, können mit 1-N-t-Butoxycarbonylpyrrolidinylessigsäure oder N-Boc-Homoprolin umgesetzt werden, um jeweils die Verbindungen der Formel 21.0 herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (19.0) werden auch wie in US-A- 5 151 423 offenbart und gemäß den nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt. Verbindungen der Formel (19.0), wobei die C- 3-Position des Pyridinrings in der tricyclischen Struktur durch Brom substiutiert ist und R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen, können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Stufen aufweist:
  • (a) Umsetzen eines Amids der Formel
  • , in der R11a Br ist, R5a Wasserstoff ist und R6a C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R5a C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R6a Wasserstoff ist; R5a und R6a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl und Aryl; oder R5a und R6a zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder 3 bis 5 Kohlenstoffatome und eine Heterokomponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NR9a- aufweist, wobei R9a H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl oder Phenyl ist, mit einer Verbindung mit der Formel
  • , in der R1a, R2a, R3a und R4a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und R7a Cl oder Br sind, in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung mit der Formel
  • zu erhalten;
  • (b) Umsetzen einer Verbindung aus Stufe (a) mit
  • (i) POCl&sub3;, um eine Cyanoverbindung mit der Formel
  • zu erhalten; oder
  • (ii) DIBALH, um einen Aldehyd der Formel
  • zu erhalten;
  • (c) Umsetzen der Cyanoverbindung oder des Aldehyds mit einem Piperidinderivat der Formel
  • , wobei L eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl und Br ist, um ein Keton beziehungsweise einen Alkohol mit der folgenden Formel
  • zu erhalten;
  • (d) (i) Cyclisieren des Ketons mit CF&sub3;SO&sub3;H, um eine Verbindung der Formel (19.0) zu erhalten, wobei die gestrichelte Linie eine Doppelbindung wiedergibt; oder
  • (d) (ii) Cyclisieren des Alkohols mit Polyphosphorsäure, um eine Verbindung der Formel (19.0) zu erhalten, wobei die gestrichelte Linie eine einfache Bindung wiedergibt.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (19.0), die in WO 95/10516, US-A-5 151 423 offenbart und nachfolgend beschrieben sind, verwenden ein tricyclisches Keton als Zwischenstufe. Diese Zwischenstufen der Formel
  • , in der R11b, R1a, R2a, R3a und R4a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, umfassend:
  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • (i) mit einem Amin mit der Formel NHR5aR6a, wobei R5a und R6a wie in dem obigen Verfahren definiert sind, in Gegenwart von Palladiumkatalysator und von Kohlenmonoxid, um ein Amid mit der Formel
  • zu erhalten; oder
  • (ii) mit einem Alkohol mit der Formel R10aOH, wobei R10a niederes C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;- bis C&sub6;-Cycloalkyl ist, in Gegenwart von Palladiumkatalysator und Kohlenmonoxid, um den Ester mit der Formel
  • zu erhalten, gefolgt von Umsetzung des Esters mit einem Amin der Formel NHR5aR6a, um das Amid zu erhalten;
  • (b) Umsetzen des Amids mit iodsubstituierter Benzylverbindung mit der Formel
  • wobei R1a, R2a, R3a, R4a und R7a wie oben definiert sind, in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung der Formel
  • zu erhalten;
  • (c) Cyclisieren einer Verbindung aus Stufe (b) mit einem Reagenz der Formel R8aMgL, wobei R8a C&sub1;- bis C&sub8;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und L Br oder Cl ist, vorausgesetzt, dass Verbindungen, in denen R5a oder R6a Wasserstoff ist, vor der Cyclisierung mit einer geeigneten N-Schutzgruppe umgesetzt worden sind.
  • (+)-Isomere von Verbindungen der Formel (19.0), wobei X C ist und die Doppelbindung vorhanden ist, können mit hoher Enantioselektivität durch Verwendung eines Verfahrens hergestellt werden, das enzymkatalysierte Umesterung beinhaltet. Vorzugsweise wird eine racemische Verbindung der Formel (19.0), wobei X C ist und die Doppelbindung vorhanden ist, mit einem Enzym wie Toyobo LIP-300 und einem Acylierungsmittel wie Trifluorethylisobutyrat umgesetzt. Das resultierende (+)-Amid wird dann hydrolysiert, beispielsweise durch Halten unter Rückfluss mit einer Säure wie H&sub2;SO&sub4;, um das entsprechende optisch angereicherte (+)- Isomer zu erhalten. Die Doppelbindung kann dann nach im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren reduziert werden, z. B. mit DIBAL. Alternativ kann eine racemische Verbindung der Formel (19.0), wobei X CH ist und die Doppelbindung nicht vorhanden ist, hergestellt werden, indem zuerst eine Verbindung mit der Formel (19.0), wobei X C ist und die Doppelbindung vorhanden ist, zu der entsprechenden racemischen Verbindung der Formel (19.0), wobei X CH ist, reduziert wird, und danach mit dem Enzym (Toyobo LIP-300) und Acylierung wie oben behandelt werden, um das (+)-Amid zu erhalten, das hydrolysiert wird, um das optisch angereicherte (+)-Isomer zu erhalten. In einem bevorzugten enzymatischen Verfahren ist der C-10-Substituent nicht Wasserstoff.
  • Verbindungen der Formel (1.0), die ein Pyridyl-N-oxid in dem tricyclischen Anteil des Moleküls enthalten, können nach im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (19.0) kann beispielsweise mit MCPBA in geeignetem organischem Lösungsmittel, z. B. CH&sub2;Cl&sub2; (üblicherweise wasserfrei) bei einer geeigneten Temperatur umgesetzt werden, um ein N-Oxid der Formel (19.1) zu erhalten:
  • Die Lösung von Formel (19.0) in organischem Lösungsmittel wird im Allgemeinen auf etwa 0ºC abgekühlt, bevor das MCPBA zugegeben wird. Die Reaktion wird dann während der Reaktionsperiode auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das gewünschte Produkt kann durch Standardtrennmittel gewonnen werden, die Reaktionsmischung kann beispielsweise mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Base, z. B. gesättigtem NaHCO&sub3; oder NaOH (z. B. 1 N NaOH) gewaschen und nachfolgend über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet werden. Die das Produkt enthaltende Lösung kann im Vakuum konzentriert werden, und das Produkt kann mit Standardmitteln, z. B. Chromatographie an Kieselgel (z. B. Flash-Säulenchromatographie) gereinigt werden.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1.0 werden Verbindungen der Formel 21 mit Reagentien umgesetzt, die geeignet sind, um die verschiedenen R-Gruppen zu binden, wie nachfolgend beispielhaft dargestellt wird. Fachleute werden erkennen, dass die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.0 nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt sind, sondern auch andere im Stand der Technik bekannte Verfahren verwendet werden können.
  • Es folgen typische Beispiele für die Herstellung verschiedener Ausgangsmaterialien einschließlich (R)-(-) - und (S)-(+)-N- t-Butoxycarbonylpyrrolidinyl-3-essigsäure, und von Verbindungen der Formel I. Präparatives Beispiel 1 (R)-(-)-1-N-t-Butoxycarbonylpyrrolidinyl-3-essigsäure
  • 3,8 g (29,43 mmol) (R)-Homo-b-prolin 1 wurden in 75 ml CH&sub3;OH-H&sub2;O (1 : 1) suspendiert. Der pH-Wert wurde mit 1 N NaOH eingestellt. Es wurden langsam (25 Minuten) 7,06 g (32,34 mmol) Ditert.-butyldicarbonat zugefügt, während auf pH 9 gehalten wurde, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, dann wurde der Rückstand zwischen 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 100 ml 10%- Citronensäure (wässrig) partitioniert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und dann im Vakuum konzentriert, um 2,1 g Verbindung 3 zu ergeben, Schmelzpunkt 100ºC, Massenspektrum: MH&spplus; = 230. Präparatives Beispiel 2 (S)-(+)-1-N-t-Butoxycarbonylpyrrolidinyl-3-essigsäure
  • 1,9 g (1,47 mmol) (S)-Homo-b-prolin 2 wurden mit 3,53 g (1,61 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat unter im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben umgesetzt, um 2,8 g Verbindung 4 zu ergeben, Schmelzpunkt 102ºC, MH&spplus; = 230; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 3,2 bis 3,7 (m, 3H); 2,9 (m, 1H); 2,4 bis 2,6 (m, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,4 (s, 9H). Präparatives Beispiel 3 Stufe: A
  • 14,95 g (39 mmol) 8-Chlor-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin und 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden kombiniert, danach 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)&sub4;NNO&sub3; zugefügt und die Mischung auf 0ºC abgekühlt. Langsam (tropfenweise) wurde eine Lösung aus 6,09 ml (42,9 mmol) TFA in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; über 1,5 Stunden zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 0ºC gehalten, dann nacheinander mit gesättigtem NaHCO&sub3; (wässrig), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, EtOAc/Hexan-Gradient), um 4,32 g und 1,90 g der beiden Produktverbindungen 3A(i) beziehungsweise 3A(ii) zu ergeben.
  • Massenspektrum für Verbindung 3A(i): MH&spplus; = 428,2;
  • Massenspektrum für Verbindung 3A(ii): MH&spplus; = 428,3; Stufe B:
  • 22,0 g (51,4 mmol) des Produkts 3A(i) aus Stufe A, 150 ml 85% EtOH (wässrig), 25,85 g (0,463 Mol) Fe-Pulver und 2,42 g (21,8 mmol) CaCl&sub2; wurden kombiniert und über Nacht auf Rückfluss erwärmt. 12,4 g (0,222 Mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl&sub2; wurden zugegeben und 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Es wurden weitere 12,4 g (0,222 Mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl&sub2; zugegeben und 2 weitere Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die heiße Mischung wurde durch Celite filtriert, das Celite mit 50 ml heißem EtOH gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurden 100 ml wasserfreies EtOH zugegeben, zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;-Gradient), um 16,47 g der Produktverbindung zu ergeben. Stufe C:
  • 16,47 g (41,4 mmol) des Produkts aus Stufe B und 150 ml 48% HBr (wässrig) wurden kombiniert und auf -3ºC abgekühlt. Es wurden langsam (tropfenweise) 18 ml Brom zugegeben, danach langsam (tropfenweise) eine Lösung von 8,55 g (0,124 Mol) NaNO&sub2; in 85 ml Wasser. Es wurde 45 Minuten bei -3ºC bis 0ºC gerührt, dann der pH-Wert durch Zugabe von 50% NaOH (wässrig) auf pH 10 eingestellt. Es wurde mit EtOAc extrahiert, die Extrakte mit Salzwasser gewaschen und die Extrakte über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Es wurde zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Kieselgel, EtOAc/Hexan-Gradient), um 10,6 g und 3,28 g der beiden Produktverbindungen 3C(i) beziehungsweise 3C(ii) zu ergeben.
  • Massenspektrum für Verbindung 3C(i): MH&spplus; = 461,2;
  • Massenspektrum für Verbindung 3C(ii): MH&spplus; = 539. Stufe D:
  • Das Produkt 3C(i) aus Stufe C wurde hydrolysiert, indem es in konzentrierter HCl aufgelöst und 16 Stunden auf etwa 100ºC erwärmt wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, dann mit 1 M NaOH (wässrig) neutralisiert. Es wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, die Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Massenepektrum: MH&spplus; = 466,9. Präparatives Beispiel 4 Stufe A:
  • 25,86 g (55,9 mmol) 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,1-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 250 ml konzentrierte H&sub2;SO&sub4; wurden bei -5ºC kombiniert, nachfolgend 4,8 g (56,4 mmol) NaNO&sub3; zugegeben und 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 600 g Eis gegossen und mit konzentriertem NH&sub4;OH (wässrig) basisch gemacht. Die Mischung wurde filtriert, mit 300 ml Wasser gewaschen, danach mit 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; gewaschen, danach filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 10% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;), um 24,4 g (86% Ausbeute) des Produkts zu ergeben. Schmelzpunkt 165 bis 167ºC, Massenspektrum: MH&spplus; 506, 508 (Cl).
  • Elementaranalyse: berechnet: C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29 gefunden: C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16 Stufe B:
  • 20 g (40,5 mmol) des Produkts aus Stufe A und 200 ml konzentrierte H&sub2;SO&sub4; wurden bei 20ºC kombiniert, danach die Mischung auf 0ºC abgekühlt. Es wurden 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin zu der Mischung gegeben und 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Es wurde auf 0ºC gekühlt, weitere 1,0 g (3,5 mmol) des Dibromhydantoins zugefügt und 2 Stunden bei 20ºC gerührt. Die Mischung wurde in 400 g Eis gegossen, mit konzentriertem NH&sub4;OH (wässrig) bei 0ºC basisch gemacht und der resultierende Feststoff durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wurde mit 300 ml Wasser gewaschen, in 200 ml Aceton aufgeschlämmt und filtriert, um 19,79 g (85,6% Ausbeute) des Produkts zu liefern. Schmelzpunkt 236 bis 237ºC, Massenspektrum: MH&spplus; = 586 (Cl).
  • Elementaranalyse: berechnet: C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17 gefunden: C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16 Stufe C:
  • 25 g (447 mmol) Fe-Späne, 10 g (90 mmol) CaCl&sub2; und eine Suspension von 20 g (34,19 mmol) des Produkts in Stufe B wurden in 700 ml 90 : 10 EtOH/Wasser bei 50ºC kombiniert. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt, durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit 2 · 200 ml heißem EtOH gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit 600 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit 300 ml Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, nachfolgend chromatographiert (Kieselgel, 30% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;), um 11,4 g (60% Ausbeute) des Produkts zu ergeben. Schmelzpunkt 211 bis 212ºC, Massenspektrum: MH&spplus; 556 (Cl).
  • Elementaranalyse: berechnet: C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56 gefunden: C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49 Stufe D:
  • Es wurde langsam (portionsweise) bei -10ºC 20 g (35,9 mmol) des Produkts aus Stufe C zu einer Lösung von 8 g (116 mmol) NaNO&sub2; in 120 ml konzentrierter HCl (wässrig) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt, danach wurde langsam (tropfenweise) 150 ml (1,44 Mol) 50% H&sub3;PO&sub2; bei 0ºC über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Es wurde 3 Stunden bei 0ºC gerührt, danach in 600 g Eis gegossen und mit konzentriertem Nh&sub4;OH (wässrig) basisch gemacht. Es wurde mit 2 · 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, die Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet, nachfolgend filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 25% EtOAc/Hexane), um 13,67 g (70% Ausbeute) des Produkts zu ergeben. Schmelzpunkt 163 bis 165ºC, Massenspektrum: MH&spplus; 541 (Cl).
  • Elementaranalyse: berechnet: C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22 gefunden: C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18 Stufe E:
  • 6,8 g (12,59 mmol) des Produkts aus Stufe D und 100 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden kombiniert und bei 85ºC über Nacht gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, in 300 g Eis gegossen und mit konzentriertem NH&sub4;OH (wässrig) basisch: gemacht. Es wurde mit 2 · 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, danach die Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet. Es wurde filtriert, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach chromatographiert (Kieselgel, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH&sub4;OH (wässrig)), um 5,4 g (92% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 172 bis 174ºC, Massenspektrum: MH&spplus; = 469 (FAB).
  • Elementaranalyse: berechnet: C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97 gefunden: C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97 Präparatives Beispiel 5 Stufe A:
  • 2,42 g 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in präparativem Beispiel 3, Stufe D, beschrieben hydrolysiert, um 1,39 g (69% Ausbeute) des Produkts zu ergeben. Stufe B:
  • 1 g (2,48 mmol) des Produkts von Stufe A und 25 ml trockenes Toluol wurden kombiniert, 2,5 ml 1 M DIBAL in Toluol zugefügt und die Mischung auf Rückfluss erwärmt. Nach einer halben Stunde wurden weitere 2,5 ml 1 M DIBAL in Toluol zugegeben und 1 Stunde auf Rückfluss erwärmt. (Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von 50% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; + NH&sub4;OH (wässrig) überwacht.) Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 50 ml 1 N HCl (wässrig) zugegeben und 5 Minuten gerührt. Es wurden 100 ml 1 N NaOH (wässrig) zugegeben, dann mit EtOAc (3 · 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,1 g der Titelverbindung zu ergeben. Präparatives Beispiel 6
  • [racemisch sowie (+)- und (-)-Isomere] Stufe A:
  • 16,6 g (0,03 Mol) des Produkts des präparativen Beispiels 4, Stufe D, wurden mit einer 3 : 1 Lösung aus CH&sub3;CN und Wasser (212, 65 ml CH&sub3;CN und 70, 8 ml Wasser) kombiniert und die resultierende Aufschlämmung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 32,833 g (0,153 Mol) NaIO&sub4; und nachfolgend 0,31 g (2,30 mmol) RuO&sub2; zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt, um 1,39 g (69% Ausbeute) des Produkts zu ergeben. (Die Zugabe von RuO&sub2; wurde von einer exothermen Reaktion begleitet, und die Temperatur stieg von 20º auf 30ºC.). Die Mischung wurde 1,3 h gerührt (nach 30 Minuten kehrte die Temperatur auf 25ºC zurück), danach filtriert, um die Feststoffe zu entfernen, und die Feststoffe wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, und der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, auf ein Volumen von etwa 200 ml konzentriert und mit Bleiche, danach mit Wasser gewaschen. Es wurde mit 6 N HCl (wässrig) extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde auf 0ºC abgekühlt und langsam 50% NaOH (wässrig) zugegeben, um den pH-Wert auf 4 einzustellen, während die Temperatur < 30ºC gehalten wurde. Es wurde zwei Mal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml EtOH aufgeschlämmt und auf 0ºC abgekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen, und die Feststoffe wurden im Vakuum getrocknet, um 7,95 g des Produkts zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H). Stufe B:
  • 21, 58 g (53,75 mmol) des Produkts aus Stufe A und 500 ml wasserfreie 1 : 1-Mischung aus EtOH und Toluol wurden kombiniert, 1,43 g (37,8 mmol) NaBH&sub4; zugefügt und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt, 100 ml Wasser zugefügt, nachfolgend der pH-Wert mit 1 M HCl (wässrig) auf 4 bis 5 eingestellt, während die Temperatur < 10ºC gehalten wurde. 250 ml EtOAc wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (3 · 50 ml) gewaschen, nachfolgend über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand (24,01 g) konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, 30% Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;), um das Produkt zu ergeben. Unreine Fraktionen wurden durch erneute Chromatographie gereinigt. Es wurden insgesamt 18,57 g des Produkts erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5 (d von d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H). Stufe C:
  • 18,57 g (46, 02 mmol) des Produkts aus Stufe 13 und 500 ml CHCl&sub3; wurden kombiniert, nachfolgend 6,70 ml (91,2 mmol) SOCl&sub2; zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Es wurde eine Lösung aus 35,6 g (0,413 Mol) Piperazin in 800 ml THF über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt, nachfolgend auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung mit 1 L CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Es wurde mit Wasser (5 · 200 ml) gewaschen und die wässrige Waschflüssigkeit mit CHCl&sub3; (3 · 100 ml) extrahiert. Die gesamten organischen Lösungen wurden kombiniert, mit Salzlösung (3 · 200 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Kieselgel, Gradient von 5%, 7,5%, 10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; + NH&sub4;OH), um 18,49 g der Titelverbindung als racemische Mischung zu ergeben. Stufe D - Trennung von Enantiomeren:
  • Die racemische Titelverbindung von Stufe C wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm · 50 cm Säule, Fließgeschwindigkeit 100 ml/Min, 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin), um 9,14 g des (+)-Isomers und 9,30 g des (-)-Isomers zu ergeben.
  • Physikalische chemische Daten für (+)-Isomer: Schmelzpunkt = 74,5 bis 77,5ºC; Massenspektrum MH&spplus; = 471,9; [&alpha;]D²&sup5; = +97,4º (8,48 mg/2 ml MeOH).
  • Physikalische chemische Daten für (-)-Isomer: Schmelzpunkt = 82,9 bis 84,5ºC; Massenspektrum MH+ = 471,8; [&alpha;]D²&sup5; = 97,4º (8,32 mg/2 ml MeOH). Präparatives Beispiel 7 Stufe A:
  • 15 g (38,5 mmol) 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 150 ml konzentrierte H&sub2;SO&sub4; wurden bei -5ºC kombiniert, danach wurden 3,89 g (38,5 mmol) KNO&sub3; zugegeben und 4 h gerührt. Die Mischung wurde in 3 L Eis gegossen und mit 50% NaOH((wässrig) basisch gemacht. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, um 6,69 g des Produkts zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 bis 3,1 (m, 4H); 3,0 bis 2,8 (m, 2H); 2,6 bis 2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H). Stufe B:
  • 6,69 g (13,1 mmol) des Produkts aus Stufe A und 100 ml 85% EtOH/Wasser wurden kombiniert, 0,66 g (5,9 mmol) CaCl&sub2; und 6,56 g (117,9 mmol) Fe zugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss gehalten. Die heiße Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit heißem EtOH gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 7,72 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH&spplus; = 478,0. Stufe C:
  • 7,70 g des Produkts von Stufe B und 35 ml HOAc wurden kombiniert, nachfolgend 45 ml einer Lösung von Br&sub2; in HOAc zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurden 300 ml 1 N NaOH (wässrig), nachfolgend 75 ml 50% NaOH (wässrig) zugegeben und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 20%- bis 30% EtOAc/Hexan), um 3,47 g des Produkts (zusammen mit weiteren 1,28 g teilweise gereinigtem Produkt) zu ergeben.
  • Massenspektrum: MH&spplus; = 555,9.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4 bis 3,1 (m, 4H); 2,9 bis 2,75 (m, 1H); 2,7 bis 2,5 (m, 2H); 2,4 bis 2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H). Stufe D:
  • 0,557 g (5,4 mmol) tert.-Butylnitrit und 3 ml DMF wurden kombiniert und die Mischung auf 60 bis 70ºC erwärmt. Es wurde langsam (tropfenweise) eine Mischung aus 2,00 g (3,6 mmol) des Produkts aus Stufe C und 4 ml DMF zugegeben und nachfolgend die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden weitere 0,64 ml tert.-Butylnitrit bei 40ºC zugegeben und die Mischung 0,5 h auf 60 bis 70ºC erwärmt. Es wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 10% bis 20% EtOAc/Hexan), um 0,74 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH&spplus; = 541,0. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9 bis 3,7 (m, 2H); 3,5 bis 3,1 (m, 4H); 3,0 bis 2,5 (m, 2H); 2,4 bis 2,2 (m, 2H); 2,1 bis 1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H). Stufe E:
  • 0,70 g (1,4 mmol) des Produkts aus Stufe D und 8 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden kombiniert und die Mischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Es wurden 30 ml 1 N NaOH (wässrig) zugegeben, danach 5 ml 50% NaOH (wässrig), und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,59 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: M&spplus; = 468,7. Schmelzpunkt = 123,9 bis 124,2ºC. Präparatives Beispiel 8
  • [racemisch sowie (+)- und (-)-Isomere] Stufe A:
  • Es wurde eine Lösung von 8,1 g der Titelverbindung des präparativen Beispiels 7 in Toluol hergestellt und 17, 3 ml einer 1 M Lösung von DIBAL in Toluol zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss erwärmt und langsam (tropfenweise) weitere 21 ml 1 M DIBAL/Toluol-Lösung über einen Zeitraum von 40 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 0ºC abgekühlt und 700 ml 1 M HCl (wässrig) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen, der Extrakt verworfen, danach die wässrige Phase durch Zugabe von 50% NaOH (wässrig) basisch gemacht. Es wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, der Extrakt über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 7,30 g der Titelverbindung zu ergeben, die eine racemische Mischung von Enantiomeren ist. Stufe B - Trennung von Enantiomeren
  • Die racemische Titelverbindung aus Stufe A wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm · 50 cm Säule, unter Verwendung von 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um das (+)-Isomer und das (-)-Isomer der Titelverbindung zu ergeben.
  • Physikalische chemische Daten für (+)-Isomer: Schmelzpunkt = 148,8ºC; Massenspektrum MH&spplus; = 469; [a]D²&sup5; = +65,6º (mg/2 ml MeOH).
  • Physikalische chemische Daten für (-)-Isomer: Schmelzpunkt = 112ºC; Massenspektrum MH&spplus; = 469; [&alpha;]D²&sup5; = 65,2º (mg/2 ml MeOH). Präparatives Beispiel 9
  • [racemisch sowie (+)- und (-)-Isomere] Stufe A:
  • 40,0 g (0,124 Mol) des Ausgangsketons und 200 ml H&sub2;SO&sub4; wurden kombiniert und auf 0ºC abgekühlt. Es wurden langsam 13,78 g (0,136 Mol) KNO&sub3; über einen Zeitraum von 1,5 h zugegeben, danach auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Wesentlichen unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie für das präparative Beispiel 4, Stufe A, beschrieben aufgearbeitet. Es wurde chromatographiert (Kieselgel, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/Hexan, dann 100% EtOAc), um 28 g des 9-Nitroprodukts zusammen mit einer kleineren Menge des 7-Nitroprodukts und 19 g einer Mischung der 7-Nitro- und 9-Nitroverbindungen zu ergeben. Stufe B
  • 28 g (76,2 mmol) des 9-Nitroprodukts aus Stufe A, 400 ml 85% EtOH/Wasser, 3,8 g (34,3 mmol) CaCl&sub2; und 38,28 g (0,685 Mol) Fe wurden unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren umgesetzt, wie für das präparative Beispiel 4, Stufe C, beschrieben, um 24 g des Produkts zu ergeben. Stufe C:
  • 13 g (38,5 mmol) des Produkts aus Stufe B, 140 ml HOAc wurden kombiniert und langsam über einen Zeitraum von 20 Minuten eine Lösung von 2,95 ml (57,8 mmol) Br&sub2; in 10 ml HOAc zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser wurden zugegeben, nachfolgend der pH-Wert mit 50% NaOH (wässrig) auf 8 bis 9 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser, danach mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Es wurde im Vakuum konzentriert, um 11,3 g des Produkts zu ergeben. Stufe D:
  • 100 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurde auf 0ºC abgekühlt, danach 5,61 g (81,4 mmol) NaNO&sub2; zugefügt und 10 Minuten gerührt. Es wurde langsam (in Portionen) 11,3 g (27,1 mmol) des Produkts aus Stufe C zugegeben und die Mischung bei 0º bis 3ºC für 2,25 h gerührt. Es wurde langsam (tropfenweise) 180 ml 50% H&sub3;PO&sub2; (wässrig) zugegeben und die Mischung über Nacht bei 0ºC stehen gelassen. Es wurden langsam (tropfenweise) im Verlauf von 30 Minuten 150 ml 50% NaOH zugegeben, um den pH-Wert auf 9 einzustellen, nachfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, nachfolgend Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Kieselgel, 2% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;), um 8,6 g des Produkts zu ergeben. Stufe E:
  • 8,6 g (21,4 mmol) des Produkts aus Stufe D und 300 ml MeOH wurden kombiniert und auf 0 bis 2ºC abgekühlt. Es wurden 1,21 g (32,1 mmol) NaBH&sub4; zugegeben und bei ~ 0ºC eine Stunde gerührt. Es wurden weitere 0,121 g (3,21 mmol) NaBH&sub4; zugegeben, 2 h bei 0ºC gerührt, nachfolgend über Nacht bei 0ºC stehen gelassen. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum konzentriert (50ºC), um 8,2 g des Produkts zu ergeben. Stufe F:
  • 8,2 g (20,3 mmol) des Produkts von Stufe E und 160 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden kombiniert, auf 0ºC abgekühlt, danach langsam (tropfenweise) 14,8 ml (203 mmol) SOCl&sub2; über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4,5 h gerührt, nachfolgend im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben und mit 1 N NaOH (wässrig), danach Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach trockenes THF zugegeben und 8,7 g (101 mmol) Piperazin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben und mit 0,25 N NaOH (wässrig), wasser, danach Salzlösung gewaschen. Es wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 9,46 g des Rohprodukts zu ergeben. Es wurde chromatographiert (Kieselgel, 5% MeOH/- CH&sub2;Cl&sub2; + NH&sub3;), um 3,59 g der Titelverbindung als Racemat zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,86 bis 4,65 (m, 1H); 3,57 bis 3,40 (m, 1H); 2,98 bis 2,55 (m, 6H); 2,45 bis 2,20 (m, 5H). Stufe G - Trennung der Enantiomere:
  • Die racemische Titelverbindung aus Stufe F (5,7 g) wurde wie für präparatives Beispiel 6, Stufe D, beschrieben unter Verwendung von 30% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin chromatographiert, um 2,88 g des R-(+)-Isomers und 2,77 g des S-(-)-Isomer der Titelverbindung zu ergeben.
  • Physikalische chemische Daten für R-(+)-Isomer: Massenspektrum MH&spplus; = 470; [a]D²&sup5; = +12,1º (10,9 mg/2 ml MeOH).
  • Physikalische chemische Daten für S-(-)-Isomer: Massenspektrum MH&spplus; = 470; [a]D²&sup5; = 13,2º (11,51 mg/2 ml MeOH). Präparatives Beispiel 10
  • [racemisch sowie (+)- und (-)-Isomere] Stufe A:
  • 13 g (33,3 mmol) der Titelverbindung aus präparativem Beispiel 4, Stufe D, und 300 ml Toluol wurden bei 20ºC kombiniert, danach 32,5 ml (32,5 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAL in Toluol zugefügt. Die Mischung wurde 1 h auf Rückfluss erwärmt, auf 20ºC abgekühlt, weitere 32,5 ml 1 M DIBAL-Lösung zugegeben und 1 h auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf 20ºC abgekühlt und in eine Mischung aus 400 g Eis, 500 ml EtOAc und 300 ml 10% NaOH (wässrig) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 200 ml) extrahiert, die organischen Phasen über MgSO&sub4; getrocknet, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Kieselgel, 12% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; + 4% NH&sub4;OH), um 10,4 g der Titelverbindung als Racemat zu ergeben. Massenspektrum: MH&spplus; = 469 (FAB). Partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H). Stufe B - Trennung von Enantiomeren:
  • Die racemische Titelverbindung aus Stufe A wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm · 50 cm Säule, unter Verwendung von 5% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um das (+)-Isomer und das (-)-Isomer der Titelverbindung zu ergeben.
  • Physikalische chemische Daten für (+)-Isomer: Massenspektrum MH&spplus; = 470,9 (FAB); [&alpha;]D²&sup5; = +43,5º (c = 0,402, EtOH); partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
  • Physikalische chemische Daten für (-)-Isomer: Massenspektrum MH&spplus; = 470,9; [&alpha;]D²&sup5; = -41,8º (c = 0,328, EtOH); partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H). Präparatives Beispiel 11
  • [racemisch sowie (+)- und (-)-Isomere]
  • 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in präparativem Beispiel 6, Stufen A bis D, beschrieben behandelt, um als das Produkt von Stufe C die racemische Titelverbindung und als Produkte von Stufe D das R-(+)-Isomer und S-(-)-Isomer der Titelverbindung zu ergeben.
  • Physikalisch-chemische Daten für das R-(+)-Isomer: ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH&sub2;); 52,3 (CH); 45,6 (CH&sub2;); 45,6 (CH&sub2;); 30,0 (CH&sub2;); 29,8 (CH&sub2;). [&alpha;]D²&sup5; = +25,8º (8,46 mg/2 ml MeOH).
  • Physikalisch-chemische Daten für das S-(-)-Isomer: ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH&sub2;); 52,5 (CH); 45,7 (CH&sub2;; 45,7 (CH&sub2;); 30,0 (CH&sub2;); 29,8 (CH&sub2;). [&alpha;]D²&sup5; = -27,9º (8,90 mg/2 ml MeOH). Präparatives Beispiel 12 Stufe A:
  • 9,90 g (18,9 mmol) des Produkts des präparativen Beispiels 7, Stufe B, wurden in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 200 ml CH&sub3;CN aufgelöst und auf 60ºC erwärmt. 2,77 g (20,8 mmol) N-Chlorsuccinimid wurden zugefügt und 3 h auf Rückfluss erwärmt, wobei die Reaktion durch DC (30% EtOAc/H&sub2;O) überwacht wurde. Es wurden weitere 2, 35 g (10,4 mmol) N-Chlorsuccinimid zugegeben und weitere 45 Minuten unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N NaOH und CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt (1200 ml Normalphasen-Kieselgel, eluiert mit 30% EtOAc/H&sub2;O), um 6,24 g des erwünschten Produkts zu erhalten. Schmelzpunkt 193 bis 195,4ºC. Stufe B:
  • zu 160 ml konzentrierter HCl wurden bei -10ºC 2,07 g (30,1 mmol) NaNO&sub2; gegeben und 10 Minuten gerührt. Es wurden 5,18 g (10,1 mmol) des Produkts aus Stufe A zugegeben und die Reaktionsmischung für 2 h von -10ºC auf 0ºC erwärmt. Die Reaktion wurde auf -10ºC abgekühlt, 100 ml H&sub3;PO&sub2; zugefügt und über Nacht stehen gelassen. Zum Extrahieren der Reaktionsmischung wurde über gemahlenes Eis gegossen und mit 50% NaOH/CH&sub2;Cl&sub2; basisch gemacht. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Es wurde durch Flash-Chromatographie 600 ml Normalphasen-Kieselgel, eluiert mit 20% EtOAc/Hexan), um 3,98 g Produkt zu erhalten. Massenspektrum: MH&spplus; 497,2. Stufe C:
  • 3,9 g des Produkts von Stufe B wurden in 100 ml konzentrierter HCl aufgelöst und über Nacht unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 50% Gew./Gew. basisch gemacht und die resultierende Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;- Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und im Vakuum getrocknet, um 3,09 g des gewünschten Produkts zu erhalten. Massenspektrum: MH&spplus; = 424,9. Stufe D:
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in präparatives Beispiel 8 beschrieben wurden 1,73 g des gewünschten Produkts erhalten, Schmelzpunkt 169,6 bis 170,1ºC; [a]D²&sup5; = +48,2º (c = 1, MeOH). Beispiel 1 3(R)-[2-(4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidincarboxamid Stufe 1: 1,1-Dimethylethyl-3(R)-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11- dihydro-5-H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidincarboxylat
  • 1,0 g (2,34 mmol) der Verbindung 5 (präparatives Beispiel 12) wurde in 20 ml DMF gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und 1,18 g (11,7 mmol) 4-Methylmorpholin, 0,7 g (3,65 mmol) DEC, 0,494 g (3,65 mmol) HOBT) und 0,8 g (3,51 mmol) 3 zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt, nachfolgend im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser partitioniert, die organische Phase aufeinanderfolgend mit gesättigtem NaHCO&sub3; (wässrig) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 2% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; + NH&sub3;), um 1,15 g der Titelverbindung von Stufe 1 zu ergeben. Massenspektrum: MH&spplus; 639; partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,42 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,08 (s, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,45 (d, 1H), 1,45 (s, 9H). Stufe 2: 3 (R)-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5-H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]- 1-pyrrolidin
  • 1,15 g 6a und 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden kombiniert, auf 0ºC abgekühlt und 50 ml TFA zugefügt. Die Mischung wurde 4 h bei 0ºC gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Zu dem resultierenden Rückstand wurde Wasser gegeben und mit 1 N NaOH (wässrig) auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Es wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,758 g des Produkts 7a zu ergeben. Massenspektrum: M&spplus; = 538 (Fab). Partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,4 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,5 (d, 1H). Stufe 3:
  • 0,319 g (0,51 mmol) 7a und 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden kombiniert, 1, 6 ml (11, 8 mmol) (CH&sub3;)&sub3;SiNCO zugefügt und die Mischung zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 10 ml NaHCO&sub3; (wässrig) zugegeben, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Kieselgel, Gradient von 2,5 %, 5,0%, danach 7,5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; + 10% NH&sub4;OH), um 0,196 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 147 bis 150ºC; Massenspektrum: MH&spplus; 580,9 (Fab); partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,45 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,35 (bs, 2H). Beispiel 2 3(S)-[2-(4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidincarboxamid Stufe 1: 1,1-Dimethylethyl-3(S)-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11dihydro-5-H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidincarboxylat
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Stufe 1, wurde Verbindung 6b hergestellt, außer dass (S)-(+ )-1-N-t-Butoxycarbonylpyrrolidinyl-3-essigsäure (4) verwendet wurde. Massenspektrum: MH&spplus; 639; partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,42 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,55 (d, 1H), 1,45 (s, 9H). Stufe 2: 3(S)-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5-H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]- 1-pyrrolidin
  • 1,0 von 6b wurden mit 50 ml TFA unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Stufe 2, beschrieben umgesetzt, um 0,66 g der Verbindung 7b zu ergeben. Massenspektrum: M&spplus; = 538 (Fab). Partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,41 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,52 (d, 1H). Stufe 3:
  • 0,288 g (0,535 mmol) 7b und 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden kombiniert, 1,44 ml (10,71 mmol) (CH&sub3;)&sub3;SiNCO zugefügt und wie in Beispiel 1, Stufe 3, vorgegangen, um 0,141 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 145 bis 150ºC; Massenspektrum: MH&spplus; 580,9 (Fab); partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,852 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,35 (bs, 2H). Beispiel 3 3(S)-[2-(4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11(R)-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1- pyrrolidincarboxamid Stufe 1: 1,1-Dimethylethyl-3(S)-[2-(4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,11- dihydro-5-H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidincarboxylat
  • 1,31 g (2,7 mmol) Verbindung 8 wurden unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren wie in Beispiel 1, Stufe 1, beschrieben mit 0,76 g (3,3 mmol) Verbindung 4 umgesetzt, um 1,31 g des Produkts 9 zu ergeben. Massenspektrum: MH&spplus; 681 (Fab); partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,48 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 4,8 (d, 1H); 4,6 (d, 1H), 1,5 (s, 9H). Stufe 2: 3(S)-[2-(4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidin
  • 1,3 g von 9 wurden mit 50 ml TFA unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Stufe 2, beschrieben umgesetzt, um 1,2 g 10 zu ergeben, Schmelzpunkt 160 bis 162ºC. Massenspektrum: M&spplus; = 581,9 (Fab). Partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,42 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,52 (bd, 1H). Stufe 3:
  • 0,7 g (1,2 mmol) 10 und 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden kombiniert, 3,25 ml (24 mmol) (CH&sub3;)&sub3;SiNCO zugefügt und wie in Beispiel 1, Stufe 3, vorgegangen, um 0,318 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 148 bis 150ºC; Massenspektrum: MH&spplus; 625 (Fab). Beispiel 4 3(S)-[2-(4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1- pyrrolidinacetamid
  • 0,1 g (0, 172 mmol) des Produkts aus Beispiel 3, Stufe 2, 2 ml DMF und 0,036 g (0,339 mmol) Na&sub2;CO&sub3; wurden bei Raumtemperatur kombiniert, nachfolgend 0,0249 g (0,18 mmol) Bromacetamid zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die Feststoffe filtriert. Die Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen, um 0,075 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH&spplus; 639 (Fab); partielles NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) 8,44 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 5,5 (bs, 2H); 4,87 (d, 1H); 4,5 (d, 1H). Beispiel 5 3(S)-[2-(4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1- pyrrolidinmethylsulfonamid
  • 0,1 g (0,172 mmol) des Produkts aus Beispiel 3, Stufe 2, 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,034 g (0,048 mmol) Et&sub3;N wurden bei Raumtemperatur kombiniert, danach 0,021 g (0,189 mmol) CH&sub3;SO&sub2;Cl zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Es wurde zur Trockne eingedampft und der resultierende Rückstand durch präparative Chromatographie gereinigt, wobei mit EtOAc eluiert wurde, um 0,085 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH&spplus; 659,9 (Fab); partielles NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,42 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 5,9 (d, 2H); 4,85 (d, 1H); 4,5 (d, 1H), 2,8 (s, 3H). Beispiel 6 2(S)-[2-(4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidincarboxamid Stufe 1: 1-Dimethylethyl-2(S)-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11- dihydro-5-H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidincarboxylat
  • N-Boc-Homoprolinmethylester (11) (0,56 g, 2,3 mmol) wurden in EtOH (10 ml) aufgelöst und mit 1 N LiOH (wässrig, 10 ml) bei 50ºC über Nacht gerührt. Der pH-Wert wird wurde mit HCl auf 4 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in DMF (10 ml) und NMM (2 ml) aufgelöst und mit DEC (0,66 g, 3,44 mmol), HOBT (0,47 g, 3,47 mmol) und Verbindung 5 (1,47 g, 3,44 mmol) gerührt. Es wurde zur Trockne eingedampft. Es wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert und mit Salzlösung (2 · 100 ml) gewaschen. Es wurde über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft, um ein öliges Produkt zu ergeben. Mittels Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule, die mit 50% Hexan/EtOAc eluiert wurde, wurde Verbindung 12 (0,95 g) erhalten. Massenspektrum: MH&spplus; 639; partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,42 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,09 (s, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,53 (d, 1H), 1,45 (s, 9H). Stufe 2: 2(S)-[2-(4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5-H-benzo- [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]- 1-pyrrolidin
  • 0,9 g 12 und 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden kombiniert, nachfolgend auf 0ºC abgekühlt und 10 ml TFA zugegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 0ºC gerührt, nachfolgend im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, Wasser zugegeben und der pH-Wert mit 1 N NaOH (wässrig) auf 9 eingestellt. Es wurde mit CH&sub2;Cl&sub3; extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,538 g 13 zu ergeben. Massenspektrum: M&spplus; = 538 (Fab). Partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,45 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,52 (bd, 1H). Stufe 3:
  • 0,2 g (0,37 mmol) 13 und 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden kombiniert, 1,5 ml (11,07 mmol) (CH&sub3;)&sub3;SiNCO zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml NaHCO&sub3; (wässrig) wurden zugegeben, nachfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Kieselgel, Gradient von 2,5%, 5,0%, danach 7,5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; + 10% NH&sub4;OH), um 0,132 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: M&spplus; = 580,9 (Fab). Partielles ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): 8,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,852 (d, 1H); 4,5 (d, 1H), 4,35 (bs, 2H). Beispiel 7 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N- cyano-1-pyrrolidincarboximidat
  • Verbindung 7 (1 Äquivalent) und Diphenylcyanocarbonimidat (1, 2 Äquivalente) wurden in 2-Propanol aufgelöst und die Lösung unter Rückfluss und unter N&sub2; 24 h auf 80ºC erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und das Produkt an einer Kieselgelsäule (60 · 2,5 cm) unter Verwendung von unverdünntem EtOAc als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 8 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-cyano-1- pyrrolidincarboximidamid
  • Das Produkt von Beispiel 7 wurde in 2-Propanol aufgelöst und konzentriertes NH&sub4;OH zugegeben. Die Mischung wurde 24 h bei 25ºC gerührt und nachfolgend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O trituriert (2 · 250 ml) und der Ether verworfen. Das resultierende Produkt wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 4% (10% konzentriertes NH&sub4;OH in CH&sub3;OH)- CH&sub2;Cl&sub2; als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 9 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohenta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1- pyrrolidincarboximidat
  • Verbindung 7 (1 Äquivalent) wurde in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, Phenylcyanat (2 Äquivalente) und Diisopropylethylamin (100 Tropfen) zugegeben und die Lösung bei 25ºC 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit 10% ansteigend auf 20% (10% konzentriertes NH&sub4;OH in CH&sub3;OH)-CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 10 1-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta- [1,2-b]pyridin-11-yl)-4-[4-(1-cyano-3-pyrrolidinyl)-acetyl]piperidin
  • Das Produkt aus Beispiel 9 (1 Äquivalent) wurde in wasserfreiem THF aufgelöst. Eine 60% Dispersion von NaH in Öl (4 Äquivalente) wurde zugegeben und die Mischung 2 h bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 1,0 N NaOH gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert, die mit 1,5% (10% konzentriertes NH&sub4;OH in CH&sub3;OH) -CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 11 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,10-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N- sulfamoyl-1-pyrrolidincarboximidat
    • Verfahren 1:
  • Verbindung 7 (1 Äquivalent) und Diphenylsulfamoylcarbonimidat (1, 2 Äquivalente) [hergestellt wie in M. Haake und B. Schummelfeder, Synthesis, 753 bis 758 (1991) beschrieben] in 2-Propanol gelöst und die Mischung wie oben in Beispiel 7 beschrieben erwärmt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Verfahren 2:
  • Das Produkt von Beispiel 9 (1 Äquivalent) wurde in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie CH&sub3;CN, Benzol oder Toluol gelöst und Et&sub3;N (2 Äquivalente) zugegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und Sulfamoylchlorid (1,2 Äquivalente) [hergestellt wie in R. Appel und G. Berger, Chem. Ber., 91 (1958), Seiten 1339 bis 1341) beschrieben] zugegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 0ºC bis 25ºC gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 1 N NaOH extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an einer Kieselgelsäule (15 · 1 cm) chromatographiert, wobei mit 2% ansteigend auf 4% (10% konzentriertes NH&sub4;OH in CH&sub3;OH) -CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 12 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-sulfamoyl- 1-pyrrolidincarboximidamid
    • Verfahren 1:
  • Das Produkt von Beispiel 11 wurde in 2-Propanol aufgelöst und konzentriertes NH&sub4;OH zugegeben. Die Mischung wurde bei 25ºC 24 h gerührt und nachfolgend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O (2 · 250 ml) trituriert und der Ether verworfen. Das resultierende Produkt wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreies Ammoniak in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie CH&sub3;OH oder THF anstelle von NH&sub4;OH in der obigen Reaktion verwendet werden.
    • Verfahren 2:
  • Das Produkt von Beispiel 9 (1 Äquivalent) wurde mit Sulfamid (4 bis 10 Äquivalenten) bei 150ºC bis 180ºC für 24 h geschmolzen. Das Produkt wurde an einer Kieselgelsäule gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Alternativ kann die Reaktion unter Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels wie 2-Propanol unter Rückflussbedingungen durchgeführt werden.
    • Verfahren 3:
  • Das Produkt von Beispiel 10 (1 Äquivalent) wurde mit Sulfamid (4 bis 10 Äquivalenten) bei 150ºC bis 180ºC für 24 h geschmolzen. Das Produkt wurde an einer Kieselgelsäule gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die Reaktion kann alternativ unter Verwendung von geeignetem inertem Lösungsmittel wie 2-Propanol bei Rückflusstemperaturen durchgeführt werden. Beispiel 13 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-(N- methylsulfamoyl)-1-pyrrolidincarboximidat
    • Verfahren 1:
  • Das Produkt von Beispiel 9 (1 Äquivalent) wurde in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie CH&sub3;CN, Benzol oder Toluol aufgelöst und Et&sub3;N (2 Äquivalente) zugegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und N-Methylsulfamoylchlorid (1,2 Äquivalente) [hergestellt wie in J. A. Kloek und K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 41 (25) (1976), Seiten 4028 bis 4029 beschrieben] zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC bis 25ºC für 3 h gerührt, extrahiert, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Verfahren 2:
  • Verbindung 7 (1 Äquivalent) und Diphenylmethylsulfamoylcarbonimidat (1,2 Äquivalente) [hergestellt nachdem gleichen Verfahren wie in A. Buschauer, Arch. Pharm., 377 bis 378 (1987) beschrieben, wobei jedoch Methylsulfamoylchlorid verwendet wurde] wurden in 2-Propanol aufgelöst und die Mischung wie in Beispiel 7 erwärmt, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 14 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-(N-methylsulfamoyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Das Produkt von Beispiel 13 wurde in 2-Propanol aufgelöst und konzentriertes NH&sub4;OH zugegeben. Die Mischung wurde bei 25ºC 24 h gerührt und nachfolgend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O (2 · 250 ml) trituriert und der Ether verworfen. Das resultierende Produkt wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreies Ammoniak in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie CH&sub3;OH oder THF anstelle von NH&sub4;OH in der obigen Reaktion verwendet werden. Beispiel 15 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N- (N,N-dimethylsulfamoyl)-1-pyrrolidincarboximidat
    • Verfahren 1:
  • Das Produkt von Beispiel 9 (1 Äquivalent) wurde in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie CH&sub3;CN, Benzol oder Toluol aufgelöst und Et&sub3;N (2 Äquivalente) zugegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (1, 2 Äquivalente) zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC bis 25ºC für 3 h gerührt, extrahiert, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Verfahren 2:
  • Verbindung 7 (1 Äquivalent) und Diphenyldimethylsulfamoylcarbonimidat (1,2 Äquivalente) wurden in 2-Propanol aufgelöst und die Mischung wie in Beispiel 7 erwärmt, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 16 Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-(N,N-dimethylsulfamoyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Das Produkt von Beispiel 15 wurde in 2-Propanol gelöst und konzentriertes NH&sub4;OH zugegeben. Die Mischung wurde 24 h bei 25ºC gerührt und nachfolgend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O (2 · 250 ml) trituriert und der Ether verworfen. Das resultierende Produkt wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreies Ammoniak in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie CH&sub3;OH oder THF anstelle von NH&sub4;OH in der obigen Reaktion verwendet werden. Beispiel 17 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-hydroxy-1- pyrrolidincarboximidamid
    • Verfahren 1:
  • Das Produkt von Beispiel 9 (1 Äquivalent) wurde in CH&sub3;OH aufgelöst. Es wurde eine wässrige Lösung von Hydroxylamin hergestellt, indem Hydroxylaminhydrochlorid (1 Äquivalent) in 50% (Gew./Vol.) NaOH (1 Äquivalent) aufgelöst und zu der Mischung gegeben wurde, wobei 18 h bei 25ºC gerührt wurde. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und mit Wasser trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und an Kieselgel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Verfahren 2:
  • Alternativ kann das Produkt von Beispiel 10 wie in dem obigen Verfahren 1 beschrieben umgesetzt werden, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 18 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-methoxy-1- pyrrolidincarboximidamid
    • Verfahren 1:
  • Das Produkt von Beispiel 9 (1 Äquivalent) wurde in CH&sub3;OH aufgelöst. Es wurde eine wässrige Lösung von Methoxylamin [die hergestellt wurde, indem Methoxylaminhydrochlorid (1 Äquivalent) in 50% (Gew./Vol.) NaOH (1 Äquivalent) aufgelöst wurde] zugegeben und die Mischung 18 h bei 25ºC gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und mit Wasser trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und an Kieselgel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Verfahren 2:
  • Das Produkt von Beispiel 9 (1 Äquivalent) und Methoxylaminhydrochlorid (1 Äquivalent) wurden in wasserfreiem Pyridin aufgelöst und die Mischung 2 h bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und an Kieselgel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 19 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N- carboxamido-1-pyrrolidincarboximidat
  • Verbindung 7 (1 Äquivalent) und Diphenylcarboxamidocarbonimidat (1, 2 Äquivalente) [hergestellt wie in M. Haake und B. Schummelfeder, Synthesis, 753 bis 758 (1991) beschrieben, wobei Harnstoff anstelle von Sulfamid verwendet wurde] wurden in 2- Propanol aufgelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff 24 h auf 80ºC erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und an einer Kieselgelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 20 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-carboxamido-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Das Produkt von Beispiel 19 wurde in 2-Propanol gelöst und konzentriertes NH&sub4;OH zugegeben. Die Mischung wurde 24 h bei 25ºC gerührt und nachfolgend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O (2 · 250 ml) trituriert und der Ether verworfen. Das resultierende Produkt wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreies Ammoniak in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie CH&sub3;OH oder THF anstelle von NH&sub4;OH in der obigen Reaktion verwendet werden. Beispiel 21 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-(N'- methylcarboxamido)-1-pyrrolidincarboximidat
  • Das Produkt von Beispiel 9 (1 Äquivalent) wurde in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst. Methylisocyanat (2 Äquivalente) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 48 h bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde wie in Beispiel 19, Verfahren 2, aufgearbeitet, um nach Chromatographie an Kieselgel die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 22 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-(N'-methylcarboxamido)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Das Produkt von Beispiel 21 wurde in 2-Propanol gelöst und konzentriertes NH&sub4;OH zugegeben. Die Mischung wurde 24 h bei 25ºC gerührt und nachfolgend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O (2 · 250 ml) trituriert und der Ether verworfen. Das resultierende Produkt wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreies Ammoniak in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie CH&sub3;OH oder THF anstelle von NH&sub4;OH in der obigen Reaktion verwendet werden. Beispiel 23 5-[3-[2-[4-(3-Brom-8,10-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidinyl]-3-amino-1,2,4-triazol
  • Das Produkt von Beispiel 7 (1 Äquivalent) wurde in CH&sub3;OH aufgelöst. Hydrazinhydrat (1 Äquivalent) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 1 h bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 24 3-[3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidinyl]-5-amino-1,2,4-oxadiazol und 5-[3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)- 1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidinyl]-3-amino-1,2,4-oxadiazol
  • Das Produkt von Beispiel 10 (1 Äquivalent) wurde in CH&sub3;OH aufgelöst. Hydroxylamin (1 Äquivalent) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 1 h bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindungen zu ergeben. Beispiel 25 n-[3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidinyl]-N'-methyl-2-nitro-1-ethenamin
  • Kupfer(I)chlorid (1 Äquivalent) wurde in wasserfreiem CH&sub3;CN aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise während 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von Verbindung 7 (1 Äquivalent), 1- Methylthio-1-methylamino-2-nitroethen (1 Äquivalent) und Et&sub3;N in wasserfreiem CH&sub3;CN gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Volumen eingeengt und CH&sub2;Cl&sub2; zugefügt. Die Mischung wurde mit wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen und die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 26 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N- (methylsulfonyl)-1-pyrrolidincarboximidat
  • Verbindung 7 (1 Äquivalent) und Diphenylmethylsulfonylcarbonimidat (1, 2 Äquivalente) [hergestellt wie in A. Buschauer, Arch. Pharm., 377 bis 378 (1987) beschrieben] wurden in 2-Propanol aufgelöst, und die Mischung wurde wie in Beispiel 7 beschrieben erwärmt, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 27 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-(methylsulfonyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
  • Das Produkt von Beispiel 26 wurde in 2-Propanol aufgelöst, und es wurde konzentriertes NH&sub4;OH zugefügt. Die Mischung wurde 24 h bei 25ºC gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 24 h mit Et&sub2;O trituriert und der Ether verworfen. Das resultierende Produkt wurde an einer Kieselgelsäule chromagraphiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreies Ammoniak in geeignetem inertem Lösungsmittel wie CH&sub3;OH oder THF anstelle von NH&sub4;OH in der obigen Reaktion verwendet werden. Beispiel 28 Phenyl-3-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N- benzoyl-1-pyrrolidincarboximidat
  • Verbindung 7 (1 Äquivalent) und Diphenylmethylbenzoylcarbonimidat (1,2 Äquivalente) [hergestellt wie in A. Buschauer, Arch. Pharm., 377 bis 378 (1987) beschrieben] wurden in 2-Propanol aufgelöst, und die Mischung wurde wie in Beispiel 7 beschrieben erwärmt, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 29 3-[2-[4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-N-benzoyl-1- pyrrolidincarboximidamid
  • Das Produkt von Beispiel 28 wurde in 2-Propanol aufgelöst, und es wurde konzentriertes NH&sub4;OH zugefügt. Die Mischung wurde 24 h bei 25ºC gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 24 h mit Et&sub2;O trituriert und der Ether verworfen. Das resultierende Produkt wurde an einer Kieselgelsäule chromagraphiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Alternativ kann wasserfreies Ammoniak in geeignetem inertem Lösungsmittel wie CH&sub3;OH oder THF anstelle von NH&sub4;OH in der obigen Reaktion verwendet werden. Beispiel 30 (+ )-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-[[1-4-pyridinyl)-3(S)-pyrrolidinyl]acetyl]piperidin
  • Eine Mischung aus Verbindung 10 (1 Äquivalent), wasserfreiem DMF, 4-Chlorpyridinhydrochlorid (2-Äquivalente) und wasserfreiem Na&sub2;CO&sub3; (2,2 Äquivalente) wurde 5 Tage bei 100ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, filtriert und die Feststoffe mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 1 M HCl gewaschen, dann mit 1 N wässriger NaOH gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Es wurde durch präparative Plattenchromatographie (Kieselgel) gereinigt, wobei mit 5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; und konzentriertem NH&sub4;OH eluiert wurde. Beispiel 31 (+ )-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-[[1-(dimethylphosphinyl)-3(S)-pyrrolidinyl]acetyl]piperidin
  • Verbindung 10 (1 Äquivalent) und Et&sub3;N (5 Äquivalente) wurden in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst und Dimethylphosphinylchlorid (4 Äquivalente) zugefügt. Nachdem 48 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 1 M HCl gewaschen, danach mit 1 N wässriger NaOH gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Es wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch präparative Plattenchromatographie (Kieselgel) gereinigt, wobei mit 5% CH&sub3;OH- CH&sub2;Cl&sub2; und konzentriertem NH&sub4;OH eluiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern. Beispiel 32 (+ )-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-[[2,3,4,6-tetra-o-acetyl-1-&beta;-D-glucopyranosyl]-3-(S)-pyrrolidinyl]acetyl]piperidin
  • Verbindung 10 (1 Äquivalent) wurde in 1,4-Dioxan aufgelöst und wasserfreies Na&sub2;CO&sub3; (2 Äquivalente) und Tetraacetoxybrom-&alpha;-D- glucose (0,15 g, 1,1 Äquivalente) zugefügt. Nachdem über Nacht unter Rückfluss gerührt wurde, wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 1 M HCl gewaschen, nachfolgend mit 1 N wässrigem NaOH gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Es wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch präparative Plattenchromatographie (Kieselgel) gereinigt, wobei mit 2% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; und konzentriertem NH&sub4;OH eluiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern. Beispiel 33 3(S)-[2-(4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-acetylpyrrolidin
  • Verbindung 7b (1 Äquivalent) wurde in CH&sub3;OH aufgelöst und mit Et&sub3;N (2 Äquivalente) und Essigsäureanhydrid (2 Äquivalente) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit 2% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; und konzentriertem NH&sub4;OH eluiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern. Beispiel 34 (+ )-1-[[1-(Aminoacetyl)-3(S)-pyrrolidinyl]acetyl]-4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin- 11-yl)pineridin Stufe 1: (+)-1,1-Dimethylethyl-2-[3(S)-[2-[4-(3,10)-dibrom-8- chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)- 1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-pyrrolidinyl]-oxoethylcarbamat
  • Verbindung 10 (1 Äquivalent) wurde mit HOBT (1,5 Äquivalente), DEC (1,5 Äquivalente), N-BOC-Glycin (1,5 Äquivalente) und wasserfreiem DMF kombiniert und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 1 M HCl und 1 M wässrigem NaOH gewaschen, nachfolgend über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben Verbindung 14.
    • Stufe 2:
  • Zu Verbindung 14 (1 Äquivalent, die in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst wurde, wurde TFA gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. 50% wässriges NaOH wurde langsam zugegeben, gefolgt von CH&sub2;Cl&sub2; und Salzlösung. Die Mischung wurde gut geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergab die Titelverbindung. Beispiel 35 3(S)-[2-(4-(3-Brom-8,10-dichlor-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyclohepta[1-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]2-oxoethyl]1-methylpyrrolidin
  • Verbindung 7b (1 Äquivalent) wurde in DMF aufgelöst und mit Et&sub3;N (2 Äquivalente) und CH&sub3;Br (2 Äquivalente) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit 2% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; und konzentriertem NH&sub4;OH eluiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
    • Assays
  • FPT-IC&sub5;&sub0; (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, in-vitro Enzym-Assay) und COS-Zellen-IC&sub5;&sub0; (Assay auf Zellbasis) wurden gemäß den in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, beschriebenen Assay-Verfahren ermittelt. GGPT-IC&sub5;&sub0; (Inhibierung von Geranylgeranylproteintransferase, in-vitro-Enzym-Assay), Zellmatten-Assay und Antitumoraktivität (in-vivo-Antitumoruntersuchungen) können nach den in WO 95/10516 beschriebenen Assay-Verfahren ermittelt werden. Auf die Offenbarung von WO 95/10516 wird hier Bezug genommen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. In Tabelle 1 steht "B-NR" für "Beispielnummer" und "nN" steht für "nanomolar".
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Arzneikapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammengesetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Laktose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Arzneikapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter geschmolzen, und der aktive Bestandteil wird darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssige Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Diese flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können einem Transdermalpflaster vom Matrix- oder Depottyp zugefügt werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Tumorwachstum anzuhalten. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
  • Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Bereich der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden. Beispiel A Tabletten
    • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körper wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4", 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körper wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst. Beispiel B Kapseln
    • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung zusammen mit den oben beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, sind für Fachleute viele Alternativen, Modifikationen und Variationen offensichtlich. Alle diese Alternativen, Modifikationen und Variationen sollen in die Idee und den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.

Claims (17)

1. Verbindung mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, in welcher
R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹&sup0;, -COR¹&sup0;, -SR¹&sup0;, -S(O)tR¹¹, wobei t 0, 1 oder 2 ist, -SCN, -N(R¹&sup0;)&sub2;, -NR¹&sup0;R¹¹, -NO&sub2;, -OC(O)R¹&sup0;, -CO&sub2;R¹&sup0;, -OCO&sub2;R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹&sup0;, -NHSO&sub2;R¹&sup0;, -CONHR¹&sup0;, -CONHCH&sub2;CH&sub2;OH, NR¹&sup0;COOR¹¹,
-SR¹¹C(O)OR¹¹, -SR¹¹N(R&sup7;&sup5;)&sub2;, wobei jedes R&sup7;&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR¹¹, Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio, substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl und Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR¹&sup0; oder -CO&sub2;R¹&sup0; substituiert ist;
R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, R¹ und R², oder R³ und R&sup4; zusammen einen an den Benzolring kondersierten gesättigten oder ungesättigten C&sub5;- bis C&sub7;- Ring darstellen,
R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -CF&sub3;, -COR¹&sup0;, Alkyl und Aryl, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR¹&sup0;, -SR¹&sup0;, -S(O)tR¹¹, -NR¹&sup0;COOR¹¹, -N(R¹&sup0;)&sub2;, -NO&sub2;, -COR¹&sup0; -OCOR¹&sup0;, -OCO&sub2;R¹¹, -CO&sub2;R¹&sup0; oder OPO&sub3;R¹&sup0; substituiert ist; oder R&sup5; mit R&sup6; kombiniert für =O oder =S steht; oder R&sup7; mit R&sup8; kombiniert für =O oder =S steht; oder R&sup5; mit R&sup6; kombiniert für =O oder =S steht, und R&sup7; mit R&sup8; kombiniert für =O oder =S steht;
R¹&sup0; für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht;
R¹¹ für Alkyl oder Aryl steht;
R für
(1) -C(O)N(R¹&sup0;)&sub2;;
(2) -CH&sub2;C(O)N(R¹&sup0;)&sub2;;
(3) -SO&sub2;-Alkyl, -SO&sub2;-Aryl, -SO&sub2;-Aralkyl, -SO&sub2;-Heteroaryl oder -SO&sub2;-Heterocycloalkyl;
(4) Cyano;
(5) Imidat mit der Formel
wobei R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, CN, -SO&sub2;-Alkyl, -C(O)-Aryl, -SO&sub2;NR¹&sup0;R¹&sup4;, -C(O)NR¹&sup0;R¹&sup4; und -OR¹&sup0;; R¹² Aryl ist und R¹&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Aralkyl;
(6) Imidamidogruppe mit der Formel
wobei R¹&sup0; und R¹³ wie oben definiert sind; R¹&sup5; Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder Heterocycloalkyl ist;
(7) 1-Amino-2-nitroethylenderivat mit der Formel
(8) -C(O)R¹&sup6;, wobei R¹&sup6; Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl ist;
(9) -C(O)-O-R¹&sup6;;
(10)
wobei R¹&sup7; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aralkyl und Heteroaralkyl; R¹&sup8; und R¹&sup9; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; -C(O)OR²&sup0;, wobei R²&sup0; für Alkyl, Aralkyl und Heteroaralkyl steht; -SO&sub2;R²¹, wobei R²¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl; -C(O)R²¹; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Alkaryl und C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; und r 0, 1 oder 2 ist;
(11) Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Heteroaryl;
(12) -SO&sub2;NR¹&sup0;R¹&sup4;;
(13) -P(O)(R¹&sup0;)&sub2;;
(14) eine Zuckergruppe mit der Formel
wobei R²² und R²&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C&sub1;- bis C&sub6;)-Alkyl, Aryl und Aryl- (C&sub1;- bis C&sub6;) -alkyl; und R²³, R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C&sub1;- bis C&sub6;) -Alkyl, Aryl(C&sub1;- bis C&sub6;)-alkyl, -C(O)(C&sub1;- bis C&sub6;)-Alkyl und -C(O)-Aryl, oder
(15) -CH&sub2;C(O)OR²&sup8;, wobei R²&sup8; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
steht, und wobei:
Alkyl (einschließlich der Alkylteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten steht, die ein bis zwanzig Kohlenstoffatome enthalten;
Alkenyl für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht, welche 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten;
Alkinyl für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung steht, welche 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten;
Aralkyl für eine Arylgruppe wie nachfolgend definiert steht, die an eine wie oben definierte Alkylgruppe gebunden ist;
Aryl für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind; und wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF&sub3;, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹² oder -NO&sub2; substituiert ist;
Cycloalkyl für verzweigte oder unverzweigte gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht;
Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod steht;
Heteroaryl für cyclische Gruppen steht, die gegebenenfalls mit R³ und R&sup4; substituiert sind und mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N aufweisen, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl an delokalisierten &pi;-Elektronen aufweist, um für aromatischen Charakter zu sorgen;
Heteroarylalkyl (Heteroaralkyl) für eine Heteroarylgruppe wie oben definiert steht, die an eine wie oben definierte Alkylgruppe gebunden ist;
Heterocycloalkyl für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring steht, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S-, -NR¹&sup0;- (wobei R¹&sup0; oben definiert ist) unterbrochen ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R² H ist; R¹ Br oder Cl ist; R³ Cl oder Br ist; R&sup4; H, Br oder Cl ist; R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; H sind.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei der R -C(O)N(R¹&sup0;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)N(R¹&sup0;)&sub2; oder -SO&sub2;-Alkyl ist, wobei R¹&sup0; H ist und Alkyl Methyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
wobei R¹, R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, und R wie in Anspruch 1 definiert ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R¹ Br oder Cl ist; R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Br und Cl, und die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt.
6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R¹ Br ist; R³ Cl ist und R&sup4; Br oder Cl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der R -C(O)N(R¹&sup0;)&sub2;, -CH&sub2;C(O)N(R¹&sup0;)&sub2; oder -SO&sub2;-Alkyl ist, wobei R¹ H ist und Alkyl Methyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung des abnormalen Wachstums von Zellen, die eine wirksame Menge an der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Tumorzellen, die ein aktiviertes ras- Onkogen exprimieren.
11. Verwendung nach Anspruch 10, bei der die behandelten Zellen Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämie- Tumorzellen, Thyroid-follikuläre Tumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Carcinomtumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen oder Kolontumorzellen sind.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung von Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in von dem Ras-Gen verschiedenen Genen aktiviert wird.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Inhibierung der Farnesylproteintransferase.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorzellen, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren.
15. Verwendung nach Anspruch 14, bei der die behandelten Zellen Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämie- Tumorzellen, Thyroid-follikuläre Tumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Carcinomtumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen oder Kolontumorzellen sind.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in von dem Ras-Gen verschiedenen Genen aktiviert wird.
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Farnesylproteintransferase.
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