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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat eines
Arzneimittels mit unangenehmem Geschmack und insbesondere ein Mittel
für die
orale Verabreichung, bei dem der Geschmack des Arzneimittels mit
unangenehmem Geschmack in ausgezeichneter Weise maskiert worden
ist, und das eine gute Bioverfügbarkeit
hat.
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Stand der Technik
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Es
sind bereits verschiedene Mittel zur Maskierung des Geschmacks von
Arzneimitteln mit unangenehmem Geschmack gefunden worden.
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So
beschreibt z.B. die japanische Patentschrift Kokai 49-81526 ein
Verfahren, umfassend die Auflösung
eines Makrolid-Antibiotikums in einem inerten flüchtigen organischen Lösungsmittel,
in dem ein Wandpolymeres, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat
(nachstehend als „AEA" bezeichnet), Celluloseacetatdibutylaminohydroxypropylether,
Aminoalkylmethacrylatcopolymer E (Warenzeichen; Eudragit E) und
Ethylcellulose und mindestens ein Material, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus einem Wachs, einer höheren Fettsäure und einem in der höheren Fettsäure unlöslichen
Salz, aufgelöst
oder dispergiert sind; ein Sprühtrocknen
der Lösung;
und das Sammeln der resultierenden eingekapselten Teilchen des Makrolid-Antibiotikums.
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Andererseits
beschreibt die EP-PS Nr. 37740 ein pharmazeutisches Präparat mit
verbesserter Stabilität
und einem gleichförmigen
Wirkstoffgehalt, wobei dieses Präparat
dazu verwendet werden kann, einen unangenehmen Geschmack zu maskieren.
Dieses hat jedoch den Nachteil einer schlechten Auflösung, weil
für die
Maskierung nur Wachse eingesetzt worden sind.
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Als
ein Beispiel für
ein pharmazeutisches Gemisch zur Maskierung des Geschmacks eines
Grundarzneimittels mit unangenehmem Geschmack beschreibt die EP-PS
Nr. 69097 ein trockenes Pulver für
ein pharmazeutisches Gemisch, umfassend ein eingekapseltes Arzneimittel
mit schlechtem Geschmack in einer Form, die bei hohem pH-Wert unlöslich ist.
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Weiterhin
beschreibt die EP-PS Nr. 101418 ein pharmazeutisches Mischpräparat mit
kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs, das eine Maskierung eines
schlechten Geschmacks und eine erhöhte Stabilität des Wirkstoffs
beinhaltet. Dieses Präparat
ist dahingehend charakterisiert, dass es einen eingekapselten Wirkstoff in
Kombination mit 40-99% einer Trenn-Kontrollsubstanz enthält, wobei
Beispiele davon Kohlenhyrate, Kohlenhydrat-ähnliche Verbindungen und Gemische
von solchen Verbindungen sind.
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In
der Vergangenheit ist jedoch, weil ein inertes flüchtiges
organisches Lösungsmittel
(z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Cyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff
Methylethylketon, Aceton, Methylalkohol oder Isopropylalkohol) für die Auflösung der
Beschichtungsmittel verwendet werden sollte, eine Trocknungsstufe
für die Entfernung
des Lösungsmittels
erforderlich. Als Ergebnis wird die Überzugsschicht porös und die
Trocknungsstufe erfordert viel Zeit, Einrichtungen, Arbeitsaufwändungen,
Kosten etc. Weiterhin ist diese Stufe auch mit Risiken, wie ein
Entflammen und einer Explosion bei der Bearbeitung, behaftet und
das Produkt könnte
restliches inertes flüchtiges
organisches Lösungsmittel
enthalten, von dem zu befürchten
ist, dass es die Gesundheit des Menschen beeinträchtigt. Daher ist ein solcher
Ansatz mit Sicherheitsproblemen verbunden.
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Um
den Geschmack eines Grundarzneimittels mit unangenehmem Geschmack
zu maskieren und ohne die Verwendung eines inerten flüchtigen
organischen Lösungsmittels,
haben die benannten Erfinder bereits in der EP-PS 630233 ein Mittel
für die
orale Verabreichung beschrieben, das einen Komplex, gebildet durch
Dispergieren oder Auflösen
des Arzneimittels, und eines im Magen löslichen Hochpolymeren in einer Substanz
mit einem niedrigen Schmelzpunkt von 40 bis 120°C, einem Zucker-Alkohol und
einem basischen Oxid umfasst.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die
benannten Erfinder haben Untersuchungen durchgeführt, um Mittel für die orale
Verabreichung zur Maskierung des Geschmacks eines Arzneimittels
mit unangenehmem Geschmack mit guter Bioverfügbarkeit durchgeführt. Monoglyceride
mit niedrigem Schmelzpunkt sind zur Herstellung von aufwändigen Filmen überlegen
und sie sind leicht im Darm löslich,
so dass sie gute Materialien für
die galenische Formulierung darstellen.
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Im
Magen lösliche
Hochpolymere sind als Materialien geeignet, die im Mund (pH 5-8) unlöslich oder wenig
löslich
sind, jedoch im Magen (pH 1-4) leicht löslich sind.
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Es
wurde gefunden, dass Monoglyceride in mehreren Kristallformen mit
unterschiedlichen Schmelzpunkten voneinander vorliegen und dass üblicherweise
das Monoglycerid in dem Mittel für
die orale Verabreichung die α-Kristallform
unmittelbar nach der Herstellung ist. Die benannten Erfinder haben
gefunden, dass dann, wenn ein Monoglycerid in der α-Kristallform
vorliegt, der unangenehme Geschmack von Arzneimitteln über lange
Zeiträume
nicht genügend
maskiert werden kann, dass jedoch unerwarteterweise, wenn ein Monoglycerid
in der β-Kristallform vorliegt,
der unangenehme Geschmack von Arzneimitteln in zufrieden stellender Weise über einen
langen Zeitraum maskiert werden kann. Weiterhin haben die benannten
Erfinder gefunden, dass eine Kombination aus einem Monoglycerid
in der β-Kristallform
und einem im Magen löslichen
Hochpolymeren nicht nur den Geschmack von Arzneimitteln mit unangenehmem
Geschmack wirksam maskieren kann, sondern es auch möglich machen
kann, den Wirkstoff rasch im Magen aufzulösen, und dass es eine gute
Bioverfügbarkeit
hat. Die vorliegende Erfindung ist auf der Basis dieser Feststellungen
gemacht worden. Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein Mittel
für die
orale Verabreichung, umfassend ein Arzneimittel mit unangenehmem
Geschmack; ein im Magen lösliches
Hochpolymeres, ausgewählt
aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer
E oder einem Gemisch davon; und ein Monoglycerid in der β-Kristallform,
erhältlich
durch eine Taumelbehandlung oder ein Schüt teln der ein Monoglycerid
enthaltenden Körner
bei einer Temperatur von 25 bis 60°C, vorzugsweise 35 bis 45°C.
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Zum Übergang
der α-Kristallform
des Monoglycerids in seine β-Kristallform
gibt es ein Verfahren, umfassend eine Taumelbehandlung oder ein
Schütteln
der ein Monoglycerid enthaltenden Körner bei einer Temperatur von
25 bis 60°C,
vorzugsweise 35 bis 45°C.
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Das
Arzneimittel mit unangenehmem Geschmack, von dem erfindungsgemäß ausgegangen
wird, schließt
Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Kitasamycin,
Josamycin, Midecamycin, Roxithromycin oder Azithromycin), β-Lactam-Antibiotika
(z.B. Penicillinderivate oder Cephalosporinderivate), Tetracyclin-Antibiotika,
psychotrope Arzneimittel (z.B. Chlorpromazin), Cardiotonika (z.B.
Digitoxin), antipyretische Arzneimittel (z.B. Sulpyrin), Mittel
gegen Geschwüre
(z.B. Cimetidin) etc. ein. Die Menge des Arzneimittels beträgt im Allgemeinen
1 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Mittel für die orale Verabreichung und
vorzugsweise 1 bis 60 Gew.-%.
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Das
erfindungsgemäß eingesetzte
Monoglycerid schließt
Glycerylmonostearat, Glycerylmonopalmitat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonocaprylat,
Glycerylmonocaprat, Glycerylmonolaurat etc. ein und ist vorzugsweise
Glycerylmonostearat.
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Das
erfindungsgemäß zu verwendende,
im Magen lösliche
Polymere schließt
Eudragit E, AEA, ein Gemisch davon etc. ein und ist vorzugsweise
Eudragit E.
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Die
Menge des Monoglycerids beträgt
vorzugsweise 1 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Mittel für die orale
Verabreichung, mehr bevorzugt 20 bis 90 Gew.-%. Das Mengenverhältnis des
Monoglycerids zu dem im Magen löslichen
Polymeren beträgt
vorzugsweise 99:1 bis 30:70, mehr bevorzugt 90:10 bis 50:50.
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Das
erfindungsgemäße Mittel
für die
orale Verabreichung kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren
hergestellt werden. Ein im Magen lösliches Hochpolymeres wird
in einem Monoglycerid, das auf eine Temperatur erhitzt ist, die
dem Schmelzpunkt gleich ist oder die höher ist, dispergiert oder aufgelöst, um ein Gemisch
zu erhalten. Das Arzneimittel mit unangenehmem Geschmack wird unter
Verwendung des obigen Gemisches bei hoher Temperatur granuliert
und abgekühlt,
gefolgt von einer Taumelbehandlung oder einem Schütteln bei
einer Temperatur von 25 bis 60°C,
vorzugsweise 35 bis 45°C,
um die α-Kristallform
des Monoglycerids in die β-Kristallform
davon innerhalb einer kurzen Zeitspanne umzuwandeln. Auf diese Weise
kann das erfindungsgemäße Mittel
hergestellt werden. Beispiele für
die Granulierungsverfahren sind das Schmelzgranulieren, das Granulieren
durch Erhitzen und das Sprühgranulieren.
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Das
erfindungsgemäße Mittel
für die
orale Verabreichung kann in Einheitsdosisformen, wie Granulaten,
Pulvern, Kapseln, Tabletten, trockenen Sirups, formuliert werden
und vorzugsweise in Form von trockenem Sirup.
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Zur
Herstellung des Mittels für
die orale Verabreichung können
gewünschtenfalls übliche Additive
für die
Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind Exzipientien,
Sprengmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Antioxidationsmittel,
Beschichtungsmittel, Farbmittel, Korrektionsmittel, Tenside und Weichmacher.
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Die
Exzipientien schließen
Mannit, Xylit, Sorbit, Maltit, Dextrose, Saccharose, Lactose, kristalline
Cellulose, kristalline Cellulose/Natriumcarboxymethylcellulose,
Calciumhydrogenphospaht, Weizenstärke, Reisstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Dextrin, α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin,
Carboxyvinylpolymeres, leichte wasserfreie Kieselsäure, Titanoxid,
Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid,
Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumaluminometasilicat, Polyethylenglykol, Triglyceride
von mittelkettigen Fettsäuren
etc. ein.
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Das
Sprengmittel schließt
niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcelllulose,
Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Crosscarmellosenatrium-A-Typ
(Ac-di-sol), Stärke,
kristalline Cellulose, Hydroxypropylstärke, teilweise vorgelatinisierte
Stärke
etc. ein.
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Das
Bindemittel schließt
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Ethylcellulose, Polyvinylalkohol,
Pullulan, vorgelatinisierte Stärke,
Agar, Tragant, Natriumalginat, Propylenglykolalginat etc. ein.
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Das
Schmiermittel schließt
Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyoxylstearat, Cetanol, Talk,
hydriertes Rizinusöl,
Saccharoseester von Fettsäuren,
Dimethylpolysiloxan, mikrokristallines Wachs, gelbes Bienenwachs,
weißes
Bienenwachs etc. ein.
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Das
Antioxidationsmittel schließt
Dibutylhydroxytoluol (BHT), Propylgallat, Butylhydroxyanisol (BHA), α-Tocopherol,
Citronensäure
etc. ein.
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Das
Beschichtungsmittel schließt
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose,
Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer,
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylsäurecopolymeres,
Celluloseacetattrimellitat (CAT), Polyvinylacetatphthalat, Schellack
etc. ein.
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Das
Farbmittel schließt
Teerfarbstoff, Titanoxid etc. ein.
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Das
Korrekturmittel schließt
Citronensäure,
Adipinsäure,
Ascorbinsäure,
Menthol etc. ein.
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Das
Tensid schließt
mit Polyoxyethylen gehärtetes
Rizinusöl,
Glycerylmonostearat, Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonpalmitat, Sorbitanmonolaurat,
Polyoxyethylenpolyoxypropylenblockcopolymere, Polysorbate, Natriumlaurylsulfat,
Macrogole, Saccharoseester von Fettsäuren etc. ein.
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Der
Weichmacher schließt
Triethylcitrat, Triacetin, Acetal etc. ein.
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Technische Verwendbarkeit
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ermöglicht
es das Mittel für
die orale Verabreichung von Arzneimitteln mit unangenehmem Geschmack,
den unangenehmen Geschmack über
einen langen Zeitraum kontinuierlich zu maskieren. Weiterhin hat
das Mittel eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit.
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Weiterhin
ergibt das erfindungsgemäße Mittel
für die
orale Verabreichung selbst dann, wenn es in Wasser suspendiert und
kontinuierlich 14 Tage lang bei Raumtemperatur gelagert wird, keinen
unangenehmen Geschmack. Es weist eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit
auf und es kann daher leicht oral Kindern in Form von trockenen
Sirups für
die Kinderheilkunde verabreicht werden.
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Beste Art und Weise der
Durchführung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung wird genauer anhand der folgenden Beispiele
und Experimente illustriert.
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Beispiel 1:
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600
g Glycerylmonostearat wurden bei etwa 100°C geschmolzen und darin wurden
100 g Eudragit E dispergiert und aufgelöst. In dem Gemisch wurden weiterhin
300 g Erythromycin dispergiert, gefolgt von einer Sprüh-Kühl-Granulierung
unter Verwendung eines Sprühtrockners
mit einer Einlasstemperatur von 80°C bei einer Rotationsgeschwindigkeit
der Drehscheibe von 20000 UpM. Dann wurden die resultierenden Körner bzw. das
resultierende Granulat einer Taumelbehandlung unterworfen und mittels
einer VG-Beschichtungseinrichtung (Firma Kikusui Manufacturing Ltd.)
bei einer Manteltemperatur von 40°C
und bei einer Drehgeschwindigkeit von 15 UpM 2 Stunden lang geschüttelt, um
etwa 950 g eines Pulvers zu erhalten, in dem das Glycerylmonostearat
in der β-Kristallform
vorlag.
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Beispiel 2:
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600
g Glycerylmonostearat wurden bei etwa 100°C geschmolzen und darin wurden
100 g Eudragit E dispergiert und aufgelöst. In dem Gemisch wurden weiterhin
300 g Clarithromycin dispergiert, gefolgt von einem Sprüh-Kühl-Granulieren
unter Verwendung eines Sprühtrockners
mit einer Einlasstemperatur von 80°C und einer Rotationsgeschwindigkeit
der rotierenden Scheibe von 20000 UpM. Dann wurden die resultierenden Körner einer
Taumelbehandlung unterworfen und mittels einer VG-Beschichtungseinrichtung
(Firam Kikusui Manufacturing Ltd.) bei einer Manteltemperatur von
40°C und
bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 15 UpM 2 Stunden lang geschüttelt, wodurch
etwa 950 g eines Pulvers erhalten wurden, in dem sich das Glycerylmonostearat
in der β-Kristallform
befand.
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Beispiel 3:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 1 wurden 300 g Sorbit, 20 g Magnesiumoxid
und 347 g Stärke
gegeben, gefolgt von einem homogenen Mischen. Das Gemisch wurde
einer Fließbettgranulierung
mit Wasser unterworfen, wodurch ein Granulat erhalten wurde.
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Beispiel 4:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 1 wurden 500 g Mannit, 15 g Magnesiumoxid
und l 52 g Stärke
gegeben, gefolgt von einem homogenen Mischen. Das resultierende
Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung mit
Wasser unterworfen, wodurch ein Granulat erhalten wurde.
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Beispiel 5:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 1 wurden 450 g Xylit, 10 g Magnesiumoxid
und 162 g Stärke
gegeben, gefolgt von einem homogenen Mischen. Das resultierende
Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung mit
Wasser unterworfen, wodurch ein Granulat erhalten wurde.
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Beispiel 6:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 2 wurden 300 g Sorbit, 300 g Mannit,
5 g Magnesiumoxid, 10 g Natriumcarboxymethylcellulose und 52 g kristalline
Cellulose gegeben, gefolgt von einem homogenen Mischen. Das resultierende
Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung
mit Wasser unterworfen, wodurch ein Granulat erhalten wurde.
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Beispiel 7:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 1 wurden 300 g Sorbit, 300 g Mannit,
10 g Natriumcarboxymethylcellulose und 47 g Stärke gegeben, gefolgt von einem
homogenen Mischen. Das resultierende Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung
unterworfen, unter Verwendung einer gesondert hergestellten Suspension
von 10 g Magnesiumoxid in Wasser als Bindemittel-Lösungsmittel,
um ein Granulat herzustellen.
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Beispiel 8:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 2 wurden 300 g Sorbit, 10 g Natriumcarboxymethylcellulose
und 347 g Stärke
gegeben, gefolgt von einem homogenen Mischen. Das resultierende
Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung
unterworfen, unter Verwendung einer gesondert hergestellten Suspension
von 10 g Magnesiumoxid in Wasser als Bindemittel-Lösungsmittel,
um ein Granulat herzustellen.
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Beispiel 9:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 2 wurden 400 g Sorbit, 229 g Xylit,
10 g Natriumcarboxymethylcellulose, 5 g Magnesiumoxid, 20 g Hydroxypropylcellulose
und 3 g Saccharinnatrium gegeben, gefolgt von einem homogenen Mischen.
Das Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung
unterworfen, unter Verwendung von Wasser als Granulierungs-Lösungsmittel,
um ein Granulat zu erhalten. Dann wurde 1 g davon in etwa 5 ml Wasser
suspendiert, wodurch ein Sirup erhalten wurde.
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Beispiel 10:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 2 wurden 300 g Sorbit, 100 g Mannit,
100 g Xylit, 100 g Maltit, 10 g Natriumcarboxymethylcellulose, 20
g Magnesiumoxid, 14 g Stärke,
20 g Hydroxypropylcellulose und 3 g Saccharinnatrium gegeben, gefolgt
von einem homogenen Mischen. Das resultierende Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung
unterworfen, unter Ver wendung von Wasser als Granulierungs-Lösungsmittel,
um einen trockenen Sirup zu erhalten, der 10% Clarithromycin enthielt.
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Beispiel 11:
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Zu
333 g des Pulvers von Beispiel 1 wurden 500 g Mannit, 20 g Magnesiumoxid,
125 g Stärke,
20 g Hydroxypropylcellulose und 2 g Natriumcarboxymethylcellulose
gegeben, gefolgt von einem homogenen Mischen. Das resultierende
Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung
mit Wasser unterworfen, wodurch ein Granulat erhalten wurde.
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Beispiel 12:
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600
g Glycerylmonostearat wurden bei etwa 100°C geschmolzen und 100 g Eudragit
E wurden darin dispergiert und aufgelöst. In dem Gemisch wurden weiterhin
300 g Erythromycin dispergiert, gefolgt von einer Sprüh-Kühl-Granulierung
unter Verwendung eines Sprühtrockners
mit einer Einlasstemperatur von 80°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit
der rotierenden Scheibe von 20000 UpM. Dann wurde das resultierende Granulat
einer Taumelbehandlung unterworfen und in einer VG-Beschichtungseinrichtung
(von der Firma Kikusui Manufacturing Ltd.) bei einer Manteltemperatur
von 45°C
bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 15 UpM eine Stunde lang geschüttelt, wodurch
etwa 950 g eines Pulvers erhalten wurden, in dem sich das Glycerylmonostearat
in der β-Kristallform
befand. Zu 333 g des resultierenden Pulvers wurden 300 g Sorbit,
300 g Mannit, 10 g Natriumcarboxymethylcellulose und 47 g Stärke gegeben,
gefolgt von einem homogenen Mischen. Das resultierende Gemisch wurde
einer Fließbettgranulierung
unterworfen, wobei eine gesondert hergestellte Suspension von 10
g Magnesiumoxid in Wasser als Bindemittel-Lösungsmittel eingesetzt, um
ein Granulat zu erhalten.
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Beispiel 13:
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600
g Glycerylmonostearat wurden bei etwa 100°C geschmolzen und 100 g Eudragit
E wurden darin dispergiert und aufgelöst. In dem Gemisch wurden weiterhin
300 g Erythromycin dispergiert, gefolgt von einer Sprüh-Kühl-Granulierung
unter Verwendung eines Sprühtrockners
mit einer Einlasstemperatur von 70°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit
der rotierenden Scheibe von 15000 UpM. Dann wurde das Granulat einer Taumelbehandlung
unterworfen und in einer VG-Beschichtungseinrichtung (von der Firma
Kikusui Manufacturing Ltd.) bei einer Manteltemperatur von 35°C bei einer
Rotationsgeschwindigkeit von 15 UpM 3 Stunden lang geschüttelt, wodurch
etwa 950 g eines Pulvers erhalten wurden, in dem sich das Glycerylmonostearat
in der β-Kristallform
befand. Zu 333 g des resultierenden Pulvers wurden 300 g Mannit,
10 g Natriumcarboxymethylcellulose und 347 g Stärke gegeben, gefolgt von einem
homogenen Mischen. Das resultierende Gemisch wurde einer Fließbettgranulierung
unterworfen, wobei eine gesondert hergestellte Suspension von 10
g Magnesiumoxid in Wasser als Bindungslösungsmittel eingesetzt wurde,
um ein Granulat zu erhalten.
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Kontrollbeispiel 1:
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600
g Glycerylmonostearat wurden bei etwa 100°C geschmolzen und darin wurden
100 g Eudragit E dispergiert und aufgelöst. In dem Gemisch wurden weiterhin
300 g Erythromy cin dispergiert, gefolgt von einer Sprüh-Kühl-Granulierung
unter Verwendung eines Sprühtrockners
mit einer Einlasstemperatur von 80°C bei einer Rotationsgeschwindigkeit
der rotierenden Scheibe von 20000 UpM, wodurch etwa 950 g eines
Pulvers erhalten wurden, in dem sich das Glycerylmonostearat in
der α-Kristallform
befand.
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Kontrollbeispiel 2:
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Zu
333 g des Pulvers des Kontrollbeispiels 1 wurden 300 g Sorbit, 20
g Magnesiumoxid und 347 g Stärke
gegeben, gefolgt von einem homogenen Mischen. Das Gemisch wurde
einer Fließbettgranulierung
mit Wasser unterworfen, wodurch ein Granulat erhalten wurde.
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Experiment 1:
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[Testpräparate]
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Mittel
für die
orale Verabreichung, die in den Beispielen 1 und 3 bis 13 sowie
in den Kontrollbeispielen 1 und 2 erhalten worden waren.
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[Testmethode]
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2
g jedes Mittels, suspendiert in 5 ml Wasser, wurden bei Raumtemperatur
gelagert und oral 10 gesunden Erwachsenen verabreicht, um einen
bitteren Geschmack zu beurteilen. Die Messung wurde unmittelbar
nach der Herstellung nach 3 Tagen, nach 7 Tagen und nach 14 Tagen
durchgeführt
und die Beurteilung wurde unmittelbar nach der Verabreichung nach
einer Minute und nach 10 Minuten durchgeführt. Die Jury beurteilte nach
den folgenden 5 Punkten gemäß der folgenden
Skala: 0 = kein bitterer Geschmack erkennbar, 1 = ein leicht bitterer
Geschmack erkennbar, 2 = bis zu einem gewissen Ausmaß ein bitterer
Geschmack erkennbar, 3 = ein bitterer Geschmack erkennbar, 4 = ein
tolerierbarer bitterer Geschmack erkennbar und 5 = ein nicht tolerierbarer
bitterer Geschmack erkennbar.
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[Ergebnisse]
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Die
Ergebnisse sind als mittlere Beurteilung des Geschmacks von 10 Erwachsenen
in der unten stehenden Tabelle 1 zusammengestellt. Es wurde gefunden,
dass das in jedem der Beispiele erhaltene Mittel den bitteren Geschmack über einen
langen Zeitraum besser maskierte, als die entsprechenden Präparate der
Kontrollbeispiele.
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Experiment 2:
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[Testpräparate]
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Mittel
für die
orale Verabreichung, die in den Beispielen 1 und 3 bis 13 erhalten
worden waren.
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[Testmethode]
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Der
Auflösungstest
von jeweils 1 g der Mittel erfolgte nach der Methode des Japanischen
Arzneibuches, 11. Auflage, unter Verwendung einer Essigsäurepufferlöslung (pH
4,0) als Auflösungsmedium
bei einer Paddelrotationsgeschwindigkeit von 100 UpM. Die Auflösungsgeschwindigkeit
nach 10 Minuten wurde bestimmt.
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[Ergebnisse]
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 unten stehend zusammengestellt. Jedes
Mittel der Beispiele zeigte ein gutes Auflösungsverhältnis. Tabelle
2