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DE69709933T2 - Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren - Google Patents

Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren

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DE69709933T2
DE69709933T2 DE69709933T DE69709933T DE69709933T2 DE 69709933 T2 DE69709933 T2 DE 69709933T2 DE 69709933 T DE69709933 T DE 69709933T DE 69709933 T DE69709933 T DE 69709933T DE 69709933 T2 DE69709933 T2 DE 69709933T2
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DE
Germany
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ethyl
pyrrolidin
pyrrolidinyl
carbonyl
compound
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Sang Hong
Min Kim
Koo
Min
Hyun Nam
Jung Ryu
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C & C Res Lab Kyunggi
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C & C Res Lab Kyunggi
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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Thrombininhibitor, welcher sogar bei einer oralen Verabreichung wirksam ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein aromatisches Amidinderivat, welches durch die Formel (I) dargestellt wird, und die Salze davon, welche eine ausgeprägte selektive Inhibitoraktivität für Thrombin aufzeigen:
  • wobei
  • R für eine Gruppe der Formel
  • oder
  • steht, wobei
  • R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyl oder einen Rest der Formel (a),
  • steht, wobei
  • B für Sauerstoff oder Schwefel steht;
  • R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkylcarbonyloxy, Dialkylamino oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen; und
  • g eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
  • R² für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder ein substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonyl steht;
  • R³ für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl oder einen Rest der Formel (b),
  • steht, wobei
  • R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen; und
  • h eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
  • die Gruppe der Formel
  • für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Dihydrobenzofuranyl und Dihydrobenzothienyl;
  • A für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welche 1 oder 2 Substituenten besitzt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Carboxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl;
  • W für eine Gruppe der Formel (c), (d) oder (e),
  • steht, wobei
  • o, p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnen,
  • R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonyl, oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, oder für eine Gruppe der Formel (f), (g) oder (h)
  • -NR¹&sup5;R¹&sup6;
  • stehen, wobei
  • R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Carboxyalkyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aralkyl, oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen;
  • R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl stehen, oder für einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, welcher mit einem oder mehreren 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann; und
  • r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
  • Y für Wasserstoff oder einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring steht, welcher mit einem oder mehreren 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann und welcher an einem beliebigen Atom des Rings mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Sauerstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylsulfonyl, substituiertem oder nicht substituiertem Arylsulfonyl, substituiertem oder nicht substituiertem 3- bis 7-gliedrigem gesättigtem oder ungesättigtem heterocyclischem oder carbocyclischem Ring und einer Gruppe der Formel (i), (j) und (k),
  • -NR²¹R²²
  • wobei
  • R²¹ und R²² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Carboxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl oder substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonyl stehen;
  • R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl oder einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, welcher mit einem oder mehreren 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann;
  • R²&sup5;, R²&sup6; und R²&sup7; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Thio, Amino, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkylsulfonylamino, Alkenyl, Alkoxycarbonylamino, Cycloalkylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonylamino oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen;
  • s eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
  • t eine ganze Zahl von 0 bis 6 bezeichnet; und
  • u eine ganze Zahl von 0 bis 8 bezeichnet; und
  • n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet,
  • vorausgesetzt, daß wenn jede von g, h, o, p, q, r, s, t und u eine Zahl von 3 oder mehr bezeichnet, die entsprechende Alkylenkette gerade oder verzweigt sein kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und eine Thrombininhibitorzusammensetzung, welche die Verbindung der Formel (I) als eine aktive Komponente enthält.
    • HINTERGRUND DES STANDS DER TECHNIK
  • Die Thrombose ist ein pathologischer Vorgang, bei welchem eine Aggregation von Blutplättchen oder ein Fibrinklumpen ein Blutgefäß verstopfen. Antikoagulationsmittel beeinflussen die Fibrinbildung und werden für eine Prophylaxe der Thrombose verwendet.
  • Das Blutkoagulationssystem umfaßt eine Anzahl an Zymogenen (inaktiven Enzymen), welche durch eine Kaskade von enzymatischen Reaktionen aktiviert werden. Der letzte Schritt bei der Koagulation ist die Bildung des Fibrinklumpens aus Fibrinogen durch ein Trypsin-ähnliches Serinproteasethrombin, welches wiederum durch die Wirkung des Faktors Xa aus Prothrombin erzeugt wird. Folglich spielt das Blutkoagulationsenzym Thrombin eine zentrale Rolle bei der Hämostase und Thrombose. Es wird daher erwartet, daß Thrombininhibitoren wirksame Antikoagulationsmittel sind aufgrund einer Inhibierung der Blutplättchen-, Fibrinbildung und Fibrinstabilisierung. Es aktiviert auch den Faktor V und den Faktor VIII in einer positiven Rückkopplungsreaktion.
  • In den letzten Jahren wurden zahlreiche Thrombininhibitoren als potentielle Antithrombose- und Antikoagulationsmittel entwickelt, zum Beispiel Tripeptidderivate vie PPACK [D-Phe-Pro-Arg-CH&sub2;Cl, Thromb. Res., 14, 969 (1979)], D-Phe-Pro-Arg, Boc-D-Phe-Pro-Arg, und D-MePhe- Pro-Arg [J. Med. Chem., 33, 1729 (1990)]., DuP-714 [Ac- (D)-Phe-Pro-boroArg-OH, J. Biol, Chem., 265, 18289 (1990)], Efegatran [D-MePhe-Pro-Arg·H&sub2;SO&sub4;, Thromb. Haemost., 67, 325 (1992)], Inogatra.n [HOOC-CH&sub2;(R)Cha-Pic- Nag, wobei Cha : Cyclohexylamin, Pic : Pipecolinsäure und Nag : Noragmatin, WO 93/11152, Blood Coag. Fibrinol., 7, 69 (1996)] und CVS-1123 [(CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;-CHCO-Asp(OCH&sub3;)-Pro- Arg, WO 93/15756] und Piperidinarnidderivate wie Argatroban [US 4258192, Thromb. Haemost., 18, 13 (1992)] und NAPAP [J. Biol. Chem., 266, 20085 (1991)]. Sie sind jedoch im Hinblick auf die orale Bioverfügbarkeit, Inhibitionsselektivität für Thrombin gegenüber anderen Serinproteasen, Stabilität, Dauer der Wirkung und. Toxizität bei den therapeutischen Dosierungen nicht notwendigerweise ausreichend für eine praktische Anwendung.
  • Im Hinblick auf das obige haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Studien durchgeführt, um potente Thrombininhibitoren zu entwickeln, die oral bioverfügbar, selektiv bei der Inhibierung von Thrombin gegenüber anderen Serinproteasen und ausreichend für eine praktische Verwendung sind. Als ein Ergebnis dieser Anstrengungen haben wir herausgefunden, daß die Verbindung der Formel (I) eine ausgezeichnete Thrombininhibitoraktivität aufweist, sogar wenn sie oral verabreicht wird, und eine hohe Selektivität für Thrombin im Vergleich zu Trypsin besitzt, und haben daher die vorliegende Erfindung vollendet.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein aromatisches Amidinderivat der wie oben definierten Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Thrombininhibitorzusammensetzung, welche die Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze als eine aktive Komponente enthält.
    • BESTE WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wird dargestellt durch die wie oben definierte Formel (I).
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt solche, in welchen
  • R für eine Gruppe der Formel
  • oder
  • steht, wobei
  • R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkycarbonyloxy oder einen Rest der Formel (a),
  • steht, wobei
  • B für Sauerstoff oder Schwefel steht;
  • R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander, für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Allcylcarbonyloxy, C&sub2;-C&sub6;- Dialkylamino oder einen substituierten oder nicht substituierten 6-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen; und
  • g eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
  • R² für Wasserstoff, Halogen, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Amino- alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Aminocarbonylalkyl oder C3-C&sub7;-Alkoxycarbonylalkyl steht;
  • R³ für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkoxycarbonylalkyl oder einen Rest der Formel (b),
  • steht, wobei
  • R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl stehen; und
  • h eine ganze Zahl von 0 bis 1 bezeichnet;
  • die Gruppe der Formel
  • für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl und Naphthyl;
  • A für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welche 1 oder 2 Substituenten besitzen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl und C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl;
  • W für eine Gruppe der Formel (c), (d) oder (e),
  • steht, wobei
  • o, p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnen,
  • R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Phenylsulfonyl oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, oder für eine Gruppe der Formel (f), (g) oder (h),
  • stehen, wobei
  • R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub2;-C&sub4;- Aminocarbonylalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkoxycarbonylalkyl oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen;
  • R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl stehen, oder für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, welcher mit einem oder mehreren 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann; und
  • r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
  • Y für Wasserstoff steht oder für einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring steht, welcher mit einem oder mehreren 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann und welcher an einem beliebigen Atom des Rings mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Sauerstoff, Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, einem substituierten oder nicht substituierten 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring, und einer Gruppe der Formel (i), (j) und (k),
  • -NR²¹R²²
  • wobei
  • R²¹ und R²² unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub2;-C&sub5;-Carboxyalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkylcarbonyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkoxycarbonylalkyl oder Phenylsulfonyl stehen;
  • R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl oder einen 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, welcher mit einem oder mehreren 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann;
  • R²&sup5;, R²&sup6; und R²&sup7; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Thio, Amino, Carboxy, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Al- kylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylamino, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonylamino, C&sub3;-C&sub6;-Alkoxycarbonylalkylamino, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylamino, Phenylsulfonylamino oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen;
  • s eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
  • t eine ganze Zahl von 0 bis 6 bezeichnet; und
  • u eine ganze Zahl von 0 bis 8 bezeichnet; und
  • n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet;
  • vorausgesetzt, daß wenn jede von g, h, o, p, q, r, s, t und u eine Zahl von 3 oder mehr bezeichnet, die entsprechende Alkylenkette gerade oder verzweigt sein kann.
  • Typische Beispiele der Verbindung der Formel (I), welche durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden können, sind in der folgenden Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1 Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt) Tabelle 1 (fortgesetzt)
  • Spezifische Beispiele der besonders bevorzugten Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind wie folgt:
  • 3-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl] methyl] benzo[b]thiophen-2-carboxamid,
  • 3-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]benzo[b]thiophen-2-carboxamid,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-(3-chlorphenyl)acetyl]pyrrolidin- 2-yl]ethyl]indol-6-carboxyamidin,
  • 2-[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl) ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]benzoesäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopenyl-2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]-indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-2-methylsulfonylamino-2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • Ethyl-2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenyl]ethyl]amino]- acetat,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(R)-2-carbamoylmethylamino)-2- phenylacetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenylethyl]amino]essigsäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • Ethyl-3-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-cyclopentyl-3-oxopropanoat,
  • 1-Ethyl-2-[2[(S)-1-(2-cyclohexylacetyl)pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopropylaminoacetyl)pyrrolidin- 2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-[cyclopropyl(methylsulfonyl)- amino]acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat,
  • Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat,
  • 2-[[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]cyclopropylamino]essigsäure,
  • Ethyl-4-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-cyclopropylamino-4-oxobutanoat,
  • 4-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-3-cyclopropylamino-4-oxobutansäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]-indol-6-carboxamidin,
  • Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat,
  • Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl) - ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat,
  • 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl]ethyl)- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]essigsäure,
  • 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- (S)-4-methylpyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]essigsäure,
  • Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]propionat,
  • Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl] pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat,
  • Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2- phenylacetat,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(carbamoylmethyl)pyrrolidin- 2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(N-cyciopropylcarbamoyl)- methyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl)- ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • Ethyl-(S)-2-[2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- acetylamino]propanoat,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(1-carbamoyl-3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carboxamidin,
  • 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4-hydroxybutansäure,
  • 1-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]ethan-1,2-dicarbonsäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[1-(2-oxo-3-oxolanyl)pyrrolidin-2- yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat,
  • 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butansäure,
  • Ethyl-5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-amidino-1-ethylindol-2-yl) - ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentanoat,
  • 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentansäure,
  • Ethyl-6-[(R)-2-[[(5)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat,
  • 6-[(R)-2-[[(5)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexansäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[2-(methylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[2-aminobutanoyl)pyrrolidin- 2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-amino-3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl] - ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(5)-1-[[(R)-1-[(S)-2-(methansulfonylamino)- propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-3- amino-4-oxobutanoat,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(S)-2-amino-3-carbamoylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-5-carboxamidin,
  • 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-3-amino-4- oxobutansäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[((S)-1-[[(R)-1-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-amino-2-methylpropanoyl)- pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol- 6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[((S)-1-[[(R)-1-(3-aminobutanoyl)pyrrolidin- 2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[3-[(methansulfonyl)amino]- propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin.,
  • Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2- amino-4-oxobutanoat,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-3-amino-3-carbamoylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl] - ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2-amino-4- oxobutansäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[1-[(R)-1-[3-carbamoyl-(S)-3- [(methansulfonyl)amino]propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2-[(methansulfonyl)amino]-4-oxobutansäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(4-aminobutanoyl)pyrrolidin- 2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(2-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-piperidinylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(4-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol]-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-pröpylpentanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • Ethyl-3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylirdol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl-3-oxo-propanoat,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-carbamoylacetyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4-oxobutanoat,
  • 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl-4-oxobutansäure,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-hydroxybutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-2-yl)- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(methansulfonyl)pyrrolidin-2- yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(carbamoylmethyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
  • Methyl-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidinyl]acetat,
  • 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(3-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin- 2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
  • Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-carboxylat,
  • Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-ylcarbonyl] pyrrolidin-2-yl]ethyl]-6-amidinoindolyl]acetat,
  • 2-[2-[(S)-1-[((R)-1-Acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-1-(carbamoylmethyl)indol-6-carboxamidin, und
  • 6-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]naphthalin-2-carboxamidin.
  • Die Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung kann sein pharmazeutisch akzeptables Salz ausbilden. Derartige pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen Säureadditionssalze, welche erzeugt werden durch Säuren, die ein pharmazeutisch akzeptables Anion enthalten, das ein nichttoxisches Salz bilden kann, zum Beispiel eine anorganische Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure usw., eine organische Carbonsäure wie Weinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure usw., oder Sulfonsäure wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure usw.
  • Es ist auch der Zweck der Vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) zur Verfügung zu stellen.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können die Verbindung der Formel (I) und deren Salze durch ein Verfahren hergestellt werden, in welchem:
  • (a) eine Aminoschutzgruppe einer Verbindung der Formel (V)
  • wobei,
  • R², R³, A und n wie in Formel (I) definiert sind und Q für eine Aminoschutzgruppe steht,
  • entfernt wird, um eine Verbindung der Formel (IV):
  • zu erhalten, wobei,
  • R², R³, A und n wie in Formel (I) definiert sind;
  • (b) die dadurch erhaltene Nitrilverbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (VI):
  • Y-W-D (VI)
  • umgesetzt wird, wobei Y und W wie in Formel (I) definiert sind und D für Hydroxy oder Halogen steht, um eine Verbindung der Formel (III):
  • zu erhalten, wobei,
  • R², R³, A, Y, W und n wie in Formel (I) definiert sind;
  • (c) die Verbindung der Formel (III) mit einer Alkoholverbindung der Formel (VII):
  • R¹OH (VII)
  • wobei R¹ wie in Formel (I) definiert ist, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (II):
  • zu erhalten, wobei,
  • R², R³, A, Y, W und n wie in Formel (I) definiert sind und Ra eine Gruppe der Formel
  • oder
  • ist, wobei R¹ wie in Formel (I) definiert ist; und;
  • (d) die Verbindung der Formel (II) mit Ammoniak umgesetzt wird.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird in Schritt (a) die Aminoschutzgruppe Q von der Verbindung der Formel (V) entfernt, um die Verbindung der Formel (IV) herzustellen.
  • In der Verbindung der Formel (V) umfaßt eine geeignete Aminoschutzgruppe herkömmliche Gruppen zum Schutz eines Aminorests, insbesondere Acyl wie Carbamoyl, aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, heterocyclisches Acyl und aliphatisches Acyl, welches substituiert ist mit einer aromatischen Gruppe oder einer heterocyclischen Gruppe, die von Carbon-, Kohlen-, Sulfon- und Carbaminsäuren stammen. Es können zum Beispiel niederes Alkanoyl, niederes Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkenyloxycarbonyl, Alkenoyl, Aroyl, Arensulfonyl, Aralkanoyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxyalkanoyl usw. erwähnt werden. Eine besonders bevorzugte Aminoschutzgruppe ist t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl.
  • Die Reaktion zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe im Schritt (a) kann durch ein herkömmliches Verfahren durchgeführt werden, zum Beispiel einer Hydrolyse in Gegenwart einer Säure (z. B. einer organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.) oder einer Base (z. B. einem Hydroxid, Hydrid, Carbonat oder Bicarbonat eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat usw.), einer Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalls (z. B. Zink) oder einer Chromverbindung (z. B. Chrom(II)-chlorid) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.) oder unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Metallkatalysators wie Palladium, Platin, Nickel usw.) und dergleichen.
  • In jedem Fall kann die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele des Lösungsmittels, welche bevorzugt verwendet werden können. umfassen Wasser, Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol usw., Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Aceton oder eine Mischung davon. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen, vorzugsweise bei 0ºC bis 30ºC, durchgeführt.
  • Bei der Umsetzung von Schritt (b) wird die in Schritt (a) hergestellte Nitrilverbindung (IV) umgesetzt mit der Verbindung der Formel (VI), um die Verbindung der Formel (IIL) herzustellen. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (VI) kann vorzugsweise in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Lösungsmittel, das bevorzugt für diesen Zweck verwendet werden kann, umfaßt Aceton, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon.
  • Falls notwendig, kann die Umsetzung aus Schritt (b) in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Der Säureakzeptor, der für diesen Zweck bevorzugt verwendet werden kann, umfaßt eine anorganische Base, zum Beispiel Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumbicarbonat usw., oder eine organische Base, zum Beispiel Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, N,N-Diisopropylethylamin usw. Als Säureakzeptor werden am meisten bevorzugt insbesondere Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin verwendet.
  • Die Umsetzung aus Schritt (b) kann, falls angebracht, in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Das Kondensationsmittel, das bevorzugt verwendet werden kann, umfaßt eine Carbodiimidverbindung wie N,N-Diethylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid usw.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur und -zeit nicht kritisch sind, wird die Reaktion für gewöhnlich unter von Kühlen bis Heizen während 2 bis 24 Stunden, bevorzugt bei 0ºC bis 70ºC während 4 bis 15 Stunden, durchgeführt.
  • Danach wird in Schritt (c) die in Schritt (b) hergestellte Verbindung der Formel (III) mit der Alkoholverbindung der Formel (VII) in Gegenwart eines Wasserstoff fhalogenids umgesetzt, um die Verbindung der Formel (II) herzustellen. Bei dieser Umsetzung können als das Wasserstoffhalogenid Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff usw. verwendet werden, wobei Chlorwasserstoff (HCl) besonders bevorzugt verwendet wird. Wenn die Alkoholverbindung der Formel (VII) bei dieser Umsetzung in einer überschüssigen Menge verwendet wird, kann sie auch als ein Lösungsmittel verwendet werden. Falls angebracht, kann diese Umsetzung auch in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Diethylether usw. durchgeführt werden. Obwohl die Reaktionstemperatur und -zeit nicht kritisch sind, wird die Umsetzung für gewöhnlich unter von Kühlen bis Erwärmen während 2 bis 48 Stunden, vorzugsweise bei 0ºC bis 30ºC während 12 bis 24 Stunden, durchgeführt.
  • In Schritt (d) wird die in Schritt (c) hergestellte Verbindung der Formel (III) mit Ammoniak umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) herzustellen. Diese Umsetzung wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel einem C&sub1;-C&sub4;-Alkohol wie Ethanol, Propanol usw., einem aliphatischen Ether wie Diethylether usw., einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform usw., einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol usw., N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw. oder einer Mischung davon. Insbesondere ein C&sub1;-C&sub4;-Alkohollösungsmittel wie Ethanol wird bevorzugt verwendet. Obwohl die Reaktionstemperatur und -zeit bei dieser Umsetzung nicht kritisch sind, wird die Umsetzung aus Schritt (d) für gewöhnlich unter von Kühlen bis Erwärmen während 2 bis 72 Stunden, vorzugsweise bei 0ºC bis 30ºC während 20 bis 40 Stunden, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel (I), welche durch das obige Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann gemäß einer herkömmlichen Vorgehensweise in ein wie oben erwähntes Salz umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel (I) und deren dadurch hergestellte Salze können durch ein herkömmliches Aufarbeitungsverfahren, zum Beispiel einer Säulenchromatographie, Rekristallisation usw., getrennt und gereinigt werden.
  • Alle Verbindungen, die Verbindung der Formel (V), welche als das Ausgangsmaterial verwendet wird, und die Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV), welche als die Zwischenprodukte in dem Herstellungsverfahren der Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind neue Verbindungen und sind daher vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die Verbindung der Formel (V), welche als das Ausgangsmaterial in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann durch die in dem folgenden Reaktionsschema aufgezeigten beiden Verfahren hergestellt werden.
  • In dem obigen Reaktionsschema gilt
  • A, R², R³ und n sind wie in Formel (I) definiert;
  • L steht für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl, und in Formel (5) können die beiden L-Gruppen gleich oder verschieden sein;
  • E steht für Wasserstoff oder niederes Alkyl;
  • Q steht für eine Aminoschutzgruppe;
  • X steht für Halogen; und
  • v bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 2.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Thrombininhibitorzusammensetzung, welche als eine aktive Komponente eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist eine potente Thrombininhibitoraktivität auf und kann daher als ein Mittel zur Prävention und Behandlung einer Thrombose verwendet werden:
  • Die Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt, da sie sogar bei einer oralen Verabreichung wirksam ist.
  • Für klinische Zwecke kann eine wirksame tägliche Dosis der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 30 mg pro kg des Körpergewichts und vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 10 mg pro kg des Körpergewichts liegen. Eine für ein einzelnes Lebewesen geeignete Dosis kann durch einen Spezialisten in Abhängigkeit von der Art der zu verabreichenden Verbindung der Formel (I), dem Gewicht, dem Geschlecht, der Gesundheit und dem Ernährungszustand des Patienten, der Zeit und dem Verfahren der Verabreichung, der Exkretionsrate, einer Art der Medikamente, die in Kombination mit der Verbindung der Formel (I) verabreicht werden, und der Schwere der Erkrankung geeignet bestimmt werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann entweder oral oder durch Injektion verabreicht werden, in Abhängig von der Dosierung und dem gewünschten therapeutischen Effekt.
  • Oral verabreichbare feste Zubereitungen können in der Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern und Granalien vorliegen, wobei Kapsel- und Tablettenzubereitungen bevorzugt sind. Die Tabletten und Pillen können bevorzugt mit einer Schutzhülle versehen werden. Die feste Dosierungsform kann hergestellt werden durch inniges Vermischen der Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung mit Trägern, zum Beispiel einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Sucrose, Lactose, Stärke usw., Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Trennmitteln, Bindemitteln usw.
  • Wie oben erwähnt, sind die Zusammensetzungen, welche die Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, durch deren ausgezeichnete Wirkung, sogar bei einer oralen Verabreichung, charakterisiert. Dies wurde durch pharmakokinetische Experimente unter Verwendung von Ratten und Hunden als Testtiere demonstriert, in welchen aufgezeigt wird, daß die aktive Verbindung über einen langen Zeitraum im Blut gehalten wird, wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist daher brauchbarer als im Stand der Technik offenbarte Thrombininhibitoren, da sie in der Form einer oralen Zubereitung wirksam verwendet werden kann.
  • Die Zusammensetzung, welche die Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung enthält, kann auch in der Form einer injizierbaren Zubereitung formuliert werden, zum Beispiel als eine sterilisierte injizierbare wäßrige oder ölige Suspension unter Verwendung geeigneter Dispersionsmittel, Benetzungsmittel oder Suspensionsmittel. Wäßrige Lösungsmittel, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen Wasser, Ringers Lösung oder eine isotonische NaCl-Lösung. Es können auch sterilisierte Fixieröle als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet werden. Nichtirritable Fixieröle, welche Mono-, Diclyceride einschließen, können für diesen Zweck verwendet werden, und es können Fettsäuren wie Oleinsäure in injizierbaren Zubereitungen verwendet werden.
  • Gemäß den Ergebnissen der Experimente wurde darüber hinaus festgestellt, daß die Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung eine potente Thrombininhibitoraktivität ohne eine akute Toxizität bei Säugetieren wie Ratten und Hunden aufweist.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung durch die folgenden Beispiele speziell veranschaulicht wird, wird die vorliegende Erfindung durch diese Beispiele in keinster Weise eingeschränkt.
    • Beispiel 1 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-((S-1-benzylpyrrolidin-2-yl)- ethyl]indol-6-carbonitril (Verbindung 1) a) Synthese von 4-Methyl-3-nitrobenzolcarbonitril
  • In einem 250 ml Kolben wurden 10 g an 4-Methylbenzolcarbonitril in 30 ml an konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und dann auf 0ºC gekühlt. 7 ml an Salpetersäure in einer Mischung mit 10 ml an konzentrierter Schwefelsäure wurden über eine Stunde bei -2ºC bis 0ºC langsam dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und dann gerührt. Der resultierende Niederschlag würde filtriert, dreimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 11,2 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,30(s, 1H), 7,80(d, 1H), 7,53(d, 1H), 2,7(s, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-3-(4-cyano-2-nitrophenyl)-2-natriumprop-2-enoat
  • In einen 500 ml Kolben wurden 2,51 g an Natrium und 60 ml an Tetrahydrofuran gegeben, und es wurden 30 ml an Ethanol dazugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Natrium vollständig aufgelöst war. Es wurde langsam eine Lösung von 14,8 ml an Diethyloxalat in Tetrahydrofuran zugegeben, und die Mischung wurde während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 16 g an in Tetrahydrofuran gelöstem 4-Methyl-3-nitrobenzolcarbonitril dazugegeben, und die Mischung wurde während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Ether gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, dreimal mit Ether gewaschen und dann getrocknet, wodurch 26,4 g der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurden.
    • c) Synthese von Ethyl-6-cyanoindol-2-carboxylat
  • 26 g an Ethyl-3-(4-cyano-2-nitrophenyl)-2-natriumprop-2-enoat und 59,8 g an Zn wurden in einen 500 ml Kolben gegeben, und es wurden 200 ml an Essigsäure dazugegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann während 4 Stunden bei 6070ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 4,16 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,82(m, 2H), 7,42(d, 1H), 7,29(s, 1H), 4,49(m, 2H); 1,47(t, 3H)
    • d) Synthese von Ethyl-6-cyano-1-ethylindol-2-carboxylat
  • In einem 1 l Kolben wurden 23,5 g an Ethyl-6-cyanoindol-2-carboxylat in 300 ml an Dimethylformamid gelöst, und es wurden 6,6 g an 60%igem NaH bei 0ºC langsam dazugegeben. Es wurden dann bei -10~'0ºC 17,6 ml an lodethan dazugegeben, und die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und nach einer Zugabe von Eis mit Wasser verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 26,2 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,77(m, 2H), 7,34(m, 2H), 4,64(m, 2H), 4,42(m, 2H), 1,43(m, 6H)
    • e) Synthese von 1-Ethyl-2-(hydroxymethyl)indol-6-carbonitril
  • In einem 1 l Kolben wurden 26,27 g an Ethyl-6-cyano- 1-ethylindol-2-carboxylat und 0,91 g an Natriumbicarbonat mit 300 ml an Tetrahydrofuran gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Zu dieser Mischung wurde CaI&sub2;·H&sub2;O und dann langsam NaBH&sub4; gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter langsamem Erwärmen von 0ºC auf Raumtemperatur gerührt. Nach einer Überprüfung mittels TLC (Dünnschichtchromatographie) wurden bei 0ºC Eis und eine katalytische Menge an Essigsäure dazugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 2)]. Die Fraktionen, welche das gewünscht e Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 18,2 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,63(m, 2H), 7,26(m, 1H), 6,43(s, 1H), 4,83(s, 2H), 4,29(m, 2H), 1,41(t, 3H)
    • f) Synthese von 6-Cyano-1-ethylindol-2-methyltriphenylphosphoniumbromid
  • In einem 500 ml Kolben wurden 18,2 g an 1-Ethyl-2- (hydroxymethyl)indol-6-carbonitril in 200 ml an Dichlormethan gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Es wurden langsam 3,45 ml an PBr&sub3; zugegeben, und die Mischung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann Dichlormethan zugegeben und die Reaktionsmischung mit wäßriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen, mit Wasser verdünnt und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft, wodurch 6-Cyano-1-ethyl-2-brommethylindol erhalten wurde. Das resultierende Produkt wurde in 200 ml an Toluol gelöst, und es wurden 30,9 g an Triphenylphosphin zugegeben. Die Mischung wurde während 10 Stunden bei der Rückflußtemperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurde Diethylether gegeben, und der resultierende Niederschlag wurde dann filtriert, mehrmals mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 29 g der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurden.
    • g) Synthese von (S)-Methylpyrrolidin-2-carboxylat
  • In einem 250 ml Kolben wurden 10 g an L-Prolin in 150 ml an Methanol gelöst, und man ließ während 2 Stunden bei 0ºC bis zur Sättigung der Lösung HCl-Gas einperlen. Die Reaktionslösung wurde dann während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch 11,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 4,50(m, 1H), 3,86(s, 3H), 3,52(m, 2H), 2,48(m, 1H), 2,20(m, 3H)
  • MS: 130(M+1)&spplus;, 116
    • h) Synthese von 1-tert-Butyl-(S)-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidincarboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 11,2 g an (S)-Methylpyrrolidin-2-carboxylat in 200 ml an Dichlormethan gelöst, und es wurden 12 ml an Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde dann während 5 Minuten gerührt. Es wurden 20,9 g an in Dichlormethan gelöstem (Boc)&sub2;O bei 0ºC dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft, wodurch 19,9 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 4,20(m, 1H), 3,68(s, 3H), 3,37(m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,89(m, 3H), 1,41(m, 9H)
    • i) Synthese von 1-tert-Butyl-(S)-2-formylpyrrolidincarboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 9, 8 g an 1-tert-Butyl- (S)-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidincarboxylat in 200 ml an Toluol gelöst, und es wurden langsam 85,5 ml an DIBAL-H (Diisobutylaluminiumhydrid, 1,0 M in Toluol) während 1,5 Stunden unter Kühlen auf -78ºC dazugegeben. Es wurden dann 15 ml an Methanol dazugegeben, und die Mischung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine wäßrige Lösung von Rochell's Salz (Kaliumnatriumtartrattetrahydrat) gegeben, und die Reaktionslösung wurde während ungefähr einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 8 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    • j) Synthese von 1-tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 17,4 g an 6-Cyano-1- ethylindol-2-methyltriphenylphosphoniumbromid und 6,6 g an 1-tert-Butyl-(S)-2-formylpyrrolidincarboxylat in einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran/Ethanol (1 : 1) gelöst, und es wurden 6,4 ml an 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 7,8 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • k) Synthese von 1-tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidincarboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 13 g an 1-tert-Butyl- (S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat in 250 ml an Ethanol gelöst, und es wurden langsam 4 g an 10% Palladium auf Aktivkohle dazugegeben. Man ließ Wasserstoffgas in die Reaktionslösung einperlen, und die Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 12 g der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,36(s, 1H), 4,15(m, 2H), 3,94(m, 1H), 3,72(m, 1H), 3,72(m, 1H), 3,38(m, 3H), 2,76(t, 2H), 1,46(s, H), 1,9(m, 3H)
    • l) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-((S)-pyrrolidin-2-yl)ethyl] - indol-6-carbonitril (Verbindung I-a)
  • In einem 250 ml Kolben wurden 3,7 g an 1-tert-Butyl- (S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidincarboxylat in 100 ml an Dichlormethan gelöst, und es wurden langsam 18,2 ml an Trifluoressigsäure bei 0ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während ungefähr 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und nach Zugabe von Dichlormethan dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (3 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 2,2 g der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,48(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,33(s, 1H), 4,03(m, 2H), 3,58(m, 1H), 3,27(m, 2H), 2,85(m, 2H), 2,35(m, 1H), 2,11(m, 3H), 2,00(m, 1H), 1,80(m, 1H), 1,27(t, 3H),
    • m) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-((S)-1-benzylpyrrolidin-2- yl)ethyl]indol-6-carbonitril:
  • 66 mg der oben unter 1) erhaltenen Verbindung I-a wurden in Dichlormethan gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 46 ul an Triethylamin gegeben und dann wurden langsam 38 ul an Benzylchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Überschuß an Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (10 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 39 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    • n) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-((S)-1-benzylpyrrolidin-2- yl)ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 39 mg an 1-Ethyl-2-[2-((S)-1-benzylpyrrolidin-2-yl)- ethyl]indol-6-carbonitril wurden in Ethanol gelöst und auf 0ºC gekühlt. Es wurde während 45 Minuten HCl-Gas in die Lösung eingeperlt, und die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und es wurde bei 0ºC während einer Stunde Ammoniakgas in die Lösung eingeperlt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (4 : 1)], wodurch 32 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,93(s, 1H), 7,66(d, 1H, J = 8,41 Hz), 7,44(d, 1H, J = 8,41 Hz), 7,34-7,27(m, 5H), 6,40(s, 1H), 4,28(q, 2H), 4,07(d, 1H); 2,95-2,88(m, 3H), 2,60(m, 2H), 2,31-1,90(m, 4H), 1,80-1,55(m, 5H), 1,40(t, 3H, J = 7,21 Hz)
    • Beispiel 2 Synthese von Ethyl-2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-phenylacetat (Verbindung 2) a) Synthese von 6-Cyano-1-methylindol-2-methyltriphenylphosphoniumbromid
  • Die Umsetzung wurde gemäß derselben Verfahrensweise durchgeführt wie in den Beispielen 1-a) bis 1-f), mit der Ausnahme, daß Iodmethan anstelle von lodethan in Beispiel 1-d) verwendet wurde, wodurch 15 g der Titelverbindung äls ein hellbrauner Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): δ 8,00(s, 1H), 7,92(m, 3H), 7,84- 7,68(m, 12H), 7,62(d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,35(d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,28(s, 1H), 5,57(d, 2H, J = 15,2 Hz), 3,19(s, 3H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-((S)-pyrrolidin-2-yl)- ethyl]indol-6-carbonitril (Verbindung I-b)
  • 6-Cyano-1-methylindol-2-methyltriphenylphosphoniumbromid, welches oben unter a) erhalten wurde, wurde gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) umgesetzt, wodurch 6,4 g der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,83(s, 1H), 7,62(d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,30(d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,47(s, 1H), 3,80(s, 3H), 3,64(m, 1H), 3,32(m, 2H), 3,00(m, 2H), 2,41- 1,98(m, 5H), 1,80(m, 1H)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-methylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-phenylacetat
  • 90 mg der Verbindung I-b, welche oben unter b) erhalten wurde, und 86 mg an Ethyl-2-brom-2-phenylacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 85 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    • d) Synthese von Ethyl-2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-phenylacetat
  • 81 mg an Ethyl-2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-methylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-phenylacetat, welches oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 19 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,82(d, 1H, J = 11,06 Hz), 7,52(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32(m, 3H), 7,19(m, 3H); 6,10(s, 1H), 4,36(s, 1H), 4,00(m, 2H), 1,95(m, 2H), 1,74- 1,45(m, 6H), 1,06(m, 3H)
    • Beispiel 3 Synthese von 2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-methylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-phenylessigsäure (Verbindung 3)
  • 13 g an Ethyl-2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-phenylacetat, das in Beispiel 2 erhalten wurde, wurden in 5 ml an 35%iger Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 60ºC erwärmt und während 1,5 Stunden gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol(2 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 6,2 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,75(s, 1H), 7,59-7,51(m, 1H), 7,31-7,20(m, 5H), 6,33(s, 1H), 4,13(s, 1H), 3,74(s, 3H), 3,61(s, 1H), 2,98(m, 2H), 2,89(m, 3H), 2,75(m, 2H), 2,40(m, 2H), 2,35-2,05(m, 3H), 1,80-1,77(m, 6H)
    • Beispiel 4 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(1-naphthylmethyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 4) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(1-naphthylmethyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 89 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, 127 mg an 1-Naphthalinmethanol und 148 mg an Triphenylphosphin wurden in Chloroform gelöst, und es wurden langsam unter Rühren bei Raumtemperatur 104 ul an DEAL (Diethylazodicarboxylat) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Methanol (1 : 1)]. Die Fraktion, die das gewünschte Produkt enthielt, wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 33 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-(S)-1-(1-naphthylmethyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamid
  • 30 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 11 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,20(m, 1H), 7,76(m, 2H), 7,68(d, 1H, J = 8,66 Hz), 7,52(d, 1H, J = 8,21 Hz), 7,37-7,22(m, 5H), 6,21(s, 1H), 4,37(d, 1H), 3,65(m, 1H), 3,55(m, 1H), 2,10-1,90(m, 5H), 1,66-1,61(m, 6H)
    • Beispiel 5 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-naphthylmethyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 5) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-naphthylmethyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • In einem 25 ml Kolben wurden 70 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, und 54 mg an 2-Naphthalinmethanol in 5 ml an Tetrahydrofuran gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 105 mg an Triphenylphosphin gegeben, und dann wurden 0,08 ml an DEAD bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde während ungefähr 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (10 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 20 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(m, 1H), 7,69(m, 4H), 7,52(m, 1H), 7,47(m, 3H), 7,28(d, 1H), 6,30(s, 1H), 4,14(d, 1H), 3,60(s, 3H), 3,57(d, 1H), 2,89(m, 1H), 2,88(m, 1H), 2,76(m, 1H), 2,63(m, 1H), 2,40(m, 1H), 2,14(m, 2H), 1,79(m, 4H)
    • b) Synthese Von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-naphthylmethyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 18 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 10 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,76-7,62(m, 5H), 7,51(d, 1H), 7,35(m, 4H), 6,24(s, 1H), 4,06(d, 1H), 3,60(s, 3H), 3,45(d, 1H), 2,86(m, 1H), 2,72(m, 2H), 2,53(m, 1H), 2,27(m, 1H), 2,04(m, 2H), 1,69(m, 4H)
    • Beispiel 6 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(benzo[d]1,3-dioxolen- 5-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 6) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(benzo[d]1,3-dioxolen-5-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • In einem 100 ml Kolben wurden 100 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, und 66 mg an Piperonylalkohol gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 5-a) umgesetzt, wodurch 40 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,31(d, 1H), 6,83(s, 1H), 6,72(m, 2H), 6,32(d, 1H), 5,91(s, 2H), 3,92(d, 1H), 3,69(s, 3H), 3,21(d, 1H), 2,98(m, 1H), 2,86- 2,74(m, 2H), 2,54(m, 1H), 2,19(m, 1H), 2,03(m, 2H), 1,77(m, 3H), 1,73(m, 1H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(benzo[d]1,3-dioxolen-5-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 40 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 16 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,89(m, 1H), 7,39(m, 2H), 6,79(s, 1H), 6,69(m, 2H), 6,14(s, 1H), 5,89(s, 2H), 3,88(d, 1H), 3,57(s, 3H), 3,11(d, 1H), 2,91(m, 1H), 2,71- 2,58(m, 2H), 2,45(m, 1H), 2,09(m, 1H), 1,98(m, 2H), 1,68(m, 3H), 1,54(m, 1H)
  • MS: 405(M+1)&spplus;, 271, 202, 135
    • Beispiel 7 Synthese von Methyl-3-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]benzo[b]thiophen-2-carboxylat (Verbindung 7) a) Synthese von Methyl-3-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]benzo[b]thiophen-2-carboxylat
  • 80 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst und auf 0ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 59 ul an Triethylamin gegeben, und es wurden langsam 110 mg an Methyl-3-brommethylbenzo[b]thiophen-2-carboxylat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit einem Überschuß an Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und dann unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde dann konzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (1 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 80 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
    • b) Synthese von Methyl-3-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]benzo[b]thiophen-2-carboxylat
  • 80 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden in 5 ml an Methanol gelöst und auf 0ºC gekühlt. Man lies während 50 Minuten HCl-Gas in die Lösung einperlen, und die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in 5 ml an Methanol gelöst, und man lies während einer Stunde Ammoniakgas bei 0ºC in die Lösung einperlen. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (4 : 1)], wodurch 22 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,13(d, 1H, J = 8,06 Hz), 7,88(s, 1H), 7,62(d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,47-7,37(m, 3H), 6,30(s, 1H), 4,55(d, 1H, J = 12,4 Hz), 4,07(d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,83(s, 3H), 3,67(s, 3H), 2,83-2,67(m, 4H), 2,26(m, 1H), 2,15-2,05(m, 2H), 1,69-1,57(m, 4H)
    • Beispiel 8 Synthese von 3-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]benzo[b]thiophen-2- carboxamid (Verbindung 8)
  • 1,46 g der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-1) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 7-a) behandelt, wodurch 1,38 g des weißen Feststoffprodukts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 7-b) behandelt wurde, wodurch 930 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm) δ 7,95(d, 1H), 7,79(d, 1H), 7,73(m, 1H), 7,48(d, 1H), 7,33(m, 3H), 6,09(s, 1H), 4,22(d, 1H), 3,99(m, 2H), 3,92(d, 1H), 2,85(m, 1H), 2,68-2,61(m, 4H), 2,39(m, 1H), 2,15(m, 1H), 1,95(m, 18), 1,74-1,58(m, 4H), 1,86(t, 3H)
    • Beispiel 9 Synthese von 3-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-methylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]benzo[b]thiophen-2- carboxamid (Verbindung 9)
  • 80 mg an 3-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-methylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]benzo[b]thiophen-2-carboxamid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 7-b) behandelt, wodurch 36 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,90(d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77(d, 1H, J = 7,42 Hz), 7,71(s, 1H), 7,47(d, 1H, J = 8,36. Hz), 7,33-7,24(m, 3H), 6,10(s, 1H), 4,19(d, 1H, J = 12,99 Hz), 4,14(d, 1H, J = 7,58 Hz), 3,49(s, 1H), 2,85(m, 1H), 2,71-2,60(m, 3H), 2,40(m, 1H), 1,92(m, 1H), 1,73-1,58(m, 4H)
    • Beispiel 10 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[[2-(N-methylcarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 10) a) Synthese von N-Methyl[3-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzo[b]thiophen- 2-yl]formamid
  • Methyl-3-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-methylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]methyl]benzo[b]thiophen-2-carboxylat wurde in einer Methanollösung von 40% Methylamin gelöst und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, um den Rückstand zu erhalten, welcher dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wurde [Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat (2 : 1)], wodurch 70 mg der Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 10,64(d, 1H, J = 4,83 Hz), 7,88(d, 1H), 7,80(d, 1H), 7,55(d, 2H, J = 8,19 Hz), 7,40(m, 1H), 7,35-7,31(m, 2H), 6,22(s, 1H), 4,18(d, 1H), 3,87(d, 1H), 3,50(s, 3H), 3,02(d, 3H), 2,99(m, 1H), 2,77-2,70(m, 3H), 2,45(m, 1H), 2,13(m, 1H), 2,07(m, 1H), 1,85-1,82(m, 2H), 1,68-1,63(m, 2H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[[2-(N-methylcarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 35 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 25 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 10,67(d, 1H, J = 4,17 Hz), 8,08(s, 1H), 7,81-7,76(m, 2H), 7,49-7,45(m, 2H), 7,37- 7,32(m, 2H), 6,10(s, 1H), 4,04(d, 1H), 3,57(s, 3H), 2,93(d, 3H), 2,86(brs, 1H), 2,65(m, 3H), 2,33(m, 1H), 2,20-2,17(m, 1H), 2,02-1,96(m, 1H), 1,77- 1,73(m, 2H), 1,58-1,54(m, 2H)
    • Beispiel 11 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[(4-methoxyphenyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 11) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[(4-methoxyphenyl)- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 70 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, und 67 mg an p-Methoxybenzoesäure wurden in Dichlormethan gelöst, und es wurden 119 mg an WSCIHCl (1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und es wurde Wasser dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (50 : 1)], wodurch 78 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,54-7,45(m, 2H), 7,26(d, 2H), 7,20-7,13(dd, 2H), 6,90-6,80(dd, 2H), 6,39(s, 18), 4,29-4,18(brs, 1H), 3,78(s, 3H), 3,66(s, 3H), 3,50(t, 2H), 2,79(t, 2H), 2,20-2,33(m, 1H), 1,97(m, 3H), 1,74(m, 2H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[(4-methoxyphenyl)- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 78 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 26 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,76(s, 1H), 7,48(d, 1H), 7,06(d, 2H), 6,77(d, 2H), 6,33(s, 1H), 4,13- 4,05(brs, 1H), 3,65(s, 3H), 3,49(s, 3H), 3,54- 3,40(m, 2H), 2,82-2,75(m, 2H), 2,25-1,60(m, 6H)
    • Beispiel 12 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 12) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 50 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, und 52 mg an 3,4-Dimthoxybenzoesäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 53 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,77(s, 1H), 7,54(d, 1H), 7,25(d, 1H), 7,10(s, 2H), 7,00(d, 1H), 6,50(s, 1H), 4,38-4,25(brs, 1H), 3,83(s, 3H), 3,78(s, 3H), 3,65- 3,50(m, 2H), 2,97-2,87(m, 2H), 2,28-1,60(m, 6H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(2S)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 42 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 21 mg der Titelverbindung als ein gelblichgrüner Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,47-7,40(d, 1H), 7,32-7,20(m, 1H), 7,09(brs, 2H), 6,83-6,81(br, 1H), 6,34(s, 1H), 4,33(brs, 1H), 3,89(s, 3H), 3,86(s, 3H), 3,73(bs, 2H), 3,48(s, 3H), 2,79(brs, 2H), 2,22-1,60(m, 6H)
    • Beispiel 13 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 13)
  • 500 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, wurden in 10 ml an Dichlormethan gelöst, und es wurden 460 ul an Triethylamin und 0,35 ml an Phenylacetylchlorid dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 430 mg an 1-Methyl-2-[2-[(S)-1- (2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 267 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,92(m, 1H), 7,66(m, 1H), 7,61(m, 1H), 7,36-7,28(m, 5H), 6,46(s, 1H), 4,21(m, 1H), 3,85(s, 3H), 3,77(m, 2H), 3,60(t, 3H, J = 6,60 Hz), 2,84(m, 2H), 2,27(m, 1H), 1,99-1,82(m, 6H)
    • Beispiel 14 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 14) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(2S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 80 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-1) erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 56 ul an Triethylamin gegeben und es wurden dann langsam 53 ul an Phenylacetylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Überschuß an Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit. Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (10 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 81 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-(2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 80 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 60 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(m, 1H, J = 7,15 Hz), 7,53(d, 1H, J = 8,33 Hz), 7,30(d, 1H, J = 8,33 Hz), 7,22- 7,13(m, 4H), 6,36(s, 1H), 4,14(m, 3H), 3,62(d, 1H), 3,49(m, 2H), 2,73(t, 2H, J = 8,13 Hz), 2,15(m, 1H), 1,93-1,86(m, 5H), 1,26(t, 3H, J = 7,15 Hz)
    • Beispiel 15 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-(S)-1-[2-(3-chlorphenyl)- acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 15)
  • 70 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-1) erhalten wurde, und 67 mg an 3-Chlorphenylessigsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 40 mg des hellgelben öligen Produkts erhalten wurden. 38 mg diese Produkts wurden dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 18 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,84(s, 1H), 7,41(d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,16-7,12(m, 4H), 7,06(m, 1H), 6,27(s, 1H), 4,15-4,10(m, 3H), 3,54(s, 2H), 3,49-3,42(m, 2H), 2,70-2,65(m, 2H), 2,24-2,20(m, 1H), 1,97-1,89 (m, 3H), 1,71-1,63(m, 2H), 1,25(t, 3H, J = 7,00 Hz)
    • Beispiel 16 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-(3-hydroxyphenyl)- acetyl]pyrrolidin-2-yl] ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 16) a) Synthese von 2-[3-(1,1,2,2-Tetramethyl-1-silapropoxy)- phenyl]essigsäure
  • 1 g an 3-Hydroxyphenylessigsäure wurde in 10 ml an N,N-Dimethylformamid gelöst, und es wurden 3,97 g an TBDMSCl (tert-Butyldimethylsilylchlorid) und 2,69 g an Imidazol dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann während 4 Stunden bei 35ºC. Die Reaktionslösung wurde mit 150 ml an Dichlormethan verdünnt und dann mit gesättigter Salzlösung und kalter 0,7 N HCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde erneut mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde dann in 20 ml an Methanol und 8 ml an Tetrahydrofuran gelöst und es wurde wäßrige K&sub2;CO&sub3;-Lösung (400 mg/8 ml) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Zu dem Rückstand wurde gesättigte Salzlösung gegeben und die Reaktionslösung mit 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert und mit Dichlormethan (100 ml · 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (1 : 1)], wodurch 1,69 g der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,02-6,95(m, 1H), 6,73-6,69(m, 1H), 6,59-6,53(m, 2H), 3,40(s, 2H), 0,79(s, 9H), 0,01(s, 6H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)phenyl]acetyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carbonitril
  • 300 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 170 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,42-7,36(m, 2H), 7,12-7,09(m, 1H), 7,02-6,97(m, 1H), 6,71-6,68(m, 1H), 6,61- 6,54(m, 2H), 6,23(s, 1H), 4,13(brs, 1H), 3,95(q, 2H), 3,45(s, 2H), 3,31-3,27(m, 2H), 2,60(t, 2H), 2,20-2,11(m, 1H), 1,81-1,74(m, 3H), 1,57-1,55(m, 2H), 1,18(t, 3H, J = 7,20 Hz), 0,78(s, 9H), 0,01(s, 6H)
    • c) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-(3-hydroxyphenyl)- acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 170 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden in 10 ml an Tetrahydrofuran gelöst und dann auf 0 W gekühlt. Zu der resultierenden Lösung wurden 1,65 ml an 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung gegeben, und die Mischung wurde während 45 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von gesättigte Salzlösung wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat (1 : 1)], wodurch 120 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,66(brs, 1H), 7,35-7,29(m, 2H), 7,12-7,07(m, 1H), 7,00-6,93(m, 2H), 6,60-6,50(m, 2H), 6,13(s, 1H), 4,13(brs, 1H), 3,87(m, 2H), 3,39(s, 2H), 3,31(m, 2H), 2,57-2,54(m, 2H), 2,12- 2,09(m, 1H), 1,77-1,74(m, 3H), 1,58-1,43(m, 2H), 1,09(t, 3H)
    • d) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-(3-hydroxyphenyl)- acetyl]pyrrolidin-2-ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 70 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 55 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(d, 1H), 7,54(d, 1H), 7,33(dd, 1H, J = 8,35 Hz, J = 1,75 Hz), 7,01(t, 1H), 6,60(m, 3H), 6,38(s, 1H), 4,18-4,14(m, 3H), 3,54-3,47(m, 4H), 2,73(t, 2H), 2,17-2,11(m, 1H), 1,92-1,73(m, 5H), 1,27(t, 3H)
    • Beispiel 17 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(carbamoylmethoxy)phenyl]acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin (Verbindung 18) a) Synthese von Ethyl-2-[3-[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethyl]indol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl]- phenoxy]acetat
  • 58 mg (0,146 mmol) an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-(3- hydroxyphenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril, das in Beispiel 16-c) erhalten wurde, und 26 ul an Ethylbromacetat wurden in 5 ml an Dimethylformamid gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Nach der Zugabe von NaH wurde die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei derselben Temperatur und dann während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 5 ml an Wasser zugegeben und die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat würde konzentriert und der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat (1 : 1)], wodurch 53 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,42-7,37(m, 2H), 7,13-7,04(m, 2H), 6,76-6,70(m, 2H), 6,63(m, 1H), 6,24(s, 1H), 4,43(s, 2H), 4,12-4,04(m, 3H), 3,96(m, 2H), 3,46(s, 2H), 3,33(m, 2H), 2,60(t, 2H), 2,21-2,14(m, 1H), 1,82-1,77(m, 3H), 1,58-1,54(m, 2H), 1,19-1,09(m, 6H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(carbamoylmethoxy)phenyl]-acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin
  • 38 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 18 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,18(d, 1H), 7,54(d, 1H), 7,32(m, 1H), 7,16(t, 1H), 6,83-6,78(m, 3H), 6,38(s, 1H), 4,37(s, 2H), 4,21-4,13(m, 3H), 3,60(d, 2H), 3,52- 3,48(m, 28), 2,74(t, 2H), 2,18-2,13(m, 1H), 1,97- 1,86(m, 3H), 1,79-1,75(m, 2H), 1,26(t, 3H)
    • Beispiel 18 Synthese von 2-[3-[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl]phenoxy]essigsäure (Verbindung 19)
  • 7 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(carbamoylmethoxy)- phenyl]acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin, das in Beispiel 17 erhalten wurde, wurden in 0,5 ml an Essigsäure und 1 ml an 3 N HCl-Lösung gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt und während 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde dann mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (1 : 1)], wodurch 4 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,78(s, 1H), 7,50(d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,35-7,28(m, 1H), 7,12-7,06(m, 1H), 6,75- 6,69(m, 3H), 6,33(s, 1H), 4,24(s, 2H), 4,15-4,06(m, 3H), 3,58-3,47(m, 4H), 2,69-2,65(m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,94-1,88(m, 3H), 1,80-1,73(m, 2H), 1,22(t, 3H)
    • Beispiel 19 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-[3-(trifluormethyl)- phenyl]acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 20)
  • 100 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 120 mg an 3-(Trifluormethyl)phenylessigsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 80 mg des Produkts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 34 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,94(m, 1H), 7,65-7,45(m, 6H), 6,46(s, 1H), 4,28(m, 3H), 3,82(m, 1H), 3,64(m, 2H), 2,87(t, 2H), 2,30(m, 1H), 2,05(m, 4H), 1,91-1,82(m, 2H), 1,36(m, 3H)
    • Beispiel 20 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-(2-nitrophenyl)- acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 21)
  • 270 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 250 mg an 2-Nitrophenylessigsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 180 mg des weißen Feststoffprodukts erhalten wurden. Es wurden dann 60 mg des resultierenden Produkts gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 30 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,00(d, 1H), 7,76(m, 1H), 7,54- 7,33(m, 5H), 6,31(s, 1H), 4,14(m, 3H), 3,96(m, 2H), 3,61(m, 2H), 2,72(t, 2H), 1,98-1,90(m, 6H), 1,80(m, 2H), 1,26(t, 3H)
    • Beispiel 21 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[2-[2-(methylsulfonylamino)phenyl]acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin (Verbindung 22)
  • 110 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-2-(2-nitrophenyl)- acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril wurden in 10 ml an Ethanol gelöst und es wurden 15 mg an 10% Pd/C dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck während 4 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert und getrocknet wodurch 110 mg des Produkts erhalten wurden. Zu 70 mg des auf diese Weise erhaltenen resultierenden Produkts wurden 3 ml an Pyridin gegeben, und es wurde bei 0ºC langsam Methansulfonylchlorid dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden bei 0ºC gerührt und ein Überschuß an Ethylacetat dazugegeben. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser und 1 N wäßriger HCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (1 : 2)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 80 mg des weißen schaumigen Produkts erhalten wurden. 74 mg des dadurch erhaltenen Produkts würden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1- n) behandelt, wodurch 34 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(m, 1H), 7,53(d, 1H), 7,29(m, 2H), 7,16(m, 2H), 7,03(t, 1H), 6,37(s, 1H), 4,19-4,12(m, 3H), 3,75(d, 1H), 3,59(m, 2H), 2,84(s, 3H), 2,74(t, 2H, J = 8,09 Hz), 1,96-1,91(m, 4H), 1,77(m, 2H), 1,25(t, 3H)
    • Beispiel 22 Synthese von Ethyl-2-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl]benzoat (Verbindung 23) a) Synthese von 2-[2-[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]benzoesäure
  • 985 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, wurden in 40 ml an Ethanol gelöst, und es wurden 956 mg an 75% Homophthalsäureanhydrid und 1,05 ml an Triethylamin dazugegeben. Die resultierende Lösung was während eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck destilliert, um Ethanol zu entfernen. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 1,57 g der Titelverbindung als ein gelber schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,95(dd, 1H, J = 7,80 Hz, 1,30 Hz), 7,50-7,44(m, 2H), 7,37-7,34(m, 2H), 7,17-7,25(m, 2H), 6,33(s, 1H), 4,28(s, 2H), 4,06-3,98(m, 3H), 3,94-3,91(m, 2H), 3,75-3,71(m, 2H), 2,24-2,21 (m, 1H), 2,10-2,05(m, 3H), 1,79-1,72(m, 2H), 1,25- 1,21(m, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl]benzoat
  • 150 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 50 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,87(dd, 1H, J = 7,85 Hz, 1,40 H&sub2;), 7,76(s, 1H), 7,48(d, 1H, J = 8,30 Hz), 7,39(d, 1H, J = 1,50 Hz), 7,30-7,25(m, 2H), 7,18-7,15(m, 1H), 6,32(s, 1H), 4,14-4,09(m, 5H), 3,93(d, 2H, J = 7,96 Hz), 3,58-3,55(m, 2H), 2,74-2,71(m, 2H), 2,14- 2,11(m, 1H), 1,96-1,93(m, 3H), 1,83-1,80(m, 2H), 1,19-1,11(m, 6H)
  • Es-MS: 475 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 23 Synthese von 2-[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]benzoesäure (Verbindung 24)
  • 150 mg an 2-[2-[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]benzoesäure, die in Beispiel 22-a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 28 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,68(s, 1H, J = 7,60 Hz), 7,62(dd, 1H, J = 7,60 Hz, 2,00 Hz), 7,43(d, 1H, J = 8,30 Hz), 7,22-7,15(m, 4H), 6,37(s, 1H), 4,15-4,10(m, 4H), 3,85(d, 1H, J = 15,80 Hz), 3,54-3,51(m, 2H), 2,77- 2,74(m, 2H), 2,21-2,16(m, 1H), 1,98-1,93(m, 3H), 1,82-1,78(m, 2H), 1,28-1,22(m, 3H)
  • Es-MS: 447 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 24 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopentyl-2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 30) a) Synthese von 2-Cyclopentyl-2-phenylacetylchlorid
  • In einem 100 ml Kolben wurden 0,2 g an 2-Cyclopentyl- 2-phenylessigsäure gegeben, und es wurden langsam bei 0ºC 8 ml an Thionylchlorid dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 4 Stunden bei 70ºC gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 0,2 g der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden.
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopentyl-2- phenylacetyl)pyrrolidin-2-ethyl]indol-6-carbonitril
  • 300 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 30 mg an 2-Cyclopentyl-2-phenylacetylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 30 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,53(m, 2H), 7,36-7,21(m, 6H), 6,28(s, 1H), 4,33(m, 1H), 4,13(m, 2H), 3,59(m, 1H), 3,38-3,30(m, 2H), 2,64(m, 3H), 2,07-1,92(m, 6H), 1,62(m, 6H), 1,26(m, 3H), 1,09(m, 2H)
    • c) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopentyl-2- phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 26 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 20 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,03(s, 1H), 7,40-7,18(m, 7H), 6,16(s, 1H), 4,27(m, 1H), 4,10(m, 2H), 3,55(m, 1H, 3,37-3,28(m, 2H), 2,58(m, 3H), 2,01-1,90(m, 6H), 1,57(m, 6H), 1,25(m, 3H), 1,07(m, 2H)
    • Beispiel 25 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-hydroxy-2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 31)
  • 250 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 140 mg an Benzoylameisensäure wurden in 10 ml an Dichlormethan gelöst, und es würden dann bei 0 W langsam 358 mg an WSCIHCl dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und ein Überschuß an Dichlormethan dazugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethyl- acetat (2 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 83 mg des Produkts erhalten wurden, welche dann in 5 ml an Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 16 mg an NaBH&sub4; dazugegeben wurden. Die Mischung wurde während einer Stunde gerührt und dann unter reduziertem Druck destilliert, um das Reaktionslösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (1 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 15 mg des weißen Feststoffprodukts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 7 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(m, 1H), 7,55(d, 1H), 7,34- 7,23(m, 6H), 6,41(s, 1H), 4,23(m, 2H), 4,10(m, 1H), 3,49(m, 2H), 3,10(m, 1H), 2,78(t, 2H), 2,25(m, 1H), 1,91(m, 1H), 1,79-1,72(m, 5H, 1,30(t, 3H)
    • Beispiel 26 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-2-[(R)-2-acetylamino-2- (4-hydroxyphenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol- 6-carboxamidin (Verbindung 32)
  • 1,00 g der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, und 1,11 g an (R)-2-(Acetylamino)-2-(4- acetyloxyphenyl)essigsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 1,67 g an 4-[2-[(S)-2-(2-(6-Cyano-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-(R)-1-acetylamino-2-oxoethyl]phenylacetat erhalten wurden. Es wurden 96 mg der dadurch erhaltenen Verbindung gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 48 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,52(d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,32(d, 1H, J = 8,33 Hz), 7,08(d, 2H, J = 8,46 Hz), 6,62(d, 2H, J = 9,42 Hz), 6,36(s, 1H), 4,09(brs, 1H), 3,70(s, 3H), 1,86(s, 3H)
    • Beispiel 27 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-2-methylsulfonylamino-2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin (Verbindung 37)
  • 1,00 g an (R)-(-)-2-Phenylglycin, 10 ml an 1,4-Dioxan und 10 ml an 2 N wäßriger NaOH-Lösung wurden vermischt und es wurden bei 0ºC langsam 1, 73 g an (BOC)&sub2;O zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck destilliert, um 1,4-Dioxan zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden 50 ml an Wasser und 5 ml an wäßriger NH&sub4;OH-Lösung gegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen, mit c-HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 1,6 g an flüssiger (R)-2-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-2-phenylessigsäure erhalten wurden. Es wurden dann 507 mg an (R)-2- [tert-Butoxy)carbonylamino]-2-phenylessigsäure und 450 mg an 1-Ethyl-2-[((S)-pyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carbonitril gemäß derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 11- a) behandelt, um das Produkt zu erhalten, welches dann in Dichlormethan gelöst wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden 4 ml an Trifluoressigsäure gegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit einem Überschuß an Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck destilliert. Der verbleibende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (10 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 290 mg des weißen Feststoffprodukts erhalten wurden. 80 mg des resultierenden Produkts 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-2-amino-2- 2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril wurden in 5 ml an Dichlormethan gelöst und bei 0ºC Triethylamin (0,299 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,299 mmol) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden bei 0ºC gerührt und ein Überschuß an Dichlormethan dazugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (1 : 2)], wodurch 90 mg des weißen schaumigen Feststoffprodukts erhalten wurden. Schließlich wurden 70 mg der resultierenden Verbindung 1-Ethyl-2-[2- (5) -1-((R)-2-methylsulfonylamino-2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 28 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(s, 1H), 7,55(d, 1H, J = 8,08 H&sub2;), 7,37-7,19(m, 6H), 6,39(s, 1H), 5,21(s, 1H), 4,23-4,12(m, 3H), 3,62(m, 1H), 3,12(m, 1H), 2,80(t, 2H), 2,68(s, 3H), 2,25(m, 1H), 1,93(m, 2H), 1,81- 1,74(m, 6H), 1,30(t, 3H)
    • Beispiel 28 Synthese von Ethyl-2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenyl]- ethyl]amino]acetat (Verbindung 38)
  • 192 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-2-((R)-2-amino-2- phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril, das in Beispiel 27 erhalten wurde, und 120 mg an Ethylbromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 129 mg an Ethyl-2-[[(R)- 2-[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenylethyl]amino]acetat erhalten wurden. 120 mg der resultierenden Verbindung wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 34 mg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(s, 1H), 7,54(t, 1H), 7,48- 7,22(m, EH), 6,39(s, 1H), 4,52(s, 1H), 4,21(m, 2H), 4,06-4,01(m, 2H), 3,56(m, 2H), 3,05(m, 1H), 2,78(m, 2H), 2,25(m, 1H), 1,80-1,68(m, 7H), 1,29(t, 3H, J = 7,10 Hz), 1,13(m, 3H)
    • Beispiel 29 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(R)-2-(carbamoylmethylamino)-2-phenylacetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin (Verbindung 39)
  • 129 mg an Ethyl-2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenyl]- ethyl]amino]acetat, das in Beispiel 28 erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 40 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(s, 1H), 7,50(m, 1H), 7,34- 7,13(m, 6H), 6,39(s, 1H), 4,46(s, 1H), 4,21(d, 2H), 4,08(m, 1H), 3,60(m, 1H), 3,24-2,97(m, 3H), 2,77(t, 2H, J = 7,58 Hz), 2,30(m, 1H), 1,92(m, 2H), 1,80- 1,68(m, 5H), 1,28(t, 3H, J = 6,93 Hz)
    • Beispiel 30 Synthese von 2-[[(R)-2-[2-(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenylethyl]- amino]essigsäure (Verbindung 40)
  • Zu 20 mg an Ethyl-2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino- 1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenyl]- ethyl]amino]acetat, das in Beispiel 28 erhalten wurde, wurde konzentrierte HCl-Lösung gegeben und die Reaktionslösung wurde unter Erwärmen auf 50-55ºC über Nacht gerührt und dann unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Methanol], wodurch 14 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,77(s, 2H), 7,46(t, 1H, J = 7,58 H&sub2;), 7,36-7,21(m, 6H), 6,33(s, 1H), 4,51(s, 1H), 4,20-4,08(m, 4H), 3,02(m, 2H), 2,76(t, 3H, J = 7,90 Hz), 2,25(m, 1H), 1,91(m, 2H), 1,77-1,68(m, 5H), 1,26(m, 3H)
    • Beispiel 31 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(5)-1-(2-cyclopentylacetyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 42) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopentylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 100 mg der Verbindung T-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, und 0,055 ml an Cyclopentylessigsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 32 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,57(m, 2H), 7,29(m, 1), 6,40(s, 1H), 4,25(d, 1H), 3,71(s, 3H), 3,48(m, 2H), 2,80(t, 2H), 2,28(m, 4H), 1,98(m, 4H), 1,88(m, 2H), 1,75(m, 2H), 1,59(m, 3H), 1,16(m, 2H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopentylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 32 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 20 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,95(s, 1H), 7,27(m, 2H), 7,13- 6,84(br, 2H), 6,12(s, 1H), 4,03(m, 1H), 3,56(s, 3H), 3,33(m, 2H), 2,55(m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,84- 1,70(m, 6H), 1,52-1,40(m, 5H), 1,03(m, 2H)
  • Es-MS: 380(M+1)&spplus;
    • Beispiel 32 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopentylacetyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 43) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopentylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 100 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 0,052 ml an Cyclopentylessigsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 30 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,40(s, 1H), 4,28(m, 1H), 4,15(m, 2H), 3,50(m, 2H), 2,79(t, 2H), 2,30(m, 4H), 1,98 (m, 3H), 1,87(m, 2H), 1,75(m, 2H), 1,59(m, 4H), 1,35(m, 3H), 1,18(m, 2H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopentylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 29 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 19 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,06(m, 1H), 7,37(m, 2H), 6,91- 6,52(br, 4H), 6,22(s, 1H), 4,17(m, 3H), 3,43(m, 2H), 2,67(m, 2H), 2,25(m, 4H), 1,94-1,71(m, 7H), 1,56(m, 4H), 1,21(m, 3H), 1,13(m, 2H)
  • Es-MS: 394 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 33 Synthese von Ethyl-3-[(S)-2-[2-(6-aminido-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-cyclopentyl-3-oxopropanoat (Verbindung 44) a) Synthese von Ethyl-3-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-cyclopentyl-3-oxopropanoat
  • In einem 100 ml Kolben wurden 1 g der Verbindung I-a), die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 1 g an α-Ethylcarboxylatcyclopentanacetylchlorid gegeben und gemäß derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 1-n) umgesetzt, wodurch 0,5 g der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 6,40(m, 1H), 4,31(m, 1H), 4,17(m, 4H), 3,70(m, 1H), 3,59(m, 1H), 3,59(m, 1H), 3,30(d, 1H), 2,81(m, 2H), 2,68(m, 1H), 2,28(m, 1H), 2,02(m, 5H), 1,77(m, 2H), 1,61(m, 5H), 1,35(m, 3H), 1,22(m, 3H), 1,09(m, 1H)
    • b) Synthese von Ethyl-3-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-cyclopentyl-3-oxopropanoat
  • 0,4 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 0,31 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,98(m, 1H), 7,47(m, 1H), 7,33(m, 1H), 6,30(s, 1H), 4,16(m, 5H), 3,69-3,56(m, 2H), 3,30(d, 1H), 2,73(m, 3H), 2,25(m, 1H), 1,98(m, 5H), 1,72-1,58(m, 7H), 1,31-1,21(m, 6H), 1,03(m, 1H)
  • Es-MS: 466 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 34 Synthese von 3-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-cyclopentyl-3-oxopropansäure (Verbindung 45)
  • In einem 50 ml Kolben wurden 80 mg an Ethyl-3-[(S)-2- [2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2- cyclopentyl-3-oxopropanoat, das in Beispiel 33 erhalten wurde, in 20 ml an Ethanol gelöst, und es wurden 10 ml an 2 N NaOH dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung neutralisiert und dann unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde dann mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (5 : 1)], wodurch 51 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,87(s, 1H), 7,60(d, 1H), 7,38(d, 1H), 6,44(s, 1H), 4,28(m, 2H), 3,87(m, 1H), 3,65(m, 1H), 3,19(d, 1H), 2,89(m, 3H), 2,59(m, 1H), 2,24(m, 1H), 2,03(m, 5H), 1,84(m, 4H), 1,59(m, 4H), 1,32(m, 3H)
  • IR(KBr): 3420, 2890, 1620 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 439(M+1)&spplus;, 462(M+Na)
    • Beispiel 35 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclohexylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 46) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclohexylacetyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 100 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 88 mg an Cyclohexylessigsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 60 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,40(s, 1H), 4,28(m, 1H), 4,15(m, 2H), 3,47(t, 2H), 2,79(t, 2H), 2,28(m, 1H), 2,17(m, 1H), 1,99(m, 4H), 1,74- 1,67(m, 7H), 1,38(m, 4H), 1,26(m, 3H), 0,94(m, 2H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclohexylacetyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyll indol-6-carboxamidin
  • 50 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 40 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,02(s, 1H), 7,73-7,54(br, 2H), 7,43(m, 2H), 6,25(s, 1H), 4,13(m, 3H), 3,48(m, 2H), 2,68(m, 2H), 2,21(m, 1H), 2,13(m, 1H), 1,92(m, 4H), 1,69-1,63(m, 7H), 1,27(m, 7H), 0,93(m, 2H)
  • Es-MS: 409 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 36 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(3-phenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 50)
  • 60 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 40 mg an 3-Phenylpropansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 55 mg des Produkts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 40 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,08(m, 1H), 7,61(m, 1H), 7,44(m, 1H), 7,34-7,17(m, SH), 6,28(s, 1H), 4,19(m, 3H), 3,36-2,95(m, 2H), 2,92(t, 2H), 2,86(m, 4H), 2,69(m, 2H), 2,54(t, 2H), 2,27(m, 1H), 1,73-1,63(m, 2H)
    • Beispiel 37 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-((R)-2-acetylamino-3- phenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamid (Verbindung 53)
  • 1,00 g der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, und 1,00 g an (2)-2-Acetylamino-3-phenylpropansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 1,37 g an N-[(R)-2- [(S)-2-[2-(6-Cyano-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-benzylethyl]ethanamid erhalten wurden. 78 mg der dadurch erhaltenen Verbindung wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 32 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,48(d, 1H), 7,18(d, 1H), 7,14(m, 5H), 6,31(s, 1H), 4,20- 3,90(brs, 1H), 3,66(s, 3H), 2,84(s, 3H)
    • Beispiel 38 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopropylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 57)
  • 150 mg der Verbindung I-b aus Beispiel 2-b) wurden mit 96 mg an Chloracetylchlorid unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch das Produkt erhalten wurde, welches dann in N,N-Dimethylformamid aufgelöst wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden 50 mg an Cyclopropylamin und K&sub2;CO&sub3; gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, welcher dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wurde [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (4 : 1)], wodurch 120 mg des blaßgelben Feststoffprodukts 1-Ethyl-2-[2-(S)-1-(2-cyclopropylaminoacetyl)pyrrolidin- 2-yl]ethyl)indol-6-carbonitril erhalten wurden. Das dadurch erhaltene Produkt wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 45 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Es-MS: 382 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 39 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-[cyclopropyl(methylsulfonyl)amino]acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin (Verbindung 58)
  • 10o mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopropylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril, das in Beispiel 38 erhalten wurde, wurden umgesetzt mit 60 mg an Methansulfonylchlorid in 2 ml an Pyridin, wodurch 90 mg des Produkts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 55 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Es-MS: 460 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 40 Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat (Verbindung 59)
  • 300 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise umgesetzt wie in Beispiel 38, wodurch 290 mg an 1-Methyl-2- [2-[(S)-1-(2-cyclopropylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carbonitril erhalten wurden, welche dann mit 170 mg an Ethyl-2-bromacetat gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt wurden, wodurch 250 mg des gelben Feststoffprodukts erhalten wurden. Das resultierende Produkt wurde dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 85 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80 (d, 1H, J = 3,28 Hz), 7,56- 7,51(m, 1H), 7,32(d, 1H, J = 8,32 Hz), 6,36(s, 1H), 4,08-3,93(m, 5H), 3,71(s, 3H), 3,37-3,34(m, 4H), 2,74-2,61(m, 3H), 2,18-2,11(m, 1H), 1,92(m, 1H), 1,80-1,77(m, 2H), 0,82-0,78(m, 3H), 0,58-0,65(m, 3H), 0,36(m, 1H)
    • Beispiel 41 Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopentylamino]acetat (Verbindung 60)
  • 100 mg an 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopropylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril, das in Beispiel 40 erhalten wurde, und 60 mg an Cyclopentylamin wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 38 umgesetzt, wodurch 95 mg des gelben Feststoffprodukts erhalten wurden, welche dann mit Ethyl-2-bromacetat gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt wurden, wodurch 70 mg des blaßgelben Feststoffprodukts erhalten wurden. Das resultierende Produkt wurde dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 38 behandelt, wodurch 48 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,54-7,51(m, 1H), 7,35-7,31(m, 1H), 6,37(s, 1H), 4,58(m, 2H), 4,38-4,31(m, 1H), 4,08-4,02(m, 2H), 3,91(m, 2H), 3,71(s, 3H), 3,65-3,61(m, 1H), 3,45-3,40(m, 2H), 2,79-2,73(m, 2H), 2,13-2,08(m, 1H), 1,93(m, 3H), 1,80-1,77(m, 4H), 1,57(br, 2H), 1,41(br, 4H), 0,82-0,78(m, 3H)
    • Beispiel 42 Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]benzylamino]- acetat (Verbindung 61)
  • 150 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch das Produkt erhalten wurde, zu welchem 70 mg an Ethyl-2-(benzylamino)acetat, 101 mg an K&sub2;CO&sub3; und 2,5 ml an Dimethylformamid gegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (4 : 1)], wodurch 120 mg des blaßgelben Feststoffprodukts erhalten wurden, welches gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 45 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,77-7,31(m, 4H), 7,28-7,19(m, 4H), 6,37(s, 1H), 4,89-4,45(m, 6H), 4,16-3,93(m, 3H), 3,69(d, 3H, J = 8,84 Hz), 3,44-3,37(m, 2H), 2,81-2,75(m, 2H), 2,18-1,71(m, 6H), 0,82-0,77(m, 3H)
  • Es-MS: 504 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 43 Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat (Verbindung 62) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-((S)-1-2-chloracetylpyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carbonitril
  • 300 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-1) erhalten wurde, und 130 mg an Chloracetylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 351 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,65-7,55(m, 2H), 7,40-7,30(m, 1H), 6,45(s, 1H), 4,40-4,30(m, 1H), 4,25-4,20(q, 2H), 4,10(s, 2H), 3,70-3,55(m, 2H), 2,90-2,80(t, 2H), 2,40-2,30(m, 1H), 2,20-1,95(m, 4H), 1,90- 1,75(m, 1H), 1,45-1,35(t, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopropylamino] acetat
  • 351 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden in Dimethylformamid gelöst, und es wurden 3,06 mg an K&sub2;CO&sub3; und 238 mg an N-Ethylacetatocyclopropylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (4 : 1)], wodurch 373 mg der Titelverbindung als ein Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,65-7,55(m, 2H), 7,30-7,20(m, 1H), 6,50-6,40(m, 1H), 4,35-4,10(m, 6H), 3,75- 3,40(m, 6H), 2,90-2,80(m, 2H), 2,50-2,30(m, 1H), 2,20-1,95(m, 1H), 1,45-1,25(m, 1H), 0,95-0,70(m, 2H), 0,55-0,50(m, 2H)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat
  • 55 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 24 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,70(m, 1H), 7,40(m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,25(s, 1H), 4,55-4,40(d, 1H), 4,20-3,80 (m, 5H), 3,50-3,10(m, 6H), 2,80-2,70(m, 2H), 2,20-1,65(m, 6H), 1,20-1,00(m, 6H), 0,75-0,65(m, 4H)
    • Beispiel 44 Synthese von 2-[[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopropylamino]- essigsäure (Verbindung 63)
  • 40 mg an Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat, das in Beispiel 43 erhalten wurde, wurden in 50 ml an Ethanol gelöst und es wurden 2 ml an 2 N NaOH dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethanol], wodurch 25 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81-7,30(m, 3H), 6,37(s, 1H), 4,22-4,04(m, 3H), 3,56-3,43(m, 4H) 3,28(s, 2H), 2,81-2,67(m, 2H), 2,37(m, 1H), 2,23-1,70(m, 6H), 1,30-1,22(m, 3H), 0,64-0,25(m, 4H)
  • Es-MS: 440 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 45 Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]- cyclopropylamino]acetat (Verbindung 64) a) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]- cyclopropylamino]acetat
  • 500 mg an 1-Ethyl-2-[2-((S)-1-2-brompropanoylpyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carbonitril und Cyclopropylamin wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst, und es wurden 104 mg an NaHCO&sub3; und 20,4 mg an KI dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde unter Rückfluß erwärmt und nach der Zugabe von Wasser mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    • b) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]- cyclopropylamino]acetat
  • 467 mg an Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]cyclopropylamino] acetat wurden in 15 ml an Acetonitril gelöst, und es wurden Diisopropylethylamin und Ethyl-2-bromacetat dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC erwärmt und während 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, welcher dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wurde [Eluent: Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], wodurch 538 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,58(d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,28(d, 1H, J = 7,96 Hz), 6,45(s, 1H), 4,35- 3,90(m, 8H), 3,60-3,40(m, 3H), 2,84(m, 2H), 2,38-1,70(m, SH), 1,42-1,13(m, 9H), 0,48(m, 3H),
  • Es-MS: 465 (M+1)&spplus;
    • c) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]- cyclopropylamino]acetat
  • 500 mg an Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat, welches oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1- n) behandelt, wodurch 114 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,89(s, 1H), 7,61(d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,42(d, 1H, J = 8,22 Hz), 6,44(s, 1H), 4,40-3,91(m, 6H), 3,70-3,40(m, 4H), 2,84(m, 2H), 2,40-1,70(m, 8H), 1,41(t, 3H), 1,23(m, 6H), 0,50 (m, 3H)
  • Es-MS: 482 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 46 Synthese von 2-[[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]cyclopropylamino]essigsäure (Verbindung 65)
  • 32 mg an Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 27 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,82(s, 1H), 7,52(d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,36(s, 1H), 4,30-3,80(m, 6H), 3,51-3,12 (m, 3H), 2,73(m, 2H), 2,30-1,60(m, 6H), 1,26(t, 3H), 1,13(m, 3H), 0,62-0,25(m, 4H)
  • Es-MS: 454 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 47 Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-(1R)-1-methyl-2-oxoethyl]amino]acetat (Verbindung 66) a) Synthese von N-[2-[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-(1R)-1-methyl-2-okoethyl](tertbutoxy)formamid
  • 406 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-1) erhalten wurde, und 316 mg an N-(tert-Butoxy)carbonyl-Dalanin wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel il-a) umgesetzt, wodurch 290 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,54(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,42(s, 1H), 5,37(d, 1H, J = 8,44 Hz), 4,47-4,39 (m, 1H), 4,20-4,11(m, 3H), 3,74-3,40(m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 7,91 Hz), 2,39-1,77(m, 6H), 1,43(s, 9H), 1,37(t, 3H, J = 7,23 Hz); 1,25(d, 3H, J = 7,13 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-(1R)-1-methyl-2-oxoethyl]amino]ethanoat
  • 274 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch das blaßgelbe Feststoffprodukt erhalten wurde, welches dann unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1-m) mit 0,076 ml an Ethyl-2-bromacetat umgesetzt wurde, wodurch 187 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 7,62-7,55(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,43(s, 1H), 4,26(brs, 1H), 4,21-4,13(m, 4H), 3,50, 3,64(m, 3H), 3,41(d, 1 Ha, J = 16,68 Hz), 3,25(d, 1Hb, J = 16,70 Hz), 2,81(t, 2H, J = 8,00 Hz), 2,41-1,71(m, 6H), 1,37(t, 3H, J = 7,21 Hz), 1,27- 1,23(m, 6H)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyll-(1R)-1-methyl-2-oxoethyl]amino]acetat
  • 183 mg der Verbindung, die oben, unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 144 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(s, 1H), 7,60-7,32(m, 2H), 6,40(s, 1H), 4,22-4,01(m, 5H), 3,86-3,72(m, 1H), 3,59-3,27(m, 4H), 2,84-2,68(m, 2H), 2,26-1,77(m, 6H), 1,30(t, 3H, J = 7,13 Hz), 1,15-1,06(m, 6H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 2970, 1720, 1660, 1625, 1520, 1460 Es-MS: 442 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 48 Synthese von 2-[[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-(1R)-1-methyl-2-oxoethyl]- amino]essigsäure (Verbindung 67)
  • 130 mg an Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyllpyrrolidinyl]-(R)-1-methyl-2-oxoethyl]- amino]acetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 60 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,76(s, 1H), 7,57-7,27(m, 2H), 6,35(s, 1H), 4,21-4,06(m, 3H), 3,66-3,40(m, 3H), 3,01(s, 2H), 2,82-2,73(m, 2H), 2,27-1,71(m, 6H), 1,27(t, 3H, J = 7,08 Hz), 1,13-1,05(m, 3H)
  • Es-MS: 414 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 49 Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-(1R)-1-hydroxymethyl-2- oxoethyl]amino]acetat(Verbindung 69)
  • a) Synthese von N-[2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2- yl)ethyl)pyrrolidinyl]-(R)-1-hydroxymethyl-2-oxoethyl]-(1,1-dimethylethyloxy)methanamid 412 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-1) erhalten wurde, und 348 mg an N-(tert-Butoxy)carbonyl-Dserin wurden unter denselben Bedingungen umgesetzt wie in Beispiel 11-a), wodurch 110 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 7,61-7,54(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,41(s, 1H), 5,55(brs, 1H), 4,49(m, 1H), 4,28- 4,13(m, 3H); 3,90-3,52(m, 4H), 3,22(brs, 1H), 2,82-2,75(m, 2H), 2,40-1,77(m, 6H), 1,44(s, 9H), 1,38(t, 3H, J = 8,76 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-(1R)-1-hydroxymethyl-2- oxoethyl]amino]ethanoat
  • 109 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch das gelbe Feststoffprodukt erhalten wurde, welches dann unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1-m) mit 0,029 ml an Ethyl-2-bromacetat umgesetzt wurde, wodurch 20 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,62-7,55(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,41(s, 1H), 4,87-4,38(m, 2H), 4,31-4,11(m, 6H), 3,93-3,46(m, 4H), 2,77(m, 2H), 2,38-1,73(m, 6H), 1,40-1,25(m, 6H)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-(1R)-1-hydroxymethyl-2- oxoethyl]amino]acetat
  • 20 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 10 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,70(s, 1H), 7,38(m, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,21-4,14(m, 5H), 3,57-3,47(m, 6H), 3,22-2,72(m, 4H), 2,29-1,70(m, 6H), 1,35(t, 3H, J = 7,09 Hz), 1,25(t, 3H, J = 7,14 Hz)
  • Es-MS: 458 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 50 Synthese von Ethyl-4-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-3-cyclopropylamino-4-oxobutanoat (Verbindung 72) a) Synthese von N-[2-[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-N-cyclopropyl(1,1- dimethylethyloxy)methanamid
  • 375 mg an 2-[2-((S)-1-2-Chloracetylpyrrolidin-2-yl)- ethyl]-1-ethylindol-6-carbonitril und 188 mg an N-Butyloxycarbonylcyclopropylamin wurden unter denselben Bedingungen umgesetzt wie in Beispiel 45-b), wodurch 413 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,53(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,36(s, 1H), 4,31(brs, 1H), 4,15(q, 2H, J = 7,28 Hz), 3,93(brs, 2H), 3,54-3,37(m, 2H), 2,81-2,76 (m, 3H), 2,58-1,75(m, 6H), 1,47(s, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,28 Hz), 0,75-0,62(m, 4H)
    • b) Synthese von Ethyl-4-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-3-[N-cyclopropyl-(1,1-dimethylethyloxy)carbonylamino]-4-oxobutanoat
  • 413 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden in 8 ml an Tetrahydrofuran gelöst und auf -78ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurden langsam tropfenweise 0,489 ml an 2 M LDA-Lösung (Lithiumdiisopropylamid- Lösung) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann während 40 Minuten gerührt. Es wurden 0,108 ml an Ethylbromacetat tropfenweise dazugegeben, und die Mischung wurde während 2 Stunden bei -30ºC gerührt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 0,5 ml an Wasser wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingedampft, mit 150 ml an Dichlormethan verdünnt, mit 50 ml an Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 1)]. Die Fraktionen,. die das reine gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 167 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,59-7,54(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,37(s, 1H), 5,11(brs, 1H), 4,19-4,09(m, 5H), 3,64-3,33(m, 2H), 3,22-3,12(m, 1H), 2,78(t, 2H, J = 8,00 Hz), 2,61-2,52(m, 1H), 2,36-1,70(m, 7H), 1,47(s, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,19 Hz), 1,23(t, 3H, J = 7,10 Hz), 0,75-0,61(m, 4H)
    • c) Synthese von Ethyl-4-[-(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-3-(cyclopropylamino)-4- oxobutanoat
  • 165 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 33 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,77(s, 1H), 7,52-7,30(m, 2H), 6,33(s, 1H), 4,23-4,14(m, 3H), 4,01-3,84(m, 3H), 3,73-3,46(m, 2H), 2,85-2,48(m, 4H), 2,12-1,71(m, 7H), 1,29(t, 3H, J = 7,14 Hz), 1,11-1,05(m, 3H), 0,40-0,22(m, 4H)
  • E5-MS: 468 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 51 Synthese von 4-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-3-cyclopropylamino-4-oxobutansäure (Verbindung 73)
  • 26 mg an Ethyl-4-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-3-cyclopropylamino-4-oxobutanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 16 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,57(s, 1H), 7,31-7,06(m, 2H), 6,27(s, 1H), 4,22(brs, 1H), 4,13-4,05(m, 2H), 3,94-3,82(m, 2H), 3,74-3,66(m, 1H), 2,79-2,71(m, 2H), 2,46(m, 2H), 2,05-1,82(m, 7H), 1,22(t, 3H, J = 7,13 Hz), 0,36-0,31(m, 4H)
  • Es-MS: 440 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 52 Synthese von Ethyl-2-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-N-cyclopentylacetylamino]acetat (Verbindung 75)
  • 100 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, und 98 mg an Ethyl-2-(2-chlor-N-cyclopentylacetylamino)acetat wurden unter denselben Bedingungen umgesetzt wie in Beispiel 42, wodurch das blaßgelbe Feststoffprodukt erhalten wurde, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 20 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81-7,32(m, 3H), 6,31(m, 1H), 4,52-4,43(m, 1H), 4,04-3,96(m, 2H), 3,80-3,48(m, 4H), 3,85(s, 3H), 3,11-2,66(m, 4H), 2,55-1,03(m, 15H), 0,80(t, 3H, J = 6,94 Hz)
  • Es-MS: 482 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 53 Synthese von 1-Methyl-2-(2-[(5)-1-(2-naphthylsulfonyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 77) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • In einem 25 ml Kolben wurden 30 mg an 1-Methyl-2- ((S)-2-pyrrolidin-2-ylethyl)indol-6-carbonitril und 36 mg an 2-Naphthalinsulfonylchlorid in 3 ml an Dichlormethan gelöst, und es wurden bei Raumtemperatur 0,055 ml an Triethylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das reine gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 26,9 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,26(s, 1H), 7,88(m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,73(d, 1H), 7,70(m, 2H), 7,64(m, 1H), 7,59(m, 1H), 7,34(d, 1H), 6,39(s, 1H), 3,79(m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,50(m, 1H), 3,34(m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,28(m, 1H), 1,99(m, 1H), 1,83(m, 1H), 1,65(m, 2H), 1,58(m, 1H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 27 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 14 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,11(s, 1H), 7,89-7,82(m, 3H), 7,64(d, 1H), 7,61-7,44(m, 4H), 7,43(d, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,77(s, 3H), 3,63(m, 1H), 3,37(m, 1H), 3,25(m, 1H), 2,85(m, 2H), 2,23(m, 1H), 1,91(m, 1H), 1,80(m, 1H), 1,59(m, 2H), 1,36(m, 1H),
  • Es-MS: 461 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 54 Synthese von 1-Methyl-2-[2-(()-1-naphthylsulfonylpyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 79) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-((S)-1-naphthylsulfonylpyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carbonitril
  • 53 mg an 1-Naphthalinsulfonylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie, in Beispiel 53-a) behandelt, wodurch 55 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,79(d, 1H), 8,12(d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,99(d, 1H), 7,54(m, 4H), 7,40(m, 1H), 7,32(m, 1H), 6,25(s, 1H), 3,99(m, 1H), 3,57(s, 3H), 3,47-3,40(m, 2H), 2,74(m, 2H), 2,11(m, 1H), 1,87-1,81(m, 3H), 1,66(m, 2H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-naphthylsulfonylpyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 51 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 25 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm) δ 8,77(d, 1H), 8,06(m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,67(d, 1H), 7,58(m, 1H), 7,52-7,40(m, 3H), 6,33(s, 1H), 3,94(m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,50-3,42(m, 2H), 2,82(m, 2H), 2,14(m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,74(m, 2H), 1,64(m, 1H)
    • Beispiel 55 Synthese von 1-Methyl-2-[2-((S)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 81)
  • 490 mg an 1-Methyl-2-[2-((S)-1-acetylpyrrolidin-2- yl)ethyl]indol-6-carbonitril wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 24 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,99(s, 1H); 7,33(m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,01(bs, 1H), 3,54(s, 3H), 3,45-3,20(m, 2H), 2,54(bs, 2H), 2,20-1,40(m, 6H), 1,97(s, 3H)
    • Beispiel 56 Synthese von 1-Methyl-2-[2-((S)-1-(2-phenyhsulfonylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 82) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-phenylsulfonylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 70 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b> erhalten wurde, und 81 mg an Phenylsulfonylessigsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 12 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,94-7,91(m, 2H), 7,65(d, 1H, J = 7,50 Hz), 7,57-7,51(m, 4H), 7,29(d, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,23-4,10(m, 3H), 3,68(s, 3H), 3,75-3,66 (m, 2H), 2,80(t, 3H, J = 8,00 Hz), 2,22-1,79(m, 6H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-(2-phenylsulfonylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 12 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 4 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,98-7,93(m, 3H), 7,74-7,62(m, 4H), 7,47(d, 1H, J = 8,30 Hz), 6,47(s, 1H), 4,15 (bs, 1H), 3,82(s, 3H), 3,66-3,62(m, 2H), 3,33(s, 2H), 2,89(t, 2H), 2,20-1,84(m, 6H)
    • Beispiel 57 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 83) a) Synthese von tert-Butyl-(R)-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 17 g an 1-Ethyl-2-[((S)-pyrrolidin-2-yl)ethyl]indol- 6-carbonitril und 17,8 g an (R)-N-(tert-Butoxycarbonyl)- prolin wurden in Dichlormethan aufgelöst und 18,3 g an WSClHcldazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach einer Zugabe von Wasser zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (50 : 1)], wodurch 24 g der Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten wurden.
  • Es-MS: 465 (M+1)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60-7,51(m, 2H), 7,32-7,24(m, 1H), 6,41-6,33(m, 1H), 4,52-4,47(m, 1H), 4,40- 4,28(m, 1H), 4,16(q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,79-3,62 (m, 2H), 3,50-3,44(m, 2H), 2,83-2,79(m, 2H), 2,15-1,85(m, 108), 1,43-1,40(m, 9H), 1,35(t, J = 7,20 Hz, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-[1-((R)-pyrrolidin-2- yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril (Verbindung II-a)
  • 24 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 11 g der Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60-7,56(m, 2H), 7,31-7,26(m, 1H), 6,43(s, 1H), 4,41-4,37(m, 1H), 4,20-4,13(m, 3H), 3,64-3,61(m, 1H), 3,41-3,34(m, 3H), 2,81- 2,78(m, 2H), 2,43-2,38(m, 2H), 2,17-1,82(m, 8H), 1,38(t, J = 7,20 Hz, 3H)
    • c) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 50 mg der Verbindung II-a, welche oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 27 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(s, 1H), 7,59-7,31(m, 2H), 6,39(s, 1H), 4,21-4,05(m, 3H), 3,68-3,46(m, 3H), 3,10-2,66(m, 4H), 2,27-1,52(m, 108), 1,30(t, 3H, J = 7,15 Hz)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ 3480, 1650, 1025
  • Es-MS: 382 (M+I)&spplus;
    • Beispiel 58 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 84) a) Synthese von 1-Methyl-2-[(2S)-[1-((2R)-pyrrolidin-2- yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitritril (Verbindung II-b)
  • 300 mg der Verbindung I-b, die in Beispiel 2-b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in den Beispielen 57-a) und 57-b) behandelt, wodurch 200 mg der Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,63(s, 1H), 7,38(d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,30(s, 1H), 4,25(t, 3H), 4,10-4,00(m, 1H), 3,65(s, 3H), 3,45-3,20(m, 2H), 2,80-2,70(m, 2H), 2,45-2,30(m, 1H), 2,30-2,15(m, 1H), 2,1-1,6 (m, 1H)
    • b) Synthese von Methyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 50,0 mg der Verbindung II-b, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Es wurden 24 ul an Triethylamin dazugegeben, und nach 20 Minuten wurden tropfenweise 16 ul an Methylbromacetat zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Wasser zugegeben und die Reaktionslösung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], wodurch 28 mg der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56-7,48(m, 2H), 7,32(m, 1H), 6,44(s, 1H), 4,28-4,15(bs, 1H), 3,86(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,67(s, 3H), 3,50(m, 2H), 2,82(m, 4H), 2,37-1,60(m, 12H)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonylllpyrrolidinyl]acetat
  • 26 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden in 15 ml an mit HCl-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Man lies die Reaktionslösung bei Raumtemperatur während einem Tag stehen und konzentrierte sie dann unter reduziertem Druck. Das verbleibende HCl wurde während 5 Stunden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Das getrocknete Produkt wurde dann in 15 ml an mit NH&sub3;-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Nach einem Tag wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (1 : 1)], wodurch 12 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,94(s, 1H), 7,68(d, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,52(s, 1H), 4,30(bs, 1H), 3,92(m, 1H), 3,80-3,50(m, 7H), 3,28(m, 1H), 3,15-2,90(m, 3H), 2,40-1,75(m, 12H), 1,25(t, 3H)
    • Beispiel 59 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]azetidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 85)
  • a) Synthese von Methyl-(S)-2-azetidincarboxylat 900 mg an Azetidin-(S)-2-carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-g) behandelt, wodurch 1 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
    • b) Synthese von Methyl-(S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-2-azetidincarboxylat
  • 1 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-h) behandelt, wodurch 1,8 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 4,61(m, 1H), 4,02(m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,77(s, 3H), 2,50(m, 1H), 2,17(m, 1H), 1,42(s, 9H)
    • c) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-formylazetidincarboxylat
  • 1,7 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-i) behandelt, wodurch 1,4 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 4,45(m, 1H), 3,92-3,77(m, 2H), 3,50(m, 1H), 2,30-2,08(m, 2H), 1,42(5, 9H)
  • Es-MS: 187 (M+2)&spplus;
    • d) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)vinyl]azetidincarboxylat
  • 3,8 g an 6-Cyano-1-ethylindol-2-methyltriphenylphosphoniumbromid und 1,3 g an tert-Butyl-(S)-2-formylazetidincarboxylat, welches oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) behandelt, wodurch 1,7 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,61(s, 1H), 6,55(d, 1H), 4,88(m, 1H), 4,21(q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,92(m, 2H), 2,49(m, 1H), 2,10(m, 1H), 1,43(m, 9H), 1,38(m, 3H)
    • e) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]azetidincarboxylat
  • 1,6 g der Verbindung, welche oben unter d) erhalten wurde, würden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 1,2 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,59(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,36(m, 1H), 4,14(q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,86 (m, 2H), 2,83(m, 2H), 2,33(m, 2H), 2,10(m, 1H), 1,92(m, 1H), 1,46(s, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,2 Hz)
    • f) Synthese von 2-[2-((S)-2-Azetidinyl)ethyl-1-ethylindol-6-carbonitril
  • 1,1 g der Verbindung, welche oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 0,75 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    • g) Synthese von tert-Butyl-(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]azetidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 730 mg der Verbindung, die oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 920 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,54(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,54(m, 1H), 4,10(m, 3H), 3,53(m, 1H), 2,93(m, 1H), 2,48(m, 1H), 2,30(m, 2H), 2,07(m, 4H), 1,87(m, 2H), 1,44(s, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,1 Hz)
    • h) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)-2-acetidinyl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 900 mg der Verbindung, die oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 660 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,53(m, 1H), 4,15(q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,63(m, 1H), 3,20(m, 1H), 2,88(m, 3H), 2,49(m, 2H), 2,02(m, 3H), 1,82(m, 2H), 1,70(m, 1H), 1,36(t, 3H, J = 7,1 Hz)
    • i) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[((S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]azetidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 650 mg der Verbindung, die oben unter h) erhalten wurde, und 0,31 ml an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 690 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,55(m, 1H), 4,16(m, 5H), 3,51(m, 2H), 3,20(m, 1H), 2,92-2,75(m, 3H), 2,46(m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,92(m, 4H), 1,36(t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,25 (m, 3H)
    • j) Synthese von Ethyl-2-[(2)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]azetidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 680 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 90 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ (m, 1H), 7,53(m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,33(s, 1H), 5,08-4,65(br, 2H), 4,54(m, 1H), 4,17(m, 5H), 3,69(m, 1H), 3,48(m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,19(m, 1H), 2,88-2,73(m, 3H), 2,45(m, 2H), 2,13(m, 2H), 1,90(m, 4H), 1,36(t, 3H), 1,24 (t, 3H)
  • IR (KBr): 3250, 2900, 1720, 1620, 1460 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 454 (M+1)&spplus;, 477 (M+Na)
    • Beispiel 60 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 86) a) Synthese von Methyl-2[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl)pyrrolidinyl]acetat
  • 615 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst, und es wurden bei Raumtemperatur 0,39 ml an Triethylamin dazugegeben. Nach 20 Minuten wurden tropfenweise 280 mg an Methylbromacetat dazugegeben. Nach 20 Minuten wurde Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (50 : 1)], wodurch 406 mg der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60-7,47(m, 2H), 7,29(s, 1H), 6,44(s, 1H), 4,25(bs, 1H), 4,20-4,10(m, 2H), 3,83(bs, 1H), 3,67(s, 3H), 3,60-3,43(m, 2H), 3,25-3,17(m, 1H), 2,88-2,72(m, 3H), 2,38-1,62(m, 12H), 1,36(t, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 406 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden in 30 ml an mit HCl-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Man lies die Reaktionslösung bei Raumtemperatur während 2 Tage stehen und konzentrierte sie dann unter reduziertem Druck. Das verbleibende HCl wurde während 5 Stunden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Das getrocknete Produkt wurde dann in 30 ml an mit NH&sub3;-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Nach 2 Tagen wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und der dabei erhaltenen Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (1 : 1)], wodurch 246 mg der Titelverbindung als ein weißer schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,88(s, 1H), 7,57(d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,47(s, 1H), 4,43-4,18(m, 3H), 4,18-4,03. m, 2H), 3,78(m, 1H), 3,74-3,45(m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,12-1,60(m, 12H), 1,35(t, 3H), 1,18(t, 3H)
    • Beispiel 61 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]piperidyl]carbonyl]pyrrolidinylllacetat (Verbindung 87) a) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-(methoxycarbonyl)piperidincarboxylat
  • In einem 100 ml Kolben wurden 5 g an 1-((tert- Butyl)oxycarbonyl)piperidin-(S)-2-carbonsäure und 3,2 g an NaHCO&sub3; in 50 ml an N,N-Dimethylformamid gelöst, und es wurden 1,8 ml an Iodmethan dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch 4,5 g der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 4,94-4,73(brs, 1H), 3,97(br, 1H), 3,73(s, 3H), 2,95-2,88(br, 1H), 2,21(m, 1H), 1,65(m, 3H), 1,45(br, 9H), 1,25(m, 2H)
    • b) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-formylpiperidincarboxylat
  • 3 g an tert-Butyl-(S)-2-(methoxycarbonyl)piperidincarboxylat, welches oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-i) behandelt, wodurch 2 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 9,59(s, 1H), 4,58(br, 1H), 4,08- 3,89(br, 1H), 2,91(br, 1H), 2,14(m, 1H), 1,66(m, 3H), 1,46(br, 9H), 1,25(m, 2H)
    • c) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)vinyl]piperidincarboxylat
  • 4 g an 6-Cyano-1-ethylindol-2-methyltriphenylphosphoniumbromid und 1,9 g an tert-Butyl-(S)-2-formylpiperidincarboxylat, welches oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 1,8 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,62(m, 1H), 6,43(m, 1H), 6,27(m, 1H), 5,39(m, 1H), 4,18(m, 2H), 4,11(m, 1H), 2,99(m, 1H}, 1,79(m, 2H), 1,69(m, 2H), 1,48(m, 2H), 1,34(m, 3H), 1,25(m, 9H)
  • Es-MS: 380(m+1)&spplus;
    • d) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]piperidincarboxylat
  • 1,5 g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 1,5 g der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,27(m, 1H), 6,35(s, 1H), 4,41(br, 1H), 4,15(m, 2H), 4,02(m, 1H), 2,68(m, 3H), 2,16(m, 1H), 1,83(m, 1H), 1,67- 1,61(br, 6H), 1,45(s, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,2 Hz)
    • e) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-(2-piperidyl)ethyl]indol-6- carbonitril
  • 1,5 g der Verbindung, welche oben unter d) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 1,1 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,47(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,31(s, 1H), 4,63-4,51 (br, 1H), 4,11(q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,18(m, 1H), 2,80(m, 3H), 1,95-1,85(m, 4H), 1,62(m, 1H), 1,40(m, 3H), 1,31(t, 3H, J = 7,2 Hz)
  • Es-MS: 282 (M+1)&spplus;
    • f) Synthese von tert-Butyl-(R)-2-[[(2)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]piperidyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 1,1 g der Verbindung, welche oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 860 mg der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,54(m, 2H), 7,26(m, 1H), 6,33(s, 1H), 4,98(m, 1H), 4,64(m, 1H), 4,16(m, 2H), 3,78(m, 1H), 3,57(m, 1H), 3,47(m, 1H), 3,21(m, 1H), 2,74(m, 2H), 1,88(m, 3H), 1,73-1,64(br, 5H), 1,45(m, 9H), 1, 38(m, 3H)
  • Es-MS: 479 (M+1) +
    • g) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2-yl- carbonyl)-2-piperidyl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 670 mg der Verbindung, die oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 440 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    • h) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]piperidyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 430 mg der Verbindung, die oben unter g) erhalten wurde, und 0,19 ml an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 320 mg der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,53(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,36(s, 1H), 4,98(br, 1H), 412(m, 5H), 3,92(m, 2H), 3,59(m, 2H), 3,23(m, 1H), 3,06(m, 1H), 2,79-2,62(m, 4H), 2,16(m, 3H), 1,91-1,85(br, 5H), 1,28(m, 3H), 1,21(m, 3H)
  • Es-MS: 465 (M+1)&spplus;
    • i) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]piperidyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 300 mg der Verbindung, die oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 60 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,88(s, 1H), 7,52(m, 1H, 7,30(m, 1H), 6,32(s, 1H), 4,97(br, 1H), 4,14(m, 4H), 3,93(m, 1H), 3,26(m, 1H), 3,11(m, 1H), 2,74(m, 2H), 2,18(br, 2H), 1,86(m, 4H), 1,67(br, 6H), 1,33(m, 3H), 1,23(m, 3H)
  • IR(KBr): 3430, 2900, 1640 cm&supmin;¹
  • Beispiel 482(M+1)&spplus;
    • Beispiel 62 Synthese von 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]essigsäure (Verbindung 88)
  • 720 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl] acetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 583 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,83(s, 1H), 7,55(d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,25(d, 1H, J = 8,36 Hz), 6,36(s, 1H), 4,25- 4,03(m, 3H), 3,62(m, 1H), 3,52-3,38(m, 2H), 3,16- 3,03(m, 2H), 2,73(m, 2H), 2,37-1,46(m, 12H), 1,24(t, 3H)
  • Es-MS: 440(M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3200, 1600 cm&supmin;¹
    • Beispiel 63 Synthese von 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]piperidyl]carbonyl]pyrrolidinyl]essigsäure (Verbindung 89)
  • In einem 50 ml Kolben wurden 140 mg an Ethyl-2-[(R)- 2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]piperidyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat in 10 ml an Ethanol gelöst, und es wurden 0,5 ml an 2 N NaOH dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (1 : 1)] Silica, wodurch 60 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,87(m, 1H), 7,59(m, 1H), 7,42(m, 1H), 6,42(m, 1H), 4,25(m, 2H), 3,64(m, 1H), 3,20(m, 1H), 3,15(m, 1H), 2,78(m, 2H), 2,31(m, 2H), 1,91(br, 2H), 1,77-1,68(br, 6H), 1,36(m, 3H)
  • IR(KBr): 3400, 3000, 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 454(M+1)&spplus;, 476(M+Na), 498(M+2Na)
    • Beispiel 64 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methylpyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 97) a) Synthese von (R)-4-Hydroxy-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carbonsäure
  • In einem 1 l Kolben wurden 25 g ari (R)-4-Hydroxy-L- prolin in 350 ml an 4 N NaOH-Lösung gelöst und dann auf -20ºC gekühlt. Zu der resultierenden Lösung wurden tropfenweise 41 ml an Benzylchlorformiat gegeben und die Reaktionsmischung während einer Stunde bei -20ºC gerührt. Nachdem die Umsetzung vollendet war, wurde die Reaktionslösung mit wäßriger 2 N HCl-Lösung auf pH 4 eingestellt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch 31,5 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
    • b) Synthese von (S)-4-Oxo-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carbonsäure
  • In einem 500 ml Kolben wurden 37,2 g an CrO&sub3; und eine kleine Menge an Eiswasser vermischt, und es wurden tropfenweise 30,8 ml an konzentrierter Schwefelsäure dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser verdünnt, um 140 ml an 8 N Chromsäure herzustellen. In einem 2 l Kolben wurden 31,5 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, in 800 ml an Aceton gelöst, und es wurden langsam 140 ml an wie oben hergestellter 8 N Chromsäure dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und es wurde tropfenweise Methanol zugegeben, um die Umsetzung zu vollenden. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft, wodurch 28,4 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 10,0(br, 1H), 7,30(s, 5H), 5,15(m, 2H), 4,90(m, 1H), 5,95(m, 2H), 2,95(m, 1H), 2,65(m, 1H)
  • Es-MS: 264 (M+1)&spplus;
    • c) Synthese von Phenylmethyl-(S)-4,4-dimethoxy-2- (methoxycarbonyl)pyrrolidincarboxylat
  • In einem 100 ml Kolben wurden 4,0 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, in 40 ml an Methanol gelöst, und es wurden bei 0ºC langsam 1,08 ml an Thionylchlorid dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Nachdem die Umsetzung vollendet war wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 2)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 4,2 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,30(m, SH), 5,30-5,0(m, 2H), 4,45(m, 1H), 3,80(s, 2H), 3,55(m, 3H), 3,15(s, 6H), 2,35(m, 1H), 2,20(m, 1H)
  • Es-MS: 324 (M+1)&spplus;
    • d) Synthese von Methyl-(S)-4-oxo-1-(benzyloxycarbonyl)- pyrrolidon-2-carboxylat
  • In einem 100 ml Kolben wurden 3,0 g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, in 90 ml an Aceton gelöst und es wurde dann TsOH·H&sub2;O zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Nachdem die Umsetzung vollendet war, wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 2)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 3,2 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,35(m, 5H), 5,20(m, 2H), 4,80(m, 1H), 4,0(s, 2H), 3,80(d, 3H), 2,95(m, 1H), 2,55(dd, 1H, J = 18,85 Hz, 2,67 Hz)
  • Es-MS: 278(M+1)&spplus;
    • e) Synthese von Methyl-(S)-4-methylen-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidincarboxylat
  • In einem 100 ml Kolben wurden 10,0 g an Methyltriphenylphosphoniumbromid in 50 ml an Tetrahydrofuran gelöst und langsam tBuOK dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden gerührt. Es wurden langsam tropfenweise 3,11 g der in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran gelösten Verbindung, welche oben unter d) erhalten wurde, zugegeben und die Mischung während 2 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung mit einer kleinen Menge an Wasser gestoppt worden war, wurde die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand zweimal mit Ethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 5)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 1,5 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,35(br, 5H), 5,20(m, 2H), 5,0(br, 2H), 4,55(m, 1H), 4,15(br, 2H), 3,65(d, 3H), 3,0(m, 1H), 2,65(d, 1H, J = 16,0 Hz)
  • Es-MS: 276 (M+1)&spplus;
    • f) Synthese von Methyl-(S)-4-methyl-1-[tert-butoxycarbonyl]pyrrolidin-2-carboxylat
  • 1,5 g der Verbindung, welche oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 540 mg an gelblichem flüssigem Produkt erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-h) behandelt wurde, wodurch 887 mg der Titelverbindung als eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 4,20(m, 2H), 3,70(br, 3H), 3,0(t, 1H, J = 10,05 Hz), 2,40(m, 1H), 2,20(m, 1H), 1,50- 1,30(br, 9H), 1,20(m, 1,20(m, 1H), 1,0(br, 3H)
  • Es-MS: 224 (M+1)&spplus;
    • g) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-formyl-(S)-4-methylpyrrolidincarboxylat
  • 880 mg der Verbindung, die oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-i) behandelt, wodurch die Titelverbindung als eine gelbe Flüssigkeit in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    • h) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)vinyl]-(S)-4-methylpyrrolidincarboxylat
  • 2,85 g an 6-Cyano-1-ethylindol-2-ethyltriphenylphosphoniumbromid, das in Beispiel 1-f) erhalten wurde, und die Verbindung, welche oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) behandelt, wodurch 800 mg der Titelverbindung als eine gelbe fluoreszierende Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60(m, 2H), 7,25(m, 1H), 6,65(s, 1H), 6,60-6,40(br, 1H), 6,25(dd, 1H, J = 15,63 Hz), 4,40(m, 1H), 4,20(q, 2H, J = 7,24 Hz), 4,0-3,45(m, 2H), 2,45-2,10(m, 2H), 1,60-1,30(m, 12H), 1,25(m, 1H), 1,05(d, 3H, J = 6,51 Hz)
  • Es-MS: 380 (M+1)&spplus;
    • i) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methylpyrrolidincarboxylat
  • 800 mg der Verbindung, die oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 710 mg der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(m, 2H), 7,25(m, 1H), 6,30(s, 1H), 4,15(q, 2H, J = 7,24 z), 3,90-3,60(m, 2H), 2,70(m, 3H), 2,30(m, 2H), 2,10(m, 1H), 1,85(m, 1H), 1,45(s, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,24 Hz), 1,25(m, 1H), 1,10(d, 3H, J = 6, 46 Hz)
  • Es-MS: 382 (M+1)&spplus;
    • j) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-((S)-4-methyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 430 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 401 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,45(m, 2H), 7,25(m, 1H), 6,25(s, 1H), 4,05 2H, J = 7,24 Hz), 3,60 m, 2H), 3,35(m, 1H), 2,90-2,65(m, 3H), 2,40-2,20(m, 3H), 2,15(m, 1H), 1,25(t, 3H, J = 7,24 Hz), 1,10(d, 3H, J = 6,46 Hz)
  • Es-MS: 282(M+1)&spplus;
    • k) Synthese von tert-Butyl-(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methylpyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 400 mg der Verbindung, die oben unter j) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 370 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(m, 2H), 7,25(m, 1H), 6,30(m, 1H), 4,40(m, 1H), 4,10(m, 2H), 3,60(m, 2H), 3,40(m, 1H), 3,10(m, 1H), 2,80(m, 3H), 2,60-1,80 (m, 6H), 1,80-1,10(m, 13H, J = 6,46 Hz), 1,05(d, 3H, J = 6,46 Hz)
  • Es-MS: 479(M+1)&spplus;
    • 1) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-4-methyl-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-(S)-2-yl]ethyl]indol-6- carbonitril
  • 270 mg der Verbindung, die oben unter k) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 220 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(m, 2H), 7,25(m, 1H), 6,40(s, 1H), 4,15(q, 2H, J = 7,24 Hz), 3,80(m, 1H), 3,25(m, 1H), 3,0(m, 2H), 2,80(m, 2H), 2,50(m, 1H), 2,20(m, 2H), 2,0-1,60(m, 4H), 1,50-1,20(m, 4H), 1,05(d, 3H, J = 6,46 Hz)
  • Es-MS: 379(M+1)&spplus;
    • m) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-4-methyl-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-(S)-2-yl]ethyl]indol-6- carbonitril
  • 150 mg der Verbindung, die oben unter l) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 247 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(m, 2H), 7,25(m, 1H), 6,40(s, 1H), 4,20-4,00(m, 4H), 3,95-3,75(m, 2H), 3,50(q, 2H), 3,20(m, 1H), 3,0-2,70(m, 4H), 2,60(m, 1H), 2,35(m, 1H), 2,20-1,70(m, 7H), 1,35(t, 3H, J = 7,22 Hz), 1,25(m, 4H), 1,10(d, 3H, J = 6,43 Hz)
  • Es-MS: 466 (M+1)&spplus;
    • n) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methylpyrrolidinyl] carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 240 mg der Verbindung, die oben unter m) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 71 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,80(s, 1H), 7,50(d, 1H), 7,40(d, 1H), 6,40(s, 1H), 4,30-4,10(m, 4H), 3,90-3,70(m, 2H), 3,50(q, 2H), 3,20(m, 1H), 3,0-2,65(m, 4H), 2,60(m, 1H), 2,30(m, 1H), 2,20-1,70(m, 7H), 1,35(t, 3H, J = 7,08 Hz), 1,25(t, 3H, J = 7,11 Hz), 1,05(d, 3H, J = 6,41 Hz)
  • Es-MS: 482 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr) 3100, 2950, 1750, 1650 cm&supmin;¹
    • Beispiel 65 Synthese von 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]-(S)-4-methylpyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]essigsäure (Verbindung 98)
  • 42 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methylpyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat, das in Beispiel 64 erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 27 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): δ 7,70(s, 1H), 7,40(d, 1H), 7,20(d, 1H), 6,25(s, 1H), 4,20-3,80(m, 3H), 3,65(m, 1H), 3,75-2,50(m, 6H), 2,50-1,40(m, 9H), 1,15(m, 3H), 0,95(m, 3H)
  • Es-MS: 454 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3200, 2950, 2850, 1650 cm&supmin;¹
    • Beispiel 66 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methoxypyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 99) a) Synthese von (4R)-4-Hydroxy-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-(S)-2-carbonsäure
  • In einem 250 ml Kolben wurden 10 g an (R) -4-Hydroxypyrrolidin-(S)-2-carbonsäure und 140 ml an 4 N NaOH gegeben und auf -20ºC gekühlt, und es wurden langsam 17 ml an Benzylchlorformiat zugegeben. Die Reaktionslösung wurde während einer Stunde bei -20ºC gerührt und mit Ethylether und Wasser extrahiert. Die Etherschicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit 2 N wäßriger HCl-Lösung angesäuert und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft, wodurch 17,3 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,30(m, 5H), 5,17(m, 2H), 4,52(m, 1H), 4,45(m, 1H), 3,60(m, 2H), 2,24(m, 24 (m, 2H)
    • b) Synthese von 4-Oxo-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin- (S)-2-carbonsäure
  • In einem 1 l Kolben wurden 16 g der Verbindung, welche oben unter ä) erhalten wurde, in 600 ml an Aceton gelöst und dann bei -10ºC langsam 64 ml an 8 N Chromsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 4 Stunden bei -10ºC gerührt und 40 ml an Methanol dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde filtriert. Zu dem Filtrat wurde Wasser gegeben und die Mischung zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (10 : 1)], wodurch 12 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,34(s, 5H), 5,16(m, 1H), 5,09(m, 1H), 4,69(m, 1H), 3,92(s, 2H), 2,87(m, 1H), 2,64(m, 1H)
  • Es-MS: 264(M+1)&spplus;
    • c) Synthese von (S)-4-Hydroxy-1-benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-(S)-2-carbonsäure
  • In einem 250 ml Kolben wurden 4,6 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, in 164 ml an Methanol gelöst und bei -10ºC langsam 2,6 g an in 11 ml an Wasser gelöstem NaBH&sub4; zugegeben. Die Reaktionslösung wurde während ungefähr 2,5 Stunden bei -10ºC bis 0ºC gerührt und dann eingedampft, um Methanol zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden ungefähr 100 ml an 2 N wäßriger NaOH-Lösung gegeben und dann während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0ºC gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (3 : 1)], wodurch 3,2 g der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,30(m, 5H), 6,90(br, 1H), 5,12(m, 2H), 4,43(m, 2H), 3,64(m, 1H), 3,54(m, 1H), 2,21(br, 2H)
  • Es-MS: 266 (M+1)&spplus;
    • d) Synthese von (S)-4-Methoxy-1-benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-(S)-2-carbonsäure
  • In einem 100 ml Kolben wurden 3 g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, in 40 ml an Tetrahydrofuran gelöst, und es wurden langsam 0,95 g an 60% NaH zugegeben. Die Reaktionslösung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und es wurden 1,48 ml an Iodmethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und dann während 10 Stunden bei Raumtemperatur und eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit 2 N HCl angesäuert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (3 : 1)], wodurch 3,2 g der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,31(m, 5H), 5,17(m, 2H), 4,46(m, 1H), 3,94(m, 1H), 3,64(m, 2H), 3,26(s, 3H), 2,45- 2,38(m, 1H), 2,22(m, 1H)
  • Es-MS: 280(M+1)&spplus;, 302(M+Na)
    • e) Synthese von Phenylmethyl-(S)-4-methoxy-(S)-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidincarboxylat
  • In einem 100 ml Kolben wurden 13 ml an Methanol gegeben, und es wurden bei 0ºC langsam 0,93 ml an Thionylchlorid dazugegeben. Dazu wurden 3,1 g der Verbindung, welche oben unter d) erhalten wurde, gelöst in 11 ml an Methanol, gegeben und die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (3 : 1)], wodurch 2,4 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,31(m, 5H), 5,17(m, 2H), 4,45(m, 1H), 3,93(m, 1H), 3,72(m, 2H), 3,67(s, 3H), 3,25(s, 3H), 2,32-2,22(m, 2H)
  • Es-MS: 294 (M+1)&spplus;
    • f) Synthese von Phenylmethyl-(S)-2-formyl-(S)-4-methoxypyrrolidincarboxylat
  • 2,3 g der Verbindung, welche oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-i) behandelt, wodurch 1,4 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,33(m, SH), 5,16(m, 2H), 4,19(m, 1H), 3,92(m, 1H), 3,73(m, 1H), 3,52(m, 1H), 3,22(s, 3H), 2,38(m, 1H), 2,14(m, 1H)
  • Es-MS: 264 (M+1)&spplus;
    • g) Synthese von Phenylmethyl-(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)vinyl]-(S)-4-methoxypyrrolidincarboxylat
  • 2,3 g an 6-Cyano-1-ethylindol-2-methyltriphenylphosphoniumbromid und 1,2 g an Phenylmethyl-2-formyl-4-methoxypyrrolidincarboxylat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel umgesetzt 1-j), wodurch 1,7 g der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58(br, 2H), 7,36-7,21(br, 6H), 6,64(m, 1H), 6,47(m, 1H), 5,14(m, 2H), 4,21(m, 1H), 4,00(m, 2H), 3,68-3,58(br, 2H), 3,34(s, 3H), 2,34(m, 1H), 1,23-1,20(m, 4H)
  • Es-MS: 452(M+Na)
    • h) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-(S)-4-methoxy)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 1,6 g der Verbindung, welche oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 500 mg der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58(m, 2H), 7,27(m, 1H), 6,30(s, 1H), 4,16(q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,91(m, 1H), 3,28(s, 3H, 3,15(m, 2H), 2,92-2,78(m, 4H), 2,24(m, 1H), 2,02(m, 2H), 1,34(t, 3H, J = 7,1 Hz)
  • Es-MS: 298(M+1)&spplus; .
    • i) Synthese von tert-Butyl-(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methoxypyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 450 mg der Verbindung, die oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 500 mg der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm):δ 7,55(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,39(m, 1H), 4,37(m, 1H), 4,16(m, 2H), 4,03(m, 1H), 3,62(m, 1H), 3,32(s, 3H), 2,82(m, 2H), 2,12-1,96(br, 4H), 1,85(m, 2H), 1,40(m, 9H), 1,33(m, 3H)
    • j) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-4-methoxy-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-(S)-2-yl]ethyl]indol-6- carbonitril
  • 580 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 450 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,32(m, 1H), 6,42(5, 1H), 4,28(m, 1H), 4,15(m, 2H), 4,01(m, 1H, 3,75(m, 1H), 3,65(m, 1H), 3,33(s, 3H), 3,21(m, 1H), 2,80(m, 2H), 2,45(m, 1H), 2,10(m, 2H), 1,99-1,79(br, 7H), 1,36(m, 3H)
    • k) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methoxypyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 440 mg der Verbindung, die oben unter j) erhalten wurde, und 0,19 ml an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 380 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • Es-MS: 481 (M+1)&spplus;
    • l) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]-(S)-4-methoxypyrrolidinyl]carbonyl] pyrrolidinyl] acetat
  • 360 mg der Verbindung, die oben unter k) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 90 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • IR(KBr): 3300, 3000, 1750, 1640 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 498(M+1)&spplus;
    • Beispiel 67 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]propionat (Verbindung 109) a) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolldinyl]propionat
  • 300 mg (0,823 mmol) an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-pyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril wurden in 15 ml an Acetonitril gelöst, und es wurden 0,29 ml (1,646 mmol) an Diisopropylethylamin und 0,22 ml (1,646 mmol) an Ethyl-2-brompropionat dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC erwärmt, während 4 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], wodurch 310 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • Es-MS: 464 (M+1)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,56(m, 2H), 7,34-7,28(m, 1H), 6,46(s, 1H), 4,31(br, 1H), 4,21-4,14(m, 4H), 3,80-3,75(m, 1H), 3,61-3,53(m, 3H), 3,23-3,19(m, 1H), 2,86-2,81(m, 3H), 2,34-2,31(m, 1H), 2,01- 1,77(m, 9H), 1,42-1,36(m, 3H), 1,32-1,22(m, 6H)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]propionat
  • 310 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 220 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,93-7,89(m, 1H), 7,64-7,58(m, 1H), 7,48-7,42(m, 1H), 6,46-6,42(m, 1H), 4,34- 4,30(m, 3H), 4,18-4,14(m, 2H), 3,91-3,81(m, 1H), 3,65-3,61(m, 3H), 3,15-3,11(m, 1H), 2,88-2,81(m, 3H), 2,21-1,85(m, 10H), 1,42-1,27(m, 9H)
  • IR(KBr): 3300, 2980, 1720, 1680, 1640, 1540 cm&supmin;¹ Es-MS: 482 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 68 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat (Verbindung 110) a) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat
  • 100 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 80 ul an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 45-b) umgesetzt, wodurch 88 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58(m, 2H), 7,27(m, 1H), 6,40(d, 1H), 4,38(m, 1H), 4,15(m, 4H), 3,69(m, 1H), 3,54(m, 2H), 3,30-3,10(m, 1H), 2,82(m, 3H), 2,30(m, 1H), 2,18-1,55(m, 12H), 1,42-1,17(m, 6H), 0,89(m, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat
  • 88 mg der Verbindung aus obigem a) wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 24 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,00-6,24(m, 4H), 4,24(m, 5H), 3,64(m, 1H), 3,52(m, 2H), 3,41-3,10(m, 3H), 2,83(m, 5H), 2,31(m, 1H), 2,18-1,54(m, 8H), 1,44-1,10(m, 6H), 0,84(m, 3H)
    • Beispiel 69 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat (Verbindung 111) a) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat
  • 135 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 155 ul an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 45-b) umgesetzt, wodurch 112 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58(m, 2H), 7,28(d, 1H), 6,45(d, 1H, J = 8,20 Hz), 4,30-4,00(m, 6H), 3,71-3,31(m, 3H), 3,25-3,05(m, 1H), 2,82(m, 3H), 2,45-2,20(m, 1H), 2,13-1,55(m, 11H), 1,38-1,12(m, 10H), 0,85(t, 1H)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat
  • 112 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 73 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeCH-d&sub4;, ppm): δ 7,82(s, 1H), 7,62(d, 1H, J = 11,71 Hz), 7,34(d, 1H, J = 7,80 Hz), 6,46(d, 1H, J = 11,14 Hz), 4,40-4,05(m, 6H), 3,75-3,40(m, 3H), 3,30- 3,05(m, 1H), 2,99-2,66(m, 3H), 2,50-2,30(m, 1H), 2,13-1,52(m, 11H), 1,50-1,10(m, 10H), 0,90-0,70(m, 3H)
  • Es-MS: 524 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 70 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyllpyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2-phenylacetat (Verbindung 112) a) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2-phenylacetat
  • 300 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 300 mg an Ethyl-2-bromphenyl acetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel umgesetzt 45-b), wodurch 300 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,63-7,57(m, 2H), 7,51-7,48(m, 2H), 7,34-7,29 (m, 4H), 6,43(s, 1H), 4,65(s, 1H), 4,24-4,19(m, 3H), 4,11-4,04(m, 3H), 3,45-3,41(m, 2H), 3,06-3,03(m, 1H), 2,84-2,71(m, 3H), 2,30- 2,20(m, 2H), 1,98-1,82(m, 8H), 1,42(t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,08(t, J = 7,10 Hz, 3H)
  • Es-MS: 526(M+1)&spplus;
    • b) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2-phenylacetat
  • 130 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 80 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,04-7,95(m, 1H), 7,78-7,67(m, 1H), 7,50-7,45(m, 2H), 7,31-7,24(m, 4H), 6,51(m, 1H), 4,52(m, 1H), 4,37-4,34(m, 2H), 4,09-4,04(m, 3H), 3,49-3,44(m, 1H), 3,20-3,09(m, 2H), 2,98- 2,65(m, 4H), 2,20-1,75(m, 10H), 1,47-1,42(m, 3H), 1,13-1,06(m, 3H)
  • Es-MS: 544 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 71 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2-(3-brom-4-methoxyphenyl)acetat (Verbindung 113) a) Synthese von Ethyl-2-brom-2-(3-brom-4-methoxyphenyl)- acetat.
  • 4,3 g (0,0259 mol) an 4-Methoxyphenylessigsäure wurden in 10 ml an Thionylchlorid gelöst, und die resultierende Lösung wurde während 18 Stunden bei 70ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml an Kohlenstofftetrachlorid und dann 5,54 g (0,0331 mol) an N-Bromsuccinimid und 5 Tropfen an 48%iger wäßriger HBr-Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und filtriert, um die unlöslichen Materialien zu entfernen. Zu dem Filtrat wurden 50 ml an Ethanol gegeben und die Mischung während 30 Minuten gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 9)], wodurch 1,5 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,72(d, J = 2,23 Hz, 1H), 7,45(dd, 1H, J = 2,22 Hz, 8,50 Hz), 6,93(d, 1H, J = 8,50 Hz), 5,28(s, 1H), 4,32-4,25(m, 2H), 3,93(s, 3H), 1,32(t, 3H, J = 7,00 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2-(3-brom-4-methoxyphenyl)acetat
  • 100 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 80 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 170 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,69-7,57(m, 3H), 7,40-7,29(m, 2H), 6,82)(m, 1H), 6,44(m, 1H), 6,44(m, 1H), 4,60(m, 1H), 4,24- 4,21(m, 3H), 4,09-3,98(m, 3H), 3,78(m, 3H), 3,41- 3,37(m, 2H), 3,24-3,05(m, 2H), 2,81-2,75(m, 2H), 2,21-1,72(m, 10H), 1,45-1,39(m, 3H), 1,24-1,08(m, 3H)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2-(3-brom-4-methoxyphenyl)acetat
  • 170 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 70 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,85-7,75(m, 1H), 7,57-7,42(m, 2H), 7,33-7,29(m, 2H), 6,96-6,78(m, 1H), 6,36- 6,33(m, 1H), 4,52(s, 1H), 4,21-4,18(m, 3H), 4,04- 3,86(m, 3H), 3,73(m, 3H), 3,22-3,02(m, 2H), 2,91- 2,78(m, 2H), 2,65-2,60(m, 2H), 2,10-1,65(m, 10H), 1,33-1,25(m, 3H), 1,09-1,00(m, 3H)
  • Es-MS: 653 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3380, 3020, 1740, 1635, 1540 cm&supmin;¹
    • Beispiel 72 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(carbamo-yl- methyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 114)
  • 681 mg an Methyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat wurden in 25 ml mit MCl-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Man lies die Reaktionslösung bei Raumtemperatur während einem Tag stehen und konzentrierte sie dann unter reduziertem Druck. Das verbleibende HCl wurde während 5 Stunden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Das getrocknete Produkt wurde in 25 ml an mit NH&sub3;- Gas gesättigter Ethanollösung gelöst, und man lies die resultierende Reaktionslösung bei Raumtemperatur während 3 Tage stehen und konzentrierte sie dann. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Ethanol (1 : 1)], wodurch 553 mg der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurden:
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,53(d, 1H, J = 8, 42 Hz), 7,32(d, 1H, J = 8,72 Hz), 6,40(s, 1H), 4,18(m, 3H), 3,57(m, 1H), 3,46(m, 4H), 2,84(m, 2H), 2,51- 1,7(m, 12H), 1,28(t, 3H)
  • Es-MS: 439 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 73 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(N-cyclopropylcarbamoyl)methyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin- 2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 115)
  • 250 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 92 mg an N-Cyclopropyl-2-chlorethanamid wurden unter denselben Bedingungen umgesetzt wie in Beispiel 42, wodurch 125 mg an blaßgelbem Feststoffprodukt erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 93 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,13(d, 1H, J = 3,75 Hz), 7,88(s, 1H), 7,61-7,38(m, 2H), 6,40(s, 1H), 4,27-4,13(m, 3H), 3,56-3,08(m, 3H), 2,90(s, 2H), 2,82(t, 2H, J = 6,91 Hz), 2,72-2,65(m, 1H), 2,50-1,67(m, 12H), 1,35 (t, 3H, J32 7,20 Hz), 0,88-0,50(m, 4H)
  • Es-MS: 479(M+1)&spplus;
    • Beispiel 74 Synthese von Ethyl-(S)-2-[2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino- 1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetylamino]propanoat (Verbindung 116)
  • 250 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 133 mg an Ethyl-(S)-2-(2-chloracetylamino) propanoat wurden unter denselben Bedingungen umgesetzt wie in Beispiel 42, wodurch 260 mg an dem blaßgelbem Feststoffprodukt erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 96 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Es-MS: 539 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 75 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(1-carbamoyl-3- hydroxypropyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl)indol-6-carboxamidin (Verbindung 117) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-[[R)-1-(2-oxo-3-oxolanyl) pyrrolidin-2-yl] carbonyl) pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carbonitril
  • 700 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 500 mg an α-Brom-γ-butyrolacton wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 45-b) umgesetzt, wodurch 650 mg der Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58-7,53(m, 2H), 7,30-7,26(m, 1H), 6,46(s, 1H), 4,39-4,34(m, 1H), 4,26(br, 1H), 4,21-4,13(m, 3H), 3,86-3,63(m, 3H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,30-3,22(m, 1H), 2,96-2,90(m, 1H), 2,83- 2,79(m, 2H), 2,39-2,11(m, 4H), 2,03-1,96(m, 4H), 1,84-1,66(m, 4H), 1,35(t, J = 7,30 Hz, 3H)
  • Es-MS: 449 (M+1)&spplus;
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(1-carbamoyl- 3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 450 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 370 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,85-7,79(m, 2H), 7,56-7,52(m, 1H), 6,41(m, 1H), 4,23-4,18(m, 2H), 4,13-4,10(m, 1H), 3,64-3,59(m, 1H), 3,50-3,31(m, 4H), 3,07- 2,87(m, 1H), 2,81-2,76(m, 2H), 2,68-2,61(m, 1H), 2,24-2,08(m, 2H), 1,92-1,71(m, 10K), 1,30(t, J = 7,05 Hz, 3H)
  • Es-MS: 483 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3340, 3220, 2980, 1680, 1630, 1540 cm&supmin;¹
    • Beispiel 76 Synthese von 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4- hydroxybutansäure (Verbindung 118)
  • 250 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(1-carbamoyl-3- hydroxypropyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 180 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80-7,74(m, 1H), 7,56-7,48(m, 1H), 7,32-7,26(m, 1H), 6,39-6,34(m, 1H), 4,31- 4,03(m, 4H), 3,69-3,64(m, 1H), 3,56-3,29(m, 4H), 3,04-2,96(m, 1H), 2,78(br, 3H), 2,20(br, 1H), 2,01- 1,56(m, 11H), 1,29-1,24(m, 3H)
  • Es-MS: 484 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3400, 3000, 1630, 1580 cm&supmin;¹
    • Beispiel 77 Synthese von 1-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- ethan-1,2-dicarbonsäure (Verbindung 123) a) Synthese von Diethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butan-1,4-dioat
  • 230 mg (0,525 mmol) an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6- cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat wurden in 15 ml an Tetrahydrofuran gelöst und dann auf -78ºC gekühlt. Es wurden tropfenweise 0,79 ml an Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) dazugegeben und die Reaktionsmischung während 30 Minuten gerührt. Dazu wurden tropfenweise 0,09 ml (0,787 mmol) an Ethylbromacetat, verdünnt mit 5 ml an Tetrahydrofuran, gegeben und die resultierende Mischung während einer Stunde gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die dadurch erhaltene Reaktionslösung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (40 : 1)], wodurch 180 mg (Ausbeute: 63,9%) der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,51(m, 2H), 7,27(dd, 1H, J = 1,30 Hz, 8,10 Hz); 6,46(s, 1H), 4,33(br, 1H), 4,21-4,06(m, 6H), 3,95-3,91(m, 1H), 8,84-3,80(m, 1H), 3,67-3,63(m, 1H), 3,49-3,45(m, 1H), 3,17- 3,11(m, 1H), 2,99-2,91(m, 1H), 2,82-2,74(m, 3H), 2,60-2,55(m, 1H), 2,38-2,31(m, 1H), 2,02-1,95(m, 5H), 1,81-1,74(m, 4H), 1,38-1,17(m, 9H)
  • Es-MS: 537 (M+1)&spplus;
    • b) Synthese von 1-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- ethan-1,2-dicarbonsäure
  • 400 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 180 mg an Diethyl-2-[(2)-2- [[(2)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butan-1,4-dioat erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt wurde, wodurch 120 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • 1H-NMR (MeOH-d&sub4;): δ 7,79(s, 1H), 7,51-7,47(m, 1H), 7,32- 7,29(m, 1H), 4,42(s, 1H), 4,57(br, 1H), 4,23- 4,19(m, 2H), 3,70(br, 2H), 3,52-3,48(m, 2H), 2,86- 2,74(m, 4H), 2,60-2,54(m, 2H), 2,36-2,31(m, 1H), 2,12-2,09(m, 2H), 2,02-1,92(m, 6H), 1,66-1,61(m, 1H), 1,33-1,28(m, 3H)
  • Es-MS: 498 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3400, 3000, 1630, 1580 cm&supmin;¹
    • Beispiel 78 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-oxo-3-oxolanyl)pyrrolidin-2-yl]carbenyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 125)
  • 130 mg (0, 269 mmol) an 2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4-hydroxybutansäure wurden in 5 ml an 3 N HCl gelöst, und die resultierende Lösung wurde während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (3 : 1)], wodurch 70 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • 1H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,54-7,51(m, 1H), 7,34-7,30(m, 1H), 6,39(s, 1H), 4,31-4,20(m, 3H), 4,11-4,07(m, 2H), 3,68-3,64(m, 1H), 3,58-3,46(m, 4H), 2,80-2,75(m, 2H), 2,67-2,61(m, 1H), 2,30- 2,12(m, 3H), 1,93-1,87(m, 4H), 1,80-1,73(m, 5H), 1,31-1,27(m, 3H)
  • Es-MS: 466(M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3400, 3020, 1770, 1640, 1540 cm&supmin;¹
    • Beispiel 79 Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[-[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat (Verbindung 126) a) Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat
  • 400 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,173 ml an Ethyl-4-brombutanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 45-b) umgesetzt, wodurch 453 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,59-7,59-7,53(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,47(s, 1H), 4,32-4,11(m, 3H), 4,05-3,99(m, 2H), 3,61(m, 2H), 3,27-3,18(m, 2H), 2,77(m, 2H), 2,66- 1,62(m, 16H), 1,36(t, 3H, J = 7,18 Hz), 1,17(t, 3H, J = 7,14 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat
  • 453 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 228 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,56-7,31(m, 2H), 6,40(s, 1H), 4,21(m, 2H), 4,10(brs, 1H), 3,91- 3,80(m, 2H), 3,63-3,47(m, 2H), 3,08(m, 1H), 2,77(m, 2H), 2,52-1,65(m, 18H), 1,30(t, 3H, J = 7,17 Hz), 1,08-0,97(m, 3H)
  • IR(KBr): 3300, 3000, 1740, 1640, 1540, 1480 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 496 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 80 Synthese von 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butansäure (Verbindung 127)
  • 122 mg an Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]butanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 89 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,59-7,28(m, 2H), 6,38(s, 1H), 4,23-4,07(m, 3H), 3,62-3,50(m, 3H), 3,11(m, 1H), 2,77(m, 2H), 2,57-1,61(m, 18H), 1,28(t, 3H, J = 7,14 Hz)
  • IR(KBr): 3400, 3000, 1700, 1640, 1540, 1480 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 468 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 81 Synthese von Ethyl-5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentanoat (Verbindung 128) a) Synthese von Ethyl-5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentanoat
  • 138 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,066 ml an Ethyl-5-bromvalerat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel umgesetzt 45-b), wodurch 150 mg der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,62-7,54(m, 2H), 6,46(s, 1H), 4,30-4,04(m, 5H), 3,68-3,51(m, 2H), 3,27-3,16(m, 2H), 2,80(t, 2H, J = 7,91 Hz), 2,69-1,59(m, 19H), 1,36(t, 3H, J = 7,20 Hz), 1,20(t, 3H, J = 7,13 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentanoat
  • 246 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 48 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,78(s, 2H), 7,54-7,30(m, 2H), 6,37(s, 1H), 4,22-3,91(m, 5H), 3,60-3,47(m, 2H), 3,19-3,05(m, 2H), 2,81-2,73(m, 2H), 2,52-1,37(m, 19H), 1,30(t, 3H, J = 7,15 Hz), 1,05(t, 3H, J = 7,88 Hz)
  • IR(KBr) 3100, 2990, 1740, 1670, 1630, 1530, 1470 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 510(M+1)&spplus;
    • Beispiel 82 Synthese von 5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentansäure (Verbindung 129)
  • 38 mg an Ethyl-5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 16 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,54-7,29(m, 2H), 6,36(s, 1H), 4,27-4,10(m, 3H), 3,65-3,42(m, 2H), 3,19-3,03(m, 2H), 2,82-2,71(m, 2H), 2,57-1,41(m, 19H), 1,29(t, 3H, J = 7,19 Hz)
  • Es-MS: 428 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 83 Synthese voh Ethyl-6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat (Verbindung 130) a) Synthese von Ethyl-6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pytrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat
  • 160 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,086 ml an Ethyl-6-bromhexanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 45-b) umgesetzt, wodurch 168 mg der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,54(m, 2H), 7,30(M, 1H), 6,45(s, 1H), 4,27(brs, 1H), 4,18-4,04(m, 4H), 3,68- 3,52(m, 2H), 3,26-3,17(m, 2H), 2,80(t, 2H, J = 7,95 Hz), 2,23(t, 2H, J = 7,45 Hz), 2,66-1,25(m, 19H), 1,36(t, 3H, J = 7,18 Hz), 1,21(t, 3H, J = 7,13 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-6-((R)-2-[((5)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat
  • 161 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 41 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,78(s, 2H), 7,54-7,30(m, 2H), 6,36(s, 1H), 4,26-3,88(m, 5H), 3,61-3,46(m, 2H), 3,19-3,03(m, 2H), 2,81-2,72(m, 2H), 2,52-1,38(m, 2H), 1,18(t, 3H, J = 7,18 Hz), 1,06(t, 3H, J = 7,12 Hz)
  • IR(KBr): 3200, 2970, 1730, 1630, 1530, 1470, 1340 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 524 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 84 Synthese von 6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexansäure (Verbindung 131)
  • 30 mg an Ethyl-6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 26 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,54-7,29(m, 2H), 6,34(s, 1H), 4,27-4,11(m, 3H), 3,66-3,45(m, 2H), 3,18-3,04(m, 2H), 2,82-2,71(m, 2H), 2,50-1,17(m, 21H), 1,28(t, 3H, J = 7,15 Hz)
  • Es-MS: 496 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 85 Synthese von Ethyl-2-[(R,R)-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]-4-methoxypyrrolidinylacetat (Verbindung 135) a) Synthese von Methyl-(R,R)-4-methoxy-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-carboxylat
  • 500 mg an 4-cis-Hydroxy-D-prolin wurden in 4 ml an Methanol gelöst, und es wurden bei 0ºC tropfenweise 0,4 ml an Acetylchlorid zugegeben. Bei Raumtemperatur wurden tropfenweise 0,14 ml an Thionylchlorid zugegeben und die resultierende Mischung während 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 704 mg eines weißen Feststoffprodukts erhalten wurden, welches dann in 10 ml an Dichlormethan gelöst wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden bei 0ºC tropfenweise 1,07 ml an Triethylamin und dann 930 mg an (BOC)&sub2;O gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 150 ml an Dichlormethan verdünnt, mit 30 ml an 2 N HCl- Lösung und 30 ml an Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 780 mg eines braunen Feststoffs erhalten wurden, der in 15 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden wurde dann 138 mg an NaH gegeben und die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden langsam tropfenweise 0,214 ml an. Methyliodid gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 1 ml an Wasser wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingedampft, um den Rückstand zu erhalten, welcher dann mit 150 ml an Dichlormethan verdünnt, mit 50 ml an Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 404 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 4,46-4,28(m, 1H), 3,94(brs, 1H), 3,73(s, 3H), 3,63-3,49(m, 2H), 3,30(d, 3H, J = 9,48 Hz), 2,41-2,22(m, 1H), 2,11-1,98(m, 1H), 1,44(m, 9H)
    • b) Synthese von (R,R)-4-Methoxy-1-(tert-butoxycarbonyl)- pyrrolidin-2-carbonsäure
  • 520 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden in Gegenwart von Methanollösungsmittel unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 44 umgesetzt, wodurch 480 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 4,47-4,34(m, 1H), 3,97(brs, 1H), 3,64-3,49(m, 2H), 3,33(s, 3H), 2,44-2,10(m, 2H), 1,49-1,42(m, 9H)
    • c) Synthese von tert-Butyl-(R,R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]-4-methoxypyrrolidincarboxylat
  • 203 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) mit der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, umgesetzt, wodurch 212 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58-7,52(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,39(m, 1H), 4,31(m, 1H), 4,21-4,10(m, 2H), 3,97- 3,40(m, 6H), 3,32(s, 3H), 2,88-2,76(m, 2H), 2,58- 1,67(m, 8H), 1,45-1,40(m, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,11 Hz)
    • d) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R,R)-4-methoxypyrrolidin-2-yl)-carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carbonitril
  • 210 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 145 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,59-7,54(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,40(s, 1H), 42,8(brs, 1H), 4,18-41,0(m, 2H), 4,04- 3,93(m, 2H), 3,67-3,42(m, 2H), 3,31(s, 3H), 3,21(s, 1H), 3,00-2,92(m, 1H), 2,85-2,74(m, 2H), 2,43- 1,72(m, 9H), 1,36(t, 3H, J = 7,19 Hz)
    • e) Synthese von Ethyl-2-[(R,R)-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]-4-methoxypyrrolidin-2-yl]acetat
  • 98 mg der Verbindung, die oben unter d) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) mit 30 ul an Ethyl-2-bromacetat umgesetzt, wodurch 93 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58-7,53(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,42(s, 1H), 4,31(brs, 1H), 4,20-4,11(m, 4H), 4,08- 4,01(m, 2H), 3,62-3,50(m, 5H), 3,29(s, 3H), 2,82- 2,73(m, 3H), 2,35-1,59(m, 8H), 1,35(t, 3H, J = 7,24 Hz), 1,26(t, 3H, J = 7,13 Hz)
    • f) Synthese von Ethyl-2-[(R,R)-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]-4-methoxypyrrolidin-2-yl]acetat
  • 93 mg der Verbindung, die oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 16 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,83(s, 1H), 7,54-7,31(m, 2H), 6,38(s, 1H), 4,21-3,85(m, 7H), 3,58-3,29(m, 5H), 3,18(s, 3H), 2,82-2,73(m, 2H), 2,61(m, 1H), 2,19- 1,66(m, 8H), 1,29(t, 3H, J = 6,85 Hz), 1,17-1,08(m, 3H)
  • Es-MS: 498(M+1)&spplus;
    • Beispiel 86 Synthese von Ethyl-2-[(R,R)-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]-4-methoxypyrrolidin-2-yl]acetat (Verbindung 136) a) Synthese von (R,R)-4-Hydroxy-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carbonsäure
  • 0,81 g an (R,R)-4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 66-a) behandelt, wodurch 1 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,31(m, 5H), 5,19(m, 2H), 4,53(m, 1H), 4,43(m, 1H), 3,60(m, 2H), 2,24(m, 2H)
    • b) Synthese von (R,R)-4-Methoxy-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carbonsäure
  • 1 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurde gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 66-d) behandelt, wodurch 1,1 g der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,31(m, 5H), 5,16(m, 2H), 4,45(m, 1H), 3,95(m, 1H), 3,64(m, 2H), 3,26(s, 3H), 2,45- 2,38(m, 1H), 2,24(m, 1H)
    • c) Synthese von Phenylmethyl-2-(R,R)-[[(S)-2-[2-(6-cyano- 1-ethylindol-2-yl)ethyl]piperidinyl]carbonyl]-4-methoxypyrrolidincarboxylat
  • 0,92 g an 1-Ethyl-2-[2-((S)-2-piperidyl)ethyl]indol- 6-carbonitril und 1,1 g an (R,R)-4-Methoxy-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 500 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,35(m, 5H), 7,27(m, 1H), 6,33(s, 1H), 5,09(m, 2H), 4,16(m, 1H), 3,95(m, 2H), 3,66(m, 2H), 3,26(m, 3H), 2,32(m, 2H), 1,41(m, 2H), 1,25(m, 3H)
    • d) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R,R)-4-methoxypyrrolidin-2-yl)-carbonyl]piperidin-2-yl]ethyl]indol-6- carbonitril
  • 480 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 270 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    • e) Synthese von Ethyl-2-[(R,R)-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]piperidinyl]carbonyl]-4-methoxypyrrolidin-2-yl]acetat
  • 250 mg der oben unter d) erhaltenen Verbindung, und 0,1 ml an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 200 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,78(m, 1H), 7,54(m, 1H), 7,33(m, 1H), 6,31(s, 1H), 4,95(br, 1H), 4,12(m, 4H), 3,97(m, 2H), 3,72-3,60(m, 2H), 3,28(m, 3H), 3,02(m, 1H), 2,71(m, 1H), 2,61-2,49(m, 2H), 2,19(m, 1H), 1,30(m, 3H), 1,26-1,19(m, 6H)
    • f) Synthese von Ethyl-2-[(R,R)-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]piperidinyl]carbonyl]-4-methoxypyrrolidin-2-yl]acetat
  • 190 mg der Verbindung, die oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 50 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 7,78(m, 1H), 7,54(m, 1H), 7,33(m, 1H), 6,31(s, 1H), 4,95(br, 1H), 4,15(m, 4H), 3,98- 3,87(m, 2H), 3,62(m, 2H), 3,28(m, 3H), 3,05(m, 1H), 2,70(m, 1H), 2,77-2,52(m, 2H), 2,18(br, 1H), 1,84(m, 2H), 1,67(m, 5H), 1,32(m, 3H), 1,24(m, 3H)
  • IR(KBr): 3400, 2920, 1720, 1630, 1460 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 512(M+1)&spplus;
    • Beispiel 87 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl] - ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 140) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carbonitril
  • 130 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,1 ml an 2-Bromethanol wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 45-b) behandelt, wodurch 140 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 7,50(m, 2H), 7,25(s, 1H), 6,34(s, 1H), 4,20(m, 1H), 4,10(t, 3H), 3,52(m, 2H), 3,37(m, 2H), 3,21(m, 2H), 2,76(m, 2H), 2,44(m, 2H), 2,32- 1,60(m, 11H), 1,27(t, 3H)
  • Es-MS: 409(M+1)&spplus;
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carboxamidin
  • 140 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 45 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,58(m, 1H), 7,34(s, 1H), 6,83(d, 18), 4,20(m, 1H), 4,05(s, 3H), 3,57(m, 2H), 3,60(m, 2H), 3,47(m, 2H), 3,20(m, 2H), 2,83(m, 2H), 2,65(m, 2H), 2,40-1,80(m, 11H), 1,37(m, 3H)
  • Es-MS: 426 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 88 Synthese von 1-Ethyl-2-(2-[(S)-1-[[(R)-1-[2-(methylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 142) a) Synthese von N-[2-((R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-Cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- 2-oxoethyl]-N-methyl(tert-butoxy)formamid
  • 101 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 52 mg an N-(tert-Butoxycarbonyl)sarcosin wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 106 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,52(m, 2H), 7,27(m, 1H), 6,34(s, 1H), 4,67(m, 1H), 4,28-4,12(m, 3H), 3,81- 3,44(m, 6H), 2,88(s, 3H), 2,79(t, 2H, J = 7,90 Hz), 2,28-1,73(m, 10H), 1,44(s, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,31 Hz)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[2-(methylamino)acetyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 103 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 46 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(s, 1H), 7,55-7,31(m, 2K) 6,37(s, 1H), 4,57(m, 1H), 4,22-4,08(m, 3H), 3,75- 3,47(m, 4H), 3,31(s, 2H), 2,77(brs, 2H), 2,27(s, 3H), 2,19-1,77(m, 10H), 1,29(t, 3H, J = 7,12 Hz)
  • IR (KBr): 3440, 1640, 1025 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 453 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 89 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 143) a) Synthese von N-[(1S)-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]tert-butoxy)formamid
  • 300 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 187 mg an (S)-2-[(tert-Butoxy)carbonylamino]propansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 210 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(m, 2H), 7,24(m, 1H), 6,35(s, 1H), 4,57(m, 1H), 4,49(m, 1H), 4,32(m, 1H), 4,13(m, 2H), 3,79(m, 2H), 3,58-3,43(br, 2H), 2,81(m, 2H), 2,12(m, 4H), 1,42(m, 9H), 1,35(m, 6H)
  • Es-MS: 356 (M+1)&spplus;
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 200 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 100 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 7,80(m, 1H), 7,38(m, 1H), 7,23(m, 1H), 6,15(m, 1H), 4,57(m, 2H), 4,13(br, 3H), 3,83(m, 2H), 3,66(m, 1H), 3,45(m, 2H), 2,71(m, 2H), 2,12(m, 3H), 1,97-1,84(br, 6H), 1,25-1,17(m, 6H)
  • IR(KBr): 3420, 3000, 1640 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 453 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 90 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 144) a) Synthese von N-[(R)-2-[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-1- ethyl-2-oxoethyl](tert-butoxy)formamid
  • 400 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 270 mg an 3-[(tert-Butoxy)carbonylamino]butansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 350 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 340 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 190 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,83(m, 1H), 7,32(m, 1H), 7,16(m, 1H), 6,21(s, 1H), 4,60(m, 2H), 4,18(m, 5H), 3,88(m, 2H), 3,78(m, 2H), 3,64(m, 1H), 3,48(m, 5H), 2,72(m, 3H), 2,16(m, 5H), 1,24(m, 5H), 0,95(m, 3H)
  • IR(KBr): 3400, 3000, 1640 cm&supmin;¹
  • ES-MS: 467 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 91 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-amino-3- methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 145) a) Synthese von N-[(1S)-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-1-isopropyl-2-oxoethyl](tert-butoxy)formamid
  • 250 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 298 mg an 3-Methyl-(S)-2-[(tert-butoxy)carbonylamino]butansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 300 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,52(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,32(s, 1H), 5,18(m, 1H), 4,54(m, 1H), 4,23-4,14(m, 1H), 4,15(q, 2H), 3,88(m, 2H), 3,68-3,39(m, 2H) 2,82(m, 2H), 2,71-2,32(m, 10H), 1,38(brs, 9H), 1,34(t, 3H), 0,98(m, 3H), 0,85(m, 4H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-amino- 3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin- 2-yl]ethyl]-1-ethylindol-6-carboxamidin
  • 140 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 59 mg der Titelverbindung als ein hellgelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,69(m, 1H), 7,42(m, 1H), 7,22(m, 1H), 6,28(s, 1H), 4,58(m, 1H), 4,33-4,16(m, 2H), 4,11(q, 2H), 3,91-3,72(m, 2H), 3,58-3,38(m, 2H), 2,73(m, 2H), 2,22-1,77(m, 10H), 1,28(t, 3H), 0,89(m, 7H)
  • Es-MS: 482(M+2)&spplus;
  • IR(KBr): 2997, 1642, 1543, 1480 cm&supmin;¹
    • Beispiel 92 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(S)-2-(methansulfonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 146) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carbonitril
  • 294 mg an N-[(S)-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl](tert-butoxy)formamid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 220 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,21(m, 1H), 6,37(s, 1H), 4,58(m, 1H), 4,27(m, 1H), 4,14(q, 2H), 3,82- 3,58(m, 3H), 3,42(m, 2H); 2,82(m, 2H), 2,26-1,78(m, 10H), 1,37(t, 3H), 1,21(t, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(S)-2- (methansulfonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 140 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, und 20 ul an Methansulfonylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 120 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,59(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,41(s, 1H), 5,13(m, 1H), 4,61(m, 1H), 4,32(m, 1H), 4,14(q, 2H), 3,89-3,75(m, 2H), 3,55-3,48(m, 2H), 2,86(s, 6H), 2,75(m, 2H), 2,28-1,74(m, 10H), 1,38(m, 6H)
  • Es-MS: 514 (M+1)&spplus;
    • c) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2- (methansulfonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 120 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 61 mg der Titelverbindung als ein hellgelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,94(m, 1H), 7,41(m, 1H), 7,23(m, 1H), 6,22(s, 1H), 4,61(m, 1H), 4,35(m, 1H), 4,18(m, 3H), 3,92-3,75(m, 2H), 3,56-3,38(m, 2H), 2,86(s, 3H), 2,68(m, 2H), 2,22-1,71(m, 10H), 1,42(t, 3H), 1,24(m, 3H)
  • Es-MS: 531(M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 2998, 1643, 1541, 1342 cm&supmin;¹
    • Beispiel 93 Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-3-amino-4-oxobutanoat (Verbindung 147) a) Synthese von Phenylmethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6- cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]- pyrrolidinyl]-(S)-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-4- oxobutanoat
  • 0,6 g der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 798 mg an (S)-2-[(tert-Butoxy)carbonylamino]-3-(benzyloxycarbonyl)propansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 1,1 g der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,52(m, 2H), 7,35-7,17(m, 6H), 6,33(s, 1H), 5,26(m, 1H), 4,98(m, 2H), 4,88(m, 1H), 4,47(m, 1H), 4,12(q, 2H), 3,78-3,39(m, 4H), 2,88- 2,66(m, 4H), 2,23-1,71(m, 10H), 1,39(brs, 9H), 1,29(t, 3H)
  • Es-MS: 682(M+Na&spplus;), 670(M+1)&spplus;
    • b) Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-(((S)-2-(2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-3-amino-4-oxobutanoat
  • 1,1 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 250 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(m, 1H), 7,39(m, 1H), 7,22(m, 1H), 6,27(s, 1H), 4,66-4,47(m, 1H), 4,27-3,95(m, 6H), 3,86-3,37(m, 4H), 2,79-2,42(m, 4H), 2,19- 1,73(m, 10H), 1,31-1,19(m, 6H)
  • Es-MS: 525 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3028, 1768, 1647, 1374 cm&supmin;¹
    • Beispiel 94 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-amino-3- carbamoylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 148)
  • 1,1 g an Phenylmethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-3-[(tert-butoxy)carbonylamino]-4-oxobutanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 150 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,77(m, 1H), 7,48(m, 1H), 7,32(m, 1H), 6,34(s, 1H), 4,49(m, 1H), 4,22-4,07(m, 3H), 3,92(m, 1H), 3,66(m, 2H), 3,38(m, 2H), 2,71(m, 2H), 2,50-2,25(m, 2H), 2,22-1,74(m, 10H), 1,30(t, 3H)
  • Es-MS: 496(M+1)&spplus;
  • IR: 3086, 1637, 1367 cm&supmin;¹
    • Beispiel 95 Synthese von 4-({R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-3- amino-4-oxobutansäure (Verbindung 149)
  • 150 mg an Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(35)-3-amino-4-oxobutanoat und 50 mg an 2-[2-[(S)- 1-[[(R)-1-[((S)-2-Amino-3-carbamoyl)propanoyl]pyrrolidin- 2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-1-ethylindol-6-carboxamidin wurden unter denselben Bedingungen umgesetzt wie in Beispiel 44, wodurch 145 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,75(m, 1H), 7,51(m, 1H), 7,30(m, 1H), 6,32(s, 1H), 4,56-4,28(m, 1H), 4,21- 4,08(m, 3H), 3,93(m, 1H), 3,81-3,66(m, 2H), 3,52- 3,25(m, 2H), 2,76(m, 2H), 2,54-2,18(m, 2H), 2,12- 1,69(m, 10H), 1,28(t, 3H)
  • Es-MS: 498 (M+2)&spplus;
  • IR(KBr) 1632, 1372 cm&supmin;¹
    • Beispiel 96 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[((S)-1-[[(R)-1-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 155) a) Synthese von 2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-Chlorpropanoyl)- pyrrolidin-2-yl)carbonyl)pyrrolidin-2-yl)ethyl]-1- ethylindol-6-carbonitril
  • 800 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,475 ml an 3-Chlorpropionsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 926 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61(s, 1H), 7,56(d, 1H, J = 8,81 Hz), 7,26(d, 1H, J = 8,98 Hz), 6,37(s, 1H), 4,65(m, 1H), 4,28(m, 1H), 4,15(q, 2H), 3,82(m, 2H), 3,71(m, 4H), 3,62-3,40(m, 2H), 2,78(m, 4H), 2,30-1,78(m, 10H), 1,33(t, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl] - ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 320 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 98 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,92(s, 1H), 7,65(d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,46(d, 1H), 6,49(s, 1H), 4,40-4,16(m, 3H), 3,87(m, 1H), 3,78-3,53(m, 4H), 2,91(m, 4H), 2,89(m, 2H), 2,40-1,80(m, 10H), 1,41(t, 3H)
    • Beispiel 97 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-amino-2- methylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin- 2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 156) a) Synthese von N-(3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2-methyl-3-oxopropyl](tert-butoxy)formamid
  • 430 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 290 mg an 2-Methyl-3-[(tert-butoxy)- carbonylamino]propansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 270 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,57(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,36(d, 1H), 4,62(m, 1H), 4,26(m, 1H), 4,16(m, 2), 3,47(m, 2H), 3,22(m, 2H), 2,79(m, 2H), 2,15(m, 3H), 1,93(m, 6H), 1,60(m, 9H), 1,27(m, 3H), 1,12(t, 3H)
  • Es-MS: 550(M+1)&spplus;, 573(M+Na)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-(S)-1-[[(R)-1-(3-amino-2- methylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 250 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 100 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,89(d, 1H, J = 7,00 Hz), 7,32(m, 1H), 7,18(m, 1H), 6,19(d, 1H, J = 8,70 Hz), 4,61(m, 1H), 4,14(m, 2H), 3,85(m, 3H), 3,45(m, 2H), 2,69(m, 2H), 2,19(m, 6H), 1,26(m, 5H), 1,07(m, 3H), 1,02(m, 3H)
  • IR(KBr): 3420, 1650 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 467 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 98 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 157) a) Synthese von N-[3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- 1-methyl-3-oxopropyl](tert-butoxy)formamid
  • 430 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 290 mg an 3-[(tert-Butoxy)carbonylamino]butansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 260 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,57(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,36(s, 1H), 4,62(m, 1H), 4,15(t, 2H, J = 7,20 Hz), 4,03(m, 1H), 3,69(m, 2H), 3,47(m, 3H), 2,80(m, 2H), 2,57(m, 2H), 2,16(m, 3H), 1,93(m, 6H), 1,43(m, 9H), 1,37(m, 3H), 1,20(m, 3H)
  • Es-MS: 550(M+1)&spplus;
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 250 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 110 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,87(m, 1H), 7,35(m, 1H), 7,20(m, 1H), 6,21(s, 1H), 4,60(m, 1H), 4,21(m, 4H), 3,85(m, 2H), 2,72(m, 3H), 2,11(br, 6H), 1,98(br, 3H), 1,21(m, 3H), 1,04(m, 3H)
  • IR(KBr): 3400, 2840, 1650, 1020 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 467(M+1)&spplus;
    • Beispiel 99 Synthese von 1-Ethyl-2-[2[(S)-1-[[(R)-1-[3-[(methansulfonyl)amino]propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 158) a) Synthese von N-[3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- 3-oxopropyl](tert-butoxy)formamid
  • 500 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 290 mg an 3-[(tert-Butoxy)carbonylamino]propansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 340 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(m, 2H), 7,26(m, 1H), 6,37(s, 1H), 4,63(m, 1H), 4,28(m, 1H), 4,15(t, 2H, J = 7,20 Hz), 3,81(m, 1H), 3,66(m, 2H), 3,41(m, 6H), 2,80(m, 2H), 2,52(m, 2H), 2,18(m, 4H), 1,98(m, 4H), 1,98(m, 6H), 1,42(m, 9H), 1,32(m, 3H)
  • Es-MS: 536 (M+1)&spplus; 558 (M+Na), 574 (M+K)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carbonitril
  • 340 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 160 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • c) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[3-[(methansulfonyl)amino]propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 180 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, und 55 ul an Methansulfonylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 100 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,25(m, 1H), 6,41(s, 1H), 4,62(m, 1H), 4,24(m, 1H), 4,18(t, 2H, J = 7,20 Hz), 3,75(m, 2H), 3,48-3,39(m, 4H), 2,87-2,79(m, 4H), 2,20(m, 2H), 2,01-1,90(br, 7H), 1,35(m, 3H)
    • d) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(s)-1-[(S)-1-[[(R)-1-[3-[(methansulfonyl)amino]propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 100 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 60 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,69(s, 1H), 7,54(m, 1H), 7,28(m, 1H), 6,34(s, 1H), 4,60(m, 1H), 4,21(m, 3H), 3,73(m, 2H), 3,34(m, 2H), 2,83(s, 3H), 2,79(m, 2H), 2,16(m, 4H), 2,02-1,96(br, 4H), 1,33(t, 3H, J = 7,10 Hz)
  • IR(KBr): 3300, 3000, 1640 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 531 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 100 Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amindino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2-amino-4-oxobutanoat (Verbindung 159) a) Synthese von Phenylmethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6- cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]- pyrrolidinyl]-(S)-2-[(tert-butoxy)carbonylamino]-4- oxobutanoat
  • 0,6 g der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,798 g an (S)-3-[(tert-Butoxy)- carbonylamino]-3-(benzyloxycarbonyl)propansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 1,08 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,51(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,32- 7,04(m, 6H), 6,30 (s, 1H), 5,67(m, 1H), 4,86- 4,72(m, 2H), 4,59-4,46(m, 1H), 4,27-4,01(m, 3H), 3,83-3,58(m, 2), 3,46-3,37(m, 2H), 3,09-2,66(m, 4H), 2,27-1,69(m, 10H), 1,42(brs, 9H), 1,25(t, 3H)
  • Es-MS: 692(M+Na&spplus;), 670(M+1)&spplus;
    • b) Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2-amino-4-oxobutanoat
  • 1,08 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 250 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,77(m, 1H), 7,44(m, 1H), 7,28(m, 1H), 6,28(s, 1H), 4,62(m, 1H), 4,21(m, 4H), 4,06(q, 2H), 3,90-3,71(m, 2H), 3,61-3,39(m, 2H), 2,71(m, 4H), 2,28-1,72(m, 10H), 1,32(t, 3H), 1,18(t, 3H)
  • Es-MS: 525 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 1752, 1648, 1375 cm&supmin;¹
    • Beispiel 101 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-3-amino-3- carbamoylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 160)
  • 1,08 g an Phenylmethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano- 1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-[(tert-butoxy)carbonylamino]-4-oxobutanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 230 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;): δ 7,78(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,28(m, 1H), 6,35(s, 1H), 4,53(m, 1H), 4,19-4,08(m, 3H), 3,76-3,38(m, 5H), 2,81-2,42(m, 4H), 2,25-1,71(m, 10H), 1,28(t, 3H)
  • Es-MS: 496 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3098, 1641, 1498, 1365 cm&supmin;¹
    • Beispiel 102 Synthese von 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2- amino-4-oxobutansäure (Verbindung 161)
  • 170 mg an Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyli-(S)-2-amino-4-oxobutanoat und 130 mg an 1-Ethyl-2- [2-[(S)-1-[(R)-1-((S)-3-amino-3-carbamoylpropanoyl)pyrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin wurden unter denselben Bedingungen umgesetzt wie in Beispiel 44, wodurch 170 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,75(m, 1H), 7,46(m, 1H), 7,25(m, 1H), 6,31(s, 1H), 4,52(m, 1H), 4,18- 4,05(m, 3H), 3,77-3,38(m, 5H), 2,89-2,39(m, 4H), 2,29-1,70(m, 10H), 1,26(t, 3H)
  • Es-MS: 498(M+2)&spplus;
  • IR(KBr): 2980, 1615, 1459, 1381 cm&supmin;¹
    • Beispiel 103 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[1-[(R)-1-[3-carbamoyl- (S)-3-[(methansulfonyl)amino]propanoyl]pyrrolidin-2- yl)carbonyl)pyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 162) a) Synthese von Phenylmethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6- cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl)pyrrolidinyl]carbonyl]- pyrrolidinyl]-(S)-2-[(tert-butoxy)carbonylamino]-4- oxobutanoat
  • 0,3 g der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,346 g an (S)-3-[(tert-Butoxy)- carbonylamino]-3-(benzyloxycarbonyl)propansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 0,54 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,71(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,32- 7,04(m, 6H), 6,30(s, 1H), 5,67(m, 1H), 4,86-4,72(m, 2H), 4,59-4,46(m, 1H), 4,27-4,01(m, 3H), 3,83- 3,58(m, 2H), 3,46-3,37(m, 2H), 3,09-2,66(m, 4H), 2,27-1,69(m, 10H), 1,42(brs, 9H), 1,25(t, 3H)
  • Es-MS: 692(M+Na&spplus;), 670(M+1)&spplus;
    • b) Synthese von Phenylmethyl-2-amino-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2- (6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4-oxobutanoat
  • 0,53 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 0,40 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58(m, 2H), 7,40-7,21(m, 6H), 6,32(s, 1H), 5,08-4,96(m, 2H), 4,67-4,48(m, 1H), 4,28-4,08(m, 3H), 3,86-3,67(m, 3H), 3,59-3,38(m, 2H), 2,78(m, 4H), 2,30-1,76(m, 10H), 1,34(t, 3H)
  • Es-MS: 570 (M+1)&spplus;
    • c) Synthese von Phenylmethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6- cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]- pyrrolidinyl]-(S)-2-[(methylsulfonyl)amino-4-oxobutanoat
  • 395 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, und 0,08 ml an Methansulfonylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 300 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,51(m, 1H), 7,45(m, 1H), 7,39(m, 1H), 7,29(m, 3H), 7,10(m, 2H), 6,31(s, 1H), 5,73(m, 1H), 4,87-4,69(m, 2H), 4,63-4,45(m, 1H), 4,29-4,06(m, 3H), 3,26-3,19(m, 1H), 2,96(s, 3H), 2,90-2,67(m, 3H), 2,30-1,79(m, 10H), 1,33(t, 3H)
  • Es-MS: 670(M+Na&spplus;), 648(M+1)&spplus;
    • d) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[1-[(R)-1-[3-carbamoyl-(S)-3-[(methansulfonyl)amino]propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin
  • 300 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 25 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,76(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,28(m, 1H), 6,34(s, 1H), 4,53(m, 1H), 4,25-4,09(m, 4H), 3,75-3,38(m, 4H), 2,85-2,61(m, 4H), 2,55(s, 3H), 2,26-1,69(m, 10H), 1,28(t, 3H)
  • Es-MS: 574 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 2993, 2385, 1681, 1632, 1472, 1389 cm&supmin;¹
    • Beispiel 104 Synthese von 4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2- [(methansulfonyl)amino]-4-oxobutansäure (Verbindung 163)
  • 60 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[1-[(R)-1-[3-carbamoyl- (S)-3-[(methansulfonyl)amino]propanoyl]pyrrolidin-2-yl]- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin, das in Beispiel 103 erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 15 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm) δ 7,86(m, 1H), 7,52(m, 1H), 7,34(m, 1H), 6,36(s, 1H), 4,53(m, 1H), 4,28- 4,10(m, 4H), 3,77-3,39(m, 4H), 2,87-2,56(m, 7H), 2,24-1,68(m, 10H), 1,32(t, 3H)
  • Es-MS: 575 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 2998, 1628, 1468, 1332 cm&supmin;¹
    • Beispiel 105 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-(1-(4-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 166) a) Synthese von 1-[4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- 4-oxobutyl](tert-butoxy)formamid
  • 400 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 270 mg an 4-[(tert-Butoxy)carbonylamino]butansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 360 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(m, 2H), 2,26(m, 1H), 6,37(s, 1H), 4,63(m, 1H), 4,28(m, 1H), 4,15(t, 2H, J = 7,20 Hz), 3,82(m, 1), 3,66(m, 2H), 3,46(m, 3H), 2,80(m, 4H), 2,52(m, 2H), 2,17(m, 4H), 1,91(m, 2H), 1,42(m, 9H), 1,35(m, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(4-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 350 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 170 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,92(m, 1H), 7,34(m, 2H), 6,19(s, 1H), 4,55(m, 1H), 4,16(m, 3H), 3,78(m, 1H), 3,62(m, 2H), 3,41(m, 3H), 2,62(m, 4H), 2,30(m, 2H), 2,07(m, 3H), 1,68(m, 4H), 1,24(m, 3H)
  • IR(KBr): 3400, 3000, 1630 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 467 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 106 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(2-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 167) a) Synthese von tert-Butyl-2-[[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano- 1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidincarboxylat
  • 400 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 300 mg an 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 350 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,57(m, 2H), 7,26(m, 1H), 6,35(m, 1H), 4,66(m, 1H), 4,24(m, 1H), 4,14(m, 2H), 3,87(m, 2H), 3,48(m, 2H), 2,80(m, 2H), 2,15(m, 3H), 2,04-1,92(br, 7H), 1,46(m, 9H), 1,35(t, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(2-piperidyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 330 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 200 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,62(m, 1H), 7,48(m, 1H), 7,21(m, 1H), 6,32(m, 1H), 4,59(m, 1H), 4,19(m, 4H), 3,85(m, 2H), 3,71(m, 2H), 3,4(m, 3H), 3,12(m, 2H), 2,76(t, 2H), 2,29-2,08(br, 3H), 1,81-1,65(br, 5H), 1,39-1,29(br, SH), 1,23(m, 3H)
  • IR(KBr): 3400, 2880, 1640 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 493 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 107 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-piperidinylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 168) a) Synthese von tert-Butyl-3-[[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano- 1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidincarboxylat
  • 300 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 226 mg an 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 380 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,54(m, 2H), 7,24(m, 1H), 6,36(s, 1H), 4,60(m, 1H), 4,26(m, 1H), 4,15(m, 3H), 3,84(m, 2H), 3,71(m, 1H), 3,60(m, 1H), 3,47(m, 1H), 2,80(m, 3H), 2,17(m, 2H), 2,07-1,90(br, 4H), 1,45(m, 9H), 1,35(m, 3H)
  • Es-MS: 576 (M+1)&spplus;, 598 (M+Na)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-piperidinylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 350 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 210 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • IR(KBr): 3400, 2880, 1640 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 493 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 108 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-([(R)-1-[(4-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin(Verbindung 169) a) Synthese von tert-Butyl-4-[[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano- 1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidincarboxylat
  • 300 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 226 mg an 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 200 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,26(m, 1H), 6,38(s, 1H), 4,54(m, 1H), 4,23(m, 1H), 4,12(m, 3H), 3,80(m, 2H), 3,72(m, 1H), 3,57(m, 2H), 2,79(m, 4H), 2,55(m, 1H), 2,30-2,14(br, 3H), 2,01-1,92(br, 6H), 1,75-1,66(br, 5H), 1,44(m, 9H), 1,32(m, 3H)
  • Es-MS: 576 (M+1)&spplus;, 598 (M+Na)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-[(4-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 170 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 100 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,84(m, 1H), 7,46(m, 1H), 7,21(m, 1H), 6,25(m, 1H), 4,58(m, 1H), 4,34(m, 2H), 4,16(m, 2H), 3,71(m, 1H), 3,56(m, 2H), 3,12(m, 1H), 2,63(m, 1H), 2,57(m, 3H), 2,05(m, 2H), 1,99 (m, 3H), 1,62-1,55(br, 3H), 1,25(m, 3H)
  • IR(KBr): 3400, 3000, 1640 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 493 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 109 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[(R)-1-acetyl-pyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin (Verbindung 170) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 90 mg der Verbindung II-b, die in Beispiel 58-a) erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst und die resultierende Lösung wurde auf -78ºC gekühlt. Es wurden 182 ul an Triethylamin dazugegeben und nach 20 Minuten wurden tropfenweise 356 ul an Acetylchlorid zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Wasser zugegeben und die Reaktionslösung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], wodurch 69 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,68(s, 1H), 7,45(d, 1H), 7,14(d, 1H), 6,32(s, 1H), 4,45(m, 1H), 4,09(m, 1H), 3,80(s, 3H), 3,44(m, 2H), 2,70(m, 2H), 1,97(s, 3H), 2,20- 1,65(m, 12H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin
  • 210 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 117 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,88(s, 1H), 7,59(d, 1H), 7,44(d, 1H), 6,46(s, 1H), 4,65-4,57(m, 1H), 4,25- 4,15(m, 1H), 3,80(s, 3H), 3,62(m, 2H), 2,88(m, 2H), 2,11(s, 3H), 2,35-1,80(m, 12H)
    • Beispiel 110 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetyl-pyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin (Verbindung 171) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 45 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst und die resultierende Lösung wurde auf -78ºC gekühlt. Es wurden 34 ul an Triethylamin dazugegeben und nach 20 Minuten wurden tropfenweise 18 ul an Acetylchlorid zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Wasser zugegeben und die Reaktionslösung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], wodurch 38 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60-7,48(m, 2H), 7,27(s, 1H), 6,36(s, 1H), 4,57(t, 1H), 4,25(bs, 1H), 4,20- 4,08(m, 1H), 3,55-3,36(m, 2H), 2,80(t, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,40-1,70(m, 12H), 1,34(t, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl)indol-6- carboxamidin
  • 800 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden in 30 ml an mit HCl-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Man lies die resultierende Lösung bei Raumtemperatur während 2 Tage stehen und konzentrierte sie dann unter reduziertem Druck. Das verbleibende HCl wurde während 5 Stunden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Das getrocknete Produkt wurde dann in 30 ml an mit NH&sub3;-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Nach 2 Tagen wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (1 : 1)], wodurch 467 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,92(s, 1H), 7,65(d, 1H), 7,45(d, 1H), 6,49(s, 1H), 4,62(t, 1H), 4,27(m, 3H), 3,73-3,48(m, 2H), 2,89(t, 2H), 2,10(s, 3H), 2,30- 1,80(m, 12H), 1,40(t, 3H)
    • Beispiel 111 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-propylpentanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carboxamidin (Verbindung 173) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-propylpentanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carbonitril
  • 300 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,257 ml an 2-Propylpentansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 380 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,65-7,47(m, 2H), 7,25(d, 1H), 6,35(s, 1H), 4,68(m, 1H), 4,24(m, 2H), 4,14(q, 2H), 3,88(m, ZH), 3,73(m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,41(m, 1H), 2,77(m, 2H), 2,55(m, 1H), 2,37-1,50(m, 10H), 1,43-1,17(m, 11H), 0,87(t, 3H), 0,79(t, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-propylpentanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 380 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 268 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,71(s, 1H), 7,60(d, 1H), 7,25(d, 1H), 6,33(s, 1H), 4,65(m, 1H), 4,21(m, 3H), 3,89(m, 1H), 3,74(m, 1H), 3,60(m, 1H), 3,46(m, 1H), 2,78(m, 2H), 2,54(m, 1H), 2,30-1,50(m, 12H), 1,42- 0,92(m, 11H), 0,85(t, 3H), 0,77(t, 3H)
  • Es-MS: 508 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 112 Synthese von Ethyl-3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-3-oxopropanoat (Verbindung 174) a) Synthese von Methyl-3-[(R)-2-[[(S)-2-[[(S)-2-[2-(6- cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]- pyrrolidinyl]-3-oxopropanoat
  • 600 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,353 ml an Ethylsuccinylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 414 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,52(t, 2H), 7,22(s, 1H), 6,32(s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,25(m, 1H), 4,16(q, 2H), 3,72(m, 5H), 3,62(m, 2H), 3,42 (m, 3H), 2,77(m, 2H), 2,30-1,80(m, 10H), 1,34(t, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl)carbonyl]pyrrolidinyl]-3-oxopropanoat
  • 300 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 97 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,87(s, 1H), 7,64(d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,44(d, 1H, J = 6,67 Hz), 6,49(s, 1H), 4,30(m, 3H), 4,18(q, 2H), 3,82(m, 1H), 3,75-3,50(m, 4H), 3,00-2,75(m, 2H), 2,45-1,75(m, 12H), 1,40(t, 3H), 1,20(t, 3H)
  • Es-MS: 496(M+1)&spplus;
    • Beispiel 113 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-carbamoylacetyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 175)
  • 300 mg an Methyl-3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-3-oxopropanoat, das in Beispiel 112-a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 64 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81(s, 1H), 7,48(d, 1H), 7,33(d, 1H), 6,36(s, 1H), 4,16(m, 3H), 3,73(m, 1H), 3,56(m, 2H), 3,45(m, 2H), 2,75(m, 2H), 2,29- 1,50(m, 12H), 1,23(t, 3H)
    • Beispiel 114 Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4-oxobutanoat (Verbindung 176) a) Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl)pyrrolidinyl]-4-oxobutanoat
  • 300 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 250 mg an Ethyl-3-(chlorcarbonyl)propanoat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 380 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,82(s, 1H), 7,45(d, 1H, J = 8,22 Hz), 7,13(d, 1H, J = 6,83 Hz), 6,32(s, 1H), 4,50(m, 1H), 4,20-3,90(m, 5H), 3,70(m, 1H), 3,56(m, 1H), 3,43(m, 2H), 2,85-2,34(m, 6H), 2,22-1,65(m, 10H), 1,23(t, 3H), 1,13(t, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4-oxobutanoat
  • 380 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 117 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,82(s, 1H), 7,50(d, 1H), 7,40(d, 1H), 6,30(s, 1H), 4,50(m, 1H), 4,30- 3,80(m, 5H), 3,67(m, 1H), 3,60-3,30(m, 3H), 2,90- 2,35(m, 6H), 2,20-1,70(m, 10H), 1,30-1,05(m, 6H)
  • Es-MS: 510 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 115 Synthese von 4-[(R)-2)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4-oxobutansäure (Verbindung 177)
  • 153 mg an Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4-oxobutanoat, das in Beispiel 114 erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 120 mg der Titelverbindung als ein weißer schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm) δ 7,75(s, 1H), 7,40(ddd, 2H, J = 8,28 Hz, 4,60 Hz, 1,61 Hz), 6,30(s, 1H), 4,50(m, 1H), 4,10(m, 2H), 3,80-3,30(m, 5H), 2,90-2,55(m, 2H), 2,55-1,60(m, 14H), 1,25(t, 3H, J = 7,14 Hz)
  • Es-MS: 482(M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3190, 2950, 1620 cm&supmin;¹
    • Beispiel 116 Synthese von 1-Ethyl-2-(2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxarnidin (Verbindung 178) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carbonitril
  • 105 mg der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 28 ul an 3-Sulfanylpropansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 42 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,24(m, 3H), 6,37(s, 1H), 4,64(m, 1H), 4,26(brs, 1H), 4,14(q, 2H, J = 6,83 Hz), 3,88-3,45(m, 4H), 2,80-2,61(m, 6H), 2,22- 1,79(m, 10H), 2,70(t, 3H, J = 7,25 Hz)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-(1-(3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl[carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 42 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 14 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,78(s, 1H), 7,49-7,29(m, 2H), 6,31(s, 1H), 4,51(m, 1H), 4,19-4,08(m, 3H), 3,71- 3,34(m, 4H), 2,82-2,50(m, 6H), 2,10-1,71(m, 10H), 1,25(m, 3H)
  • IR(KBr) 3400, 3000, 1640, 1480 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 470 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 117 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-hydroxybutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 180) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-hydroxybutanpyl)pyrrolidin-2-yl[carbonyl[pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carbonitril
  • 0,5 g der Verbindung I-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, und 0,4 ml an 4-Hydroxypentansäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 0,6 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl, ppm): δ 7,61-7,51(m, 2H), 7,27(m, 1H), 6,38(s, 1H), 4,66-4,44(m, 1H), 4,37-4,14(m, 3H), 3,89-3,66(m, 2H), 3,59-3,40(m, 2H), 2,83(m, 2H), 2,59-2,29(m, 3H), 2,24-1,72(m, 10H), 1,38(t, 3H), 1,22(t, 3H)
  • Es-MS: 473 (M+Na&spplus;), 451 (M+1)&spplus;
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-hydroxybutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 0,6 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 0,6 g der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,78(m, 1H), 7,48(m, 1H), 7,29(m, 1H), 6,34(s, 1H), 4,59-4,35(m, 1H), 4,29- 4,07(m, 3H), 3,79-3,41(m, 4H), 2,80(m, 2H), 2,58- 2,51(m, 3H), 2,11-1,78(m, 10H), 1,27(t, 3H), 1,10(t, 3H)
  • Es-MS: 468(M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3167, 2973, 1614, 1508, 1451, 1322 cm&supmin;¹
    • Beispiel 118 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol- 6-carboxamidin (Verbindung 182)
  • 320 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-chlorpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril, das in Beispiel 96-a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1- n) behandelt, wodurch 84 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,96(s, 1H), 7,64(d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,44(d, 1H, J = 8,38 Hz), 6,70(q, 1H), 6,50(s, 1H), 6,29(d, 1H, J = 16,85 Hz), 5,77(d, 1H, J = 12,40 Hz), 4,32(m, 3H), 3,70(m, 3H), 3,68(m, 2H), 3,59(m, 2H), 2,90(m, 2H), 2,35-1,80(m, 12H), 1,39(t, 3H)
    • Beispiel 119 Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(methansulfonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 183) a) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(methansulfonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carbonitril
  • 80 mg der Verbindung II-b, die in Beispiel 58-a) erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf -78ºC gekühlt. Es wurden 64 ul an Triethylamin und nach 20 Minuten tropfenweise 40 ul an Methansulfonylchlorid dazugegeben. Nach 20 Minuten wurde Wasser zugegeben und die Reaktionslösung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (50 : 1)], wodurch 69 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56-7,56-7,50(m, 2H), 7,32(d, 1H), 6,38(s, 1H), 4,61(m, 1H), 3,79(bs, 1H), 3,70(s, 3H), 3,60-3,30(m, 2H), 2,98(s, 3H), 2,28(m, 2H), 2,30-1,70(m, 12H)
    • b) Synthese von 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(methansulfonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carboxamidin
  • 56 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden in 15 ml mit HCl-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Man lies die Reaktionslösung bei Raumtemperatur während einem Tag stehen und konzentrierte sie dann unter reduziertem Druck. Das verbleibende HCl wurde während 5 Stunden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Das getrocknete Produkt wurde dann in 15 ml an mit NH&sub3;-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Nach 2 Tagen wurde die resultierende Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (3 : 1)], wodurch 41 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,03(s, 1H), 7,35(m, 2H), 6,19(s, 1H), 4,55(m, 1H), 4,14(bs, 1H), 3,64(s, 3H), 3,43(m, 2H), 2,92(s, 3H), 2,67(m, 2H), 2,30-1,70(m, 12H)
    • Beispiel 120 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-2-[[(R)-1-(methansulfonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamid (Verbindung 184) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(methansulfonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carbonitril
  • 1,00 g der Verbindung II-a, die in Beispiel 57-b) erhalten wurde, wurde in Dichlormethan gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Es wurden 0,75 ml an Triethylamin und nach 20 Minuten tropfenweise 0,42 ml an Methansulfonylchlorid dazugegeben. Nach 20 Minuten wurde Wasser zugegeben und die Reaktionslösung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (50 : 1)], wodurch 524 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,48(m, 2H), 7,29(d, 1H), 6,37(s, 1H), 4,57(t, 1H), 4,20(bs, 1H), 4,10(m, 2H), 3,49- 3,32(m, 2H), 2,99(s, 3H), 2,86-2,70(m, 2H), 2,30- 1,65(m, 12H), 1,33(t, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(methansulfonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]- indol-6-carboxamidin
  • 430 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden in 30 ml an mit HCl-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Man lies die resultierende Lösung bei Raumtemperatur während 2 Tage stehen und konzentrierte sie dann unter reduziertem Druck. Das verbleibende HCl wurde während 5 Stunden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Das getrocknete Produkt wurde dann in 30 ml an mit NH&sub3;-Gas gesättigter Ethanollösung gelöst. Nach 3 Tagen wurde die resultierende Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (1 : 1)], wodurch 184 mg der Titelverbindung als ein oranger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,90(bs, 1H), 8,54(bs, 1H), 7,35(s, 1H), 6,15(s, 1H), 4,55(s, 1H), 4,16(m, 1H), 3,70(q, 2H), 2,95(s, 3H), 2,70(m, 2H), 2,30-1,70(m, 12H), 1,18(t, 3H)
    • Beispiel 121 Synthese von Ethyl-2-[(S)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 186) a) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]lcarbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 1,0 g der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 0,94 g an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-L-prolin wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 736 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,51(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,38(d, 1H, J = 9,95 Hz), 4,35(m, 1H), 4,20-4,05(m, 2H), 3,85-3,35(m, 4H), 2,80(m, 2H), 2,30-1,70(m, 1H), 1,50-1,29(m, 11H)
  • IR(KBr) 3400, 3000, 2220, 1700, 1660 cm&supmin;¹
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((S)-pyrrolidin-2-yl- carbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]in dole-6-carbonitril
  • 736 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 700 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹KNMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58(s, 1H), 7,54(d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,28(d, 1H, J = 8,27 Hz), 6,36(s, 1H), 4,50- 4,10(m, 10K), 3,70-3,24(m, 4H), 2,80(m, 2H), 2,50- 1,71(m, 10H), 1,34(t, 3H)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[(S)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethylipyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 700 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 746 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(t, 1H), 7,24(d, 1H), 6,5(s, 1H), 4,31(m, 1H), 4,17(m, 4H), 3,85(m, 1H), 3,48(m, 3H), 3,22(m, 1H), 2,82(m, 2H), 2,35-1,60(m, 10H), 1,43-1,20(m, 6H)
    • d) Synthese von Ethyl-2-[(S)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 746 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 233 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,77(s, 1H), 7,51(d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,32(d, 1H, J = 8,30 Hz), 6,35(s, 1H), 4,30- 4,12(m, 3H), 3,72(m, 1H), 3,58-3,10(m, 5H), 2,77(m, 2H), 2,60(m, 1H), 2,22-1,61(m, 10H), 1,27(t, 3H), 1,12(t, 3H)
  • Es-MS: 458 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3200, 1630 cm&supmin;¹
    • Beispiel 122 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(carbamoylmethyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 187) a) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(R)-5-oxopyrrolidin- 2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 202 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 107 mg an 5-Oxopyrrolidin-(R)-2-carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 136 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,52(m, 2H), 7,25(m, 1H), 6,50(s, 1H), 6,40(s, 1H), 4,34-4,10(m, 4H), 3,58- 3,46(m, 2H), 2,78(t, 2H, J = 7,89 Hz), 2,44-1,66(m, 10H), 1,34(t, 3H, J = 7,20 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]-2-oxopyrrolidinyl]ethanoat
  • 160 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, und 0,052 ml an Ethylbromacetat wurden in 3 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 19 mg an NaH dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 0,5 ml an Wasser wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml an Dichlormethan verdünnt, mit 30 ml an Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (40 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 141 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,62-7,55(m, 2H), 7,32(m, 1H), 6,41(s, 1H), 4,69(m, 2H), 4,29-4,11(m, 6H), 3,67- 3,41(m, 2H), 2,79(t, 2H, J = 7,98 Hz), 2,56-1,65(m, 10H), 1,37(t, 3H, J = 7,21 Hz), 1,24(t, 3H, J = 7,09 Hz)
    • c) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(carbamoylmethyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 141 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 25 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,58-7,31(m, 2H), 6,40(s, 1H), 4,59(m, 1H), 4,21-4,14(m, 4H), 3,64- 3,32(m, 3H), 2,82-2,73(m, 2H), 2,37-1,79(m, 10H), 1,30(t, 3H, J = 7,15 Hz)
  • Es-MS: 453 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 123 Synthese von 2-[(R)-5-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]-2-oxopyrrolidinyl]- essigsäure (Verbindung 188)
  • 12 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-carbamoylmethyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin, das in Beispiel 122-c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 6 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,54-7,30(m, 2H), 6,38(s, 1H), 4,34(d, 3H, J = 17,12 Hz), 4,22-4,05(m, 3H), 3,63-3,34(m, 3H), 3,13(d, 1H, J = 17, 17 HZ), 2,81-2,70(m, 2H), 2,37-1,71(m, 10H), 1,29(t, 3H, J = 7,15 Hz)
  • Es-MS: 454 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 124 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(2-piperidyl)carbonyl]- pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 189) a) Synthese von tert-Butyl-2-[[(S)-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperilidincarboxylat
  • 1,7 g an 1-Ethyl-2-[[(S)-pyrrolidin-2-yl)ethyl]indol- 6-carbonitril wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) mit 1,75 g an 1-(tert-Hutoxycarbonyl)- pipecolinsäure umgesetzt, wodurch 1,17 g der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,63-7,53(m, 2H), 7,29-7,26(m, 1H), 6,37(s, 1H), 4,77(br, 1H), 4,31(br, 1H), 4,19- 4,14(m, 2H), 3,93-3,89(m, 1H), 3,74-3,70(m, 1H), 3,52-3,48(m, 2H), 2,80-2,75(m, 2H), 2,19-2,14(m, 1H), 2,01-1,62(m, 11H), 1,49-1,42(m, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,20 Hz)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(2-piperidyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 40 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 19 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,77(s, 1H), 7,52-7,30(m, 2H), 6,33(s, 1H), 4,20-4,01(m, 3H), 3,56(m, 1H), 3,47- 3,31(m, 2H), 3,02-2,50(m, 4H), 2,23-1,04(m, 12H), 1,26(m, 3H)
  • IR(KBr) 3400, 2980, 1640, 1550, 1480 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 396 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 125 Synthese von Ethyl-2-(2-[[(S)-[2-(6-amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]piperidinyl]ethanoat (Verbindung 190) a) Synthese von Ethyl-2-[2-[[(S)-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]piperidinyl]- ethanoat
  • 120 mg an tert-Butyl-2-[[(S)-(2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidincarboxylat, das in Beispiel 124-a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 86 mg eines weißen Feststoffprodukts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) mit Ethyl-2-bromacetat umgesetzt wurde, wodurch 85 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58(s, 1H), 7,56-7,27(m, 2H), 6,44(d, 1H, J = 7,62 Hz), 3,71(brs, 2H), 3,60-3,49(m, 2H), 3,40-3,28(m, 1H), 3,03-2,56(m, 4H), 2,36- 1,65(m, 12H), 1,36(t, 3H, J = 8,58 Hz), 1,27-1,17(m, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-2-[2-[[(S)-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]piperidinyl]- etharioat
  • 78 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 32 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,56-7,31(m, 2H), 6,36(s, 1H), 4,27-4,11(m, 3H), 4,02-3,83(m, 2H), 3,69-3,21(m, 5), 3,94-2,50(m, 4H), 2,22-1,46(m, 12H), 1,29(m, 3H), 1,14-1,05(m, 3H)
  • IR(KBr) 3400, 2990, 1755, 1690, 1640, 1550, 1485 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 482 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 126 Synthese von Ethyl-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]piperidinyl]carbonyllpiperidinyl]acetat (Verbindung 191) a) Synthese von tert-Butyl-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]piperidinyl]carbonyl]piperidincarboxylat
  • 600 mg an 1-Ethyl-2-[2-((S)-piperidinyl)ethyl]indol- 6-carbonitril und 500 mg an 1-[(tert-Butoxy)carbonyl]piperidin-2-carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 300 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,57(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,35(s, 1H), 4,95(br, 1H), 4,12(m, 2H), 3,90(br, 1H), 3,72(m, 1H), 2,71(m, 2H), 2,21(m, 1H), 1,84(m, 2H), 1,45(m, 9H), 1,33(m, 3H)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[1-[((S)-2-piperidinyl)carbonyl]-2-piperidyl]ethyl]indol-6-carbonitril
  • 280 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 210 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    • c) Synthese von Ethyl-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]piperidyl]carbonyl]piperidinyl]acetat
  • 200 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, und 0,085 ml an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 120 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,56(m, 2H), 7,29(m, 1H), 6,38(s, 1H), 5,03(br, 1H), 4,1(m, 4H), 3,40(2H), 3,02(m, 2H), 2,75(m, 1H), 2,60(m, 2H), 2,20(m, 1H), 1,73(m, 3H), 1,32(m, 5H), 1,26(m, 3H), 1,17(m, 3H)
  • Es-MS: 479 (M+1)&spplus;, 501 (M+Na)
    • d) Synthese von Ethyl-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]piperidinyl]carbonyl]piperidinyl]acetat
  • 110 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 40 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(m, 1H), 7,56(m, 1H), 7,32(m, 1H), 6,34(s, 1H), 5,01(br, 1H), 4,12(m, 4H), 3,46(1H), 3,39(m, 2H), 3,02(m, 2H), 2,75(m, 1H), 2,59(M, 2H), 2,18(m, 1H), 1,76(m, 3H), 1,67(br, 6H), 1,32(m, 5H), 1,17(m, 3H)
  • IR(KBr): 3400, 2900, 1610, 1460 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 497 (M+2), 519 (M+Na)
    • Beispiel 127 Synthese von Methyl-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidinyl]acetat (Verbindung 192) a) Synthese von Methyl-2-[2-[[(S)-2-(2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidinyl]- acetat
  • 1 g an tert-Butyl-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidincarboxylat, das in Beispiel 124-a) erhalten wurde, wurde gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, um 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(2-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin- 2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril zu erhalten, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) mit Methyl-2-bromacetat umgesetzt wurde, wodurch 631 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • Es-MS: 450(M+1)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58-7,53(m, 2H), 7,30-7,27(m, 1H), 6,46-6,43(m, 1H), 4,35(br, 1H), 4,17-4,14(m, 2H), 3,67-3,64(m, 4H), 3,54-3,48(m, 2H), 3,40- 3,32(m, 1H), 2,98(br, 1H), 2,79(br, 2H), 2,60- 2,56(m, 1H), 2,24-2,21(m, 1H), 2,00-1,98(m, 4H), 1,74-1,64(m, 8H), 1,35(br, 3H)
    • b) Synthese von Methyl-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidinyl]acetat
  • 630 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 200 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum erhalten wurden.
  • Es-MS: 468 (M+1)&spplus;
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,57-7,51(m, 1H), 7,37-7,31(m, 1H), 6,37(s, 1H), 4,21-4,18(m, 3H), 3,62-3,58(m, ZH), 3,58-3,54(m, 3H), 3,49-3,45(m, 2H), 3,29-3,23(m, 2H), 2,89-2,85(m, 1H), 2,76- 2,72(m, 2H), 2,51-2,44(m, 1H), 2,18-2,05(m, 1H), 1,94-1,86(m, 3H), 1,74-1,69(m, 4H), 1,55-1,50(m, 4H), 1,26-1,19(m, 3H)
    • Beispiel 128 Synthese von 2-[2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidinyl]essigsäure (Verbindung 193)
  • 30 mg an Methyl-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidinyl]acetat, das in Beispiel 127-b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 17 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Es-MS: 454 (M+1)&spplus;
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm) δ 7,80-7,78(m, 1H), 7,55-7,50(m, 1H), 7,35-7,31(m, 1H), 6,37(s, 12), 4,22-4,18(m, 3H), 3,75-3,69(m, 1H), 3,61-3,50(m, 2H), 2,99- 2,91(m, 3H), 2,78-2,75(m, 2H), 2,47-2,42(m, 1H), 2,12-1,55(m, 12H), 1,25-1,19(m, 3H)
  • IR(KBr) 3420, 2980, 1580 cm&supmin;¹
    • Beispiel 129 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(3-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 194) a) Synthese von tert-Butyl-3-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidincarboxylat
  • 130 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-l) erhalten wurde, und 1-[(tert-Butoxy)carbonyl]piperidin-3- carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 76 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60-7,29(m, 3H), 6,40(d, 1H, J = 3,62 Hz), 4,28-4,02(m, 5H), 3,71-3,42(m, 2H), 2,77(m, 4H), 2,54-1,59(m, 11H), 1,46(s, 9H), 1,38(t, 3H, J = 7,10 Hz)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(3-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 71 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 35 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,54-7,31(m, 2H), 6,36(s, 1H), 4,22-4,02(m, 3H), 3,52(m, 2H), 2,92- 2,28(m, 6H), 2,18-1,41(m, 11H)
  • IR(KBr): 3380, 2990, 1630, 1540, 1480 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 396(M+1)&spplus;
    • Beispiel 130 Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(4-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin (Verbindung 195) a) Synthese von tert-Butyl-4-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidincarboxylat
  • 148 mg der Verbindung I-a, die in Beispiel 1-1) erhalten wurde, und 1-[(tert-Butoxy)carbonyl]piperidin-4- carbonsäure wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) umgesetzt, wodurch 63 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,58-7,24(m, 3H), 6,39(s, 1H), 4,30-3,95(m, 5H), 3,54(m, 2H), 2,89-2,68(m, 4H), 2,52-1,58(m, 11H), 1,46(s, 9H), 1,36(t, 3H, J = 7,25 Hz)
    • b) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(4-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin
  • 59 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 26 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,81-7,32(m, 3H), 6,37(s, 1H), 4,24-4,06(m, 4H), 3,53(m, 2H), 3,00-2,53(m, 7H), 2,18-1,50(m, 9H)
  • IR(KBr): 3300, 2980, 1620, 1530, 1470 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 396(M+1)+
    • Beispiel 131 Synthese von Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]pyrrolidin-2- carboxylat (Verbindung 196) a) Synthese von Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl}ethyl]pyrrolindyl]-2-oxoethyl]pyrrolidin-2- carboxylat
  • 109 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-chloracetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 45-b) behandelt, wodurch 133 mg der Titelverbindung als ein viskoses braunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,54(m, 2H), 7,32(m, 1H), 6,41(s, 1H), 4,20-4,13(m, 5H), 3,61(dd, J = 14,52 Hz, 6,38 Hz), 3,50(m, 2H), 3,33(t, 1H, J = 15,46 Hz), 3,12(brs, 1H), 2,83-2,74(m, 2H), 2,38-1,70(m, 11H), 1,36(t, 3H, J = 7,17 Hz), 1,24(t, 3H, J = 6,71 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]pyrrolidin- 2-carboxylat
  • 130 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 35 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,78(s, 1H), 7,52-7,30(m, 2H), 6,36(s, 1H), 4,21-3,97(m, 5H), 3,56-3,27(m, 5H), 3,01(m, 1H), 2,83-2,74(m, 2H), 2,56-1,72(m, 11H), 1,29(t, 3H, J = 7,12 Hz), 1,08(t, 3H, J = 7,04 Hz)
  • IR(KBr): 3350, 2980, 1730, 1620, 1520, 1460, 1160 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 468(M+1)&spplus;
    • Beispiel 132 Synthese von 1-[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-carbonsäure (Verbindung 197)
  • 22 mg Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-carboxylat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 15 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,88-7,32(m, 3H), 6,42-6,33(m, 1H), 4,25-4,13(m, 3H), 3,50-3,08(m, 5H), 3,00- 2,86(m, 1H), 2,76(m, 2H), 2,47-1,51(m, 11H), 1,28(t, 3H, J = 7,20 Hz)
  • IR(KBr) 3350, 2960, 1700, 1650, 1450 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 440 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 133 Synthese von Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]piperidin-2- carboxylät (Verbindung 198) a) Synthese von Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]piperidin-2- carboxylat
  • 112 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-chloracetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 45-b) behandelt, wodurch 140 mg der Titelverbindung als ein viskoses braunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61-7,54(m, 2H), 7,30(m, 1H), 6,41(d, 1H, J = 3,07 Hz), 4,28-4,13(m, 5H), 3,73- 3,30(m, 4H), 3,91(t, 1H), 3,03-2,95(m, 1H), 2,79(t, 2H, J = 7,98 Hz), 2,64-1,60(m, 13H), 1,36(t, 3H, J = 7, 22 Hz), 1,29-1,23(m, 3H)
    • b) Synthese von Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]piperidin-2- carboxylat
  • 136 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 43 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,77(s, 1H), 7,53-7,30(m, 2H), 6,35(s, 1H), 4,21-4,02(m, 5H), 3,59-3,03(m, 5H), 2,96-2,88(m, 1H), 2,79-2,69(m, 2H), 2,45-1,37(m, 13H), 1,29(t, 3H, J = 7,13 Hz), 1,18-1,13(m, 3H)
  • IR(KBr): 3300, 2960, 1730, 1620, 1520, 1460, 1180 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 481,62 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 134 Synthese von 1-[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]piperidin-2-carbonsäure (Verbindung 199)
  • 27 mg an Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]piperidin-2- carboxylat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 14 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,71(s, 1H), 7,55-7,27(m, 2H), 6,29(s, 1H), 4,20-4,06(m, 3H), 3,61-3,35(m, 3H), 3,41(d, 1H, J = 14,55 Hz), 2,82(d, 1H, J = 14,65 Hz), 2,93-2,64(m, 3H), 2,28-1,50(m, 13H), 1,27-1,19(m, 3H)
  • ES-MS: 454 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 135 Synthese von Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-6-amidinoindolyl]acetat (Verbindung 222) a) Synthese von 2-(Hydroxymethyl)indol-6-carbonitril
  • 10 g an Ethyl-6-cyanoindol-2-carboxylat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-e) behandelt, wodurch 6,8 g der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,63(s, 1H), 7,52(d, 1H), 7,15(m, 1H), 6,38(s, 1H), 4,67(s, 2H)
    • b) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyanoindol-2-yl)- vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • 1 g an 2-(Hydroxymethyl)indol-6-carbonitril wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in den Beispielen 1- f) und 1-m) behandelt, wodurch 800 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,47(m, 2H), 7,24(m, 1H), 6,33(s, 1H), 4,40(m, 1H), 3,36(m, 2H), 2,15-1,70(m, 6H), 1,47(m, 9H)
    • c) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyanoindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidincarboxylat
  • 800 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 620 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,66(s, 1H), 7,50(t, 1H), 7,20(m, 1H), 6,21(s, 1H), 3,92(m, 1H), 3,32(m, 2H), 2,80(m, 2H), 2,1-1,7(m, 6H), 1,6-1,35(m, 9H)
    • d) Synthese von Ethyl-2-[6-cyano-2-[2-[(S)-1-[(tert-butoxy)carbonyl]prrolidin-2-yl]ethyl]indolyl]acetat
  • 620 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, und 0,3 ml an Ethyl-2-bromacetat wurden mit NaH in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid umgesetzt, wodurch 850 mg der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60(s, 1H), 7,51(s, 1H), 7,36(d, 1H), 6,46(s, 1H), 4,84(s, 2H), 4,32-4,20(m, 2H), 3,98(m, 1H), 3,43-3,27(m, 2H), 2,80-2,65(m, 2H), 1,95-1,67(m, 6H), 1,60-1,42(m, 9H), 1,37-1,23(m, 3H)
    • e) Synthese von Ethyl-2-[6-cyano-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1- [(tert-butoxy)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indolyl]acetat
  • 800 mg der Verbindung, die oben unter d) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in den Beispielen 1-l) und 11-a) behandelt, wodurch 340 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,63(s, 1H), 7,50(d, 1H), 7,20(d, 1H), 6,42(m, 1H), 4,68(s, 2H), 4,30-4,20(m, 1H), 4,10(m, 2H), 3,67-3,57(m, 1H), 351(m, 2H), 3,32(m, 2H), 2,10-1,60(m, 2H), 1,36-1,25(m, 9H), 1,10(m, 3H)
    • f) Synthese von Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-6-cyanoindolyl]acetat
  • 300 mg der Verbindung, die oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in den Beispielen 1-l) und 1-m) behandelt, wodurch 180 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,60(m, 1H), 7,50(s, 1H), 7,34(m, 1H), 6,47(s, 1H), 4,86(m, 2H), 4,35-4,17(m, 3H), 3,89(m, 1H), 3,70(m, 2H), 3,54(m, 2H), 2,30-1,90(m, 9H), 1,35(m, 68)
    • g) Synthese von Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-6-amidinoindolyl]acetat
  • 150 mg der Verbindung, die oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 80 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,50(m, 2H), 6,32(s, 1H), 4,97(s, 2H), 4,65(m, 1H), 4,15(m, 3H), 3,86(m, 1H), 3,68(m, 2H), 3,39(m, 2H), 2,70(m, 2H), 2,19-1,82(m, 12H), 1,22(m, 3H)
  • Es-MS: 482 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 136 Synthese von 2-[2-[(S)-1-[((R)-1-Acetylpyrrolidin-2-yl)- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-1-(carbamoylmethyl)- indol-6-carboxamidin (Verbindung 224)
  • 30 mg an Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-6-cyanoindolyl]- acetat, das in Beispiel 135-g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 30 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,74(s, 1H), 7,59(m, 1H), 7,36(m, 1H), 6,39(s, 1H), 4,87(s, 2H), 4,59(m, 1H), 4,29(m, 1H), 3,73(m, 3H), 2,75(m, 2H), 2,21(m, 2H), 2,09(s, 3H), 2,00-1,89(m, 9H)
  • Es-MS: 453 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 137 Synthese von 2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-Acetylpyrrolidin-2- yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-6-amidinoindolyl]- essigsäure (Verbindung 225)
  • 40 mg an Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-6-amidinoindolyl]acetat, das in Beispiel 135 erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 44 behandelt, wodurch 15 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4; + CDCl&sub3;, ppm): δ 7,45(m, 2H), 7,28(m, 1H), 6,37(s, 1H), 4,64(s, 2H), 4,53(s, 1H), 4,19(br, 1H), 3,79(m, 1H), 3,64(m, 3H), 2,75(m, 2H), 2,17(m, 3H), 2,03(s, 3H), 2,01-1,78(m, 7H), 1,28(m, 2H)
  • Es-MS: 451 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 138 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-amidino-1- methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 242) a) Synthese von Ethyl-5-bromindol-2-carboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 14 g an 4-Bromphenylhydrazinhydrochlorid in 170 ml an Ethanol gelöst, und es wurden 1,2 ml an Schwefelsäure und 8,5 ml an Ethylpyruvat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während ungefähr 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 23 ml an Polyphosphorsäure gegeben und die resultierende Lösung dann während 2 Stunden bei 100ºC-110ºC gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Slicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (9 : 1)], wodurch 10 g der Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 9,03(br, 1H), 7,82(s, 1H), 7,41(m, 1H), 7,31(m, 1H), 7,14(s, 1H), 4,40(q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,41(t, 3H, J = 7,1 Hz)
    • b) Synthese von Ethyl-5-brom-1-methylindol-2-carboxylat
  • 4,5 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, und 2,1 ml an Iodmethan wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-d) umgesetzt, wodurch 5,9 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • c) Synthese von Ethyl-5-cyano-1-methylindol-2-carboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 8,7 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, in 430 ml an 1-Methylpyrrolidin-2-on gelöst, und es wurden 4,1 g an CuCN dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 14 Stunden bei 190ºC-200ºC gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert. Zu dem Filtrat wurde Wasser gegeben und die Reaktionslösung zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (3 : 1)], wodurch 6,5 g der Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten wurden.
    • d) Synthese von 1-Methyl-2-(hydroxymethyl)indol-5-carbonitril
  • 6 g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-e) behandelt, wodurch 2,4 g der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,90(s, 1H), 7,42(m, 1H), 7,33(m, 1H), 6,53(s, 1H), 4,83(s, 2H), 3,84(s, 3H)
  • IR(KBr): 3250, 2200, 1600, 1480 cm&supmin;¹
    • e) Synthese von (5-Cyano-1-methyl-2-indolyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • 2,4 g der Verbindung, welche oben unter d) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-f) behandelt, wodurch 5,3 g der Titelverbindung als ein hellrosa Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,82(m, 3H), 7,62(m, 15H), 6,26(m, 1H), 5,19(d, 2H), 3,08(s, 3H)
    • f) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyano-1-methylindol-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • 5 g der Verbindung, welche oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) behandelt, wodurch 1,6 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • g) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyano-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidincarboxylat
  • 1,4 g der Verbindung, welche oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 1,3 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • h) Synthese von 1-Methyl-2-((S)-2-pyrrolidin-2-ylethyl)- indol-5-carbonitril
  • 1,2 g der Verbindung, welche oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 710 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,82(s, 1H), 7,35(m, 1H), 7,26(m, 1H), 6,32(s, 1H), 3,66(s, 3H), 3,19(m, 1H), 3,06(m, 2H), 2,97(m, 1H), 2,81(m, 2H), 1,94(m, 5)
    • i) Synthese von tert-Butyl-(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-cyano-1- methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 700 mg der Verbindung, die oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 1 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,85(m, 1H), 7,36(m, 1H), 7,27(m, 1H), 6,34(s, 1H), 4,11(m, 1H), 3,80(m, 1H), 3,68(s, 3H), 3,61(m, 2H), 3,43(m, 3H), 2,82(m, 2H), 2,16- 1,87(m, 9H), 1,42(s, 9H)
    • j) Synthese von 1-Methyl-2[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-5-carbonitril
  • 1 g der Verbindung, welche oben unter i) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 730 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden
    • k) Synthese von Methyl-2-[(R)-2-[[(S)-2[2-(5-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrölidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 720 mg der Verbindung, die oben unter j) erhalten wurde, und 0,35 ml an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 680 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,87(s, 1H), 7,44(m, 1H), 7,29(m, 1H), 6,40(s, 1H), 4,23(m, 1H), 4,12(m, 2H), 3,87(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,53(m, 2H), 3,22(m, 1H), 2,82(m, 3H), 2,01-1,89(m, 9H), 1,22(t, 3H, J = 7,1 Hz)
    • l) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2[[(S)-2[2-(5-amidino-1- methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 670 mg der Verbindung, die oben unter k) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 200 g der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,98(s, 1H), 7,49(m, 1H), 6,56(s, 1H), 4,70-4,39(br, 2H), 4,28(m, 1H), 4,12(q, 2H), 3,81(m, 1H), 3,66(s, 3H), 3,60(m, 2H), 3,29(m, 1H), 2,77(m, 3H), 2,35(m, 1H), 2,17(m, 1H), 2,00-1,78(m, 9H), 1,24(t, 3H)
  • IR(KBr): 3300, 2900, 1720, 1620 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 454(M+1)&spplus;, 476(M+Na)
    • Beispiel 139 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[(S)-2-(5-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 243) a) Synthese von Ethyl-5-brom-1-ethylindol-2-carboxylat
  • 4,5 g an Ethyl-5-bromindol-2-carboxylat und 2,7 ml an Iodethan wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-d) umgesetzt, wodurch 5,2 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • b) Synthese von Ethyl-5-cyano-1-ethylindol-2-carboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 7,7 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, in 360 ml an 1-Methylpyrrolidin-2-on gelöst, und es wurden 3,5 g an CuCN dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 14 Stunden bei 190ºC-200ºC gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert. Zu dem Filtrat wurde Wasser gegeben und wurde die Reaktionslösung zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (3 : 1)], wodurch 5,4 g der Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten wurden.
    • c) Synthese von 1-Ethyl-2-(hydroxymethyl)indol-5-carbonitril
  • 5 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-e) behandelt, wodurch 2,9 g der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 67 7,91(s, 1H), 7,44(m, 1H), 7,38(m, 1H), 6,52(s, 1H), 4,83(s, 2H), 4,32(q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,42(t, 3H, J = 7,2 Hz)
  • IR(KBr): 3450, 2200, 1600, 1480 cm&supmin;¹
    • d) Synthese von (5-Cyano-1-ethyl-2-indolyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • 2,S g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-f) behandelt, wodurch 6 g der Titelverbindung als ein hellrosa Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sup4;, ppm) δ 7,92(m, 3H), 7,74(m, 15H), 6,29(m, 1H), 3,78 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,33(m, 2H), 1,12(t, 3H, J = 7,1 Hz)
    • e) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyano-1-ethylindol-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • 5 g der Verbindung, welche oben unter d) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) behandelt, wodurch 1,7 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • f) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidincarboxylat
  • 1,6 g der Verbindung, welche oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 1,5 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,85(s, 1H), 7,38(m, 1H), 7,26(m, 1H), 6,35(s, 1H), 4,14(q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,95 (br, 1H), 3,37(m, 2H), 2,75(m, 2H), 1,92-1,76(m, 6H), 1,47(s, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,2 Hz)
    • g) Synthese von 1-Ethyl-2-((S)-2-pyrrolidin-2-ylethyl)indol-5-carbonitril
  • 1,4 g der Verbindung, welche oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 940 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • h) Synthese von tert-Butyl-(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 930 mg der Verbindung, die oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 960 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,85(m, 1H), 7,35(m, 1H), 7,28(m, 1H), 6,36(s, 1H), 4,75(m, 3H), 3,80(m, 1H), 3,62(m, 2H), 3,43(m, 3H), 2,79(m, 2H), 2,11-1,85(m, 9H), 1,42(s, 9H)
    • i) Synthese von 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2- ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-5-carbonitril
  • 960 mg der Verbindung, die oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch 650 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
    • j) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-cyano-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 640 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, und 0,3 ml an Ethyl-2-bromacetat wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 650 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,38(m, 1H), 7,28(m, 1H), 6,40(s, 1H), 4,27(m, 1H), 4,13(m, 4H), 3,87(m, 1H), 3,56(m, 2H), 3,22(m, 1H), 2,78(m, 3H), 2,02- 1,86(m, 9H), 1,35(t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,22(t, 3H, J = 7,1 Hz)
    • k) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2[[(S)-2-[2-(5-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 630 mg der Verbindung, die oben unter j) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 150 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,15(s, 1H), 7,55(m, 1H), 7,30(m, 1H), 6,71(s, 1H), 6,10-5,80(br, 2H), 4,38(m, 1H), 4,11(m, 4H), 3,73(m, 1H), 3,44(m, 2H), 3,38(m, 1H), 2,72(m, 3H), 2,45(m, 1H), 2,20(m, 1H), 1,99-170(m, 9H), 1,26(m, 6H)
  • IR(KBr): 3200, 3000, 1740, 1620 cm&supmin;¹
  • Es-MS: 4,68(M+1)&spplus;
    • Beispiel 140 Synthese von 6-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]naphthalin-2-carboxamidin (Verbindung 244)
  • 1 g an 7-Cyanonaphthalin-3-methyltriphenylphosphoniumbromid und 390 mg an (S)-1-(t-Butoxycarbonyl)-2-Pyrrolidinal wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 15 ml an Tetrahydrofuran und 15 ml an Ethanol aufgelöst, und es wurden bei Raumtemperatur 360 ul an DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: n-Hexan/Ethylacetat (3 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck destilliert, um das Produkt tert-Butyl-(S)-2[2-(6-cyano-2- naphthyl)vinyl]pyrrolidincarboxylat zu erhalten. 410 mg des auf diese Weise erhaltenen Produkts wurden in 15 ml an Ethanol gelöst und dann in Gegenwart von 50 mg an Pd/C (10% w/w) während 2 Stunden unter Normaldruck und unter Rühren hydriert. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck filtriert, um Pd/C zu entfernen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert und unter reduziertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in 10 ml an Dichlormethan gelöst, und es wurden 3 ml an Trifluoressigsäure zugegeben. Die dadurch erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und es wurde ein Überschuß an Dichlormethan dazugegeben. Die organische Schicht abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 320 mg des öligen Produkts 6-((S)-2-Pyrrolidin-2- ylethyl)naphthalin-2-carbonitril erhalten wurden. 85 mg des resultierenden öligen Produkts wurden dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 50 mg der Verbindung 6-[2-(S)-1-(2- Phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]naphthalin-2-carbonitril erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt wurde, wodurch 30 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,20(d, 1H), 7,83(m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,21-7,12(m, 5H), 6,98(d, 1H), 6,76(d, 1H), 4,05(m, 1H), 3,59(m, 2H), 3,37(m, 4H), 2,70(t, 2H), 2,15(m, 1H), 1,93-1,79(m, 7H), 1,70(m, 1H)
    • Beispiel 141 Synthese von Methyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-2- naphthyl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- acetat (Verbindung 245) a) Synthese von Methyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-2- naphthyl)ethyl]pyrrolidinyl]carbdnyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 250 mg an 6-((S)-2-Pyxrolidin-2-ylethyl)naphthalin-2- carbonitril wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 256 mg an tert-Butyl- (R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-2-naphthyl)ethyl]pyrrolidinyl]- carbonyl]pyrrolidincarboxylat. 150 mg der dadurch erhaltenen Verbindung wurde gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) umgesetzt, wodurch 134 mg an 6-[2- [(S)-1-((R)-Pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]naphthalin-2-carbonitril erhalten wurden. Danach wurden 130 mg der somit erhaltenen Verbindung gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 129 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,17(s, 1H), 7,92-7,79(m, 2H), 7,73(s, 1H), 7,50(m, 2H), 4,19(bs, 1H)
    • b) Synthese von Methyl-2-((R)-2-[[(S)-2-(2-(6-amidino-2- naphthyl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 124 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 48 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,35(s, 1H), 7,95(m, 2H) 7,89(m, 2H), 7,54(d, 1H, J = 11,73 Hz), 4,20-4,00(m, 3H), 3,79(m, 1H), 3,62(m, 2H), 3,46 (d, 28, J = 19,11 Hz), 3,20(m, 18), 3,00(m, 1H), 2,98-2,70(m, 3H), 2,33-1,70(m, 11H)
  • Es-MS: 451(M+1)&spplus;
    • Beispiel 142 Synthese von 7-[2-[(S)-1-2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]- ethyl]naphthalin-2-carboxamidin (Verbindung 246) a) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-(2-(7-cyano-2-naphthyl)- vinyl)pyrrolidincarboxylat
  • 5,6 g an 7-Cyanonaphthalin-2-methyltriphenylphosphoniumbromid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) umgesetzt, wodurch 2,9 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,24-7,54(m, 6H), 6,55(bs, 1H), 6,30(bs, 1H), 4,51(bd, 1H), 3,49(s, 2H), 2,17- 1,82(m, 4H), 1,83-1,26(m, 9H)
    • b) Synthese von 7-((S)-2-Pyrrolidin-2-ylethyl)naphthalin- 2-carbonitril
  • 2,9 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 2,7 g des Produkts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt wurde, wodurch 1,6 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,79(s, 1H), 7,76(d, 1H, J = 8,46 Hz), 7,68(d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,54-7,48(t, 2H), 7,37(d, 1H, J = 8,43 Hz), 3,49(t, 1H), 3,26(m, 2H), 2,91-2,82(m, 2H), 2,30-1,68(m, 6H)
  • Es-MS: 251(M+1)&spplus;
    • c) Synthese von 7-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]naphthalin-2-carbonitril
  • 445 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, und 0,47 ml an Phenylacetylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 298 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,14(s, 1H), 7,86-7,78(q, 2H), 7,67(s, 1H), 7,55-7,51(m, 2H), 7,32-6,92(m, 5H), 4,21(m, 1H), 3,64(s, 1H), 3,46(m, 2H), 2,80(t, 2H, J = 8,16 Hz), 2,33(m, 1H), 2,04-1,59(m, 5H)
    • d) Synthese von 7-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]naphthalin-2-carboxamidin
  • 270 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 128 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,08(s, 1H), 7,77-7,61(m, 4H), 7,34-7,32(d, 1H, J = 8,33 Hz), 7,20-7,13(m, 3H), 6,94(m, 1H), 6,73(d, 1H), 4,08(bs, 1H), 3,56(s, 2H), 3,45-3,30(m, 2H), 2,67(t, 2H), 2,20-1,50(m, 6H)
  • Es-MS: 386 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 143 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(7-amidino-2-naphthyl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 247) a) Synthese von 7-[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]naphthalin-2-carbonitril
  • 450 mg an 7-((S)-2-Pyrrolidin-2-ylethyl)naphthalin-2- carbonitril, das in Beispiel 142-b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 643 mg an tert-Butyl-(R)-2-[[(S)-2-[2- (7-cyano-2-naphthyl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt wurde, wodurch 472 mg der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,17(s, 1H), 7,90(d, 1H, J = 8,83 Hz), 7,79(d, 1H, J = 8,49 Hz), 7,73(s, 1H), 7,49(d, 2H), 4,35(t, 1H), 4,02(m, 1H), 3,52(m, 1H), 3,32(m, 2H), 2,76(m, 2H), 2,36(m, 1H), 2,23(m, 1H), 2,10- 1,80(m, 8H), 1,74-1,60(m, 1H) p Es-MS: 348(M+1)&spplus;
    • b) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(7-cyano-2- naphthyl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 572 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 700 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,18(s, 1H), 7,90-7,70(m, 3H), 7,50(m, 2H), 4,01(m, 2H), 3,89(m, 1H), 3,67(m, 1H), 3,54-3,12(m, 5H), 3,05(m, 1H), 2,92(m, 1H), 2,73(m, 2H), 2,20-1,50(m, 10H), 1,06(t, 3H)
  • Es-MS: 434 (M+1)&spplus;, 456 (M+Na)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(7-amidino-2- naphthyl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 650 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 148 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH)-d&sub4;, ppm): δ 8,08(s, 1H), 7,78-7,76(m, 4H), 7,34(m, 1H), 4,00(m, 2H), 3,90(m, 1H), 3,65(m, 1H), 3,57-3,15(m, 4H), 3,07(m, 1H), 2,88(m, 1H), 2,65(m, 2H), 2,17-1,50(m, 10H), 1,07(t, 3H)
  • Es-MS: 451(M+1)&spplus;, 474(M+Na)
  • IR(KBr): 3200, 1220 cm&supmin;¹
    • Beispiel 144 Synthese von 2-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]benzo[b]furan-5-carboxamidin (Verbindung 248)
  • a) Synthese von Ethyl-2-(4-brom-2-formylphenoxy)acetat In einem 1 l Kolben wurden bei Raumtemperatur 30 g an 5-Bromsalicylaldehyd in 500 ml an Acetat-Lösungsmittel gerührt, und dann wurden langsam 26,8 g an K&sub2;CO&sub3; zugegeben. Nachdem einem Rühren der dadurch erhaltenen Mischung während 30 Minuten wurden langsam tropfenweise 21,5 ml an Ethylbromacetat dazugegeben und die Reaktionsmischung während 2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß gehalten. Nachdem die Umsetzung vollendet war, wurde die Reaktionslösung eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Dichlormethan gegeben und der resultierende Niederschlag filtriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 43 g der Titelverbindung als eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 10,45(5, 1H), 7,95(d, 1H, J = 2,59 Hz), 7,60(dd, 1H, J = 8,79 Hz, 2,61 Hz), 6,75(d, 1H, J = 8,62 Hz), 4,75(s, 2H), 4,20(q, 2H, J = 7,14 Hz), 1,25(t, 3H, J = 7,15 Hz)
  • Es-MS: 288 (M+1)&spplus;
    • b) Synthese von Ethyl-5-brombenzo[d]furan-2-carboxylat
  • In einem 1 l Kolben wurden 2,96 g an Na langsam zu 250 ml an Ethanol-Lösungsmittel gegeben und diese Mischung während 30 Minuten gerührt. 42 g der oben unter a) erhaltenen Verbindung, wurden langsam bei Raumtemperatur dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 2 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft, wodurch 11,7 g der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,45(m, 2H), 4,40(q, 2H, J = 7,13 Hz), 1,40(t, 3H, J = 7,13 Hz)
  • Es-MS: 270 (M+1)&spplus;
    • c) Synthese von Ethyl-5-cyanobenzo[d]furan-2-carboxylat
  • In einem 250 ml Kolben wurden 24,7 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, in 100 ml an N--Methylpyrrolidinon gelöst, und es wurden 16,53 g an CuCN und 1,48 g an CuSO&sub4;-Katalysator dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde bei 200- 220ºC unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde dann während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer überschüssigen Menge an Wasser wurde die Reaktionslösung gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 5)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 6,39 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,0(s, 1H), 7,60(s, 2H), 6,75(s, 1H), 4,80(s, 1H), 4,65(s, 1H)
  • Es-MS: 174 (M+1)&spplus;
    • d) Synthese von 2-(Hydroxymethyl)benzo[b]furan-5-carbonitril
  • 6,39 g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-e) behandelt, wodurch eine stöchiometrische Menge der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,0(s, 1H), 7,60(s, 2H), 6,75(s, 1H), 4,80(s, 1H), 4,65(s, 1H)
    • e) Synthese von Benzo[b]furan-5-carbonitril-2-methyltriphenylphosphoniumbromid
  • 5,34 g der Verbindung, welche oben unter d) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-f) behandelt, wodurch 14,8 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,95-7,60(m, 16H), 7,45(m, 1H), 7,25(m, 2H), 6,05(d, 2H)
    • f) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyanobenzo[d]- furan-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • 11,8 g der Verbindung, welche oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) behandelt, wodurch 3,99 g der Titelverbindung als eine fluoreszierende gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,45(m, 2H), 6,55(s, 1H), 6,50-6,10 (m, 2H), 4,45(m, 1H), 3,45(br, 2H), 2,0-1,70(m, 4H), 1,40(br, 9H)
  • Es-MS: 339 (M+1)&spplus;
    • g) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyanobenzo[d]- furan-2-yl)ethyl]pyrrolidincarboxylat
  • 2,09 g der Verbindung, welche oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 1,75 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,45(m, 2H), 6,50(s, 1H), 3,90(m, 1H), 3,40(m, 2H), 2,80(m, 2H), 2,30- 1,60(m, 6H), 1,40(br, 9H)
    • h) Synthese von 2-((S)-2-Pyrrolidin-2-ylethyl)benzo[b] - furan-5-carbonitril
  • 1,55 g der Verbindung, welche oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch eine stöchiometrische Menge der Titelverbindung als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 9,30(br, 1H), 7,75(s, 1H), 7,40(m, 2H), 3,50(m, 1H), 3,25(m, 2H), 2,90(m, 2H), 2,35- 1,80(m, 4H), 1,70(m, 1H)
  • Es-MS: 241(M+1)&spplus;
    • i) Synthese von 1-((S)-2-(2-(5-Ethinylbenzo[d]furan-2- yl)ethyl)pyrrolidinyl)-2-phenylethan-1-on
  • 220 mg an 2-((S)-2-Pyrrolidin-2-ylethyl)benzo[b]furan-5-carbonitril, welches oben unter h) erhalten wurde, und 180 mg an Phenylacetylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 200 mg der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(s, 2H), 7,45(m, 2H), 7,25(m, 5H), 6,55(s, 1H), 4,25(m, 1H), 3,65(m, 2H), 3,45(m, 2H), 2,80(m, 2H), 2,30(m, 1H), 2,10-1,80(m, 3H), 1,70(m, 2H).
  • Es-MS: 358 (M+1)&spplus;
    • j) Synthese von 2-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]benzo[b]furan-5-carboxamidin
  • 190 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 180 mg der Titelverbindung als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,70(s, 1H), 7,55-7,10(m, 7H), 6,50(s, 1H), 4,25(m, 1H), 3,65(s, 2H), 3,45(m, 1H), 2,80(t, 2H, J = 7,80 Hz), 2,30(m, 1H), 2,10- 1,80(m, 3H), 1,70(m, 2H)
  • Es-MS: 376 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr) 3300, 2950, 2800, 1650 cm&supmin;¹
    • Beispiel 145 Synthese von 2-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]vinyl]benzo[b]furan-5-carboxamidin (Verbindung 249) a) Synthese von 2-(2-Pyrrolidin-(S)-ylvinyl)benzo[b]- furan-5-carbonitril
  • 490 mg an tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyanobenzo[b]furan- 2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat, das in Beispiel 144-f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt, wodurch eine stöchiometrische Menge der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(m, 1H), 7,45(m, 2H), 6,65- 6,30(m, 3H), 4,10(m, 1H), 3,35-3,15(m, 2H), 2,40- 1,75(m, 4H)
  • Es-MS: 239 (M+1)&spplus;
    • b) Synthese von 2-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]vinyl]benzo[b]furan-5-carbonitril
  • 450 mg der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, und 0,3 ml an Phenylacetylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 344 mg der Titelverbindung als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(m, 1H), 7,45(m, 2H), 7,40- 7,15(m, 5H), 6,65-6,20(m, 3H), 4,75(m, 1H), 3,80- 3,40(m, 4H), 2,25-1,75(m, 4H)
  • Es-MS: 357(M+1)&spplus;
    • c) Synthese von 2-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]vinyl]benzo[b]furan-5-carboxamidin
  • 223 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 190 mg der Titelverbindung als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, PPm) δ 7,75(m, 2H), 7,60-7,0(m, 7H), 6,70-6,20(m, 3H), 5,20-4,80(br, 3H), 3,75-3,40(m, 4H), 2,25-1,75(m, 4H)
  • Es-MS: 374 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3200, 2950, 2850, 1650 cm&supmin;¹
    • Beispiel 146 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-amidinobenzo- [d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 250) a) Synthese von tert-Butyl-(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-cyanobenzo[d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 447 mg an 2-((S)-2-Pyrrolidin-2-ylethyl)benzo[b]- furan-5-carbonitril, das in Beispiel 144-h erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 370 mg der Titelverbindung als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(m, 1H), 7,40(m, 2H), 6,55(d, 1H), 4,40(m, 1H), 4,20(m, 1H), 3,85-3,30(m, 4H), 2,85(m, 2H), 2,45-1,60(m, 10H), 1,40(br, 9H)
  • Es-MS: 438 (M+1)&spplus;
    • b) Synthese von 2-[2-[(S)-1-((R)-Pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]benzo[b]furan-5-carbonitril
  • 240 der Verbindung, die oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 200 mg der Titelverbindung als ein hellgelber schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(s, 1H), 7,40(m, 2H), 6,55(s, 1H), 4,55(m, 1H), 4,15(m, 1H), 3,60(m, 1H), 3,40(m, 3H), 2,75(m, 2H), 2,45(m, 1H), 2,25(m, 1H), 2,15- 1,70(m, 8H)
    • c) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-cyanobenzo- [d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 230 mg der Verbindung, die oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 248 mg der Titelverbindung als eine hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(s, 1H), 7,45(m, 2H), 6,65(s, 1H), 4,30-4,0(m, 3H), 3,85(m, 1H), 3,65-3,35(m, 4H), 3,20(m, 1H), 2,80(m, 3H), 2,30(m, 1H), 2,15(m, 1H), 2,10-1,60(m, 8H), 1,25(t, 3H, J = 7,14 Hz)
  • Es-MS: 424 (M+1)&spplus;
    • d) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(5-amidinobenzo[d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 200 mg der Verbindung, die oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 100 mg der Titelverbindung als ein hellgelblichweißer schaumigen Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,90(s, 1H), 7,50(m, 2H), 6,65(s, 1H), 4,45(m, 1H), 4,20-3,95(m, 4H), 3,65(m, 1H), 3,50(m, 1H), 3,35(m, 1H), 3,15(m, 1H), 2,80(m, 1H), 2,45(m, 1H), 2,25(m, 1H), 2,10-1,70(m, 9H), 1,15(t, 3H, J = 7,1 Hz)
  • Es-MS: 441(M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3200, 2950, 1750, 1670 cm&supmin;¹
    • Beispiel 147 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidinobenzo- [d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat(Verbindung 251)und 2-[2-[(S)-1-[[(R)- 1-(Carbamoylmethyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]benzo[b]furan-6-carboxamidin a) Synthese von 3-Brom-1-(2-bromprop-2-enyloxy)benzol
  • In einem 1 l Kolben wurden 25 g an 5-Bromphenol bei Raumtemperatur in 250 ml an Dimethylformamid gerührt, und es wurden langsam 39,9 g an K&sub2;CO&sub3; dazugegeben. Nach einem Rühren der dadurch erhaltenen Mischung während 30 Minuten wurden langsam tropfenweise 22,4 ml an 2,3-Dibrompropen dazugegeben und die Reaktionsmischung während 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Nach Vollendung der Umsetzung wurde eine überschüssige Menge an Wasser zu der Reaktionslösung gegeben, welche dann dreimal mit Ether extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Hexan]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 37,1 g der Titelverbindung als eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,10(m, 3H), 6,82(m, 1H), 5,96(s, 1H), 5,68 s, 1H), 4,60(s, 2H)
    • b) Synthese von 5-Brom-2-(2-bromprop-2-enyl)phenol
  • In einem 500 ml Kolben wurden 240 ml an 1 N BBr&sub3; während einer Stunde langsam zu 37 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, in 250 ml an CS&sub2;-Lösungsmittel gegeben und diese Mischung dann während 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 5 N HCl bei 0ºC gestoppt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft, wodurch 24,0 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,10-6,90(m, 3H), 5,55(d, 1H, J = 1,40 Hz), 5,50(d, 1H, J = 1,60 Hz), 5,05(s, 1H), 3,70(s, 2H)
    • c) Synthese von 6-Brom-2-methylbenzo[b]furan
  • In einem 250 ml Kolben wurden 24,0 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, bei Raumtemperatur in 50 ml an Ethanol gelöst, und es wurden langsam tropfenweise 200 ml an 2 M NaOEt dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 30)). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 11,3 g der Titelverbindung als hellgelbee Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(s, 1H), 7,30(s, 2H), 6,30(s, 1H), 2,40(s, 3H)
    • d) Synthese von 2-Methylbenzo[b]furan-6-carbonitril
  • 11,3 g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 144-c) behandelt, wodurch 381 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,69(s, 1H), 7,50(ddd, 2H, J = 24,96 Hz, 8,02 Hz, 1,04 Hz), 6,45(s, 1H), 2,50(s, 2H)
    • e) Synthese von 2-(Brommethyl)benzo[b]furan-6-carbonitril
  • 380 mg der Verbindung, die oben unter d) erhalten wurde, wurden in 100 ml an Kohlenstofftetrachlorid gelöst, und es wurden 472 mg an NBS (N-Bromsuccinimid) dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/ n-Hexan (1 : 7)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 520 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(s, 1H), 7,55(m, 2H), 6,80(s, 1H), 4,60(s, 2H)
    • f) Synthese von Benzo[b]furan-6-carbonitril-2-methyltriphenylphosphoniumbromid
  • 520 mg der Verbindung, die oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-f) behandelt, wodurch 770 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,90-7,35(m, 19H), 6,10(d, 2H)
    • g) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyanobenzo[d]- furan-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • 770 mg der Verbindung, die oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) behandelt, wodurch 308 mg der Titelverbindung als eine fluoreszierende gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,70(m, 1H), 7,50(m, 2H), 6,70- 6,20(m, 3H), 4,50(m, 1H), 3,45(br, 2H), 2,25- 1,70(m, 4H), 1,40(br, 9H)
    • h) Synthese von 2-((2S)-2-Pyrrolidin-2-ylethyl)benzo[b]- furan-6-carbonitril
  • 308 mg der Verbindung, die oben unter g) erhalten wurde, würden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 270 mg des gelben flüssigen Produkts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-l) behandelt wurde, wodurch 229 mg der Titelverbindung als eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,61(s, 1H), 7,45(dd, 2H, J = 23,51 Hz, 8,02 Hz), 6,50(s, 1H), 3,50(m, 1H), 3,30(m, 2H), 2,92(m, 2H), 2,49-1,88(m, 5H), 1,71(m, 1H)
  • Es-MS: 241(M+1)&spplus;
    • i) Synthese von tert-Butyl-(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyanobenzo[d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidincarboxylat
  • 228 mg an 2-((S)-2-Pyrrolidin-2-ylethyl)benzo[b]- furan-6-carbonitril, welches oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 167 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,80(m, 1H), 7,40(m, 2H), 6,55(d, 1H), 4,40(m, 1H), 4,20(m, 1H), 3,85-3,30(m, 4H), 2,85(m, 2H), 2,45-1,60(m, 10H), 1,40(br, 9H)
    • j) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyanobenzo- [d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 167 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 100 mg des weißen schaumigen Produkts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) mit Ethyl-2- bromacetat umgesetzt wurde, wodurch 60 mg der Titelverbindung als ein weißer schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(s, 1H), 7,55(m, 2H), 6,80(s, 1H), 4,30-4,0(m, 3H), 3,85(m, 1H), 3,50(m, 2H), 3,20(m, 1H), 2,80(m, 3H), 2,40-1,60(m, 12H), 1,25(t, 3H, J = 7,14 Hz)
    • k) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidinobenzo[d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 60 mg der Verbindung, die oben unter j) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 4,2 mg der Titelverbindung als ein weißer schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,65(s, 1H), 7,45(m, 2H), 6,60(s, 1H), 5,05(br, 3H), 4,30-4,0(m, 3H), 3,85(m, 1H), 3,50(m, 4H), 3,20(m, 1H), 2,80(m, 3H), 2,40- 1,60(m, 10H), 1,47(t, 3H, J = 7,14 Hz)
  • Es-MS: 442 (M+2)&spplus;
    • l) Synthese von 2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(Carbamoylmethyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]benzo[b]furan-6-carboxamidin
  • 60 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyanobenzo[d] - furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat, welches oben unter j) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 3,2 mg der Titelverbindung als ein gelber schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): δ 7,75(s, 1H), 7,50(m, 2H), 6,55(s, 1H), 4,05(m, 1H), 3,60-3,25(m, 3H), 3,10(m, 1H), 3,0-2,60(m, 3H), 2,40(m, 1H), 2,15(m, 1H), 2,15- 1,55(m, 10H)
  • Es-MS: 413 (M+2)&spplus;
    • Beispiel 148 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-3- methylbenzo[d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl)acetat (Verbindung 252) a) Synthese von 1-(4-Brom-2-hydroxyphenyl)ethan-1-on
  • In einem 1 l Kolben wurden 25 g an 5-Bromanisol in 250 ml an CS&sub2;-Lösungsmittel bei 0ºC gerührt, und es wurden langsam portionsweise 12,4 ml an Acetylchlorid und 53,5 g an AlCl&sub3; dazugegeben. Nachdem die Zugabe vollendet war wurde die Reaktionslösung während einer Stunde unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Die Umsetzung wurde mit 2 N HCl gestoppt. Es wurde eine überschüssige Menge an Wasser zugegeben und die Reaktionslösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 10)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 7,68 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 12,3(s, 1H), 7,57(d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,17(d, 1H, J = 1,92 Hz), 7,04(dd, 1H, J = 8,49 Hz, 1,98 Hz)
  • Es-MS: 237(M+1)&spplus;
    • b) Synthese von Ethyl-2-(5-brom-2-acetylphenoxy)acetat
  • 7,68 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Vorgehensweise wie in Beispiel 42 in Aceton-Lösungsmittel behandelt, wodurch 3,58 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,65(d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,20(dd, 1H, J = 8,32 Hz, 1,76 Hz), 6,95(d, 1H, J = 1,64 Hz), 4,70(s, 2H), 4,25(q, 2H, J = 7,15 Hz), 2,65(s, 3H), 1,35(t, 3H, J = 7,11 Hz)
    • c) Synthese von Ethyl-6-brom-3-methylbenzo[d]furan-2-carboxylat
  • 3,58 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 144-b) behandelt, wodurch 1,26 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,70(s, 1H), 7,40(m, 2H), 4,40(q, 2H, J = 7,13 Hz), 2,50(s, 3H), 1,40(t, 3H, J = 7,13 Hz)
  • Es-MS: 283 (M+1)&spplus;
    • d) Synthese von Ethyl-6-cyano-3-methylbenzo[d]furan-2- carboxylat
  • 7,52 g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 144-c) behandelt, wodurch 790 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,85(s, 1H), 7,70(d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,55(dd, 1H, J = 8,15 Hz, 1,26 Hz), 4,45(q, 2H, J = 7,14 Hz), 2,60(s, 3H), 1,45(t, 3H, J = 7,12 Hz
  • Es-MS: 230 (M+1)&spplus;
    • e) Synthese von 2-(Hydroxymethyl)-3-methylbenzo[b]furan- 6-carbonitril
  • 789 mg der Verbindung, die oben unter d) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-e) behandelt, wodurch 459 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,75(s, 1H), 7,55(d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,40(d, 1H, J = 8,03 Hz), 4,60(s, 2H), 2,15(s, 3H)
    • f) Synthese von Benzo[b]furan-6-carbonitril-2-methyltriphenylphosphoniumbromid
  • 459 mg der Verbindung, die oben unter e) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-f) behandelt, wodurch 855 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,95-7,35(m, 18H), 5,85(d, 2H) 2,25(s, 3H)
    • g) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(6-cyano-3-methylbenzo[d]furan-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • 850 mg der Verbindung, die oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) behandelt, wodurch 344 mg der Titelverbindung als eine fluoreszierende gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,65(s, 1H), 7,45(m, 2H), 6,40(br, 2H), 4,50(m, 1H), 3,45(br, 2H), 2,25(s, 3H), 2,05- 1,70(m, 4H), 1,40(br, 9H)
    • h) Synthese von 3-Methyl-2-((S)-2-pyrrolidin-2-ylethyl)- benzo[b]furan-6-carbonitril
  • 344 mg der Verbindung, die oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 340 mg des farblosen flüssigen Produkts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1 behandelt wurde, wodurch 187 mg der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,55(s, 1H), 7,40(s, 2H), 3,50(m, 1H), 3,25(m, 2H), 2,85(m, 2H), 2,35-1,85(m, 8H), 1,65(m, 1H)
    • i) Synthese von 3-Methyl-2-[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2- ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]benzo[b]furan-6-carbonitril
  • 185 mg der Verbindung, die oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 11-a) behandelt, wodurch 161 mg des farblosen schaumigen Feststoffprodukts erhalten wurden, welches dann gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt wurde, wodurch 100 mg der Titelverbindung als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten wurden.
    • j) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-3- methylbenzo[d]-furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat
  • 100 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) behandelt, wodurch 61 mg der Titelverbindung als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,65(s, 1H), 7,45(s, 2H), 4,20- 4,0(m, 3H), 3,90(m, 1H), 3,50(m, 2H), 3,15(m, 1H), 2,80(m, 3H), 2,15(s, 3H), 2,10-1,60 (m, 12H), 1,20(t, 3H, J = 7,19 Hz)
    • k) Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-3- methylbenzo[d]furan-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]- pyrrolidinyl]acetat
  • 60 mg der Verbindung, die oben unter j) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 2,9 mg der Titelverbindung als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,65(m, 1H), 7,45(m, 2H), 4,80(br, 3H), 4,20-4,0(m, 3H), 3,85(m, 1H), 3,50(m, 4H), 3,15(m, 1H), 2,80(m, 3H), 2,15(s, 3H), 2,10-1,60(m, 10H), 1,20(t, 3H, J = 7,19 Hz)
  • Es-MS: 456(M+2)&spplus;
    • Beispiel 149 Synthese von 2-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]benzo[b]thiophen-5-carboxamidin (Verbindung 253) a) Synthese von 5-Brom-2-((dimethylamino)thioxomethoxy)- benzaldehyd
  • In einem 500 ml Kolben wurden 35,6 g an 5-Bromsalicylaldehyd in 150 ml an Aceton gelöst, und es wurden 29,38 g an wasserfreiem Kaliumcarbonat zugegeben. Danach wurden langsam 21,9 g an N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid zugegeben und die dadurch erhaltenen Reaktionslösung dann während 2 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und dann gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und dreimal mit Wasser gewaschen. Das filtrierte Feststoffprodukt wurde getrocknet und dann aus einem Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3) Lösungsmittelsystem rekristallisiert, wodurch 42,3 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 10,03(s, 1H), 8,01(m, 1H), 7,72(m, TH), 7,02(m, 1H), 3,47(s, 3H), 3,42(s, 3H)
  • Es-MS: 311 (M+Na&spplus;), 289 (M+1)&spplus;
    • b) Synthese von N,N-Dimethyl(4-brom-2-formylphenylthio)- formamid
  • In einem 100 ml Kolben wurden 42,3 g an 5-Brom-2- ((dimethylamino)thioxomethoxy)benzaldehyd gegeben, während 10 Minuten im Ölbad bei 210-220ºC geschmolzen und dann in 30 ml an Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 100 ml an Methanol wurde der resultierende Niederschlag filtriert, mehrmals mit n-Hexan gewaschen und dann getrocknet, wodurch 12,3 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 10,25(s, 1H), 8,13(m, 1H), 7,70(m, 1H), 7,31(m, 1H), 3,15(s, 3H), 3,03(s, 3H)
  • Massenspektroskopie: 311 (M+Na&spplus;), 289(M+1)&spplus;
    • c) Synthese von 1-(5-Brombenzo[b]thiophen-2-yl)ethan-1-on
  • In einem 100 ml Kolben wurden 12,3 g an N,N-Dimethyl(4-brom-2-formylphenylthio)formamid in 35 ml an Methylorthoformiat gelöst, und es wurden 0,6 g an p-Toluolsulfonat zugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 50 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt und dann gekühlt, und es wurde gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde dann dreimal mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extrakts zur Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 60 ml an Methanol gelöst, und es wurden 20 ml an 2 N NaOH dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde unter Stickstoffatmosphäre während einer Stunde unter Rückfluß gehalten, gekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und dann mit Benzol extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurde der Rückstand in 13 ml an Aceton gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden langsam bei Raumtemperatur 3,5 g an Chloraceton gegeben. Dazu wurden langsam 1,3 g an wasserfreiem Kaliumcarbonat und 90 ml an Aceton gegeben. Die Reaktionslösung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, erneut während 30 Minuten unter Rückfluß gehalten, gekühlt und dann filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Das Filtrat wurde eingedampft und dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 1,66 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,03(m, 1H), 7,85(s, 1H), 7,75(m, 1H), 7,54(m, 1H), 2,66(s, 3H)
    • d) Synthese von 5-Brombenzo[b]thiophen-2-carbonsäure
  • 1,25 ml an Brom wurden langsam unter Rühren zu 10 ml an 5 N wäßriger NaOH-Lösung gegeben und die resultierende Lösung wurde auf -5ºC-0ºC gekühlt. Bei der gleichen Temperatur wurde langsam eine Lösung von 1,66 g an 1-(5- Brombenzo[b]thiophen-2-yl)ethan-1-on in 15 ml an 1,4- Dioxan dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann während 30 Minuten bei 50ºC gerührt, gekühlt, in Eiswasser gegossen und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 2)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 1,42 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,03(m, 1H), 7,92(s, 1H), 7,76(m, 1H), 7,50(m, 1H)
    • e) Synthese von Ethyl-5-brombenzo[b]thiophen-2-carboxylat
  • In einem 100 ml Kolben wurden 1,42 g an 5-Brombenzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 25 ml an Methanol gegeben und dann gerührt. Die resultierende Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und es wurden 0,6 ml an Thionylchlorid langsam dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während einer Stunde unter Rückfluß gehalten und dann gekühlt. Nach der Zugabe von 1,1 ml an Thionylchlorid wurde die Reaktionslösung während weiterer 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und dann mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung auf pH 9 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 1,3 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,01(m, 1H), 7,96(s, 1H), 7,73(m, 1H), 7,54(m, 1H), 4,41(q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,42(t, 3H, J = 7,0 Hz)
    • f) Synthese von Ethyl-5-cyanobenzo[b]thiophen-2-carboxylat
  • In einem 50 ml Kolben wurden 1,3 g an 5-Brombenzo[b]thiophen-2-carboxylat und 1,02 g an CuCN gegeben und es wurden dann 20 ml an N-Methyl-2-pyrrolidon dazugegeben. Die Mischung wurde gerührt und die resultierende Suspension während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 200ºC unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, in Eiswasser gegossen, kräftig gerührt und dann filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Das Filtrat wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 330 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,21(m, 1H), 8,09(s, 1H), 7,97(m, 1H), 7,70(m, 1H), 4,45(q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,43(t, 3H, J = 7,0 Hz)
    • g) Synthese von 2-(Hydroxymethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonitril
  • 220 mg der Verbindung, die oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-e) behandelt, wodurch 120 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,03(m, 1H), 7,90(m, 1H), 7,51(m, 1H), 7,26(s, 1H), 4,97(s, 2H)
    • h) Synthese von (5-Cyanobenzo[b]thiophen-2-yl)methyltriphenylphosphoniumbromid
  • 120 mg der Verbindung, die oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-f) behandelt, wodurch 215 mg der Titelverbindung als ein gelblichweißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,09-7,27(m, 19H), 6,70(s, 2H)
    • i) Synthese von tert-Butyl-(S)-2-[2-(5-cyanobenzo[b]thiophen-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • 211 mg an (5-Cyanobenzo[b]thiophen-2-yl)methyltriphenylphosphoniumbromid, welches oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) umgesetzt, wodurch 150 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,01(m, 1H), 7,81(m, 1H), 7,48(m, 1H), 7,14(s, 1H), 6,69-6,49(m, 1H), 6,13-6,05(m, 1H), 4,57-4,32(m, 1H), 3,42(m, 2H), 2,38-1,73(m, 4H), 1,48(brs, 9H)
  • Es-MS: 377 (M+Na&spplus;), 355 (M+1)&spplus;
    • j) Synthese von tert-Butyl-(S)-[2-(5-cyanobenzo[b]thiophen-2-yl)ethyl]pyrrolidincarboxylat
  • 155 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 130 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,93(m, 1H), 7,82(m, 1H), 7,82(m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,08(s, 1H), 3,90(brs, 1H), 3,52-3,27(m, 2H), 2,89(m, 2H), 2,35-1,65(m, 6H), 1,41(brs, 9H)
  • Es-MS: 379(M+Na&spplus;), 357(M+1)&spplus;
    • k) Synthese von 2-((S)-2-Pyrrolidin-2-ylethyl)benzo[b]- thiophen-5-carbonitril
  • 128 mg der Verbindung, die oben unter j) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 72 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
    • l) Synthese von 2-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyh)pyrrolidin-2- yl]ethyl]benzo[b]thiophen-5-carbonitril
  • 72 mg der Verbindung, die oben unter k) erhalten wurde, und Phenylacetylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 55 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,94(m, 1H), 7,80(m, 1H), 7,43(m, 1H), 7,36-7,23(m, 5H), 7,11(s, 1H), 4,22(m, 1H), 3,66(m, 2H), 3,48(m, 2H), 2,93(m, 2H), 2,39-1,75(m, 6H)
  • Es-MS: 397 (M+Na&spplus;), 375 (M+1)&spplus;
    • m) Synthese von 2-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]benzo[b]thiophen-5-carboxamidin
  • 55 mg der Verbindung, die oben unter 1) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 45 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,91(m, 1H), 7,75(m, 1H), 7,46(m, 1H), 7,32-7,13(m, 5H), 7,07(s, 1H), 4,23(m, 1H), 3,66-3,58(m, 2H), 3,48(m, 2H), 2,89(m, 2H), 2,38- 1,75(m, 6H)
  • Es-MS: 392 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 3079, 2954, 1613 cm&supmin;¹
    • Beispiel 150 Synthese von 3-Methoxy-2-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]benzo[b]thiophen-6-carboxamidin (Verbindung 255) a) Synthese von Prop-2-enyl-3-nitro-4-(prop-2-enoxycarbonyl)benzoat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 25 g an 2-Nitrobenzol- 1,4-dicarbonsäure und 21,88 g an NaHCO&sub3; in 150 ml an N,N- Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden langsam 25,6 ml an Allylbromid gegeben. Die Reaktionslösung wurde während 3 Stunden bei 50ºC gerührt, gekühlt, mit 2 N HCl auf pH 6 eingestellt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet und dann mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 34 g der Titelverbindung als eine hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,61(m, 1H), 8,33(m, 1H), 7,82(m, 1H), 6,14-5,94(m, 2H), 5,49-5,32(m, 4H), 4,92- 4,86(m, 4H)
  • Es-MS: 314(M+Na&spplus;)
    • b) Synthese von Methyl-3-hydroxy-6-(prop-2-enyloxycarbonyl)benzo[b]thiophen-2-carboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 34 g der Verbindung, welche oben unter a) erhalten wurde, und 15,66 ml an Methylthioglycolat in 150 ml an N,N-Dimethylformamid gelöst. Die resultierende Lösung im Eisbad gekühlt und es wurde portionsweise Lithiumhydroxid dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 30 Minuten im Eisbad und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet und mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 7)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und dann eingedampft, wodurch 13,1 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 10,08(s, 1H), 8,52(s, 1H), 8,09- 7,98(m, 2H), 6,12-6,01(m, 1H), 5,49-5,33(m, 2H), 4,89(m, 2H), 3,97(s, 3H)
  • Es-MS: 315(M+Na&spplus;), 293(M+1)&spplus;
    • c) Synthese von 3-Hydroxy-2-(methoxycarbonyl)benzo[b]- thiophen-6-carbonsäure
  • In einem 500 ml Kolben wurden 22,8 g der Verbindung, welche oben unter b) erhalten wurde, und 32,8 g an Dimedon wurden in 150 ml an Tetrahydrofuran gelöst, und es wurden 4,5 g an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium [Pd(PPh&sub3;)&sub4;] dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mehrmals mit Ethylacetat gewaschen und dann an der Luft getrocknet, wodurch 18,2 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): δ 8,56(s, 1H), 8,01-7,91(m, 2H), 3,87(s, 3H)
    • d) Synthese von Methyl-6-carbamoyl-3-hydroxybenzo[b]thiophen-2-caboxylat
  • In einem 100 ml Kolben wurden 18,2 g der Verbindung, welche oben unter c) erhalten wurde, in 40 ml an Thionylchlorid gelöst. Die resultierende Lösung während 30 Minuten unter Rückfluß gehalten, gekühlt und dann unter reduziertem Druck destilliert, um Thionylchlorid zu entfernen. Das verbleibende Thionylchlorid während 5 Stunden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Zu dem getrockneten Produkt wurden bei 0ºC langsam 40 ml an NH&sub4;OH gegeben. Die Reaktionslösung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und der resultierende Niederschlag filtriert, mehrmals mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, wodurch 17,5 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): δ 8,17(s, 1H), 7,98(brs, 1H), 7,79-7,69(m, 2H), 7,30(brs, 1H), 3,69(s, 3H)
    • e) Synthese von Methyl-6-Cyano-3-hydroxybenzo[b]thiophen- 2-caboxylat
  • In einem 500 ml Kolben wurden 17, 5 g der Verbindung, welche oben unter d) erhalten wurde, in 50 ml an Tetrahydrofuran gelöst, und es wurde langsam eine Lösung von 54,8 g an Triphenylphosphin in 100 ml an Kohlenstofftetrachlorid dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann während einem Tag bei 60ºC gerührt, gekühlt und filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Das Filtrat wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 457 mg der Titelverbindung als ein hellrosa Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 10,14(s, 1H), 8,06-7,99(m, 2H), 7,62(m, 1H), 3,99(s, 3H)
  • Es-MS: 489 (2M+Na&spplus;), 256 (M+Na&spplus;)
    • f) Synthese von Methyl-6-Cyano-3-methoxybenzo[b]thiophen- 2-carboxylat
  • In einem 50 ml Kolben wurden 227 mg der Verbindung, die oben unter e) erhalten wurde, in 10 ml an N,N-Dimethylformamid gelöst, und es wurden bei 0ºC 47 mg an NaH dazugegeben. Zu dieser Mischung wurden langsam 0,15 ml an Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde während 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann Eiswasser dazugegeben. Diese Lösung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingedampft, wodurch 153 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,08(m, 1H), 7,95(m, 1H), 7,59(m, 1H), 4,22(s, 3H), 3,97(s, 3H)
  • Es-MS: 270(M+Na&spplus;)
    • g) Synthese von 2-(Hydroxymethyl)-3-methoxybenzo[b]thiophen-6-carbonitril
  • 260 mg der Verbindung, die oben unter f) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-e) behandelt, wodurch 176 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,06(m, 1H), 7,79(m, 1H), 7,58(m, 1H), 4,97(s, 2H), 4,01(s, 3H)
  • Es-MS: 461(2M+Na&spplus;), 242 (M+Na&spplus;)
    • h) Synthese von (6-Cyano-3-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)- methyltriphenylphosphoniumbromid
  • 176 mg der Verbindung, die oben unter g) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-f) behandelt, wodurch 340 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,91-7,52(m, 18H), 5,89(m, 2H), 3,89(s, 3H)
    • i) Synthese von tert-Butyl-(S)-[2-(6-cyano-3-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)vinyl]pyrrolidincarboxylat
  • 335 mg an (6-Cyano-3-methoxybenzo(b]thiophen-2-yl)- methyltriphenylphosphoniumbromid, welches oben unter h) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-j) behandelt, wodurch 230 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,00(m, 1H), 7,76(m, 1H), 7,57(m, 1H), 6,78(m, 1H), 6,10-5,77(m, 1H), 4,96(m, 1H), 3,95(s, 3H), 3,48(m, 2H), 2,38-1,74(m, 4H), 1,42(m, 9H)
    • j) Synthese von tert-Butyl-(S)-[2-(6-cyano-3-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)ethyl]pyrrolidincarboxylat
  • 230 mg der Verbindung, die oben unter i) erhalten wurde, würden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-k) behandelt, wodurch 233 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 8,01(m, 1H), 7,72(m, 1H), 7,51(m, 1H), 3,92(s, 3H), 3,57-3,28(m, 3H), 2,86(m, 2H), 2,28-1,66(m, 6H), 1,43(m, 9H)
  • Es-MS: 409(M+Na&spplus;)
    • k) Synthese von 3-Methoxy-2-[((S)-2-pyrrolidin-2-yl)- ethyl]benzo[b]thiophen-6-carbonitril
  • 230 mg der Verbindung, die oben unter j) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-1) behandelt, wodurch 39 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,97(m, 1H), 7,71(m, 1H), 7,55(m, 1H), 3,90(s, 3H), 3,58(m, 1H), 3,47-3,29(m, 2H), 3,08(m, 2H), 2,50-1,80(m, 6H)
  • Es-MS: 287 (M+1)&spplus;
    • l) Synthese von 3-Methoxy-2-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]benzo[b]thiophen-6-carbonitril
  • 39 mg der Verbindung, die oben unter k) erhalten wurde, und Phenylacetylchlorid wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-m) umgesetzt, wodurch 18 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): δ 7,98(m, 1), 7,68(m, 1H), 7,68(m, 1H), 7,48(m, 1H), 7,23(m, 5H), 4,24(m, 1H), 3,89(s, 3H), 3,65(m, 2H), 3,47(m, 2H), 2,88(m, 2H), 2,32-1,65(m, 6H)
  • Es-MS: 427(M+Na&spplus;), 405(M+1)&spplus;
    • m) Synthese von 3-Methoxy-2-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)- pyrrolidin-2-yl]ethyl]benzo[b]thiophen-6-carboxamidin
  • 18 mg der Verbindung, die oben unter 1) erhalten wurde, wurden gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 1-n) behandelt, wodurch 10 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,97(m, 1H), 7,68-7,52(m, 2H), 7,26- 6,98(m, 5H), 4,16(m, 1H), 3,87(s, 3H), 3,65(m, 2H), 3,44(m, 2H), 2,87(m, 2H), 2,26-1,58(m, 6H)
  • Es-MS: 422 (M+1)&spplus;
  • IR(KBr): 2992, 1612, 1460 cm&supmin;¹
    • Beispiel 151 Synthese von N-methyl-[3-[[(S)-2-[2-[6-[imino(methylamino)methyl]-1-methylindol-2-yl]ethyl]pyrrolidinyl]- methyl]benzo[b]thiophen-2-yl]formamid (Verbindung 258)
  • 68 mg an 1-Methyl-2-[2-[(S)-1-[[2-(N-methylcarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yl]methyl]pyrrolidin-2-yl]indol- 6-carboxamidin, das in Beispiel 10 erhalten wurde, wurden in 10 ml an 40% Methylamin-Methanol-Lösung gelöst und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Reaktionslösungsmittel zu entfernen und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (10 : 1)]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 52 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,91(d, 1H), 7,84(d, 1H, J = 6,54 Hz), 7,67(s, 1H), 7,52(d, 1H), 7,39-7,31(m, 3H), 6,15(s, 1H), 4,12(d, 1H), 3,83(d, 1H), 3,83(d, 1H), 3,62(s, 3H), 3,05(s, 3H), 2,99(s, 1H), 2,85(m, 1H), 2,77-2,70(m, 2H), 2,41(m, 1H), 2,19(m, 1H), 2,05(m, 1H), 1,79- 1,58(m, 4H)
    • Beispiel 152 Synthese von 1-[(S)-2-[2-(6-[(Hydroxyimino)aminomethyl]- 1-ethylindol-2-yl]ethyl]pyrrolidinyl]-2-phenylethan- 1-on (Verbindung 260)
  • 190 mg an 1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carbonitril, das in Beispiel 14- a) erhalten wurde, wurden in Methanol gelöst. Dazu wurden 103 mg an Hydroxylaminhydrochlorid und 210 mg an Natriumcarbonat gegeben und die Reaktionslösung unter Rühren über Nacht unter Rückfluß gehalten. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], wodurch 11 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;): δ 7,52(s, 1H), 7,34(d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,27-6,80(m, 6H), 6,18(s, 1H), 4,08(m, 3H), 3,60(d, 2H, J = 5,36 Hz), 3,44(m, 2H), 2,66(t, 2H, J = 8,00 Hz), 2,13(m, 1H), 1,92-1,60(m, 6H), 1,21(t, 3H, J = 7,15 Hz)
  • Es-MS: 419(M+1)&spplus;, 441(M+Na)
    • Beispiel 153 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-[(hydroxyimino)aminomethyl]-1-ethylindol-2-yl]ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat(Verbindung 261)
  • 480 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-cyano-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat, das in Beispiel 60-a) erhalten wurde, wurden in Methanol gelöst. Dazu wurden 304 mg an Hydroxylaminhydrochlorid und 695 mg an Natriumcarbonat gegeben und die Reaktionslösung unter Rühren über Nacht unter Rückfluß gehalten. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol (20 : 1)], wodurch 27 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,53(s, 1H), 7,35(m, 1H, J = 8,25 Hz), 7,21(d, 1H, J = 4,43 Hz), 6,21(s, 1H), 4,11(m, 3H), 3,99(m, 2H), 3,68(t, 1H), 3,49(m, 2H), 3,34(d, 2H, J = 18,9 Hz), 3,12(m, 1H), 2,68(m, 2H), 2,25- 1,60(m, 11H), 1,25(t, 3H), 1,10(t, 3H)
  • Es-MS: 482 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 154 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[1-ethyl-6- [(acetylamino)iminomethyl]indol-2-yl]ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 265)
  • 52 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat, das in Beispiel 60 erhalten wurde, wurden in trockenem Dichlormethan gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 31 ul an Triethylamin gegeben und die Mischung auf -78ºC gekühlt. Nach einer Zugabe von 16 ul an Acetylchlorid wurde die Reaktionslösung während 3 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert.
  • Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat/Methanol (50 : 1)], wodurch 7 mg der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,72(s, 1H), 7,44(d, 1H, J = 8,00 Hz), 7,29(d, 1H, J = 8,27 Hz), 6,28(s, 1H), 4,17(m, 3H), 4,02(m, 2H), 3,70(m, 1H), 3,49(m, 4H}, 3,33(d, 2H, J = 20, 26 Hz), 3,09(m, 1H), 2,75(m, 2H), 2,64(m, 1H), 2,30-1,60(m, 8H), 1,25(t, 3H), 1,19(s, 3H), 1,07(t, 3H)
    • Beispiel 155 Synthese von N-[[1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-yl]iminomethyl]ethoxyformamid (Verbindung 266)
  • 170 mg an 1-Ethyl-2-(2-[(S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin, das in Beispiel 14 erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst. Es wurden bei 0ºC 90 ul an Triethylamin und 70 mg an Ethylchlorformiat. Die Reaktionslösung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck destilliert, um das Reaktionslösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica gereinigt [Eluent: Ethylacetat]. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 110 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,34(s, 1H), 7,49(d, 1H), 7,42(m, 1H), 7,38-7,22(m, 5H), 6,36(s, 1H), 4,34- 4,22(m, 6H), 3,66(s, 2H), 3,50(m, 3H), 2,77(m, 2H), 2,33(m, 1H), 1,98(m, 5H), 1,74(m, 3H), 1,74(m, 3H), 1,37(m, 6H)
    • Beispiel 156 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[1-ethyl-6-[(ethoxycarbonylamino)iminomethyl]indol-2-yl]ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 267)
  • 200 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl]ethyl]pyrrolindinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat, das in Beispiel 60 erhalten wurde, wurden in Dichlormethan gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Es wurden 119 ul an Triethylamin und nach 30 Minuten 49 ul an Ethylchlorcarbonat dazugegeben. Nach einer Stunde wurde Wasser zu der Reaktionslösung gegeben, welche dann zweimal mit Dichlormethan extrahiert wurde. Der vereinigte Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie über NH-DM1020 Silica unterzogen [Eluent: Ethylacetat], wodurch 124 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,03(s, 1H), 7,20(s, 1H), 6,40(s, 1H), 4,35-4,05(m, 7H), 3,81(q, 1H), 3,74- 3,34(m, 4H), 3,25(m, 1H), 2,85(m, 2H), 2,77(m, 1H), 2,40-1,70(m, 10H), 1,35(m, 6H), 1,22(m, 3H)
    • Beispiel 157 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[1-ethyl-6-[imino- [(methylethoxy)carbonylamino]methyl]indol-2-yl]- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat(Verbindung 270)
  • 200 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat, das in Beispiel 60 erhalten wurde, wurden mit 67 ul an Isobutylchlorformiat gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 154 umgesetzt, wodurch 195 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,91(s, 1H), 7,42(m, 2H), 6,32(s, 1H), 4,18(m, 3H), 3,75(d, 2H, J = 6,66 Hz), 3,67(t, 1H), 3,50(m, 3H), 3,30(d, 2H), 3,08(m, 1H), 2,74(m, 2H), 2,62(q, 1H), 2,30-1,60(m, 12H), 1,28(t, 3H), 1,08(t, 3H), 0,92(d, 6H)
    • Beispiel 158 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[6-[[(trichlormethoxy)carbonylamino]iminomethyl]-1-ethylindol-2- yl]ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 272)
  • 100 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat, das in Beispiel 60 erhalten wurde, wurden mit 35 ul an Trichlorethylchlorformiat gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 154 behandelt, wodurch 92 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 7,97(s, 1H), 7,46(m, 2H), 6,29(s, 1H), 4,81(s, 2H), 4,18(m, 3H), 3,67(t, 1H), 3,57-3,05(m, 7H), 2,76(m, 2H), 2,64(q, 1H), 2,30- 1,60 (m, 10H), 1,27(t, 3H), 1,07(t, 3H)
    • Beispiel 159 Synthese von Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-[1-ethyl-6- [imino(phenylcarbonylamino)methyl]indol-2-yl]ethyl]- pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat (Verbindung 273)
  • 60 mg an Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1- ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat, das in Beispiel 60 erhalten wurde, wurden mit 24 ul an Benzylchlorformiat gemäß derselben Verfahrensweise wie in Beispiel 154 umgesetzt, wodurch 64 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, ppm): δ 8,10-6,60(m, 8H), 6,30(s, 1H), 4,16(m, 3H), 4,00(m, 2H), 3,65(m, 1H), 3,49(m, 2H), 3,34(d, 2H, J = 19,08 Hz), 3,11(m, 1H), 2,75(m, 2H), 2,66(q, 1H), 2,40-1,60(m, 10H), 1,26(t, 3H), 1,11(t, 3H)
  • Es-MS: 588(M+1)&spplus;
    • Test 1: Inhibitoraktivität für Throntbin und Trypsin
  • Es wurden 20 ul einer jeden Verbindung der vorliegenden Erfindung in verschiedenen Konzentrationen in 50% Methanol gelöst und dann zu jeder der Vertiefungen einer Mikrotiterplatte gegeben, wobei zu jeder davon 160 ul des Reaktionsmediums gegeben wurden, welches 125 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl (pH 8,0) und 2 mM an synthetischem Substrat (N-Benzoyl-Phe-Val-Arg-p-Nitroanilid, Sigma B-7632) enthielt. Zur Initiierung der Enzymreaktion wurden zu jeder Vertiefung 20 ul an Humanthrombinlösung (5 Einheiten/ml, Sigma T-6759, hergestellt von Sigma Co.), welche 0,1% Rinderserumalbumin enthielt, gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Hydrolyse des Substrats durch Messen der Absorption bei 405 nm bestimmt. Die Konzentration der Testverbindung, welche die halbe Änderung der Absorption in der Vertiefung, welche nicht die Testverbindung enthielt, aufzeigt, stellt den IC&sub5;&sub0;-Wert dar. Der Selektivitätsindex wurde berechnet durch Teilen des IC&sub5;&sub0;- Werts für Trypsin durch den IC&sub5;&sub0;-Wert für Thrombin. Die Thrombininhibitoraktivität und die Trypsininhibitoraktivität für die Verbindung der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle 2 aufgezeigt. Tabelle 2: Inhibitoraktivität für Thrombin und Trypsin Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung)
    • Test 2: Messung der Thrombinzeit (TT) in Rattenplasma
  • Als Tiere für das Experiment wurden männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 220±20 g verwendet, welche über Nacht fasteten. Blut, welches von den Herzen der Testtiere kurz vor der Verabreichung der Testverbindung und bei 30, 60, 120 und 240 Minuten nach einer oralen Verabreichung der Testverbindung entnommen wurde, wurde mit 0,108 M Natriumcitrat im Verhältnis von 9 : 1 gemischt. Die dadurch erhaltenen Mischungen wurden während 5 Minuten bei 4ºC bei 15 000 Upm zentrifugiert, um das Plasma abzutrennen, welches bei -20ºC gelagert wurde, bis die TT mittels des nachfolgend beschriebenen Verfahrens gemessen wurde.
  • Es wurden 200 ul an Owren's Puffer zu 50 ul des Plasmas gegeben, und es wurden 100 ul des dadurch erhaltenen verdünnten Plasmas in die Viole eines Koagulometers injiziert und dann während 2 Minuten bei 37ºC inkubiert. Zu jeder der Viole wurden 100 ul an Thrombin bei einer Konzentration von 20 U/ml, welches auf 37ºC vorerwärmt war, gegeben, um die Zeit (TT) bis zum Auftreten einer Gerinnung zu messen. Das Verhältnis der TT in Rattenplasma nach einer Verabreichung der Testverbindung zu der TT in Rattenplasma vor der Verabreichung der Testverbindung wurde berechnet. Die TT-Verhältnisse der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle 3 aufgezeigt. Tabelle 3: Plasma TT Verhältnis nach der Verabreichung an Ratten
    • Test 3: Pharmakokinetischer Test Testverfahren
  • Männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 200±20 g, welche über Nacht fasteten, wurden einer Punktion an ihren Femoralvenen und -arterien unterzogen. Die in Beispiel 62 hergestellte Verbindung 88 wurde in physiologischer Salzlösung gelöst und den Ratten dann sowohl durch intravenöse Injektion als auch durch orale Verabreichung verabreicht. Es wurde Blut in vorgeschriebenen Zeitintervallen entnommen und dann sofort mit Methanol vermischt. Die Mischung wurde zentrifugiert (15 000 Upm, 5 min. 4ºC), um eine quantitative Menge des Überstands zu erhalten, welcher dann einer HPLC mit einem Diodenarraydetektor bei 254 nm unterzogen wurde, um die Konzentration der Testverbindung im Blut zu analysieren.
    • Testergebnisse
  • Die Blutkonzentrationen der Verbindung 88 gemäß der vorliegenden Erfindung, welche nach einer intravenösen Injektion und einer oralen Verabreichung analysiert wurden, sind in den folgenden Tabellen 4 und 5 aufgezeigt, und der pharmakokinetische Parameter ist in der folgenden Tabelle 6 beschrieben. Wie aus den in diesen Tabellen aufgezeigten experimentellen Ergebnissen ersichtlich ist, wurde die Verbindung 88 der vorliegenden Erfindung, wenn sie über intravenöse Injektion verabreicht wurde, schnell im Körper verteilt und verschwand langsam. In Ratten wies die Verbindung 88 der vorliegenden Erfindung ein gutes Ergebnis auf, d. h. eine Halbwertszeit der Eliminierung von 64 Minuten und eine Bioverfügbarkeit von 32,6%. Tabelle 4: Blutkonzentration der Verbindung 88 aus Beispiel 62 nach einer intravenösen Injektion von 10 mg/kg in Ratten Tabelle 5: Blutkonzentration der Verbindung 88 aus Beispiel 62 nach einer oralen Verabreichung von 100 mg/kg an Ratten
    • Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter der Verbindung 88 aus Beispiel 62 in Ratten Parameter Mittel ± Fehler
  • Eliminierung Halbwertszeit (h) 1,07 ± 0,27
  • Bioverfügbarkeit (%) 32,62 ± 7,69

Claims (13)

1. Verbindung der Formel (I):
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei
R für eine Gruppe der Formel
oder
steht, wobei
R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyl oder einen Rest der Formel (a),
steht, wobei
B für Sauerstoff oder Schwefel steht;
R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkylcarbonyloxy, Dialkylamino oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen; und
g eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
R² für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder ein substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonyl steht;
R³ für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl oder einen Rest der Formel (b),
steht, wobei
R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen; und
h eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
die Gruppe der Formel
für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Dihydrobenzofuranyl und Dihydrobenzothienyl;
A für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welche 1 oder 2 Substituenten besitzt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Carboxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl;
W für eine Gruppe der Formel (c), (d) oder (e),
steht, wobei
o, p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnen,
R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonyl, oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, oder für eine Gruppe der Formel (f), (g) oder (h),
-NR¹&sup5;R¹&sup6; (f)
stehen, wobei
R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Carboxyalkyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aralkyl, oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen;
R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl stehen, oder für einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, welcher mit einem oder mehreren 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann; und
r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
Y für Wasserstoff oder einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring steht, welcher mir einem oder mehreren 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann und welcher an einem beliebigen Atom des Rings mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Sauerstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylsulfonyl, substituiertem oder nicht substituiertem Arylsulfonyl, substituiertem oder nicht substituiertem 3- bis 7-gliedrigem gesättigtem oder ungesättigtem heterocyclischem oder carbocyclischem Ring und einer Gruppe der Formel (i), (j) und (k),
-NR²¹R²² (i)
wobei
R²¹ und R²² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkylsulfonyl, Carboxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl oder substituiertes oder nicht substituiertes Arylsulfonyl stehen;
R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl oder einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, welcher mit einem oder mehreren 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann;
R²&sup5;, R²&sup6; und R²&sup7; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Thio, Amino, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkylsulfonylamino, Alkenyl, Alkoxycarbonylamino, Cycloalkylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, susbstitiuertes oder nicht substituiertes Arylsulfonylamino oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen;
s eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
t eine ganze Zahl von 0 bis 6 bezeichnet; und
u eine ganze Zahl von 0 bis 8 bezeichnet; und
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet,
vorausgesetzt, daß wenn jede von g, h, o, p, q, r, s, t und u eine Zahl von 3 oder mehr bezeichnet, die entsprechende Alkylenkette gerade oder verzweigt sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R für eine Gruppe der Formel
oder
steht, wobei
R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkycarbonyloxy oder einen Rest der Formel (a),
steht, wobei
B für Sauerstoff oder Schwefel steht;
R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkylcarbonyloxy, C&sub2;-C&sub6;- Dialkylamino oder einen substituierten oder nicht substituierten 6-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen; und
g eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
R² für Wasserstoff, Halogen, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Aminoalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Aminocarbonylalkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Alkoxycarbonylalkyl steht;
R³ für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkoxycarbonylalkyl oder einen Rest der Formel (b),
steht, wobei
R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl stehen; und
h eine ganze Zahl von 0 bis 1 bezeichnet;
die Gruppe der Formel
für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl und Naphthyl;
A für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welche 1 oder 2 Substituenten besitzen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Carboxy, C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkyl und C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl;
W für eine Gruppe der Formel (c), (d) oder (e)
steht, wobei
o, p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnen,
R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, C&sub2;-C&sub4; -Alkoxycarbonyl, Phenylsulfonyl oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, oder für eine Gruppe der Formel (f), (g) oder (h),
-NR¹&sup5;R¹&sup6; (f)
stehen, wobei
R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub2;-C&sub4;- Aminocarbonylalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkoxycarbonylalkyl oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen;
R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl stehen, oder für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, welcher mit einem oder mehreren 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann; und
r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
Y für Wasserstoff steht oder für einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring steht, welcher mit einem oder mehreren 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann und welcher an einem beliebigen Atom des Rings mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Sauerstoff, Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, einem substituierten oder nicht substituierten 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring, und einer Gruppe der Formel (i), (j) und (k),
-NR²¹R²² (i)
wobei
R²¹ und R²² unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, C&sub2;-C&sub5;-Carboxyalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkylcarbonyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkoxycarbonylalkyl oder Phenylsulfonyl stehen;
R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl oder einen 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen, welcher mit einem oder mehreren 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ringen kondensiert sein kann;
R²&sup5;, R²&sup6; und R²&sup7; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Thio, Amino, Carboxy, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylamino, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonylamino, C&sub3;-C&sub6;-Alkoxycarbonylalkylamino, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylamino, Phenylsulfonylamino oder einen substituierten oder nicht substituierten 3- bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen oder carbocyclischen Ring stehen;
s eine ganze Zahl von 0 bis 3 bezeichnet;
t eine ganze Zahl von 0 bis 6 bezeichnet; und
u eine ganze Zahl von 0 bis 8 bezeichnet; und
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet,
vorausgesetzt, daß wenn jede von g, h, o, p, q, r, s, t und u eine Zahl von 3 oder mehr bezeichnet, die entsprechende Alkylenkette gerade oder verzweigt sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
3-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl] methyl] benzo [b] thiophen-2-carboxamid,
3-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-methylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]benzo[b]thiophen-2-carboxamid,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-(3-chlorphenyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxyamidin,
2-[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]benzoesäure,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopenyl-2-phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]-indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-2-methylsulfonylamino-2- phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
Ethyl-2-[[(R)-2-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol- 2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenyl]ethyl]- amino]acetat,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-2-carbamoylmethylamino) -2- phenylacetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
2-[[(R)-2-[2-((S)-2-[2 (6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxo-1-phenylethyl]amino]essigsäure,
1-Ethyl-2-(2-[(S)-1-(2-cyclopenylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
Ethyl-3-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-cyclopentyl-3-oxopropanoat,
1-Ethyl-2-[2-((S)-1-(2-cyclohexylacetyl)pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-(2-cyclopropylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[2-[cyclopropyl (methylsulfonyl)- amino]acetyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]cyclopropylamino]- acetat,
Ethyl-2-[[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]cyclopropylamino]acetat,
2-[[2-[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]- pyrrolidinyl]-1-methyl-2-oxoethyl]cyclopropylamino]essigsäure,
Ethyl-4-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-cyclopropylamino-4-oxobutanoat,
4-[(S)-2-[2-(6-Amidina-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]-3-cyclopropylamino-4-oxobutansäure,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-((R)-pyrrolidin-2-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]-indol-6-carboxamidin,
Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-(2-(6-amidino-1-methylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat,
Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetat,
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]essigsäure,
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]-(S)-4-methylpyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]essigsäure,
Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]propionat,
Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- butanoat,
Ethyl-2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-2- phenylacetat,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(carbamoylmethyl) pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6- carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(5) -1-[[(R)-1-[(N-cyclopropylcarbamoyl)methyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl)ethyl]indol-6-carboxamidin,
Ethyl-(S)-2-[2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]acetylamino]propanoat,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(1-carbamoyl-3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin,
2-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4- hydroxybutansäure,
1-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrroiidinyl]ethan- 1,2-dicarbonsäure,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[1-(2-oxo-3-oxolanyl)pyrrolidin- 2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl)ethyl]indol-6- carboxamidin,
Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]- butanoat,
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl)pyrrolidinyl]butansäure,
Ethyl-5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentanoat,
5-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl)pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]pentansäure,
Ethyl-6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexanoat,
6-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]hexansäure,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[2-(methylamino)acetyl]- pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl)indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-aminopropanoyl)- pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[2-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-2-amino-3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(S)-2-(methansulfonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidiriyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)- 3-amino-4-oxobutanoat,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(S)-2-amino-3-carbamoylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyllpyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-3- amino-4-oxobutansäure,
1-Ethyl-2-[2-[((S)-1-[[(R)-1-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-amino-2-methylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[((S)-1-[[(R)-1-(3-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[3-[(methansulfonyl)- amino]propanoyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)- 2-amino-4-oxobutanoat,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-((S)-3-amino-3-carbamoylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2- yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2- amino-4-oxobutansäure,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[1-[(R)-1-[3-carbamoyl-(S)-3- [(methansulfonyl)amino]propanoyl]pyrrolidin-2-yl]- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-(S)-2- [(methansulfonyl)amino]-4-oxobutansäure,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(4-aminobutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(2-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-piperidinylcarbonyl)- pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-[(4-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]- ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Methyl-2-(2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)- carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol]-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-propylpentanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
Ethyl-3-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl-3-oxopropanoat,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(2-carbamoylacetyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
Ethyl-4-[(R)-2-[[(S)-2-(2-(6-amidino-1-ethylindol-2- yl)ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl]-4- oxobutanoat,
4-[(R)-2-[[(S)-2-[2-(6-Amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]pyrrolidinyl-4-oxobutansäure,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(3-hydroxybutanoyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[((R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-2- yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(methansulfonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6- carboxamidin,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[[(R)-1-(carbamoylmethyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl]carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
Methyl-2-[2-[[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]carbonyl]piperidinyl]acetat,
1-Ethyl-2-[2-[(S)-1-[(3-piperidinyl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]indol-6-carboxamidin,
Ethyl-1-[2-[(S)-2-[2-(6-amidino-1-ethylindol-2-yl)- ethyl]pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]pyrrolidin-2- carboxylat,
Ethyl-2-[2-[2-[(S)-1-[((R)-1-acetylpyrrolidin-2-ylcarbonyl]pyrrolidin-2-yl]ethyl]-6-amidinoindolyl]- acetat,
2-[2-[(S)-1-[((R)-1-Acetylpyrrolidin-2-yl)carbonyl]- pyrrolidin-2-yl]ethyl]-1-(carbamoylmethyl)indol-6- carboxamidin, und
6-[2-[(S)-1-(2-Phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl]ethyl]- naphthalin-2-carboxamidin.
4. Thrombininhibitorzusammensetzung, welche als einen aktiven Bestandteil die wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (I) oder das pharmazeutisch akzeptable Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
5. Thrombininhibitorzusammensetzung nach Anspruch 4, welche zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombose verwendbar ist.
6. Thrombininhibitorzusammensetzung nach Anspruch 4, welche als ein orales Präparat formuliert ist.
7. Verfahren zur Herstellung der wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I) und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß:
(a) eine Aminoschutzgruppe einer Verbindung der Formel (V):
wobei,
R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Q für eine Aminoschutzgruppe steht,
entfernt wird, um eine Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten wobei,
R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind;
(b) die dadurch erhaltene Nitrilverbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (VI):
Y-W-D (VI)
umgesetzt wird, wobei Y und W wie in Anspruch 1 definiert sind und D für Hydroxy oder Halogen steht, um eine Verbindung der Formel (III):
zu erhalten, wobei,
R², R³, A, Y, W und n wie in Anspruch 1 definiert sind;
(c) die Verbindung der Formel (III) mit einer Alkoholverbindung der Formel (VII):
R¹OH (VII)
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (II):
zu erhalten, wobei,
R², R³, A, Y, W
und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Ra eine Gruppe der Formel
ist,
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist; und;
(d) die Verbindung der Formel (II) mit Ammoniak umgesetzt wird.
8. Verbindung der Formel (II):
und deren Salze, wobei,
R², R³, A, Y, W
und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Ra eine Gruppe der Formel
oder
ist, wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist.
9. Verbindung der Formel (III):
und deren Salze, wobei,
R², R³, A, Y, W und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. Verbindung der Formel (IV):
und deren Salze, wobei,
R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
11. Verbindung der Formel (V):
und deren Salze, wobei,
R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Q für eine Aminoschutzgruppe steht.
12. Verfahren zur Herstellung der wie in Anspruch 11 definierten Verbindung der Formel (V) und deren Salz, umfassend ein Umsetzen einer Verbindung der Formel (4):
wobei
und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (5):
wobei R³ und n wie in Anspruch 1 definiert sind, zwei L-Gruppen gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl stehen, Q für eine Aminoschutzgruppe steht, X für ein Halogen steht und v eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet.
13. Verfahren zur Herstellung der wie in Anspruch 11 definierten Verbindung der Formel (V) und deren Salz, umfassend ein Umsetzen einer Verbindung der Formel (7):
wobei
und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und L für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl steht, mit einer Verbindung der Formel (8):
wobei R³ und n wie in Anspruch 1 definiert sind, Q für eine Aminoschutzgruppe steht, X für ein Halogen steht, L für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl steht und v eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet.
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