DE69708125T2

DE69708125T2 - Verfahren zur herstellung von butantriolen

Info

Publication number: DE69708125T2
Application number: DE69708125T
Authority: DE
Inventors: Mark Bailey; Michael John Monteith; David Schofield
Original assignee: Avecia Ltd
Current assignee: NPIL Pharmaceuticals UK Ltd
Priority date: 1996-08-30
Filing date: 1997-08-14
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2017-08-15
Also published as: EP0923516A1; CN1101368C; AU3948697A; NO990931L; KR100573952B1; JP3919128B2; CZ293042B6; AU723940B2; ES2163190T3; EP0923516B1; NO990931D0; HU223087B1; CA2263147A1; JP2000516947A; IL128682A0; CN1234016A; KR20000035907A; HUP9904643A3; CZ65799A3; US6479714B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Butantriolen und auf Butantriole, die nach dem Verfahren hergestellt sind.
Butantriole sind wertvolle chemische Zwischenprodukte für die pharmazeutische Industrie und die Agrochemikalien-Industrie. Butantriole werden z. B. in der Herstellung antiviraler Verbindungen (US 5 036 071) und Thrombozyten-aktivierender Faktoren (Tet. Lett., Band 26, Nr. 42, S. 5195-5198, 1985) verwendet. Es besteht ein Bedarf an wirtschaftlich lebensfähigen Verfahren zur Herstellung von Butantriolen, die eine hohe Ausbeute eines Produktes mit hoher Qualität liefern, in großen Anlagen durchführbar sind und keine faulen Gerüche produzieren.
Eine Abhandlung in Chemistry Letters, 1984, S. 1389-1392, veröffentlicht von The Chemical Society of Japan, beschreibt eine versuchte Reduktion von (S)-(-)-Äpfelsäuredimethylester in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Natriumborhydrid, allerdings bestand das resultierende Produkt aus mehreren Komponenten, die sich für eine Strukturanalyse nicht trennen ließen. Versuche unter Verwendung des pyrophoren und faul riechenden Boran-Dimethylsulfid-Komplexes lieferten den entsprechenden Monoester in 88%iger Ausbeute; es wurde kein Triol nachgewiesen.
Die Reduktion von Äpfelsäuredimethylester (auch als Dimethylmalat bekannt) in Ethanol unter Verwendung von KBH&sub4; wird in J. Chem. Soc., 1963, S. 2743-7 beschrieben. Allerdings ergab dieses Verfahren nur 25% Ausbeute an Butan- 1,2,4-triol.
The Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, S. 2896-2901 beschrieb die Reduktion von Äpfelsäuredimethylester in kleinem Maßstab (600 mg) in THF/H&sub2;O (1 : 1,15 ml) unter Verwendung eines Überschusses an Natriumborhydrid. Obgleich diese Abhandlung eine 96%ige Ausbeute an (S)-(-)-Butan-1,2,4- triol beansprucht, waren die Erfinder der vorliegenden Erfindung nicht fähig, annähernd diese Ausbeute zu erzielen, als sie des Experiment mehrmals wiederholten. Außerdem war das komplexe Produkt schwierig zu reinigen. Ferner besteht die Gefahr einer plötzlichen und kräftigen Wasserstoff- Freisetzung, wenn das THF und Wasser nicht mischbar sind und Natriumborhydrid plötzlich mit dem Wasser in Kontakt kommt.
Eine Abhandlung in Heterocycles, Band 24, Nr. 5, 1986, S. 1331-1346 beschreibt die Reduktion von L-Äpfelsäure unter Verwendung von Diboran, das in situ durch die Reaktion des Standes der Technik von BF&sub3;-Etherat mit Natriumborhydrid hergestellt wird. Allerdings ist BF&sub3;-Etherat teuer und wegen seiner augenreizenden Eigenschaften unbequem zu handhaben; Diboran stellt zudem eine potentielle Feuergefahr dar.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Butantriols bereitgestellt, umfassend die Reduktion eines Äpfelsäurediesters in einem Gemisch, das einen Ether, einen Alkohol und Natriumborhydrid umfaßt.
Der Äpfelsäurediester kann (R)-Äpfelsäurediester, (S)-Äpfelsäurediester oder (R,S)-Äpfelsäurediester sein. Die Ester-Gruppen können gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl sein, z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylester, sind aber vorzugsweise Alkylester. Besonders bevorzugte Äpfelsäurediester sind (R)-, (S)- und (R,S)-Äpfelsäurediester der Formel:
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind.
Vorzugsweise sind R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, bevorzugter Methyl oder Ethyl, speziell Methyl.
Als Beispiele für Äpfelsäurediester können (R,S)-Äpfelsäuedimethylester, (R,S)-Äpfelsäurediethylester, (R,S)-Äpfelsäuremethylethylester, (R,S)-Äpfelsäurediisopropylester und die entsprechenden (R)-Äpfelsäurediester und (S)-Äpfelsäurediester genannt werden.
Wenn die Ester-Gruppe substituiert ist, ist der Substituent vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus einer Alkoxy-, z. B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy-, z. B. Phenoxy-, Cyano- und Halogen, z. B. Brom-, aber insbesondere Fluor- oder Chlor-Gruppen ausgewählt. Vorzugweise ist die Ester-Gruppe unsubstituiert.
Das Verhältnis des Ethers zum Alkohol liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1, bevorzugter im Bereich von 1,5 : 1 bis 9 : 1, besonders bevorzugt im Bereich von 2 : 1 bis 8 : 1, auf das Gewicht bezogen.
Vorzugsweise ist das Verhältnis des Äpfelsäurediesters zu dem Gemisch im Bereich von 1% bis 25%, bevorzugter von 10% zu 23%, speziell von 12% zu 20%, Gewicht zu Volumen, (d. h. Gramm Äpfelsäurediester pro 100 ml der Summe aus dem Alkohol und dem Ether, die in dem Reduktionsverfahren verwendet werden).
Die Anzahl der Mole Natriumborhydrid, die in dem Verfahren verwendet werden, übersteigt vorzugsweise die Anzahl der Mole an Äpfelsäurediester. Vorzugsweise werden 1,2 bis 5,0 mol Natriumborhydrid pro mol Äpfelsäurediester, bevorzugter 1,3 bis 4,0 ml Natriumborhydrid verwendet.
Der Ether hat vorzugsweise einen Siedepunkt von über 50ºC, bevorzugter von über 60ºC. Aus Gründen der Bequemlichkeit hat der Ether vorzugsweise einen Siedepunkt von unter 200ºC, bevorzugter von unter 175ºC, da der Ether dann am Rotationsverdampfer entfernbar ist. In vielen Ausführungsformen ist es bevorzugt, daß der Ether ein Alkyl-mono-, -di- oder -triether, in dem jede Alkyl- Gruppierung bis zu 3 Kohlenstoffatome umfaßt, oder ein cycloaliphatischer Ether ist. Beispiele für bevorzugte Alkylmono-, -di- oder -triether umfassen Diethylether, 1,2-Diethoxyethan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis(2- methoxyethyl)ether (Diglyme), 2,2-Dimethoxypropan und Diisopropylether. Beispiele für bevorzugte cycloaliphatische Ether umfassen 1,4-Dioxan und insbesondere Tetrahydrofuran. Speziell bevorzugte Ether sind Tetrahydrofuran und Bis(2-methoxyethyl)ether (Diglyme).
Der Alkohol ist vorzugsweise ein Alkanol, bevorzugter ein Alkanol mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen, speziell ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanol. Beispiele für geeignete Alkanole umfassen Ethanol, Propan-1-ol, Propan-2-ol, n-Butanol, sek-Butanol, tert-Butanol und Gemische davon. Während des Ablaufs des Verfahrens kann möglicherweise eine Umesterung stattfinden, wodurch der Alkohol Alkoholreste in den Ester-Gruppen ersetzt.
Wir haben nun festgestellt, daß durch Verwendung eines Alkohols mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen (z. B. ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanol) die erforderliche Menge an Natriumborhydrid niedriger ist wie wenn der Alkohol Methanol ist; außerdem läuft das Verfahren dann bei einer kontrollierteren Geschwindigkeit ab. Das Ergebnis ist, daß das Verfahren vorteilhafterweise weniger Wasserstoffgas produziert, die Reduktion der Ester-Gruppen zu Hydroxy-Gruppen effizienter fortschreitet und das Verfahren billiger durchzuführen ist.
Dementsprechend stellt die Erfindung nach einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung eines Butantriols bereit, umfassend die Reduktion eines Äpfelsäurediesters in einem Gemisch, umfassend einen Ether, ein Alkanol mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen und Natriumborhydrid.
In Anbetracht der Tatsache, daß weniger Natriumborhydrid erforderlich ist, wenn das Verfahren ein Alkanol mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen verwendet, ist es bevorzugt, daß die Erfindung nach einem weiteren Aspekt in Gegenwart von 1,3 bis 2,5 mol, bevorzugter von 1,4 bis 2,0 mol Natriumborhydrid pro mol Äpfelsäurediester durchgeführt wird.
Wir haben auch festgestellt, daß es nicht immer notwendig ist, die Reaktion unter Rückfluß zu erhitzen, wenn Ethanol als Alkohol verwendet wird, obgleich ein Erhitzen unter Rückfluß auf Wunsch durchgeführt werden kann. Dementsprechend ist das Alkanol mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethanol.
In Anbetracht der obigen Ausführungen ist ein bevorzugtes Verfahren gemäß der Erfindung das, in dem
(i) das Butantriol (R)-Butan-1,2,4-triol, (S)-Butan- 1,2,4-triol oder (R,S)-Butan-1,2,4-triol ist;
(ii) der Ether Tetrahydrofuran oder Bis(2- methoxyethyl)ether (Diglyme) ist;
(iii) der Alkohol Ethanol, Propan-1-ol, Propan-2-ol, n-Butanol, sek-Butanol, tert-Butanol oder ein Gemisch davon ist;
(iv) das Verhältnis des Ethers zu dem Alkohol im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1, bezogen auf das Gewicht, ist;
(v) das Verhältnis von Äpfelsäurediester zu dem Gemisch im Bereich von 1% zu 25%, Gewicht zu Volumen, ist;
und
(vi) die Anzahl der Mole Natriumborhydrid 1,2 bis 5,0 mol Natriumborhydrid pro mol Äpfelsäurediester ist.
Die Verfahren umfassen vorzugsweise Zugeben einer Lösung des Äpfelsäurediesters in einem Alkohol zu einer Lösung oder Suspension von Natriumborhydrid in THF oder Bis(2-methoxyethyl)ether (Diglyme). Die Zugabe von Diester zu Borhydrid wird vorzugsweise allmählich oder kontinuierlich über einen Zeitraum von wenigen Minuten bis zu einigem Stunden, z. B. 10 Minuten bis 10 Stunden, erreicht.
Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 70ºC, bevorzugter im Bereich von -10ºC bis 65ºC durchgeführt. Wenn der Alkohol Ethanol ist, kann das Verfahren vorteilhafterweise bei -10ºC bis 30ºC durchgeführt werden, und wenn der Alkohol Isopropanol, t-Butanol oder sek-Butanol ist, kann das Verfahren vorteilhafterweise bei 10ºC bis 60ºC, bevorzugter bei 15ºC bis 55ºC durchgeführt werden. Allerdings ist es am stärksten bevorzugt, daß die Reaktion bei Umgebungstemperatur, z. B. 15 bis 25ºC, durchgeführt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Verfahren die Schritte:
(i) Lösen des Äpfelsäurediesters in einem Alkohol, vorzugsweise einem Alkanol mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen;
(ii) Zusetzen des Produktes von Schritt (i) zu einem Gemisch aus Natriumborhydrid und dem Ether;
(iii) gegebenenfalls Erwärmen des Produktes von Schritt (ii); und
(iv) gegebenenfalls Abtrennen des resultierenden Butantriols von dem Ether, dem Alkohol und dem Natriumborhydrid.
Wenn gewünscht, können ein oder mehrere Dopants, z. B. Kalium-, Lithium- und/oder Calciumhalogenide in dem Gemisch enthalten sein. Vorzugsweise sind solche Dopants, wenn sie verwendet werden, in geringen, beispielsweise katalytischen Mengen, enthalten. Bevorzugte Dopants sind LiCl und KCl. Das Dopant ist vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 0 bis 15 Gew.-%, speziell 0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von Natriumborhydrid, enthalten. Solche Dopants können verwendet werden, um das Verfahren zu beschleunigen, obgleich man in einigen Fällen wünscht, daß das Verfahren nicht schneller abläuft; daher wird das Dopant weggelassen.
Die Reaktionszeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wird von einer Reihe von Faktoren abhängen, z. B. den Reagenskonzentrationen, der relativen Menge der Reagenzien und insbesondere von der Reaktionstemperatur. Typische Reaktionszeiten, zusätzlich zu den Reagenszugabezeiten, liegen im Bereich von 1 Stunde bis 48 Stunden, wobei Reaktionszeiten von 3 bis 20 Stunden üblich sind. Wenn die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird, werden oft Zeiten von 5 bis 18 Stunden angewendet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, wobei alle Teile und Gewichtsangaben Gew.-Teile und Gew.-% sind, wenn nichts anderes angegeben ist. THF bedeutet Tetrahydrofuran.

BEISPIEL 1

Eine Lösung von (S)-Dimethylmalat (27 g, 160 mmol) in Methanol (150 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 120 min unter Rühren zu einer Suspension von Natriumborhydrid (21 g, 555 mmol) in THF (600 ml) bei 20ºC bis 30ºC gegeben. Das Gemisch wurde bei 20ºC bis 30ºC über 30 min gerührt, dann für 1 h unter Rückfluß (65ºC) erhitzt. Während der Zugabe des Methanols und des Erhitzens unter Rückfluß wurde eine beträchtliche Menge an Wasserstoff freigesetzt. Das Gemisch wurde auf 25ºC gekühlt, dann wurde Methanol (750 ml) zugesetzt. Der pH wurde unter Verwendung von konzentrierter H&sub2;SO&sub4; auf pH 7 gesenkt. Der resultierende anorganische Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen (2 · 100 ml) und das kombinierte Filtrat und die Waschlösungen wurden im Vakuum getrocknet, wobei (S)-1,2,4-Butantriol (17,9 g) erhalten wurde.

BEISPIEL 2

Eine Lösung von (S)-Dimethylmalat (7,7 g, 46 mmol) in industriellen methylierten Alkoholen (im wesentlichen Ethanol, 12 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 60 min unter Rühren zu einer Suspension von Natriumborhydrid (3,2 g, 83 mmol) in THF (42 ml) bei 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 2,5 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde der pH unter Verwendung von konz. HCl (7 ml) auf 7 eingestellt. Der anorganische Niederschlag wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit THF (2 · 25 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert, dann zur Trockene im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (120 ml) gelöst und erneut zur Trockene im Vakuum konzentriert, wobei (S)-1,2,4-Butantriol (4,9 g, 95% Ausbeute) erhalten wurde.

BEISPIEL 3

Eine Lösung von Dimethylmalat (8,4 g, 50 mmol) in industriellen methylierten Alkoholen (8 ml) von 25ºC wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 9 h zu einer Suspension von Natriumborhydrid (3,46 g, 89 mmol) in THF (40 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren bei 0ºC für weitere 14 h fortgeführt, dann wurde das Gemisch über 4 h auf 20ºC erwärmt und 1 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann auf 6ºC gekühlt und es wurde Aceton (11,4 ml) über 1/2 h zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt und es wurde konz. HCl (8 ml) zur Senkung des pH auf 7 zugegeben. Der Gemisch wurde gesiebt, der Kuchen mit THF (2 · 25 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden durch Trocknen im Vakuum konzentriert. Methanol (120 ml) wurde dem Material zugesetzt und das Verfahren wurde wiederholt, wobei eine quantitative Ausbeute an hochreinem Butan-1,2,4-triol erhalten wurde. Das Verfahren produzierte sehr wenig Wasserstoffgas.

BEISPIEL 4

Eine Lösung von Dimethylmalat (30,8 g, 186 mmol) in Propan-2- ol (70 ml) mit 25ºC wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 6 h zu einer Suspension von Natriumborhydrid (13 g, 336 mmol) in THF (210 ml) bei 50ºC gegeben. Das Erwärmen wurde beendet, als die Zugabe begann, wo daß der Hauptteil der Zugabe bei 20 bis 25ºC durchgeführt wurde.
Die Charge wurde für 24 bis 48 h bei 20 bis 25ºC gehalten, dann wurde Aceton (50 ml) über 1/2 h bei unter 30ºC zugegeben. Das Gemisch wurde 1/2 h bei unter 30ºC stehengelassen, dann wurde Methanol (50 ml) über 1/2 h zugegeben, während die Temperatur unter 30ºC gehalten wurde. Wieder das Gemisch für 1/2 h stehengelassen. Es wurde HCl zugegeben (21 ml), um den pH auf 7 zu bringen; an diesem Punkt wurde die Charge filtriert, der Kuchen wurde mit THF (56 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol (200 ml) behandelt und das Material im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei Butan-1,2,4-triol, 16,7 g, 85%, erhalten wurde. Dieses Verfahren produzierte wenig Wasserstoffgas.

BEISPIEL 5

Eine Lösung von (S)-Dimethylmalat (30,8 g, 186 mmol) in Propan-2-ol (62 ml) mit 25ºC wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 6 h zu einer Suspension von Natriumborhydrid (13 g, 336 mmol) in THF (160 ml) mit 50ºC gegeben. Die Reaktionsmasse wurde 1 h bei 50ºC altern gelassen, dann auf 25ºC abgekühlt und 48 h lang altern gelassen. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet, wobei (S)-Butan-1,2,4-triol (16,7 g, 85% Ausbeute) erhalten wurde.

BEISPIEL 6

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer daß anstelle von Propan-2-ol tert-Butanol verwendet wurde. Während des Verfahrens wurde sehr wenig Wasserstoffgas produziert und das (S)-Butan-1,2,4-triol wurde in 80%iger Ausbeute erhalten.

BEISPIEL 7

Eine Lösung von (S)-Dimethylmalat (1 g, 6,2 mmol) in industriellen methylierten Alkoholen (1 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 60 min unter Rühren zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,42 g, 11,1 mmol) in THF (5 ml) von 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei 20 bis 30ºC gerührt, und dann wurde der pH unter Verwendung von konz. HCl (1 ml) auf 7 eingestellt. Die anorganischen Materialien wurden abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit THF (2 · 3,5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert, dann zur Trockne im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (15 ml) gelöst und dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Die Lösung in Methanol und die Konzentrierung zur Trockene wurden zwei weitere Male wiederholt, wobei (S)-1,2,4-Butantriol (0,59 g, 90% Ausbeute) erhalten wurde.

BEISPIEL 8

Eine Lösung von (R)-Dimethylmalat (2,11 g, 13 mmol) in industriellen methylierten Alkoholen (2 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 60 min unter Rühren zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,91 g, 23,4 mmol) in THF (10 ml) mit 25ºC gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 bis 30ºC 16 h gerührt und dann wurde der pH unter Verwendung von konz. HCl (1 ml) auf 7 eingestellt. Der anorganischen Materialien wurden abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit THF (2 · 6,5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert, dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (31 ml) gelöst und erneut im Vakuum zur Trockene konzentriert. Dei Lösung in Methanol und die Konzentrierung zur Trockene wurden zwei weitere Male wiederholt, wobei (R)-1,2,4-Butantriol (0,59 g, 90% Ausbeute) erhalten wurde.

BEISPIEL 9

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, außer daß Bis(2-methoxyethyl)ether (Diglyme) anstelle von THF verwendet wurde, wobei (S)-1,2,4-Butantriol (0,57 g, 87% Ausbeute) erhalten wurde.

VERGLEICHSBEISPIEL A - Lösungsmittel THF

Zu einer Lösung von Dimethylmalat (0,6 g, 3,7 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 25ºC Natriumborhydrid (0,2 g, 5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt, wobei während dieser Zeit die Viskosität in einem Ausmaß zunahm, der die weiteren Verarbeitungsschritte schwierig machte. 30 ml Methanol wurden zugesetzt und der pH wurde unter Verwendung Dowex 50WX8-Harz auf 7 eingestellt. Das Gemisch wurde filtriert, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift. Methanol (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde durch Eindampfen erneut zur Trockene konzentriert, wobei Butan-1,2,4-triol in einer Ausbeute von etwa 50% zusammen mit anderen Komponenten erhalten wurde.

VERGLEICHSBEISPIEL B - Lösungsmittel industrielle methylierte Alkohole

Eine Lösung von Dimethylmalat (4,1 g, 25 mmol) in industriellen methylierten Alkoholen (10 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumborhydrid (1,9 g, 50 mmol) in industriellen methylierten Alkoholen (35 ml) bei 20ºC über 2 h gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei 20 bis 30ºC gerührt, dann mit konzentrierter H&sub2;SO&sub4; auf pH 7 eingestellt. Das Gemisch wurde filtriert und das organische Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (75 ml) gewaschen und die waschflüssigkeit wurde mit dem konzentrierten Filtrat kombiniert. Diese Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert, wobei Butan-1,2,4-triol (2,8 g, 50-60% rein) erhalten wurde.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Butantriols, das Reduktion eines Äpfelsäurediesters in einem Gemisch, umfassend einen Ether, einen Alkohol und Natriumborhydrid, umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Äpfelsäurediester ein (R)-, (S)- oder (R,S)-Äpfelsäurediester der Formel:

worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind, ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe sind.

4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Ether einen Siedepunkt von über 50ºC und unter 200ºC hat.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Ether ein Alkyl-mono-, -di- oder -triether, in dem jede Alkyl- Gruppierung bis zu 3 Kohlenstoffatome umfaßt, ist oder ein cycloaliphatischer Ether ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Ether Tetrahydrofuran oder Bis(2-methoxyethyl)ether ist.

7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Alkohol ein Alkohol ist, der mindestens zwei Kohlenstoffatome hat.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Natriumborhydrid in einer Menge von 1,3 bis 2,5 mol pro mol Äpfelsäurediester vorhanden ist.

9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, das bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 70ºC durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, das bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 30ºC durchgeführt wird und wobei der Alkohol Ethanol ist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, das bei 10ºC bis 60ºC durchgeführt wird und wobei der Alkohol Isopropanol, t-Butanol oder sek-Butanol ist.

12. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Gemisch 0 bis 20 Gew.-% eines katalytischen Dopants, bezogen auf das Gewicht von Natriumborhydrid, enthält.

13. Verfahren zur Herstellung eines Butantriols, das Reduktion eines Äpfelsäurediesters in einem Gemisch, umfassend einen Ether, einen Alkohol und Natriumborhydrid, umfaßt, wobei es die folgenden Schritte umfaßt:

(i) Lösen des Äpfelsäurediesters in dem Alkohol;

(ii) Zusetzen des Produktes von Schritt (i) zu einem Gemisch aus Natriumborhydrid und dem Ether;

(iii) gegebenenfalls Erwärmen des Produktes von Schritt (ii); und

(iv) gegebenenfalls Abtrennen des resultierenden Butantriols von dem Ether, dem Alkohol und dem Natriumborhydrid.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 13, wobei

(i) das Butantriol (R)-Butan-1,2,4-triol, (S)-Butan- 1,2,4-triol oder (R,S)-Butan-1,2,4-triol ist;

(ii) der Ether Tetrahydrofuran oder Bis(2- methoxyethyl)ether ist;

(iii) der Alkohol Ethanol, Propan-1-ol, Propan-2-ol, n-Butanol, sek-Butanol, tert-Butanol oder ein Gemisch davon ist;

(iv) das Verhältnis des Ethers zum Alkohol im Bereich 1 : 1 bis 10 : 1, bezogen auf das Gewicht, ist;

(v) das Verhältnis Äpfelsäurediester zu dem Gemisch im Bereich von 1% zu 25%, Gewicht zu Volumen, ist; und

(vi) die Anzahl der mol Natriumborhydrid 1,5 bis 5,0 mol Natriumborhydrid pro mol Äpfelsäurediester ist.