DE69703617T2 - Verwendung von optisch reines (+) norcisapride zur behandlung von erbrechen und zns-störungen - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft Verbindungen zur Verwendung im Rahmen von Verfahren zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), Erbrechen und gastrointestinaler Motilitätsdysfunktion.
• Viele organische Verbindungen liegen in optisch aktiven Formen vor, d. h. sie besitzen die Fähigkeit, die Schwingungsebene des linear-polarisierten Lichts zu drehen. Zur Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung bedient man sich der Präfixe D und L oder R und 5, um die absolute Konfiguration des Moleküls um sein Chiralitätszentrum oder seine Chiralitätszentren anzugeben. Die Präfixe D und L oder (+) und (-) werden zur Kennzeichnung des Drehsinns von linear-polarisiertem Licht durch die Verbindung benutzt, wobei (-) oder L bedeutet, daß die Verbindung linksdrehend ist. Ein (+) oder D weist darauf hin, daß die Verbindung rechtsdrehend ist. Bei einer gegebenen chemischen Struktur sind diese Verbindungen, die auch Stereoisomere genannt werden, bis auf die Tatsache identisch, daß sie sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten. Bestimmte Stereoisomere können auch Enantiomere (oder optische Isomere) bezeichnet werden, und ein Gemisch aus solchen Isomeren wird häufig Enantiomeren- oder razemisches Gemisch bezeichnet.
• Stereochemische Reinheit ist auf pharmazeutischem Gebiet von Bedeutung, wo viele der am meisten verschriebenen Arzneimittel Chiralität zeigen. Ein typisches Beispiel ist der Betarezeptorenblocker Propanolol, bei dem das S-Enantiomer bekanntermaßen einhundertmal stärker wirksam als das R- Enantiomer ist. Jedoch geht es auf pharmazeutischem Gebiet nicht nur um Wirksamkeit.
• In den US-Patenten Nr. 4.962.115, Nr. 5.057.525 und Nr. 5.137.896 (zusammen genommen "Van Daele" genannt) werden N-(3-Hydroxy-4-piperidenyl)-benzamide einschließlich Cisapride beschrieben. Diese Verbindungen sollen, so heißt es, die Motilität des Magen-Darm-Traktes anregen. Van Daele stellt fest, daß die cis- und trans-diastereomeren Razemate dieser Verbindungen anhand herkömmlicher Verfahren separat gewonnen werden können und daß die cis- und trans-diastereomeren Razemate weiter in ihre optischen Isomere aufgetrennt werden können.
• Cisapride gehört einer Klasse von Verbindungen an, die man als Benzamid-Derivate kennt. (Siehe: Schapira et al., Acta Gastroenterolog. Belg. LIII: S. 446-457, 1990.) Als Klasse zeigen diese Benzamid-Derivate mehrere herausragende pharmakologische Wirkungen. Die herausragenden pharmakologischen Wirkungen der Benzamid-Derivate lassen sich zurückführen auf ihre Wirkungen auf die neuronalen Systeme, die durch den Neurotransmitter Serotonin reguliert werden. Die Rolle des Serotonins und somit die Pharmakologie der Benzamid-Derivate wird seit vielen Jahren im weiten Sinne mit einer Vielzahl von Zuständen in Verbindung gebracht (Siehe: Phillis, J. W., "The Pharmacology of Synapses", Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer, A. et al., Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30: S. 307-348, 1990). In der Forschung hat man sich daher auf die Ortung der Produktions- und Speicherorte von Serotonin sowie auf die Plazierung der Serotoninrezeptoren im menschlichen Körper konzentriert, um den Zusammenhang zwischen diesen Orten und verschiedenen Krankheitsstadien oder Zuständen zu bestimmen.
• Diesbezüglich hat man festgestellt, daß ein bedeutender Serotonin-Produktions- und -Speicherplatz die enterochromaffinen Zellen der Magendarmschleimhaut sind. Man hat ebenso festgestellt, daß Serotonin eine stark stimulierende Wirkung auf die Darmmotilität hat, indem es die glatte Darmmuskulatur stimuliert, die Passage durch den Darm beschleunigt und die Resorptionzeit verkürzt, wie bei Durchfall. Diese stimulierende Wirkung geht auch mit Übelkeit und Erbrechen einher.
• Wegen ihrer Regulierung des serotoninergen neuronalen Systems im Magen-Darm-Trakt sind viele der Benzamid-Derivate häufig wirksame Mittel gegen Erbrechen (Antiemetika) und werden allgemein zur Eindämmung des Erbrechens während der Behandlung von Krebs mittels Chemotherapie oder Strahlentherapie eingesetzt, insbesondere wenn stark emetogene Verbindungen wie Cisplatin zur Anwendung kommen (Siehe: Costall et al., Neuropharmacology 26: S. 1321-1326, 1987). Diese Wirkung resultiert so gut wie sicher aus der Fähigkeit der Verbindungen, die Wirkungen von Serotonin (5-HT) an bestimmten Wirkungsorten zu blockieren, so z. B. dem 5-HT&sub3;-Rezeptor, der klassischerweise in der wissenschaftlichen Literatur als der Serotonin-M-Rezeptor bezeichnet wird (Siehe: Clarke et al., Trends in Phannacologicctl Sciences 10: S. 385-386, 1989). Die Chemotherapie und die Strahlentherapie können Übelkeit und Erbrechen hervorrufen durch die Freisetzung von Serotonin aus zerstörten enterochromaffinen Zellen im Magen-Darm-Trakt. Die Freisetzung des Neurotransmitters Serotonin stimuliert sowohl die afferenten Vagus-Nervenfasern (und löst somit den Brechreflex aus) als auch Serotonin-Rezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone der Postrema-Zone bezeichneten Gehirnregion. Der anatomische Ort für diese Wirkung der Benzamid-Derivate sowie auch die Frage, ob diese Wirkung zentral (ZNS), peripher oder in einer daraus kombinierten Form zum Ausdruck kommt, bleiben ungeklärt (Siehe: Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: S. 586-588, 1988).
• Eine zweite herausragende Wirkung der Benzamid-Derivate besteht in der Steigerung der Tätigkeit der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes ausgehend von der Speiseröhre (Östrophagus) bis hin zum rumpfnahen Dünndarm, so daß die Passage durch die Speiseröhre und den Dünndarm beschleunigt und die Magenentleerung erleichtert sowie der Tonus des unteren Speiseröhren-Muskelrings erhöht wird (Siehe: Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: S. 313-316, 1988). Obwohl es sich bei den Benzamid-Derivaten nicht um Agonisten der cholinergen Rezeptoren per se handelt, können die vorgenannten Wirkungen der glatten Muskulator durch Muscarinrezeptorblocker wie z. B. Atropin oder Inhibitoren der neuronalen Transmissionen wie z. B. der Tetrododoxin-Typ, der Natriumkanäle blockiert, aufgehoben werden (Siehe: Fernandes and Massingham, Life Sci. 36: S. 1-14, 1985). Ähnliche Blockierungstätigkeiten sind hinsichtlich der kontraktilen Wirkungen von Serotonin im Dünndarm berichtet worden (Siehe: Craig and Clarke, BrW J. Pharmacol. 96: S. 247P, 1989). Man ist überzeugt, daß die primären Auswirkungen der Benzamid-Derivate auf die glatte Muskulatur die Folge einer Agonisten-Wirkung auf eine Klasse von Serotoninrezeptoren sind, die 5-HT&sub4;-Rezeptoren bezeichnet werden und die sich auf den Interneuronen in dem Plexus myentericus der Darmwand befinden (Siehe: Clarke et al., Trends in Pharmacological Sciences 10: S. 385-386, 1989, und Dumuis et al., N. S. Arch. Pharmacol. 340: S. 403-410, 1989). Eine Aktivierung dieser Rezeptoren fördert letztlich die Freisetzung von Acetylcholin aus den parasympathischen Nervenenden, die in der Nähe von umliegenden Fasern der glatten Muskulatur gelegen sind. Diese Kombination aus Acetylcholin und seinen Rezeptoren auf den Membranen der glatten Muskulatur ist der eigentliche Auslöser der Muskelkonzentration.
• Cisapride besitzt ähnliche Eigenschaften wie Metoclopramide, wenn man davon absieht, daß ihm die Dopaminrezeptor- Blockierungstätigkeit fehlt (Siehe: Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36: S. 1045-1046, 1984) und daß es die Motilität des Darmes (Kolons) ebenso wie die der oberen Abschnitte des Verdauungstraktes fördert (Siehe: Milo, Curr. Therap. Res. 36: S. 1053-1062, 1984). Die Kolonwirkungen können jedoch durch Atropin nicht vollständig unterbunden werden und können, zumindest teilweise, für eine direkte Auswirkung des Arzneimittels stehen (Siehe: Schuurkes et al., J. Pharmacol. Fxp. Ther. 234: S. 775-783, 1985). Bei Verwendung von kultivierten Mäuseembryonen-Colliculi- Neuronen und cAMP-Erzeugung als ein Endpunkt zur Bezeichnung der 5-HT&sub4;-Aktivität betrug die EC&sub5;&sub0;-Konzentration des razemischen Cisapride 7 · 10&supmin;&sup8; M (Siehe: Dumuis et al., N. S. Arch. Pharmacol. 340: S. 403-410, 1989). Arzneimittel dieser Klasse beeinflussen nicht die Magensäuresekretion und wirken sich unterschiedlich auf die Kolonmotilität aus (Siehe: Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36: S. 1045-1046, 1984, und Milo, Curr. Therap. Res. 36: S. 1053-1062, 1984).
• Razemisches Cisapride wird hauptsächlich zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux eingesetzt, eine Krankheit, die gekennzeichnet ist durch den Rückfluß des Mageninhalts in die Speiseröhre. Cisapride ist nur verfügbar als ein razemisches Gemisch der optischen Isomere, Enantiomere genannt, im Verhältnis von 1 : 1, d. h. als ein Gemisch von cis(-)- und cis(+)- Cisapride, bekannt unter dem Namen "PrepulsidTM".
• Die Feststellung, daß Cisapride in das zentrale Nervensystem eindringt und sich an 5-HT&sub4;-Rezeptoren anlagert, zeigt, daß Cisapride zentralvermittelte Wirkungen haben kann. Wie von Dumuis et al., N. S. Arch. Pharmacol. 340: S. 403-410, 1989, gezeigt, ist Cisapride ein starker Ligand an 5-HT&sub4;-Rezeptoren und sind diese Rezeptoren in mehreren Bereichen des zentralen Nervensystems angesiedelt. Eine Regulation des serotoninergen Systems kann eine Vielzahl von Wirkungen auf das Verhalten haben.
• Wegen seiner prokinetischen Aktivität kann Cisapride auch brauchbar sein zur Behandlung von Verdauungsstörungen (Dyspepsie), Gastroparese, Konstipation, postoperativem Ileus und Pseudo-Darmverschluß.
• Dyspepsie ist ein Zustand, der gekennzeichnet ist durch eine Beeinträchtigung der Verdauungsfähigkeit oder -funktion, die als Folge einer primären Magen-Darm-Dysfunktion oder als eine Komplikation infolge anderer Störungen wie z. B. Appendicitis ("Blinddarmentzündung"), Gallenblasenstörungen oder Mangelernährung auftreten kann. Bei der Gastroparese handelt es sich um eine Lähmung des Magens als Folge einer motorischen Anomalie im Magen oder als Komplikation in Verbindung mit Krankheiten wie Diabetes, progessive systemische Sclerose, nervöse Anorexie oder myotonische Dystrophie. Konstipation ist ein Zustand, der gekennzeichnet ist durch seltene oder schwierige Entleerung des Darmes als Folge von Zuständen wie z. B. fehlender Darmmuskeltonus oder intestinale Spastizität. Beim postoperativen Ileus handelt es sich um eine Verstopfung des Darmes als Folge eines Aussetzens des Muskeltonus nach einem operativen Eingriff. Ein Pseudo-Darmverschluß ist ein Zustand, der gekennzeichnet ist durch Verstopfung, Kolikschmerzen und Erbrechen, jedoch ohne Zeichen einer körperlichen Obstruktion. Die gleichzeitige Verabreichung von razemischem Cisapride und einem anderen therapeutischen Mittel führt zu inhibitorischen Problemen in bezug auf den Cisapride-Stoffwechsel durch die Leber. Ketoconazol, zum Beispiel, übt eine auffällig starke Wirkung auf die Kinetik von Cisapride aus, was auf die Hemmung der metabolischen Eliminierung von Cisapride zurückzuführen ist, was wiederum zu einem Anstieg der Plasmapegel im Ruhezustand um ein Achtfaches führt (Siehe: Lavrijsen K., et al., "The Role of CYP3A4 in the In-vitro Metabolism of Cisapride in the Human Liver Microsomes and In-vitro and In-vivo Interactions of Cisapride with Co-administered Drugs," Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Janssen Research Foundation, Beerse, Belgien). ("Die Rolle von CYP3A4 hinsichtlich des In-vüro-Stoffwechsels von Cisapride in den Mikrosomen der menschlichen Leber und In-vitro- und In-vivo-Wechselwirkungen von Cisapride und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln). Die Wechselwirkungen zwischen razemischem Cisapride und einem anderen therapeutischen Mittel können auch die kardiovaskulären Nebenwirkungen wie z. B. Cardiotoxizität potenzieren. Diese Potenzierung tritt dann auf, wenn andere in dem System des Patienten vorhandene Arzneimittel den Stoffwechsel von razemischem Cisapride im Körper beeinträchtigen. Diese Wechselwirkungen sind ein bedeutender Nachteil für die Verwendung von razemischem Cisapride; insbesondere deshalb, weil razemisches Cisapride oft vor, während oder unmittelbar nach einem anderen therapeutischen Mittel zur Anwendung kommt.
• Hinzu kommt, daß die Verabreichung von Cisapride an Menschen festgestelltermaßen abträgliche Wirkungen hervorrufen kann, so u. a. Tachycardie, Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS), einen erhöhten systolischen Blutdruck, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Durchfall, Bauchkrämpfe und Kardiodepression. Außerdem wurde berichtet, daß bei der intravenösen Verabreichung von razemischem Cisapride das Auftreten weiterer abträglicher (Neben-) Wirkungen nachgewiesen worden ist, die bei der oralen Gabe von razemischem Cisapride nicht festgestellt worden waren. (Siehe: Stacher et al., Digestive Diseases and Sciences 32 (11): S. 1223-1230 (1987)).
• Cisapride wird nach oraler Gabe an Menschen fast vollständig resorbiert, jedoch liegt die biologische Verfügbarkeit der Ausgangsverbindung nur bei 40-50% aufgrund der schnellen Metabolisierung bei der primären Passage durch die Leber (Siehe: Van Peer et al., in Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Rote of Cisapride. Proceedings of a Symposium in Frankfurt. November 1986. Johnson A. G. und Lux, G., Hrsg., Excerpta Medica, Amsterdam, S. 23-29 (1988)). Über 90% einer Dosis von Cisapride werden hauptsächlich durch oxidative N-Dealkylierung am Piperidin-Stickstoff oder durch aromatische Hydroxylierung entweder an den 4-Fluorphenoxy- oder Benzamid-Ringen metabolisiert. Bei dem identifizierten Norcisapride handelt es sich um die Piperidinylbenzamid-Hälfte des metabolisierten Cisapride. (Siehe: Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410-419, 1988 und Meuldermans W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 403-409, 1988). Die Metabollsierung von Cisapride in Norcisapride verläuft vermutlich folgendermaßen:
• Norcisapride ist der Hauptmetabolit im Harn; es enthält 50-80% des im Harn von Menschen 72 Stunden nach Verabreichung nachgewiesenen Arzneimittels. (Siehe: Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410&supmin;&sup4;¹9, 1988). Eine kurze Wirkungsdauer, wie bei Cisapride zu beobachten, kann oftmals mit unberechenbaren pharmakologischen Wirkungen nach oraler Verabreichung von Verbindungen verbunden sein.
• Es wäre daher besonders wünschenswert, eine Verbindung zu finden, die die Vorzüge von Cisapride besitzt, ohne jedoch die vorgenannten Nachteile aufzuweisen.
• Die hier beschriebene Erfindung betrifft neuartige Stoffverbindungen, die optisch reines (+)-Norcisapride enthalten und die zur Behandlung von ZNS-Störungen brauchbar sind. Man hat desweiteren festgestellt, daß eine solche Behandlung vorgenommen werden kann bei gleichzeitiger wesentlicher Reduzierung der abträglichen Wirkungen, die mit der Verabreichung von razemischem Cisapride einhergehen, wie u. a. Durchfall, Bauchkrämpfe, Kardiodepressionen und ein Anstieg von Blutdruck und Pulsfrequenz.
• Man hat ebenso festgestellt, daß optisch reines (+)- Cisaprine ein wirksames antiemetisches Mittel ist, das sich als unterstützende Therapie im Rahmen der Behandlung von Krebs zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen (Emesis) als Folge einer Chemo- und Strahlentherapie eignet. Auch optisch reines (+)- Norcisapride kann zur Behandlung von Emesis eingesetzt werden bei gleichzeitiger Reduzierung der obengenannten und mit der Verabreichung von razemischem Cisapride einhergehenden abträglichen Wirkungen.
• Außerdem hat man festgestellt, daß diese neuartigen Stoffverbindungen, die optisch reines (+)-Norcisapride enthalten, brauchbar sind zur Behandlung von Dyspepsie und solch anderen Zuständen, die mit der Wirkung von (+)-Norcisapride als ein prokinetisches Mittel in Verbindung gebracht werden können, wie z. B. Gastroparese, Konstipation, postoperativer Ileus und Pseudo- Darmverschluß, u. a.. Überdies kann optisch reines (+ )-Norcisapride zur Behandlung von derartigen Zuständen eingesetzt werden bei gleichzeitiger erheblicher Reduzierung der vorgenannten, mit der Verabreichung von razemischem Cisapride in Verbindung gebrachten abträglichen Wirkungen.
• Diese Erfindung impliziert somit Verbindungen zur Verwendung im Rahmen von Verfahren zur Behandlung der obenbeschriebenen Zustände bei einem Menschen durch Verabreichung von optisch reinem (+)-Norcisapride an besagten Menschen. Diese Erfindung impliziert außerdem Verbindungen, die eine verbesserte biologische Verfügbarkeit im Vergleich zu razemischem Cisapride aufzeigen, und dies unabhängig von der Art der Verabreichung. Desweiteren impliziert diese Erfindung auch Verbindungen zur Behandlung von menschlichen Krankheitszuständen, indem sie den unerwarteten Vorteil besitzt, daß sowohl optisch reines (+)- Norcisapride als auch andere therapeutische Mittel verabreicht werden können, ohne die inhibitorischen Wirkungen zu haben, die üblicherweise mit der gleichzeitigen Verabreichung von Cisapride und einem anderen therapeutischen Mittel in Verbindung gebracht werden, wie z. B. abträgliche Wechselwirkungen von Arzneimitteln. Die Verwendung von optisch reinem (+) Norcisapride hat sich in der Behandlung der obengenannten Krankheitszustände der Verwendung von razemischem Cisapride oder razemischem Norcisapride als überlegen herausgestellt.
• Diese Erfindung betrifft neuartige Stoffverbindungen, die chemisch reines (+)-Norcisapride enthalten. Diese Verbindungen erweisen sich als wirkungsfähig bei der Behandlung von Emesis. Außerdem können diese neuartigen, optisch reines (+)-Norcisapride enthaltenden Stoffverbindungen zur Behandlung weiterer Zustände eingesetzt werden, die in Verbindung gesetzt werden können mit der Wirksamkeit von (+)-Norcisapride als prokinetisches Mittel, wie z. B. Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation und Pseudo-Darmverschluß. Darüber hinaus kann optisch reines (+)- Norcisapride zur Behandlung dieser Zustände eingesetzt werden, womit gleichzeitig abträgliche Wirkungen, die mit der Verabreichung von razemischem Cisapride in Verbindung gebracht werden, wesentlich reduziert oder vermieden werden.
• Diese Erfindung umfaßt auch die Verwendung von (+)- Norcisapride, das im wesentlichen frei von seinem (-)-Isomer ist, zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), so z. B. von Depressionen, Manie, bipolaren affektiven Störungen, "Ängsten" und Panik. Ebenso offenbart werden Verbindungen für den Einsatz im Rahmen von Verfahren zur Behandlung der obengenannten Zustände beim Menschen bei gleichzeitiger wesentlicher Reduzierung der abträglichen Wirkungen, die mit Cisapride in Verbindung stehen, wie u. a. Durchfall, Bauchkrämpfe, Kardiodepression und einem Anstieg des Blutdrucks und der Pulsfrequenz, wobei die Behandlungsverfahren darin bestehen, daß an einen Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, das (+)-Isomers von Norcisapride, das im wesentlichen frei ist von seinem (-)-Isomer, verabreicht wird. Zudem kann optisch reines (+)-Norcisapride gemäß dieser Erfindung zur Behandlung von ZNS-Störungen eingesetzt werden bei gleichzeitiger erheblicher Vermeidung oder Reduzierung der abträglichen Wirkungen, die mit zur Behandlung von ZNS- Störungen verwendeten Arzneimitteln, z. B. Benzodiazepine, einhergehen. Desweiteren werden Verbindungen beschrieben, die eingesetzt werden können im Rahmen von Verfahren zur Behandlung verschiedener Krankheitszustände beim Menschen durch gleichzeitige Verabreichung von optisch reinem (+)-Norcisapride und einem weiteren therapeutischen Mittel, während unerwarteterweise die abträglichen Wirkungen, die mit der Verabreichung von Cisapride und einem therapeutischen Mittel in Verbindung stehen, vermieden werden.
• Die aktive Verbindung dieser Zusammensetzungen ist ein optisch reines Isomer eines metabolischen Abkömmlings von Cisapride; dieser metabolische Abkömmling ist beschrieben in: Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410-419, 1988, und Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 403-409, 1988.
• Chemisch ausgedrückt handelt es sich bei der aktiven Verbindung der hier beschriebenen Zusammensetzungen um das (+)-Isomer des metabolischen Derivats von cis-4-Amino-5-chlor-N- [1-[3-(4-fluorphenoxy) propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2- methoxybenzamid (im folgenden "Cisapride" genannt), bekannt als 4-Amino-5-chlor-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid, im folgenden "(+)-Norcisapride" genannt. Der Ausdruck "(+)-Isomer von Norcisapride" und besonders der Ausdruck "(+)-Norcisapride" umfassen optisch reines und im wesentlichen optisch reines (+)- Norcisapride. Gleichermaßen beziehen sich in der vorliegenden Beschreibung die. Ausdrücke "razemisches Cisapride", "razemisches Norcisapride" und "razemisches Gemisch von Norcisapride auf die cis-diastereomeren Razemate.
• Diese Erfindung umfaßt zum einen Verbindungen zur Verwendung im Rahmen eines Verfahrens zur Behandlung von ZNS-Störungen beim Menschen und zum anderen Verfahren zur Behandlung von ZNS-Störungen beim Menschen bei gleichzeitiger wesentlicher Reduzierung der begleitenden Wahrscheinlichkeit von abträglichen Wirkungen, die mit der Verabreichung von razemischem Cisapride in Verbindung stehen, wobei die Behandlung in der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (+)-Noreisapride oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (-)- Stereoisomer ist, an einen Menschen besteht, der einer solchen Behandlung bedarf. (+)-Norcisapride kann insbesondere eingesetzt werden zur Behandlung einer Vielzahl von ZNS-Störungen, so u. a. (1) kognitive Störungen wie z. B. Alzheimer Krankheit, Altersdemenz; (2) Verhaltensstörungen wie z. B. Schizophrenie, Manie, obsessiv-impulsive-Störungen oder Störungen als Folge des Gebrauchs psychoaktiver Substanzen; (3) Störungen der Gemütsverfassung wie z. B. Depressionen, bipolare affektive Störungen, Angstzustände und Panik; (4) Störungen der Steuerung autonomer Funktionen wie Hypertonie und Schlafstörungen; und (5) neuropsychiatrische Störungen wie z. B. das 'Gilles de 1a Tourette'-Syndrom und die Huntington-Krankheit. Diese und andere verbundene Störungen sind auf dem Fachgebiet bekannt; d. h., für den Fachmann wird durch diese Beschreibung deutlich, welche anderen zugehörigen Störungen mit (+)-Norcisapride gemäß dieser Erfindung behandelt werden können.
• In einer bevorzugten Ausführungsart wird (+)-Norcisapride zur Behandlung von Störungen der Gemütsverfassung wie z. B. Depressionen, bipolare affektive Störungen, Angstzustände und Panik, von Verhaltensstörungen wie z. B. Schizophrenie, Manie, und vorzugsweise von Störungen der Gemütsverfassung eingesetzt. Diese Erfindung schließt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Menschen ein, der unter einer ZNS-Störung leidet, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge von (+)-Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben enthält, das im wesentlichen frei von seinem (-)-Stereoisomer ist.
• Desweiteren umfaßt diese Erfindung Verbindungen zur Verwendung im Rahmen eines Verfahrens zur Auslösung einer antiemetischen Wirkung bei einem Menschen umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (+)- Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (-)-Stereoisomer ist, an einen Menschen, der einer derartigen antiemetischen Therapie bedarf.
• Außerdem umfaßt diese Erfindung eine antiemetische Verbindung zur Behandlung eines Menschen, der einer antiemetischen Therapie bedarf, wobei die Verbindung (+)-Norcisapride oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben enthält, das im wesentlichen frei von seinem (-)-Stereoisomer ist.
• Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Behandlung eines durch gastrointestinale Motilitätsdysfunktion bei einem Menschen hervorgerufenen Zustandes, bestehend in der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (+)-Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (-)- Stereoisomer ist, an einen Menschen, der dieser Behandlung der gastrointestinalen Motilitätsdysfunktion bedarf. Zu den Zuständen, die durch gastrointestinale Motilitätsdysfunktion hervorgerufen werden, zählen u. a. Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, postoperativer Ileus und Pseudo-Darmverschluß.
• Desweiteren beinhaltet diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines beim Menschen durch gastrointestinale Motilitätsdysfunktion hervorgerufenen Zustandes, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusammensetzung (+)-Norcisapride - oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben - enthält, das im wesentlichen frei von seinem (-)- Stereoisomer ist.
• Diese neuartigen Verbindungen können ferner zur Behandlung eines Vielzahl von Störungen eingesetzt werden, wie vorstehend beschrieben, bei gleichzeitiger wesentlicher Reduktion von abträglichen Wirkungen, die durch die Verabreichung von razemischem Cisapride hervorgerufen werden. Diese neuartigen Zusammensetzungen können wahlweise einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger oder eine Kombination derselben enthalten, wie vorstehend beschrieben.
• Eine erhöhte biologische Verträglichkeit erlaubt ein weitaus wirksameres pharmakodynamisches Profil als razemisches Cisapride oder razemisches Norcisapride sowie eine effizientere Behandlung der behandelten Krankheit. Eine effizientere Behandlung von Störungen läßt sich beispielweise mit der Verabreichung von (+)-Norcisapride erreichen, da die Dosierungshäufigkeit reduziert werden kann. Dies würde beispielsweise die Behandlung während der Nacht, also während der Patient schläft, erleichtern. Entsprechend kann eine geringere Dosierungshäufigkeit dann von Vorteil sein, wenn (+)-Norcisapride prophylaktisch oder zur Behandlung von Emesis bei Krebspatienten eingesetzt wird.
• Diese Erfindung beinhaltet außerdem eine Reduktion der kardiovaskulären Nebenwirkungen, die durch die gleichzeitige Verabreichung von Cisapride und einem weiteren Therapeutikum potenziert werden. Es können sich Wechselwirkungen zwischen razemischem Cisapride und anderen Therapeutika einstellen. Therapeutika zum Beispiel, die in den Stoffwechsel von razemischem Cisapride eingreifen und eine Anreicherung von Cisapride im Körper bewirken. Diese Anreicherung kann die abträglichen kardiovaskulären Wirkungen auslösen oder fördern, von denen man weiß, daß sie mit razemischem Cisapride in Verbindung stehen, wie z. B. Cardiotoxizität. Somit kann das Vorhandensein derartiger Therapeutika entweder infolge der gleichzeitigen Verabreichung oder infolge der sequentiellen Verabreichung vor oder nach razemischem Cisapride die abträglichen Wirkungen von razemischem Cisapride auslösen oder fördern. Wie man unerwarteterweise festgestellt hat, werden diese abträglichen Wirkungen durch den Einsatz von (+)-Norcisapride reduziert. Die Vermutung geht dahin, daß (+)-Norcisapride sowohl die abträglichen Arzneimittel-Wechselwirkungen, die mit razemischem Norcisapride auftreten, reduziert und dadurch indirekt abträgliche Wirkungen reduziert, als auch die abträglichen Wirkungen von razemischem Cisapride als solchem reduziert. D. h., (+)-Norcisapride kann gleichzeitig mit Arzneimitteln wie Ketoconazol verabreicht werden, einem Mittel, von dem man weiß, daß es das Cytochrom-P450-System, das für den Stoffwechsel von Cisapride verantwortlich ist, blockiert, ohne die abträglichen kardiovaskulären Nebenwirkungen von razemischem Cisapride auszulösen oder zu verstärken.
• Diese Erfindung beinhaltet also Zusammensetzungen zur Verwendung im Rahmen von Verfahren zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Störungen beim Menschen, die nachstehenden Verfahrensschritte umfassend: Verabreichen (a) einer therapeutisch wirksamen Menge von (+)-Norcisapride, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (-)-Stereoisomer ist; und (b) eines weiteren Therapeutikums. Die inhibitorischen Probleme, die mit der gleichzeitigen Verabreichung von Cisapride und einem weiteren Therapeutikum einhergehen, können durch die Gabe von optisch reinem (+)-Norcisapride zusammen mit dem Therapeutikum überwunden werden. Der Arzt muß sich also nicht um die kardiotoxischen Nebenwirkungen von razemischem Cisapride sorgen, wenn er (+)-Norcisapride mit einem anderem Arzneimittel verabreicht.
• Weitere Therapeutika, die zusammen oder im Rahmen einer Behandlung mit (+)-Norcisapride eingesetzt werden können, sind u. a. antifungale Mittel, Antivirusmittel, bakterizide Mittel, Tumormittel oder Antihistaminika, oder selektive Serotoninaufnahme-Hemmstoffe. Beispiele für antifungale Mittel sind u. a. Ketoconazol, Itraconazol und Amphotericin B. Beispiele für bakterizide Mittel sind u. a. Temafloxicin, Lomefloxicin, Cefadroxil und Erythromycin. Beispiele für Antivirusmittel sind u. a. Ribavirin, Rifampicin, AZT, DDI, Acyclovir und Ganciclovir.
• Beispiele für Tumormittel sind u. a. Doxorubicin und Cisplatin. Andere Mittel, die gleichzeitig mit (+)-Norcisapride verabreicht werden können, sind u. a. Digoxin, Diazepam, Ethanol, Acenocoumarol, Fluoxetin, Ranitidin, Paracetamol, Terfenadine, Astemizole, Propanolol und andere Mittel, von denen man weiß, daß sie das Cytochrom-P450-System hemmen.
• Die Verwendung von im wesentlichen optisch reinem oder optisch reinem Isomer von (+)-Norcisapride führt zu klareren dosisbezogenen Definitionen von Wirkungsgrad, abgeschwächten abträglichen Wirkungen und dementsprechend zu einem verbesserten therapeutischen Index. Eine solche Verwendung erlaubt auch die Behandlung verschiedener Krankheitszustände des Menschen sowohl mit optisch reinem (+)-Norcisapride als auch mit einem weiteren Therapeutikum.
• Der Begriff "abträgliche Wirkungen" beinhaltet u. a. Störungen des Magen-Darm-Traktes wie z. B. Durchfall, Unterleibskrämpfe und Unterleibskollern; Müdigkeit: Kopfschmerzen;
• Kardiodepression; erhöhter systolischer Druck; erhöhte Pulszahl; neurologische und ZNS-Wirkungen; und abträgliche Wirkungen, die aus der Wechselwirkung von Cisapride mit anderen Arzneistoffen resultieren, die den Stoffwechsel von Cisapride durch das Cytochrom-P450-System hemmen, hierin eingeschlossen Ketoconazol, Digoxin, Diazepam, Ethanol, Acenocoumarol, Cimetidine, Ranitidin, Paracetamol, Fluoxetin, Terfenadin, Astemizol und Propanolol.
• Der Begriff "im wesentlichen frei von seinem (-)-Stereoisomer" bedeutet in dieser Unterlage, daß die Zusammensetzungen mindestens 90 Gew.-% (+)-Norcisapride und ca. 10 Gew.-% oder weniger (-)-Norcisapride enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsart bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen frei von seinem (-)-Stereoisomer", daß die Zusammensetzung mindestens ca. 95 Gew.-% (+)-Norcisapride und ca. 5 Gew.-% oder weniger (-)- Norcisapride enthält. In einer äußerst bevorzugten Ausführungsart bedeutet der Begriff "im wesentlichen frei von seinem (-)- Stereoisomer", so wie hier verwendet, daß die Zusammensetzung ca. 99 Gew.-% (+)-Norcisapride enthält. Diese Prozentangaben gehen von der Gesamtmenge an Norcisapride in der Verbindung aus. Die Begriffe "im wesentlichen optisch reines (+)-Isomer von Norcisapride" oder "im wesentlichen optisch reines (+)- Norcisapride" und "optisch reines (+)-Isomer von Norcisapride" und "optisch reines (+)-Norcisapride" sind durch die obengenannten Mengenangaben miterfaßt.
• Die Begriffe "Auslösen einer antiemetischen Wirkung" und "antiemetische Therapie", so wie in dieser Unterlage verwendet, bedeuten das Lindern oder Verhüten der Symptome Übelkeit und Erbrechen, die spontan oder in Verbindung mit emetogener Chemotherapie oder Strahlentherapie im Rahmen einer Krebsbehandlung auftreten.
• Der Begriff "Behandlung eines durch gastrointestinale Motilitätsdysfunktion hervorgerufenen Zustandes", so wie hier verwendet, bedeutet Behandlung der Symptome und Zustände, die mit dieser Störung einhergehen, nämlich Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, postoperativer Ileus und Pseudo-Darmverschluß.
• Der Begriff "prokinetisch" bedeutet in dieser Unterlage die Förderung der Peristaltik im und somit des Transports durch den Magen-Darm-Trakt.
• Der Begriff "Dyspepsie" bedeutet in dieser Unterlage ein Zustand, der gekennzeichnet ist durch eine Störung der Verdauungsleistung oder -funktion, die als ein Symptom einer primären gastrointestinalen Dysfunktion oder als eine Komplikation infolge anderer Störungen wie z. B. Appendicitis (Blinddarmentzündung), Gallenblasen-Störungen oder Mangelernährung auftreten kann.
• Der Begriff "Gastroparese", so wie hier verwendet, bedeutet eine Lähmung des Magens als Folge einer Antriebsanomalie im Magen oder als eine Komplikation von Krankheiten wie z. B. Diabetes, fortgeschrittene allgemeine Sklerose, Anorexia nervosa oder myotone Dystrophie.
• Der Begriff "Konstipation" bedeutet in dieser Unterlage ein Zustand, der durch seltene oder schwierige Darmentleerung als Folge von Zuständen wie z. B. fehlender Darmmuskeltonus oder Darmlähmung gekennzeichnet ist.
• Der Begriff "postoperativer Ileus" bedeutet in dieser Unterlage eine Verstopfung (Obstruktion) im Darm infolge eines Ausbleibens des Muskeltonus nach einem chirurgischen Eingriff.
• Der Begriff "intestinaler Pseudo-Darmverschluß" bedeutet in dieser Unterlage ein Zustand, der gekennzeichnet ist durch Verstopfung, kolikartigen Schmerzen und Erbrechen, jedoch ohne Hinweis auf eine körperliche Obstruktion.
• Der Begriff "gleichzeitige Verabreichung" bedeutet in dieser Unterlage die Gabe von zwei therapeutischen Mitteln entweder zeitgleich, nebenläufig oder nacheinander ohne besondere zeitliche Beschränkungen, so daß beide Mittel sich zur gleichen Zeit im Körper befinden.
• Das razemische Gemisch von Cisapride läßt sich synthetisch herstellen nach dem Verfahren, das beschrieben ist in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0.076.530 A2, veröffentlicht am 13. April 1983, den US-Patenten Nr. 4.962.115, Nr. 5.057.525 und Nr. 5.137.896 sowie in Van Daele et al., Drug Development Res. 8: S. 225-232 (1986), deren Enthüllungen durch diesen Verweis Bestandteil der vorliegenden Beschreibung werden. Die metabolische Umwandlung von Cisapride in Norcisapride wird beschrieben in Meuldersman, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410-419, 1988 und Meuldermans, W. et al., Drug Metab.
• Dispos. 16(3): S. 403-409, 1988. deren Enthüllungen durch diese Bezugnahme Bestandteil dieser Unterlage sind. Norcisapride läßt sich ausgehend von handelsüblichen Ausgangsstoffen anhand von Standardmethoden der organischen Chemie synthetisieren. Ein Fachmann kann Cisapride oder Norcisapride anhand der Lehren von EP 0.076.530 A2 und US-Patent Nr. 5.137.896, erteilt an Van Daele, synthetisieren.
• Das (+)-Isomer von Norcisapride kann aus seinem razemisehen Gemisch gewonnen werden durch Aufspaltung der Enantiomere unter Anwendung von herkömmlichen Mitteln, so z. B. aus einer optisch aktiven aufspaltenden Säure. Siehe, beispielsweise, "Enantiomers, Racemates and Resolutions" von J. Jaques, A. Collet und S. H. Wilen (Wilen-Interscience, New York, 1981); S. H. Wilen, A. Collet und J. Jacques, Tetrahedron, 33, S. 2725 (1977); und "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (McGraw- Hill, NY, 1962) und S. H. Wilen, Seite 268, in "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions" (E. L. Eliel, Hrsg., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
• Die Größe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von (+)-Norcisapride zur Behandlung der hier beschriebenen Krankheiten und/oder Störungen im akuten oder chronischen Falle werden sich nach dem Schweregrad des zu behandelnden Zustandes sowie der Applikationsroute richten. Die Dosis, und vielleicht auch die Dosierungshäufigkeit, wird sich außerdem nach dem Alter, dem Körpergewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten richten. Geeignete Dosierungspläne lassen sich von einem Fachmann unter gehöriger Berücksichtigung dieser Faktoren leicht auswählen. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis im Falle von (+)-Norcisapride für die hier beschriebenen Zustände in dem Bereich zwischen 0,5 mg und 500 mg, entweder als Einmaldosis verabreicht oder auf mehrere Gaben verteilt verabreicht. Eine Tagesdosisspanne sollte vorzugsweise 1 mg bis 250 mg betragen, verabreicht als Einmaldosis oder auf mehrere Gaben verteilt, wobei eine Tagesdosisspanne von 5 mg bis 100 mg, verabreicht als Einmaldosis oder auf mehrere Gaben verteilt, besonders bevorzugt wird. Die Tagesdosis sollte in I bis 4 Gaben über den Tag verteilt verabreicht werden.
• Im Rahmen der Behandlung des Patienten sollte die Therapie mit einer niedrigen Dosis beginnen, vielleicht mit 5 mg bis 10 mg, und diese allmählich auf 50 mg oder höher heraufgesetzt werden, je nach Gesamtreaktion des Patienten. Es wird empfohlen, daß Kinder sowie Patienten über 65 Jahre und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion anfänglich kleine Dosen verabreicht bekommen und dann ausgehend von den jeweiligen Reaktionen und Blutspiegeln einer Titerbestimmung unterzogen werden. Wie der Fachmann klar erkennen wird, kann es sich in einigen Fällen als erforderlich erweisen, Dosierungen außerhalb dieser Bandbreiten zu wählen. Außerdem ist festzuhalten, daß der Klinikarzt oder behandelnde Arzt wissen wird, wie und wann er die Therapie entsprechend der jeweiligen Reaktion des Patienten unterbrechen, korrigieren oder abbrechen muß.
• Es kann jede geeignete Applikationsroute gewählt werden, um dem Patienten eine wirksame Dosis von Norcisapride zuzuführen. So kann die Zufuhr beispielsweise auf oralem, rektalem, parenteralem (subkutanem, intramuskulärem, intravenösem) transdermalem Wege und dergleichen zugeführt werden. Mögliche Darreichungsformen sind unter anderem Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, elastische Weichgelatinekapseln und Pflaster.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten (+)-Norcisapride als aktiver Wirkstoff, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, und sie können einen pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie wahlweise andere therapeutische Bestandteile enthalten.
• Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Salze" oder "ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren oder Basen hergestellt worden sind, darin eingeschlossen anorganische Säuren und Basen sowie organische Säuren und Basen. Da die Verbindung dieser Erfindungtbasisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säure- Zusatz-Salze für die Verbindung dieser Erfindung sind unter anderem Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und p-Toluensulfonsäure. Bevorzugte Säure-Zusatz-Salze sind die Chlorid- und Sulfat-Salze. In der am meisten bevorzugten Ausführungsart wird (+)-Norcisapride als freie Base verabreicht.
• Zu den Verbindungen dieser Erfindung zählen auch Zusammensetzungen wie z. B. Suspensionen, Lösungen und Elixire; Aerosole; oder Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Aufschlußmittel und dergleichen im Falle von festen Präparaten (wie z. B. Pulver, Kapseln und Tabletten) für die orale Applikation, wobei den festen Präparaten für die orale Einnahme der Vorzug vor den flüssigen Präparaten für die orale Einnahme gegeben wird. Eine bevorzugte feste Darreichungsform für die orale Verabreichung sind Kapseln. Die am meisten bevorzugte feste Darreichungsform für die orale Verabreichung sind Tabletten.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung, die sich für die orale Verabreichung eignen, können in Form separater pharmazeutischer Einzeldosen wie z. B. Kapseln, Gelatinekaspeln, elastische Weichgelatinekapseln oder Tabletten, oder Aerosol-Sprays, dargereicht werden, die jeweils eine vorab festgelegte Menge des Wirkstoffes enthalten, und zwar in Form eines Pulvers oder Granulats, oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, eine nichtwäßrige Flüssigkeit, eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-Öl- Flüssigemulsion. Derartige Zusammensetzungen lassen sich nach jeder beliebigen arzneimittelkundlichen Methode herstellen, wobei jedoch alle Methoden einen Verfahrensschritt gemein haben, nämlich das Zusammenbringen von Wirkstoff und Träger, der ein oder mehrere erforderliche Bestandteile beinhaltet. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt durch gleichmäßiges und inniges Mischen des Wirkstoffes unter flüssige Träger oder fein zerteilte feste Träger oder unter beides und, sofern erforderlich, nachfolgende Formgebung, bis das Produkts das gewünschte Aussehen aufweist.
• So kann beispielsweise eine Tablette durch Verdichten oder Preßformen hergestellt werden, wahlweise mit ein oder mehreren begleitenden Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Verdichten des in einer rieselfähigen Form wie z. B. in Pulver- oder Granulatform vorliegenden Wirkstoffes in einer geeigneten Maschine, wahlweise vermischt mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel. Geformte Tabletten können durch Preßformen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wobei ein Gemisch der in Pulverform vorliegenden Verbindung mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel getränkt wird.
• Wünschenswerterweise enthält jede eine Einmaldosis darstellende Form wie z. B. eine Tablette oder elastische Weichgelatinekapsel zwischen 0,5 mg und 250 mg des Wirkstoffes, vorzugsweise jedoch zwischen 1 mg und 100 mg des Wirkstoffes und besonders vorzugsweise zwischen 5 mg und 50 mg. Die eine Einzeldosis enthaltenden Darreichungsformen wie Tabletten, Gelatinekapseln oder Kapseln können so formuliert werden, daß sie eine von mehreren Dosen enthalten, z. B. 5 mg, 10 mg oder 25 mg des aktiven Bestandteils.
• Wegen ihrer bequemen Applikation stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosis-Darreichungsform für die orale Verabreichung dar, in welchem Falle feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Auf Wunsch können Tabletten anhand von standardmäßigen wäßrigen oder nichtwäßrigen Verfahren überzogen und für eine kontrollierte Freisetzung unter Anwendung von Techniken formuliert werden, die dem Fachmann bekannt sind.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, die auf diesem Fachgebiet bekannt sind, zu Einzeldosen enthaltenden weichelastischen Gelatinekapseln formuliert werden (siehe z. B. Ebert, Pharm. Tech., 1(5): 44-50 (1977)). Elastische Weichgelatinekapseln haben eine weiche, runde Hülle aus Gelatine, die etwas dicker ist als die Hülle von harten Gelatinekapseln, bei denen Gelatine durch den Zusatz von Glycerin, Sorbitol oder einem ähnlich Polyol weichgemacht wird. Die Härte der Kapselhülle läßt sich durch Wechsel der Gelatineart und Änderung der Mengen an Weichmacher und Wasser verändern. Die Weichgelatinehüllen können ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Pilzen zu unterbinden, so z. B. Methyl- und Propylparaben und Sorbinsäure. Der Wirkstoff kann gelöst oder suspendiert sein in einer Flüssigkeit oder einem Träger wie z. B. pflanzlichen oder mineralischen Ölen, Glycolen wie z. B. Polyethylenglycol und Propylenglycol, Triglyceriden, oberflächenaktiven Substanzen wie z. B. Polysorbaten oder einer aus diesen gebildeten Kombination.
• Neben den üblichen oben angegebenen Dosierungsformen können die Verbindungen dieser Erfindung auch verabreicht werden mit Hilfe von Mitteln zur kontrollierten Freisetzung und/oder Hilfsmitteln zur Verabreichung wie denen, die in den nachgenannten US-Patenten beschrieben sind: Nr. 3.845.770, Nr. 3.916.899, Nr. 3.536.809, Nr. 3.598.123, und Nr. 4.008.719.
• Die weitere Beschreibung dieser Erfindung erfolgt unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele, die die Herstellung der Verbindung und der Zusammensetzungen dieser Erfindung sowie deren Nutzen im einzelnen ausführen.
BEISPIEL 1 Antiemetische Wirkungen
• Die relativen Aktivitäten von optisch reinem und razemischem Cisapride und Norcisapride als Antiemetika werden anhand einer pharmakologischen Untersuchung an Frettchen ermittelt und bestimmt. Bei der Beurteilung dieser Verbindungen wird von ihren relativen Wirkungsstärken in einem Test zur Messung der Antiemesis ausgegangen.
• Männliche Frettchen (kastriert, Abkömmlinge ("descented"? Anm. d. Übers.), 1,0-2,0 kg) wurden bei Triple F Farms (Sayre, PA) gekauft. Sie wurden in Vierergruppen in Käfigen untergebracht und einem 12-Stunden-Lichtzyklus ausgesetzt, und sie konnten nach Herzenslust "Ralston Purina Cat Chow"-Futter zu sich nehmen. Jedes Frettchen wurde ohne vorheriges Fasten nach einer Eingewöhnungszeit von mindestens 24 Stunden in seiner Behausung einer Untersuchung unterzogen.
• Vorbereitung der Frettchen. Jedes Frettchen wurde mit 5%igem Isofluran-O&sub2;-Gemisch narkotisiert, indem es für 2 bis 5 Minuten in einen Narkotisierungsraum gegeben wurde. Das Narkosegas wurde mit einem Absaugschlauch unter Vakuum herausgespült. Die Tiere wurden herausgenommen und gewogen.
• Die untersuchte Verbindung oder der untersuchte Träger wurden in die Vene des Vorderklauenrückens (cephalis) unter Einsatz einer Staubinde und einer 1-ml-Tuberkulinspritze mit einer 25-G-Nadel injiziert, während das Tier mit Hilfe einer kleinen Nasenmaske, durch die 5%iges Isofluran-O&sub2; zugeführt wurde, unter Narkose gehalten wurde. Jede Vorderpfote wurde zum besseren Auffinden der Vene rasiert. Die Zeit für das Erwachen aus der Narkose betrug 5 bis 8 Minuten.
• Vorbereitung des Arzneimittels. Morphinsulfat (15 mg/kg) wurde über den Handel bezogen und vor jeder Untersuchung auf 1 mg/ml in normaler Kochsalzlösung verdünnt. Cisplatin-Pulver wurde abgewogen und in normaler Kochsalzlösung aufgelöst und auf 75ºC erwärmt, um eine 5 mg/ml-Lösung zuzubereiten (90 mg wurden in einen Schüttelkolben gegeben und in 18 ml Kochsalzlösung aufgelöst ("qs"? Anm. d. Übers.). Die Lösung wurde mit einem Rührstab gerührt und bis zum Zeitpunkt der Injektion im Inkubator bei 40ºC aufbewahrt. Die Lösung war von matter hellgelber Farbe. Die Testverbindung, sofern wasserlöslich, wurde in normaler Kochsalzlösung bei Raumtemperatur aufgelöst (10 mg Base/ 10 ml), um eine 1-mg/ml-Lösung als Basis herzustellen. Für Dosen von 3,0 und 10,0 mg/kg wurde eine 5-mg/ml-Lösung hergestellt. Für eine Dosis von 0,001 mg/kg wurde eine 0,01-mg/ml- Lösung hergestellt.
• Untersuchung. Morphin-Emesis-Modell: Ein Experiment beinhaltete die Impfung von 5 Frettchen je Dosis der Testverbindung und die Impfung von einem Frettchen mit Vehiculum (d. h. Kochsalzlösung) zur Kontrolle. Die Testverbindung bzw. die Kochsalzlösung (0,5 ml) wurde zum Zeitpunkt Null intravenös injiziert. Fünf Minuten später wurden 0,3 mg/kg Morphinsulfat subkutan in den Nacken verabreicht. Die Beobachtungen wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten nach der Morphin-Injektion aufgezeichnet.
• Cisplatin-Modell: 10 mg/kg Cisplatin wurden jedem narkotisierten Frettchen zum Zeitpunkt Null intravenös injiziert. 30 Minuten später wurden Gruppen von jeweils 6 Frettchen (Kontrolle "C" = 1: Test = 5) mit normaler Kochsalzlösung (0,5 ml) bzw. mit Testverbindung geimpft. Die Beobachtungen wurden über einen Zeitraum von 4 Stunden aufgezeichnet.
• Die Anfangsdosis der Prüfverbindung bei beiden Untersuchungen betrug 1,0 mg/ml. Die Dosis wurde um 1/2-Log- Inkremente erhöht oder verringert. Es wurde versucht, mindestens 3 Dosen so zu untersuchen, daß die erzielte prozentuale Reduktion des durch Morphin ausgelösten Erbrechens oder des durch Cisplatin ausgelösten Erbrechens mit einer Dosis 70% oder darüber, mit einer Dosis ca. 50% und mit einer Dosis unter 50% ausmacht. Diese drei Dosen und ihre Wirkungen wurden schließlich dazu herangezogen, einen ED&sub5;&sub0;-Wert zu generieren.
• Experimentelle Beobachtungen und Datensammlung. Ein Käfigträger, auf dem sechs Frettchenkäfige untergebracht werden konnten, wurde umgebaut und mit Plexiglastüren und erhöhten Käfigböden für eine bessere Sicht ausgestattet, und die Frettchen wurden einzeln in Käfigen untergebracht. Die Anzahl emetischer Phasen und Brechreize sowie die Zeiten, zu denen diese auftraten, wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten aufgezeichnet, beginnend mit dem Zeitpunkt der Injektion der Testarznei (Morphin-Modell). Die Anzahl emetischer Phasen und Brechreize sowie die Zeiten, zu denen diese auftraten, wurden über einen Zeitraum von 4 Stunden aufgezeichnet, beginnend mit dem Zeitpunkt der Cisplatin-Injektion (Cisplatin-Modell). Eine emetische Phase wurde definiert als ein Ausstoßen von festen oder flüssigen Stoffen oder als ein Brechreiz mit dem Ergebnis, daß das Maul weit geöffnet ist, ohne daß der Mageninhalt ausgeworfen wird. Brechreize wurden definiert als eine rhythmische Bewegung der Muskeln des Brustkorbs. Es wurde der Durchschnittswert der Gesamtheit der emetischen Phasen und Brechreize für jede aus 5 Frettchen bestehende Gruppe ermittelt, und es wurde die Wirkung der Behandlung als prozentualer Rückgang der emetischen Phasen im Vergleich zu Kontrollwerten unter Zuhilfenahme der nachstehenden Formel berechnet:
• # Phasen (Kochsalzlösung) - # Phasen (Arzneimittel) / # Phasen (Kochsalzlösung) · 100
• Die Daten für den durchschnittlichen prozentualen Schutz wurden dazu herangezogen, einen ED&sub5;&sub0;-Wert zu generieren unter Zuhilfenahme der Probit-Analyse und des RS-1-Statistik-Pakets.
BEISPIEL 2 Biologische Verfügbarkeit
• Eine einzelne Dosis der Prüfsubstanz oder des Vehiculums wird männlichen Beagle-Hunden entweder intravenös als eine Arzneikugel (Bolus) über eine Minute mit Hilfe einer 23-ga- Butterfly-Nadel in die Vena saphena injiziert oder als eine Einzeldosis oral verabreicht. Jedem Hund wurden vor der intravenösen bzw. oralen Verabreichung der optischen Isomere oder des razemischen Gemischs von Cisapride oder von Norcisapride sowie 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung 2,0-ml-Vollblut-Proben entnommen. Die Hunde wurden vor der Verabreichung der Testsubstanz festgeschnallt und nach der Entnahme der Blutprobe 0,083 Stunden nach der Verabreichung in Käfigen zur weiteren Beobachtung ("metabolische Käfige") untergebracht. Sämtliche Blutproben wurden über einen Herzkatheder entnommen, der am Morgen des Experiments in der Vena cephalica gelegt wurde.
• Die Blutprobenentnahme erfolgt mit einer 3-ccm-Spritze. Die ersten 1,0-2,0 ml Blut werden weggeschüttet. Die nächsten 2,0 ml Vollblut werden rasch in ein heparinisiertes Reagenzglas umgefüllt. Die heparinisierten Reagenzgläser werden bis zum Hinzufügen des Bluts kühl aufbewahrt. Nach dem Einfüllen des Bluts in das Reagenzglas wird der Inhalt desselben gemischt und zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Das Plasma wird vorsichtig dekantiert und in ein Reagenzglas umgefüllt, das mit folgenden Angaben versehen wird: Nummer des Tieres, verabreichte Dosis der Prüfsubstanz, Applikationsroute, Datum der Verabreichung sowie Zeitpunkt der Blutprobenentnahme. Die Reagenzgläser werden bis zur Analyse bei -20ºC aufbewahrt.
• Die Analyse der Konzentration der optischen Isomere oder Razemate von Norcisapride in jeder Plasmaprobe wird mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie ermittelt. Für jede Prüfsubstanz wird die Plasmakonzentration bezogen auf die Probenentnahmezeit für beide Applikationsrouten aufgezeichnet, Die orale biologische Verfügbarkeit einer jeden Prüfsubstanz wird auf dem Vergleichswege ermittelt, indem der Cmax- und AUC-Wert für den Weg der oralen Zufuhr den entsprechenden Werten für den Weg der intravenösen Verabreichung gegenübergestellt werden. Zu jeder Prüfsubstanz wird der Wert t1/2 für beide Applikationsrouten als ein Indikator der Wirkungsdauer ermittelt.
BEISPIEL 3 5-HT1A-Rezeptor-Aktivltät
• Mit Hilfe der Rezeptor-Auswahl- und Verstärkungstechnik (R-SAT) (Receptor Technologies Inc., Winooski, VT) wurde die potentiale Agonisten- und/oder Antagonisten-Aktivität von razemischem Norcisapride, Cisapride und deren Enantiomeren an in NIH-3T3-Zellen exprimierten, geklonten Human-Serotonin-5- HTIA-Rezeptor-Untertypen bestimmt (Burstein et al., J. Biol. Chem., 270: S. 3141-3146 (1995); und Messier et al., Pharmacol. Toxicol., 76(5): S. 308-311 (1995)).
• Die Untersuchung implizierte die Co-Expression eines Marker-Enzyms, β-Galactosidase, zusammen mit dem interessierenden Serotonin-Rezeptor. Liganden stimulieren die Proliferation von Zellen, die den Rezeptor und damit auch den Marker exprimieren. Liganden-induzierte Wirkungen lassen sich anhand von Untersuchungen des Markers bestimmen.
• NIH-3T3-Zellen wurden inkubiert, ausgestrichen, um Kulturen anzulegen, und anschließend unter Verwendung von Human-5-HTIA-Serotonin-Rezeptoren, pSV-β-Galactosidase und Lachssperma-DNA transfiziert. Das Medium wurde nach einem Tag und nach 2 Tagen gewechselt, und Aliquote der trypsinierten Zellen wurden in die Vertiefungen einer Titerplatte mit 96- Vertiefungen gegeben. Nach 5-tägiger Kultivierung in der Gegenwart der Liganden wurden die β-Galactosidase-Spiegel ermittelt. Dann wurden die Zellen abgespült und mit dem Substrat o-Nitrophenyl β-D-Galactopyranoside inkubiert. Nach 16 Stunden wurden die Platten bei 405 nm auf einem Plattenleser ausgelesen. Jede Verbindung wurde auf ihre Aktivität hin dreimal in sieben verschiedenen Konzentrationen (10, 2,5, 0,625, 0.156, 0,039, 0,0098 und 0,0024 nM) geprüft.
• Keine der untersuchten Verbindungen zeigte an Human-5- HTIA-Serotonin-Rezeptoren Agonisten-Aktivität. Aus der Antagonisten-Hemmung der Verbindungen gewonnene Daten wurden in die nachstehende Formel eingesetzt:
• IC&sub5;&sub0;-Werte (d. h. die Konzentration, die erforderlich ist, um 50% der spezifischen Bindung zu hemmen ("inhibieren")) wurden rechnerisch ermittelt für die Antagonisten-Aktivität im Vergleich zu einer Konzentration von 2 uM 5-HT anhand der nichtlinearen Methode der kleinsten Quadrate von KaleidaGraph; die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
5-HT&sub2;-Rezeptor-Aktivität
• Mit Hilfe der Rezeptor-Auswahl- und Verstärkungstechnik (R-SAT) (Receptor Technologies Inc., Winooski, VT) wurde die potentiale Agonisten- und/oder Antagonisten-Aktivität von razemischem Norcisapride, Cisapride und deren Enantiomeren an in NIH-3T3-Zellen exprimierten, geklonten Human-Serotonin-5- HT&sub2;-Rezeptor-UntedYPen bestimmt (Burstein et al., J. Biol. Chem., 270: S. 3141-3146 (1995); und Messier et al., Pharmacol. Toxicol., 76(5): S. 308-311 (1995)).
• Die Untersuchung implizierte die Co-Expression eines Marker-Enzyms, β-Galactosidase, zusammen mit dem interessierenden Serotonin-Rezeptor. Liganden stimulieren die Proliferation von Zellen, die den Rezeptor und damit auch den Marker exprimieren. Liganden-induzierte Wirkungen lassen sich anhand von Untersuchungen des Markers bestimmen.
• NIH-3T3-Zellen wurden inkubiert, ausgestrichen, um Kulturen anzulegen, und anschließend unter Verwendung von Human-5-HT&sub2;-Serotonin-Rezeptoren, pSV-β-Galactosidase und Lachssperma-DNA transfiziert. Das Medium wurde nach einem Tag und nach 2 Tagen gewechselt, und Aliquote der trypsinierten Zellen wurden in die Vertiefungen einer Titerplatte mit 96- Vertiefungen gegeben. Nach 5-tägiger Kultivierung in der Gegenwart der Liganden wurden die β-Galactosidase-Spiegel ermittelt. Dann wurden die Zellen abgespült und mit dem Substrat o-Nitrophenyl-β-D-Galactopyranoside inkubiert. Nach 16 Stunden wurden die Platten bei 405 nm auf einem Plattenleser ausgelesen. Jede Verbindung wurde auf ihre Aktivität hin dreimal in sieben verschiedenen Konzentrationen (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, 0,0098 und 0,0024 nM) geprüft.
• Keine der untersuchten Verbindungen zeigte an Human-5- HT&sub2;-Serotonin-Rezeptoren Agonisten-Aktivität. Aus der Antagonisten-Hemmung der Verbindungen gewonnene Daten wurden in die nachstehende Formel eingesetzt:
• IC&sub5;&sub0;-Werte (d. h. die Konzentration, die erforderlich ist, um 50% der spezifischen Bindung zu hemmen ("inhibieren")) wurden rechnerisch ermittelt für die Antagonisten-Aktivität im Vergleich zu einer Konzentration von 2 uM 5-HT anhand der nichtlinearen Methode der kleinsten Quadrate von KaleidaGraph; die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. TABELLE 1 Rechnerisch ermittelte IC&sub5;&sub0;-Werte (uM) an 5-HT1A- und 5-HT&sub2;-Rezeptoren TABELLE 2 Rechnerisch ermittelte IC&sub5;&sub0;-Werte (uM) an 5-HT1A-und 5-HT&sub2;-Rezeptoren
BEISPIEL 4 5-HT&sub3;-Rezeptor-Bindung
• Razemisches Norcisapride, razemisches Cisapride und deren (+)- und (-)-Enantiomere wurden hinsichtlich ihrer Bindung an 5-HT&sub3;-Rezeptor-Unterarten, die von NIE-115-Zellen abstammten, geprüft (Cerep, Celle l'Evescault, France).
• Nach der Inkubation mit den entsprechenden Liganden wurden die Präparate schnell unter Vakuumbedingungen durch GF/B-Glasfaserfilter gefiltert und mit eiskalter Pufferlösung unter Zuhilfenahme einer Brandel- oder Packard-Zellerntevorrichtung ("cell harvester") gewaschen. Die gebundene Radioaktivität wurde mit einem Flüssigscintillationszähler (LS 6000, Beckman) unter Verwendung eines Flüssigscintillationscocktails (Formel 989) bestimmt.
• Die spezifische Radioligandenbindung an den Rezeptor wurde definiert als die Differenz zwischen der Gesamtbindung und der nichtspezifischen Bindung, ermittelt in der Gegenwart eines Überschusses an unmarkierten Liganden. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als erzielte Hemmung (Inhibition) - in Prozent - der spezifischen Bindung in der Gegenwart der Verbindungen. Die Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte erfolgte anhand von Konzentration im Bereich von 3 · 10&supmin;¹&sup0; bis 10&supmin;&sup5; M, um vollständige miteinander konkurrierende Kurven zu erhalten, und wurden anhand der nichtlinearen Regressionsanalyse berechnet. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 3 und 4 zusammengefaßt.
5-HT&sub4;-Rezeptor
• Razemisches Norcisapride, razemisches Cisapride und deren (+)- und (-)-Enantiomere wurden hinsichtlich ihrer Bindung an 5HT&sub4;-Rezeptor-Unterarten, die aus Meerschweinchen-Striata gewonnen worden waren, geprüft (Cerep, Celle l'Evescault, France).
• Nach der Inkubation mit den entsprechenden Liganden wurden die Präparate schnell unter Vakuumbedingungen durch GF/B-Glasfaserfllter gefiltert und mit eiskalter Pufferlösung unter Zuhilfenahme einer Brandel- oder Packard-Zellerntevorrichtung ("cell harvester") gewaschen. Die gebundene Radioaktivität wurde mit einem Flüssigscintillationszähler (LS 6000, Beckman) unter Verwendung eines Flüssigscintillationscocktails (Formel 989) bestimmt.
• Die spezifische Radioligandenbindung an den Rezeptor wurde definiert als die Differenz zwischen der Gesamtbindung und der nichtspezifischen Bindung, ermittelt in der Gegenwart eines Überschusses an unmarkierten Liganden. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als erzielte Hemmung (Inhibition) - in Prozent - der spezifischen Bindung in der Gegenwart der Verbindungen. Die Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte erfolgte anhand von Konzentration im Bereich von 3 · 10&supmin;¹&sup0; bis 10&supmin;&sup5; M, um vollständige miteinander konkurrierende Kurven zu erhalten, und wurden anhand der nichtlinearen Regressionsanalyse berechnet. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 3 und 4 zusammengefaßt. TABELLE 3 IC&sub5;&sub0; (nM)-Werte für die Bindung an 5-HT&sub3;- und 5-HT&sub4;-Bindungsstellen TABELLE 4 IC&sub5;&sub0; (nM)-Werte für die Bindung an 5-HT&sub3;- und 5-HT&sub4;-Bindungsstellen
• Die Agonistenaktivität an 5HT&sub4;-Rezeptorbindungsstellen läßt sich auch anhand eines Tests ermitteln, der von der Fähigkeit der aktiven Verbindungen ausgeht, die zyklische AMP-Produktion in in Gewebekultur gezüchteten Mäuseembryo-Colloculi-Neuronen zu steigern (Siehe: Dumuis et al., N. S. Arch. Phar nacol. 340: S. 403-410, 1989).
BEISPIEL 5 Bestimmung der Kardiovaskulären Wirkungen
• Es werden unnarkotisierte Ratten mit normalem oder spontan auftretendem Bluthochdruck (SHR) eingesetzt. Der Blutdruck wird indirekt in einer temperierten Umgebung vor sowie 1, 2 und 4 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz auf einem geeigneten Wege aufgezeichnet. Bei den Testsubstanzen handelt es sich um razemisches, (+)- und (-)-Cisapride sowie razemisches, (+)- und (-)-Norcisapride. Änderungen des systolischen Blutdrucks um mehr als 10% (> 10) an zwei der vorgenannten drei aufeinander folgenden Zeitpunkten gelten als erheblich. Auch Tachycardie ist Gegenstand der Untersuchung. Bei denselben Ratten mit normalem Blutdruck oder spontan erhöhtem Blutdruck wird die Herzfrequenz mittels eines Cardiographen unmittelbar nach den Blutdruckaufzeichnungen aufgezeichnet. Ein Anstieg der Herzfrequenz um mehr als 20% (> 20) ab dem Zeitpunkt der Kontrollablesungen während der Vorbehandlung gilt als ergeblich.
• Gleichartige Untersuchungen können an Meerschweinchen oder Ferkeln vorgenommen werden.
BEISPIEL 6 Wirkungen auf das Zentrale Nervensystem (ZNS)
• Die Wirkungen von razemischen und optisch reinen Enantiomeren von Norcisapride und Cisapride auf das Gedächtnis lassen sich anhand der von Forster et al., Drug Development Research, 11: S. 97-106 (1987) beschriebenen Methode prüfen. Hierbei werden pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln auf das Erinnerungsvermögen bei Mäusen geprüft unter Verwendung eines Paradigmas der "diskriminierten Flucht" ("'discriminated escape" paradigm'). Die Mäuse werden in Gruppen eingeteilt zur Behandlung mit Vehiculum bzw. mit Arzneimittel, und jede Maus wird dahingehend trainiert, die richtige Abzweigung eines T-Labyrinths aufzusuchen, um einem Elektroschock mit 0,8 mA in die Füße zu entgehen, der durch den Boden des Geräts ausgeteilt wird. Während der Trainingsphase wird den Mäusen das Vehiculum bzw. die Prüfverbindung verabreicht.
• Anfänglich werden die Mäuse einem Vorzugstest unterzogen, bei dem das Betreten einer jeden Verzweigung dazu führt, den Elektroschock in die Füße zu beenden, doch dann werden sie darauf trainiert, als Fluchtweg vor dem Elektroschock in allen weiteren Tests die Abzweigung aufzusuchen, die sich gegenüber dem Arm ihrer bevorzugten Wahl befindet. Die Mäuse werden solange trainiert ("Mindesttraining"), bis ein Lernkriterium von zwei aufeinanderfolgenden richtigen Entscheidungen erfüllt wird.
• Eine Woche nach dem Training werden alle Mäuse darauf hin geprüft, ob die Unterscheidung noch im Gedächtnis gespeichert ist. Das Maß für das Gedächtnis ist der Prozentsatz der erfolgreich absolvierten Prüfungen, d. h. solcher Prüfungen, bei denen die Maus die Abzweigung eines T-Labyrinths aufsucht, in der sie keinen Elektroschock in die Füße empfängt. Die jeweilige Erinnerungsleistung der einzelnen Gruppen von Mäusen, denen (+)-Norcisapride, (-)-Norcisapride, razemisches Norcisapride, (+) - Cisapride, (-)-Cisapride, razemisches Cisapride bzw. Vehiculum verabreicht worden ist, werden einander vergleichend gegenüber gestellt.
• Die Auswirkungen von razemischen und optisch reinen Enantiomeren von Norcisapride oder Cisapride auf den Schlaf lassen sich anhand der Elektroenzephalographie untersuchen. Es werden Gruppen von Ratten oder Hunden für elektroencephalographische Aufzeichnungen präpariert, indem ihnen Schädelelektroden unter Vollnarkose implantiert und nach Verklingen der Wirkungen des Narkotikums an ein elektroencephalographisches Aufzeichnungsgerät angeschlossen werden. Diese Aufzeichnungen werden fortlaufend angefertigt und dazu herangezogen, das Schlafstadium des jeweiligen Tieres zu klassifizieren. Die Schlafstadien werden eingeteilt in "Wachphase", "Schlafstadium der langsamen Frequenzen" oder "REM-Stadium". Die Prozentsätze der einzelnen Schlafstadien nach Verabreichung eines Placebos, von Norcisapride-Isomeren oder -Razemat oder Cisapride-Isomeren oder -Razemat werden einander vergleichend gegenübergestellt, um die schlafregulierende Wirkung des geprüften Arzneimittels zu beurteilen.
• Eine Blockade des konditionierten Vermeidungsreflexes ("Conditioned avoidance response (CAR)") kann dazu genutzt werden, die Fähigkeit von racemischem oder optisch reinem Norcisapride oder Cisapride, die Symptome der Schizophrenie zu behandeln, aufzuzeigen. Bei dem Prüfverfahren werden Ratten eingesetzt, die darauf trainiert sind, einen Elektroschock in die Füße durch Betätigen eines Hebels zu Beginn einer Prüfphase zu vermeiden. Der Beginn einer Prüfphase wird durch einen ungefährlichen Stimulus (Licht oder Summer) signalisiert. Tiere, die hierauf vollkommen trainiert sind, werden zu über 90% der Zeit Elektroschocks in die Füße vermeiden. Verbindungen, die wirksame Antipsychotika sind, blockieren diesen konditionierten Vermeidungsreflex. Es werden also (-)-, (+)- und razemisches Norcisapride und Cisapride geprüft, indem man festgesetzte Dosen der Prüfund Referenzverbindungen an trainierte Ratten verabreicht und anschließend deren relative Wirkungen auf die konditionierte Vermeidung bestimmt.
• Razemisches und optisch reines Cisapride und Norcisapride werden auf ihre antidepressive Aktivität anhand des Mäuseschwanz-Aufhängetests geprüft (Stern et al., Psychopharmocology 85: S. 367-370, 1985). Eine festgesetzte Dosis (-)-, (+)- oder razemisches Cisapride oder eines Referenz-Arzneimittels wird einer Maus verabreicht, und die Maus wird in einer Höhe von ca. 15 cm über dem Tisch an einem Haken aufgehängt, der an ihrem Schwanz festgeklebt ist. Die Bewegungen des Tieres werden von einem Polygraphen aufgezeichnet. Mäuse kämpfen typischerweise einige Minuten lang, dann werden Bewegungsanfälle von Phasen der Bewegungslosigkeit ("behavioral despair") unterbrochen. Ein Rückgang der Gesamtdauer der Bewegungslosigkeit während einer Standardprüfsitzung bedeutet eine mögliche antidepressive Aktivität der Prüfverbindung.
• Razemisches und optisch reines Norcisapride und Cisapride werden auf ihre Wirkungen auf Störungen infolge des Gebrauchs psychoaktiver Substanzen geprüft, indem Versuchstieren, z. B. Ratten, die trainiert sind, einen Hebel in Erwartung des Empfangs einer Substanz aus einer Vielzahl von psychoaktiven Substanzen zu erhalten, eine Prüf- oder Referenzverbindung verabreicht wird ("Selbstverabreichung von Arzneimitteln"). Einzelne Tiere, die trainiert worden sind, sich selbst Kokain, Alkohol und Morphin zu verabreichen, werden in dieser Untersuchung eingesetzt. Festgelegte Verhältnise und progressive Verhältnisse werden für die Einstellung des Hebeldrucks verwendet, den die Tiere aufbringen müssen, um die Substanz zu erhalten. (-)-, (+)- und razemisches Norcisapride oder Cisapride werden vor der Selbstverabreichungs-Standardsitzung in festen Dosen verabreicht. Ein Rückgang der Anzahl der Selbstverabreichungen oder ein Rückgang des Hebeldruck/Belohnung-Verhältnisses zeigt, daß die Prüfverbindung für die Behandlung von Störungen infolge des Gebrauchs von psychoaktiven Substanzen von Nutzen ist. BEISPIEL 7 Formulierung zur oralen Verabreichung Tabletten
• Der Wirkstoff, (+)-Norcisapride, wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose gemischt, bis eine gleichmäßige Mischung vorliegt. Es werden geeignete Mengen Wasser hinzugefügt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulatkörnchen gesichtet und mit dem (den) übrigen Arzneimittelträger(n) gemischt. Die resultierenden Granulatkörnchen werden dann zu Tabletten in der gewünschten Form gepreßt. Tabletten mit anderen Stärken lassen sich durch Änderung des Verhältnisses von Wirkstoff zu Arzneimittelträger(n) oder des Verdichtungsgewichts herstellen.

Claims (33)

1. Eine Verbindung, die (+)-Norcisapride oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben enthält, das im wesentlichen frei von dessen (-)-Stereoisomer ist, zur Verwendung im Rahmen einer therapeutischen Behandlung.

2. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 zur Verwendung im Rahmen der Behandlung oder Verhütung eines durch gastrointestinale Motilitätsdysfunktlon hervorgerufenen Zustandes beim Menschen.

3. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagtem Zustand um Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, Postoperationsileus oder Pseudodarmverschluß handelt.

4. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 zur Verwendung im Rahmen der Behandlung oder Verhütung einer Störung des zentralen Nervensystems beim Menschen.

5. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagter Störung um eine Störung der Gemütsverfassung oder um eine Verhaltensstörung handelt.

6. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagter Verhaltensstörung um Schizophrenie, Manie, obsessiv-impulsive Störungen oder eine Störung als Folge des Gebrauchs psychoaktiver Substanzen handelt.

7. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagter Störung der Gemütsverfassung um Depressionen, Angstzustände, eine bipolare affektive Störung oder Panik handelt.

8. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Behandlung in der Hervorrufung einer erbrechenverhindernden (antiemetischen) Wirkung beim Menschen besteht.

9. Eine Verbindung entsprechend den vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge (+)- Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben mindestens 90 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts von Norcisapride ausmacht.

10. Eine Verbindung entsprechend den vorstehenden Ansprüchen, desweiteren umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

11. Eine Verbindung entsprechend den vorstehenden Ansprüchen, geeignet zur intravenösen Infusion, transdermalen Zuführung, parenteralen Verabreichung oder oralen Verabreichung in Form einer Tablette, Kapsel oder flüssigen Suspension.

12. Eine Verbindung entsprechend den vorstehenden Ansprüchen, das heißt eine pharmazeutische Verbindung zur Behandlung von ZNS-Störungen beim Menschen, die (+)- Norcisapride oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, das im wesentlichen frei von dessen (-)-Stereoisomer ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

13. Eine Verbindung entsprechend einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausschließlich (+)-Norcisapride oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben enthält.

14. Eine Verbindung zur Behandlung eines Krankheitszustandes beim Menschen, die (+)-Norcisapride oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, das im wesentlichen frei von dessen (-)-Stereoisomer ist, enthält; und die (b) ein oder mehrere weitere therapeutische Mittel enthält.

15. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagtem Krankheitszustand um Übelkeit oder Erbrechen, gastrointestinale Motilitätsdysfunktion oder eine Störung des zentralen Nervensystems handelt.

16. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagtem Therapeutikum um ein antifungales Mittel, Antivirusmittel, bakterizides Mittel, Tumormittel oder Antihistaminikum, einen selektiven Serotoninaufnahme-Hemmstoff oder ein Arzneimittel handelt, das bekanntermaßen das Cytochrom-P450-System hemmt.

17. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagtem antifungalen Mittel um Ketoconazole oder Itraconazole handelt.

18. Eine einer Einzeldosis entsprechende pharmazeutische Form, die (+)-Norcisapride oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, das im wesentlichen frei von dessen (-)- Stereoisomer ist, und einen pharmazeutischen Träger enthält, dadurch gekennzeichnet, daß besagte einer Einzeldosis entsprechende pharmazeutische Form in einer Tablette oder Weichgelatine-Kapsel besteht.

19. Eine einer Einzeldosis entsprechende pharmazeutische Form gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes (+)- Norcisapride in einer Menge von 0,5 mg bis 250 mg, und vorzugsweise in einer Menge von 1 mg bis 100 mg, vorliegt.

20. Die Verwendung von (+)-Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von dessen (-)-Stereoisomer ist, zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Störungen des zentralen Nervensystems beim Menschen.

21. Die Verwendung von (+)-Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von dessen (-)-Stereoisomer ist, zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Zuständen, die durch gastrointestinale Motilitätsdysfunktlon beim Menschen hervorgerufen werden.

22. Eine Verwendung entsprechend Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagtem Zustand um Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, Postoperationsileus oder intestinalen Pseudodarmverschluß handelt.

23. Eine Verwendung entsprechend Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagter Störung um eine Störung der Gemütsverfassung oder um eine Verhaltensstörung handelt.

24. Eine Verwendung entsprechend Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagter Verhaltensstörung um Schizophrenie, Manie, obsessiv-impulsive Störungen oder Störungen als Folge des Gebrauchs psychoaktiver Substanzen handelt.

25. Eine Verwendung entsprechend Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagter Störung der Gemütsverfassung um Depressionen, Angstzustände, eine bipolare affektive Psychose oder Panik handelt.

26. Die Verwendung von (+)-Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von dessen (-)-Stereoisomer ist, zur Zubereitung eines Medikaments zur Hervorrufung einer erbrechenverhindernden (antiemetischen) Wirkung beim Menschen.

27. Eine Verwendung entsprechend den Ansprüchen 20-26, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Medikament die Form einer Verbindung oder eine einer Einzeldosis entsprechende pharmazeutische Form gemäß den Ansprüchen 9-19 aufweist.

28. Eine Verwendung entsprechend den Ansprüchen 20-27, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Behandlung oder Verhütung die Verabreichung einer Menge zwischen 0,5 mg und 500 mg, 1 mg und 250 mg, und vorzugsweise 5 mg und ca. 100 mg des besagten (+)-Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben impliziert.

29. Die Verwendung von (+)-Norcisapride oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von dessen (-)-Stereoisomer ist, zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung eines Krankheitszustandes beim Menschen in Verbindung mit einem weiteren therapeutischen Mittel.

30. Eine Verwendung entsprechend Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagtem Krankheitszustand um Übelkeit oder Erbrechen, gastrointestinale Motilitätsdysfunktion oder eine Störung des zentralen Nervensystems handelt.

31. Eine Verwendung entsprechend Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagtem therapeutischen Mittel um ein antifungales Mittel, Antivirusmittel, bakterizides Mittel, Tumormittel oder Antihistaminikum, einen selektiven Serotoninaufnahme-Hemmstoff oder ein Arzneimittel, das bekanntermaßen das Cytochrom-P450-System hemmt, handelt.

32. Eine Verwendung entsprechend Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei besagtem antifungalen Mittel um Ketoconazole oder Itraconazole handelt.

33. Eine Verwendung entsprechend Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Menge in 1 bis 4 Gaben über den Tag verteilt verabreicht wird.