DE69704701T2

DE69704701T2 - Muskarinrezeptor antagonistische oxa- und thiadiazole

Info

Publication number: DE69704701T2
Application number: DE69704701T
Authority: DE
Inventors: John Bass; Roderick Mackenzie; Anthony Wood
Original assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Research and Development Co NV SA
Current assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-02-04
Publication date: 2001-08-16
Anticipated expiration: 2017-02-05
Also published as: HRP970098B1; PL186879B1; MY129729A; OA10838A; HUP9900501A2; IL125413A0; HRP970098A2; CN1211981A; CA2247164A1; WO1997030994A1; ATE200899T1; DK0885218T3; NO983871D0; CZ267898A3; NZ331039A; GR3036032T3; ID16642A; KR100315934B1; GB9603755D0; AU1601497A

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Oxadiazol- und Thiadiazolderivate. Die Verbindungen der Erfindung sind Muskarinrezeptor-Antagonisten, die für Glattmuskel-Muskarinstellen gegenüber Herzmuskarinstellen selektiv sind und die keine wesentliche antihistaminische Aktivität aufweisen. Somit sind die Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen verwendbar, die mit veränderter Motilität und/oder verändertem Tonus der beispielsweise im Darm, in der Trachea und der Blase befindlichen Glattmuskeln einhergehen. Solche Erkrankungen schließen reizbares Darmsyndrom, Divertikelerkrankung, Harninkontinenz, oesophageale Achalasie und chronische obstruktive Luftwegserkrankung ein.
J. Med. Chem., 33. (1990), 1128-38, offenbart auf Seite 1133 Verbindung 17, ein Chinuclidinoxadiazol und weist auf Seite 1130 aus, daß es ein Antagonist für den muskarinen cholinergen Rezeptor ist. J. Med. Chem., 23. (1990), 2052-9, offenbart auf Seite 2055 Verbindung 25j, das Thiadiazolanaloge von Verbindung 17 aus der Druckschrift J. Med. Chem. 33. (1990), 128-38.
Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel bereitgestellt:
worin R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Hydroxy-(C&sub2;-C&sub6;-alkinyl), (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)-(C&sub2;-C&sub6;-alkinyl), Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) darstellt;
R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
R³ Aryl, Heteroaryl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder C&sub4;- C&sub7;-Cycloalkyl darstellt;
X O oder S darstellt
und Y eine direkte Bindung, -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;- oder -CH&sub2;O- darstellt
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Halogen bedeutet Chlor, Brom, Fluor oder Jod.
Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl, beide gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt, substituiert.
Bevorzugter sind die Arylgruppen, ausgewählt aus Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl und Naphthyl.
Besonders bevorzugt ist die Arylgruppe Phenyl, Fluorphenyl, Dichlorphenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl oder Naphthyl.
Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl und Pyrimidinyl, wobei alle gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Hydroxy und Halogen, substituiert sind.
Besonders bevorzugte Heteroarylgruppen sind Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl und Benzothiazolyl.
Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und Ethyl. Bevorzugte Alkoxygruppen sind Methoxy und Ethoxy. Bevorzugte Halogengruppen sind Chlor, Brom und Fluor. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, insbesondere Cyclobutyl. Die bevorzugte Alkinylgruppe ist Ethinyl. Bevorzugte Hydroxy-(C&sub2;-C&sub6;-alkinyl)gruppen sind HO·CH&sub2;C C- und HO-(CH&sub2;)&sub4;-C C-. Die bevorzugten Halogenalkylgruppen sind Trifluormethyl und Pentafluorethyl.
R¹ ist vorzugsweise C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pentafluorethyl, C&sub4;- C&sub6;-Cycloalkyl, Ethinyl, -C C-CH&sub2;OH, -C C-(CH&sub2;)&sub4;-OH, eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Hydroxy; Naphthyl; oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl und Benzothiazolyl, alle gegebenenfalls mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Hydroxy substituiert.
R² ist vorzugsweise H oder CH&sub3;.
R³ ist vorzugsweise entweder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Hydroxy, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, C&sub4;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Thienyl.
X ist vorzugsweise O.
Y ist vorzugsweise eine direkte Bindung, -CH&sub2;- oder -CH&sub2;O-.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel (I) schließen die Säureadditionssalze, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrofluorid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Besylat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Mesylat-, Succinat- und Tartratsalze ein. Für eine umfassendere Liste von pharmazeutisch verträglichen Salzen siehe beispielsweise das Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 66, Nr. 1, Januar 1977, Seiten 1-19. Diese Salze können üblicherweise durch Vermischen einer Lösung der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, und Rückgewinnen des Säureadditionssalzes, entweder als ein Niederschlag oder durch Eindampfen der Lösung, hergestellt werden.
Die Verbindungen (I) können ein optisch aktives Zentrum oder mehrere optisch aktive Zentren enthalten und die Erfindung schließt sowohl die getrennten als auch die ungetrennten Formen ein. Die getrennten Formen können durch übliche Mittel, beispielsweise durch Anwenden von Hochleistungs- Flüssigchromatographie unter Anwenden einer chiralen stationären Phase oder durch chemische Auflösung über die Bildung von geeigneten Salzen oder Derivaten erhalten werden.
Ein Verfahren für die Verbindungen (I) verläuft über die Ketone (II):
worin X, Y, R² und R³ wie für Formel (I) definiert sind, durch Umsetzung mit einem Grignard-, Organolithium- oder Organocer-Reagenz der Formel:
R¹MgHal, R¹Li oder R¹CeCl&sub2;,
worin Hal Cl oder Br darstellt, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.
Wenn ein Organolithium- oder Organocer-Reagenz verwendet wird, wird die Reaktion im allgemeinen bei niedriger Temperatur; das heißt bei 0ºC oder darunter, und vorzugsweise bei -78ºC ausgeführt.
Ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
Die bevorzugten Grignard-Reagenzien sind die Magnesiumbromide.
Die Grignard-Reagenzien können beispielsweise in situ, durch Zugeben eines Halogenids der Formel R¹Hal, tropfenweise zu einer Suspension von Magnesiumspänen in einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, mit einer zum Beibehalten des Rückflusses ausreichenden Geschwindigkeit erzeugt werden. Nach Rühren für etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung, die das Grignard-Reagenz enthält, tropfenweise zu einer Lösung des Ketons (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, im allgemeinen bei einer Temperatur von 0º bis -20ºC, zugegeben.
Das Produkt kann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die neuen Zwischenprodukte (II) bilden auch einen Teil der Erfindung.
Die Zwischenprodukte (II), worin X O darstellt, sind durch übliche Techniken herstellbar, beispielsweise wie nachstehend:
Ein alternativer Weg zu den Zwischenprodukten (IIA) verläuft wie nachstehend:
Wege zu den Thiadiazol-Zwischenprodukten verlaufen wie nachstehend:
Ein anderes Verfahren zu Verbindungen (I) geht von einer Hydroxy-enthaltenden Verbindung (III) oder einem Basensalz davon aus:
worin R¹ und X wie für Formel (I) definiert sind,
entweder (a) durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IV):
Q-CH(R²)-Y-R³ ... (IV),
worin Q eine Abgangsgruppe, wie Tosyloxy, Mesyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Cl oder Br darstellt und R², R³ und Y wie für Formel (I) definiert sind;
oder (b) durch Reaktion mit einem Aldehyd oder Keton der Formel
worin R², R³ und Y wie für Formel (I) definiert sind, in Gegenwart eines reduzierenden Mittels, beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und im allgemeinen bei Raumtemperatur.
Wenn die freie Base von Verbindung (III) in (a) verwendet wird, wird die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat oder Ethyldiisopropylamin, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel (III) können durch Entfernen der Benzylgruppe aus den Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe "-CH(R²)-Y-R³" Benzyl darstellt, typischerweise durch Reaktion mit einem geeigneten Chlorameisensäureester, beispielsweise α-Chlorameisensäureethylester, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan oder Toluol, und vorzugsweise unter Rückfluss hergestellt werden.
Die Selektivität der Verbindungen (I) als Muskarinrezeptor-Antagonisten kann wie nachstehend gemessen werden.
Männliche Meerschweinchen werden geopfert und das Ileum, die Trachea, Blase und rechtes Atrium werden entfernt und in physiologische Kochsalzlösung, unter einer Restspannung von 1 g bei 32ºC, mit 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; belüftet, gehängt. Die Konzentrationen des Ileums, der Blase und Trachea werden unter Verwendung eines isotonischen (Ileum) oder isometrischen Messwandlers (Blase und Trachea) aufgezeichnet. Die Häufigkeit der Kontraktion des spontanen Schlagens des rechten Atriums wird von isometrisch aufgezeichneten Kontraktionen abgeleitet.
Die Dosis-Reaktionskurven zu entweder Acetylcholin (Ileum) oder Carbachol (Trachea, Blase und rechtes Atrium) werden unter Verwendung einer Kontaktzeit von 1-5 Minuten für jede Dosis an Agonist, bis die maximale Reaktion erreicht ist, bestimmt. Das Organbad wird ablaufen lassen und erneut mit physiologischer Kochsalzlösung, die die geringste Dosis der Testverbindung enthält, gefüllt. Die Testverbindung wird mit dem Gewebe 20 Minuten ein Gleichgewicht einstellen lassen und die Agonisten-Dosis-Reaktionskurve wird wiederholt, bis die maximale Reaktion erhalten ist. Das Organbad wird ablaufen lassen und erneut mit physiologischer Kochsalzlösung, die die zweite Konzentration der Testverbindung enthält, gefüllt und das vorstehende Verfahren wird wiederholt. Im allgemeinen werden vier Konzentrationen für die Testverbindung auf jedes Gewebe bewertet.
Die Konzentration der Testverbindung, die zur Herstellung der ursprünglichen Reaktion ein Verdoppeln der Agonistenkonzentration verursacht, wird bestimmt (pA&sub2;-Wert - Arunlakshana und Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48- 58). Unter Verwendung der vorstehenden analytischen Techniken wird die Gewebeselektivität für Muskarin-Rezeptor-Antagonisten bestimmt.
Die Aktivität gegen durch Agonisten induzierte Bronchokonstriktion oder Darm- oder Blasenkontraktilität, im Vergleich mit Veränderungen der Herzfrequenz, wird am anästhesierten Hund bestimmt. Die orale Aktivität wird am betäubten Hund, unter Bestimmen der Verbindung, die beispielsweise Herzrate, Pupillendurchmesser und Darmbeweglichkeit bewirkt, bewertet.
Die Verbindungsaffinität an andere cholinerge Stellen wird an der Maus nach entweder intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung bewertet. Somit wird die Dosis, die ein Verdoppeln der Pupillengröße verursacht, sowie die Dosis, die die Speichelbildung und die Tremor-Antworten auf intravenöses Oxotremorin um 50% inhibiert, bestimmt.
Zur Verabreichung an Menschen zur heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Erkrankungen, die mit veränderter Motilität und/oder Tonus von Glattmuskeln einhergehen, wie reizbares Darmsyndrom, Divertikelerkrankung, Harninkontinenz, oesophageale Achalasie und chronische obstruktive Luftwegserkrankung, liegen für einen mittleren erwachsenen Patienten (70 kg) orale Dosierungen der Verbindungen, im allgemeinen im Bereich von 3,5 bis 350 mg täglich. Somit enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 1 bis 250 mg Wirkstoff in einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Träger zur Verabreichung, in einzelnen oder in mehreren Dosen ein- oder mehrmals am Tag. Dosierungen zur intravenösen Verabreichung liegen im allgemeinen innerhalb des Bereichs 0,35 bis 35 mg pro Einzeldosis, falls erforderlich, In der Praxis wird der Arzt die genaue Dosierung bestimmen, die am meisten für den einzelnen Patienten geeignet ist und diese wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft und können jedoch natürlich in Einzelfällen, wo höhere oder geringere Dosierungsbereiche erforderlich sind, vorliegen und solche liegen innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung.
Zur Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) einzeln verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovulis, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten kann.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung schließt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von Harninkontinenz oder reizbarem Darmsyndrom, ein.
Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Erkrankungen, die mit veränderter Motilität und/oder Tonus des Glattmuskels verbunden sind, wie reizbares Darmsyndrom, divertikuläre Erkrankung, Harninkontinenz, oesophageale Achalasie und chronische obstruktive Luftwegserkrankung, ein.
Die Erfindung schließt weiterhin außerdem die neuen Zwischenprodukte der Formel (II) ein.
Die Synthese der Verbindungen der Formel (I) und von bestimmten Zwischenprodukten zur Verwendung hierin werden in den nachstehenden Beispielen bzw. Herstellungen erläutert.
Die Reinheit der Verbindungen wurde routinemäßig durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Merck- Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten verfolgt. ¹H kernmagnetische Resonanz-(NMR)-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker AC- 300- und Varian Unity 300-Spektrometers aufgezeichnet und stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Chemische Verschiebungen werden in parts per million (δ) feldabwärts von Tetramethylsilan unter Verwendung von üblichen Standardabkürzungen für die Kennzeichnung der Hauptpeaks, beispielsweise Singulett (s), Dublett (d), Dublett von Dubletts (dd), Triplett (t), Quartett (q), Multiplett (m) und breit (b) angegeben. LRMS bedeutet niedrig auflösendes Massenspektrum. Raumtemperatur ist 20-25ºC. HERSTELLUNG 1 1-Acetylpiperidin-4-carbonsäure
Piperidin-4-carbonsäure (208 g, 1,63 Mol) wurde in Essigsäureanhydrid gelöst und die erhaltene Lösung unter Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden erhitzt. Der Kolbeninhalt wurde abkühlen lassen, dann unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung eines schwach gelben Öls, das sich beim Stehen verfestigte. Umkristallisation aus Propan-2-ol lieferte dann die Titelverbindung als weißlichen Feststoff (160 g, 0,94 Mol, 58%), Fp. 164-166ºC (IPA-Essigsäureethylester), δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,7 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,6 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,8 (1H, m) und 4,4 (1H, m). HERSTELLUNG 2 1-Acetylpiperidin-4-(2-oxo-2-phenylethyl)carboxamid
Carbonyldiimidazol (CDI) (212,0 g, 1,31 Mol) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von 1-Acetylpiperidin-4-carbonsäure (200,0 g, 1,17 Mol) in trockenem Dichlormethan unter Stickstoff bei Raumtemperatur [langsame CO&sub2;-Entwicklung] gegeben. Die erhaltene Lösung wurde dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden gerührt. α-Aminoacetophenonhydrochlorid (210 g, 1,22 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von Triethylamin (170 cm³, 1,22 Mol), was geringe Exothermie verursachte. Das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Der Kolbeninhalt wurde dann mit wässeriger Salzsäure (2 l, 2M) und desionisiertem Wasser (2 · 1 l) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung als oranger Feststoff (300 g, 1, 04 Mol, 79%), Rf 0,15 (95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH), Fp. 161-162ºC, δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,5 (1H, m), 2,7 (1H, t), 3,1 (1H, t), 3,9 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,8 (2H, d), 6,6 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,6 (1H, m) und 7,9 (2H, d). HERSTELLUNG 3 3-Benzoyl-5-{4-(1-acetylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
1-Acetylpiperidin-4-(2-oxo-2-phenylethyl)carboxamid (294 g, 1,02 Mol) wurde in Eisessig (1,5 l) unter mildem Erwärmen gelöst. Eine Lösung von Natriumnitrit (100 g) in desionisiertem Wasser (120 cm³) wurde dann tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Stunden unter leichtem Kühlen aus einem Eiswasserbad zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 144 Stunden gerührt, wobei weiterhin Natriumnitrit (100 g) in desionisiertem Wasser (120 cm³) alle 48 Stunden zugesetzt wurde. Der Kolbeninhalt wurde dann mit Stickstoff gespült und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung eines festen Rückstands, der in Dichlormethan (2,5 l) gelöst wurde und nacheinander mit desionisiertem Wasser (500 cm³), wässerigem Natriumhydroxid (200 cm³, 10% Gewicht/Volumen) und desionisiertem Wasser (500 cm³) gewaschen wurde. Die erhaltene organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung als schwach gelber Feststoff (231 g, 0,77 Mol, 77%), Rf 0,26 (95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH), Fp. 97-100ºC, δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,2 (2H, m), 2,9 (1H, t), 3,3 (2H, m), 3,9 (1H, d), 4,5 (1H, d), 7,5 (2H, t), 7,6 (1H, t) und 8,2 (2H, d); m/z (LRMS) 322 (MNa&spplus;), 317 (MNH&sub4;&spplus;) und 300 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 4 3-Benzoyl-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazolhydrochlorid
3-Benzoyl-5-{4-(1-acetylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol (230 g, 0,77 Mol) wurde in HCl-gesättigtem Methanol (2,5 l) gelöst und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Kolbeninhalt wurde dann abkühlen lassen und konzentrierte Salzsäure (10 cm³) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann für weitere 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wonach DC kein verbleibendes Ausgangsmaterial zeigte. Der Kolbeninhalt wurde in einem Eis-Aceton-Bad abgekühlt unter Erzeugen eines weißen Feststoffes, der filtriert wurde und mit Essigsäureethylester gewaschen wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung (175 g, 0,58 Mol, 75%), Fp. 224-227ºC, δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,1 (2H, m), 3,3 (2H, m), 3,6 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,8 (1H, m) und 9,1 (1H, s); m/z (LRMS) 258 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 5 3-Benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
Benzylbromid (67 cm³, 0,56 Mol) wurde zu einem Gemisch von 3-Benzoyl-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazolhydrochlorid (165 g, 0,56 Mol) und festem Kaliumcarbonat (194 g, 1,40 Mol) in Butan-2-on (1,6 l) gegeben. Der Kolbeninhalt wurde dann bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff 48 Stunden gerührt. Desionisiertes Wasser (1,3 l) wurde dann zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde heftig gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt und die verbleibende wässerige Fraktion mit Essigsäureethylester (500 cm³) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung eines schwach gelben Öls. Flash-Chromatographie (1 kg "Kieselgel 60"TM, Siliziumdioxid) durch Elution mit 8% Methanol in Dichlormethan ergab ein farbloses Öl, das mit Toluol azeotrop behandelt wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als weißer Feststoff (177 g, 0,51 Mol, 91%), Rf 0,6 (95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH), Fp. 67-69ºC, δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 2,1 (6H, m), 2,9 (2H, d), 3,1 (1H, m), 3,6 (2H, s), 7,3 (5H, m), 7,5 (2H, t), 7,7 (1H, t) und 8,3 (2H, d); m/z (LRMS) 348 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 6 2-tert-Butyldimethylsiloxyphenylacetonitril
Mandelnitril (50 g, 0,38 Mol) und Imidazol (64 g, 0,94 Mol) wurden in DMF (100 cm³) gelöst und die erhaltene Lösung in einem Eiswasserbad abgekühlt. tert-Butyldimethylsilylchlorid (68 g, 0,45 Mol) wurde dann portionsweise über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Der Kolbeninhalt wurde dann auf 35ºC erwärmt und bei der Temperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester (3 · 100 cm³) und desionisiertem Wasser (100 cm³) verteilt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann mit Salzlösung (100 cm³) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung des Rohprodukts als gelbes Öl. Flash-Chromatographie (600 g Kieselgel 60, Siliziumdioxid) durch Elution mit 20% Dichlormethan in Pentan ergab die Titelverbindung als Öl (77 g, 0,31 Mol, 82%), δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 5,5 (1H, s) und 7,4 (5H, m). HERSTELLUNG 7 α-tert-Butyldimethylsiloxybenzylamidoxim
Festes Kaliumcarbonat (54 g, 0,39 Mol) wurde zu einem Gemisch von 2-tert-Butyldimethylsiloxyphenylacetonitril (45 g, 0,18 Mol) und Hydroxylaminhydrochlorid (25 g, 0,36 Mol) in Ethanol (450 cm³) gegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Der Kolbeninhalt wurde dann abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (3 · 150 cm³) und desionisiertem Wasser (100 cm³) verteilt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann mit Salzlösung (100 cm³) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung als gelber Feststoff (53,2 g, 0,18 Mol, 100%). δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 4,8 (2H, b s), 5,3 (1H, b s), 7,3 (3H, m) und 7,5 (2H, m). HERSTELLUNG 8 3-(α-tert-Butyldimethylsiloxybenzyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
α-tert-Butyldimethylsiloxybenzylamidoxim (53,2 g, 0,18 Mol) wurde in THF (400 cm³) gelöst und gepulverte 4 Å- Siebe (10 g) wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt. Natriumhydrid (8,0 g, 60%ige Dispersion, 0,2 Mol) wurde portionsweise zugegeben und der Kolbeninhalt wurde langsam, um das Überschäumen zu steuern, auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Als die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurde eine Lösung von N-Benzylpiperidin-4- carbonsäureethylester (45 g, 0,18 Mol) in THF (125 cm³) tropfenweise zugegeben. Der Kolbeninhalt wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt, dann unter Stickstoff 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureethylester (2 · 200 cm³) und desionisiertem Wasser (200 cm³) verteilt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann mit Salzlösung (100 cm³) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung als braun gefärbtes Öl (62 g, 0,13 Mol, 72%). δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 6,0 (1H, s), 7,3 (8H, m) und 7,5 (2H, m). HERSTELLUNG 9 3-(α-Hydroxybenzyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
Tetrabutylammoniumfluorid (237 cm³, 1M in THF) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-(α-tert-Butyldimethylsiloxybenzyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol (62 g, 0,13 Mol) in THF (200 cm³) bei 0ºC gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und weitere 30 Minuten gerührt. Der Kolbeninhalt wurde dann zwischen Essigsäureethylester (3 · 200 cm³) und desionisiertem Wasser (200 cm³) verteilt und die vereinigten organischen Fraktionen mit Salzlösung (100 cm³) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung als gelber Feststoff (45,0 g). (Gefunden C 70,5; H 6,5; N 11,8. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2; · ¹/&sub2;H&sub2;O erfordert C 70,4; H 6,8; N 11,7%); δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 2,0 (6H, m), 2,9 (4H, m), 3,5 (2H, s), 5,9 (1H, d) und 7,3 (10H, m); m/z (LRMS) 350 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 10 3-Benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
Mangandioxid (206 g, 2,37 Mol) wurde portionsweise zu einer mechanisch gerührten Lösung von 3-(α-Hydroxybenzyl)-5- {4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol (45,0 g, 0,19 Mol) in trockenem THF (300 cm³) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, durch eine "Arbocel"TM-Lage filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung eines klebrigen Feststoffes. Dieser Rückstand wurde in einer minimalen Menge an heißem Diisopropylether erneut gelöst und die erhaltene Lösung wurde filtriert, dann in einem Eiswasserbad gekühlt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein beige-kristalliner Feststoff (26 g, 75 mMol, 58%). Dieses Material war in allen Bezügen mit jenem in Herstellung 5 hergestelltem identisch. HERSTELLUNG 11 3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol
Chlorameisensäure-α-chlorethylester (0,27 cm³, 2,5 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3- (1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}- 1,2,4-oxadiazol (1,00 g, 2,30 mMol) in trockenem Dichlormethan (10 cm³) bei 0ºC unter Stickstoff gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 40 Minuten bei 0ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (20 cm³) gelöst und 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Der Kolbeninhalt wurde dann gekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert und zwischen Dichlormethan (100 cm³) und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (50 cm³) verteilt. Die organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie (25 g Kieselgel 60, Siliziumdioxid) durch Elution mit 5 bis 15% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als weißer Schaum (0,68 g, 2,0 mMol, 80%), Rf 0,05 (90 : 10 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH), δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,8 (2H, t), 3,1 (1H, m), 3,3 (2H, m), 4,2 (1H, b) und 7,4 (10H, m); m/z (LRMS) 336 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 12 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol
Chlorameisensäure-α-chlorethylester (3,30 g, 23,0 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-(1- Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol (8,52 g, 21,0 mMol) in trockenem Toluol (100 cm³) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann unter Stickstoff 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Der Kolbeninhalt wurde dann abkühlen lassen und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (50 cm³) gelöst und 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Der Kolbeninhalt wurde dann abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert, zwischen Dichlormethan (100 cm³) und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (50 cm³) verteilt. Die organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie (25 g "Kieselgel 60"TM, Siliziumdioxid) durch Elution mit 5 bis 15% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (1,63 g, 5,2 mMol, 23%), δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,7 (6H, m), 2,0 (4H, m), 2,7 (4H, m), 3,1 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,3 (1H, m), 7,3 (3H, m) und 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 315 (MH&spplus;). BEISPIEL 1 3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
Phenyllithium (5,0 cm³, 1,8 M in Cyclohexan, 9,0 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-Benzoyl-5- {4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol (3,0 g, 8,6 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 cm³) bei -78ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die erhaltene Lösung wurde innerhalb eines Zeitraums von zwei Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde dann zwischen Essigsäureethylester (3 · 50 cm³) und Salzlösung (20 cm³) verteilt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie (30 g "Kieselgel 60"TM, Siliziumdioxid) durch Elution mit 35% Essigsäureethylester in Hexan ergab die Titelverbindung (2,9 g, 6,8 mMol, 76%), Rf 0,8 (Essigsäureethylester), (gefunden C 75,45; H 6,4; N 9,8. C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2; · ¹/&sub4;H&sub2;O erfordert C 75,4; H 6,45; N 9,8%); δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 2,0 (6H, m), 2,9 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (1H, s) und 7,3 (15H, m); m/z (LRMS) 426 (MH&spplus;). BEISPIEL 2 3-(1-n-Butyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Austausch von Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1,1 Moläquivalente), anstelle von Phenyllithium, hergestellt, unter Gewinnung der Titelverbindung, (gefunden C 73,5; H 7,8; N 10,0. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2; erfordert C 74,0; H 7,7; N 10,4%); δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 0,8 (3H, m), 1,3 (4H, m), 2,1 (8H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (1H, s), 3,5 (2H, m), 7,3 (8H, m) und 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 406 (MH&spplus;). BEISPIEL 3 3-{1-(2-Thienyl)-1-phenyl-1-hydroxymethyl}-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
n-Butyllithium (1,3 cm³, 2,5 M in Hexan, 3,25 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Thiophen (0,3 cm³, 3,0 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 cm³) bei -78ºC unter Stickstoff gegeben und die erhaltene Lösung für 10 Minuten bei -78ºC gerührt, unter Herstellung von 2- Thienyllithium. Eine Lösung von 3-Benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol (1,0 g, 2,9 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 cm³) wurde dann in einer Portion zugegeben und das erhaltene Gemisch eine Stunde bei -78ºC gerührt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und der Kolbeninhalt auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von einer Stunde erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Essigsäureethylester (3 · 50 cm³) und Salzlösung (20 cm³) verteilt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie (30 g "Kieselgel 60"TM, Siliziumdioxid) durch Elution mit 40% Essigsäureethylester in Hexan ergab dann die Titelverbindung (0,83 g, 1,9 mMol, 66%). (Gefunden C 68,6; H 5,9; N 9,5. C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S · ¹/&sub4;H&sub2;O erfordert C 68,9; H 5,9; N 9,6%); δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,95 (1H, s), 6,9 (2H, m), 7,3 (9H, m) und 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 432 (MH&spplus;).

BEISPIELE 4-9

Die Verbindungen der nachstehend tabellarisch angeführten Beispiele der allgemeinen, nachstehend gezeigten Formel wurden durch die Reaktion von 3-Benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol mit dem geeigneten Organolithiummittel unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. BEISPIEL 10 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol
Cyclobutylbromid (21,7 cm³, 0,23 Mol) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Magnesiumspänen (5,7 g, 0,23 Mol) in trockenem Diethylether (50 cm³) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, um den Rückfluss beizubehalten. Das erhaltene Gemisch wurde dann 30 Minuten vor der tropfenweisen Zugabe zu einer gerührten Lösung von 3-Benzoyl-5-{4-(1- benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol (40,0 g, 0,115 Mol) in Diethylether (400 cm³) und Tetrahydrofuran (100 cm³) bei -10ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden erwärmen lassen. Der Kolbeninhalt wurde dann abgekühlt und gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid (30 cm³) vorsichtig zugesetzt. Desionisiertes Wasser (500 cm³) wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester (2 · 200 cm³) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie (500 g "Kieselgel 60"TM, Siliziumdioxid) durch Elution mit 40-70% Essigsäureethylester in Pentan ergab dann die Titelverbindung (31,5 g, 0,78 Mol, 68%). (Gefunden C 73,0; H 7,4; N 10,1. C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; · ¹/&sub4;H&sub2;O erfordert C 73,5; H 7,3; N 10,3%); δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,9 (12H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, m), 3,5 (2H, s), 7,3 (8H, m) und 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 403 (MH&spplus;).
HPLC ("Chiralpak AD"TM-Säule, 2,5 · 25 cm) durch Elution mit 20% Isopropanol, 0,06% Trifluoressigsäure, 0,03% Diethylamin in Hexan bei 7 cm³/Minute ergab dann (-)-3-(1- Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol, [α]D -48º, c 0,1, Dichlormethan; und (+ )-3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol, [α]D +51º, c 0,1, Dichlormethan; (gefunden C 74,3; H 7,2; N 10,4. C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; erfordert C 74,4; H 7,2; N 10,4%).

BEISPIELE 11-15

Die Verbindungen der nachstehend tabellarisch angeführten Beispiele der allgemeinen, nachstehend gezeigten Formel wurden durch Umsetzung von 3-Benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oxadiazol mit dem geeigneten Grignard-Reagenz unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt. BEISPIEL 16 3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-5-[4-{1-(4-fluorphenylmethyl)piperidinyl}]-1,2,4-oxadiazol
Festes Natriumbicarbonat (0,20 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-5-(4- piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol (0,20 g, 0,6 mMol) und 4- Fluorphenylmethylchlorid (0,075 cm³, 0,6 mMol) in trockenem Dimethylformamid (1 cm³) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann zwischen Essigsäureethylester (3 · 20 cm³) und gesättigtem wässerigem Natriumcarbonat (20 cm³) verteilt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie (40 g "Kieselgel 60"TM, Siliziumdioxid) durch Elution mit 30-50% Essigsäureethylester in Hexan ergab dann die Titelverbindung (0,07 g, 0,16 mMol, 26%). (Gefunden C 72,6; H 5,95; N 9,4. C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub2;F erfordert C 73,1; H 5,9; N 9,5%); δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,75 (1H, s), 6,95 (2H, d) und 7,4 (12H, m); m/z (LRMS) 444 (MH&spplus;).

BEISPIELE 17 UND 18

Die Verbindungen der nachstehend tabellarisch angeführten Beispiele der allgemeinen, nachstehend gezeigten Formel wurden durch Reaktion von 3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol mit dem geeigneten Alkylhalogenid unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, das in Beispiel 16 beschrieben wurde, hergestellt. BEISPIEL 19 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-[4-{1-(4-methoxybenzyl)piperidinyl}]-1,2,4-oxadiazol
Essigsäure (0,04 g, 0,6 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5- (4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol (0,16 g, 0,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 cm³) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gegeben. 4-Methoxybenzaldehyd (0,082 g, 0,6 mMol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,212 g, 1,0 mMol) wurden dann zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff 6 Stunden gerührt. Der Kolbeninhalt wurde dann zwischen Dichlormethan (100 cm³) und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Fraktion wurde gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung eines braunen Öls. Flash-Chromatographie ("Kieselgel 60"TM, Siliziumdioxid) durch Elution mit 30-50% Essigsäureethylester in Hexan ergab dann die Titelverbindung (0,125 g, 0,28 mMol, 56%). (Gefunden C 71,1; H 7,25; N 8,6. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3; · 1/3 H&sub2;O erfordert C 71,7; H 7,2; N 9,6%); δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,6-2,2 (12H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, t), 3,4 (2H, s), 3,8 (3H, s), 6,95 (3H, m), 7,3 (4H, m) und 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH&spplus;).

BEISPIELE 20 BIS 25

Die Verbindungen der nachstehend tabellarisch angeführten Beispiele der allgemeinen, nachstehend gezeigten Formel wurden durch Reaktion von 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1- hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol mit dem geeigneten Aldehyd unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt. BEISPIEL 26 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-[4-{1-(2-phenoxyethyl)piperidinyl}]-1,2,4-oxadiazol
2-Phenoxybromethan (0,10 g, 0,5 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1- hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol (0,16 g, 0,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 cm³) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gegeben. Ethyldiisopropylamin (0,13 g, 1,0 mMol) wurde dann zugegeben und die erhaltene Lösung bei Umgebungstemperatur 7 Tage gerührt. Der Kolbeninhalt wurde dann zwischen Essigsäureethylester (3 · 30 cm³) und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (10 cm³) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie ("Kieselgel 60"TM, Siliziumdioxid) durch Elution mit 3% Methanol in Dichlormethan ergab dann die Titelverbindung (0,022 g, 0,05 mMol, 10%) δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,6-2,2 (10H, m), 2,3 (2H, t), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, m), 3,0 (2H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, q), 4,1 (2H, t), 6,9 (3H, m), 7,3 (5H, m) und 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH&spplus;). BEISPIEL 27 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-[4-{1-(αmethylbenzyl)piperidinyl}]-1,2,4-oxadiazol
Die vorstehende Verbindung wurde durch Reaktion von 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)- 1,2,4-oxadiazol mit α-Methylbenzylbromid unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 26 beschrieben, hergestellt.
(Gefunden C 73,8; H 7,4; N 9,6. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2; · 1/3 H&sub2;O erfordert C 73,8; H 7,5; N 9,9%); δH (300 MHz; CDCl&sub3;) 1,3 (3H, s), 1,6-2,2 (12H, m), 2,8 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, t), 3,5 (1H, m), 7,2 (8H, m) und 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 419 (MH&spplus;).

Claims

1. Verbindung der Formel

worin R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Hydroxy-(C&sub2;-C&sub6;-alkinyl), (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)- (C&sub2;-C&sub6;-alkinyl), Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) darstellt;

R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;

R³ Aryl, Heteroaryl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder C&sub4;-C&sub7;- Cycloalkyl darstellt;

X O oder S darstellt

und Y eine direkte Bindung, -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;- oder -CH&sub2;O- darstellt

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl darstellt, die beide gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl, substituiert sind.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Arylgruppe aus Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl, und Naphthyl ausgewählt ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Arylgruppe Phenyl, Fluorphenyl, Dichlorphenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl oder Naphthyl darstellt.

5. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Heteroarylgruppe Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl oder Pyrimidinyl darstellt, gegebenenfalls alle mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Halogen, substituiert sind.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Heteroarylgruppe Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Benzothiazolyl darstellt.

7. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pentafluorethyl, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyl, Ethinyl, -C C-CH&sub2;OH, -C C-(CH&sub2;)&sub4;-OH,

eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Hydroxy; Naphthyl; oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl und Benzothiazolyl, alle gegebenenfalls mit Halogen, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Hydroxy substituiert, darstellt.

8. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R² H oder CH&sub3; darstellt.

9. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R³ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Hydroxy; 2,3-Dihydrobenzofuranyl, C&sub4;-C&sub7;- Cycloalkyl oder Thienyl, darstellt.

10. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei X O ist.

11. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Y eine direkte Bindung, -CH&sub2;- oder -CH&sub2;O- darstellt.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-[4-(1-benzylpiperidinyl)]-1,2,4-oxadiazol oder (+)-3-(1-Cyclobutyl-1- phenyl-1-hydroxymethyl)-5-[4-(1-benzylpiperidinyl)]-1,2,4-oxadiazol.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der vorangehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

14. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Arzneimittel.

15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von reizbarem Darmsyndrom, Divertikelerkrankung, Harninkontinenz, oesophagealer Achalasie und chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung.

16. Verbindung der Formel (II):

worin X, Y, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (11) nach Anspruch 16 mit einem Grignard-, Organolithium- oder Organocer-Reagenz der Formel:

R¹MgHal, R¹Li oder R¹CeCl&sub2;,

worin Hal Cl oder Br darstellt und R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem organischen Lösungsmittel umfasst, wobei dem Verfahren gegebenenfalls Umwandlung des Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz folgt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei ein Reagenz der Formel R¹MgBr oder R¹Li verwendet wird, wobei R¹ wie in Anspruch 17 definiert ist.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) oder eines Basensalzes davon:

worin R¹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind;

mit entweder (a) einer Verbindung der Formel (IV):

Q-CH(R²)-Y-R³ ... (IV),

worin Q eine Abgangsgruppe darstellt und R², R³ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind;

oder (b) einem Aldehyd oder Keton der Formel

worin R², R³ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und in einem organischen Lösungsmittel, umfasst, wobei dem Verfahren gegebenenfalls Umwandlung des Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz folgt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Abgangsgruppe Tosyloxy, Mesyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Cl oder Br darstellt und wobei das Reduktionsmittel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid darstellt.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, wobei sofern die freie Base der Verbindung (III) in (a) verwendet wird, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Säureakzeptor Natriumbicarbonat oder Ethyldiisopropylamin ist.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 12 hergestellt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung der Verbindung 3-(1-Cyclobutyl-1-phenyl-1-hydroxymethyl)-5-[4-(1-benzylpiperidinyl)]-1,2,4-oxadiazol, gekennzeichnet durch die Umsetzung von Cyclobutylmagnesiumbromid mit 3-Benzoyl-5-[4-(1- benzylpiperidinyl)]-1,2,4-oxadiazol, falls erwünscht, gefolgt von, Trennen der Verbindung in ihre (+)- und (-)-Enantiomeren.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung durch HPLC ausgeführt wird.