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Diese Erfindung bezieht sich auf
pharmazeutische Zusammensetzungen, die zum Anästhesieren von intakter Menschenhaut
nützlich
sind. Genauer bezieht sie sich auf filmbildende Zusammensetzungen,
die Amethocain (2-Dimethylaminoethyl
Paraaminobenzoat) enthalten.
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Topische, Amethocain enthaltende
Zusammensetzungen sind im Fach dafür bekannt, dass sie effektive
lokale Anästhesie
intakter, gesunder Haut bereitstellen. Das lokale Anästhetikum
muss der Hautoberfläche im
Wesentlichen in seiner ungeladenen, lipophilen Form verabreicht
werden, so dass es die äußere lipophile Hautgrenze,
das Stratum corneum, durchdringt, um die Barunterliegenden Schmerzrezeptoren
innerhalb der Hautstruktur zu erreichen und zu desensibilisieren.
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Das Britische Patent Nr. 2,163,956
offenbart wässrige
Gelzusammensetzungen, die Amethocain in Dispersion als seine freie
Base enthalten. Unter diesen Bedingungen wird der Schmelzpunkt von
Amethocainbase von ungefähr
41°C auf
ungefähr
30°C gesenkt.
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Derartige Zusammensetzungen erfahren
daher einen Phasenübergang
von einer festen zu einer öligen
flüssigen
Medikamentdispersion, wenn sie auf Menschenhaut appliziert werden,
deren Temperatur typischerweise 32°C ist. Dieser Phasenübergang
ist ein integraler Teil des Wirkungsmechanismus dieser Zusammensetzungen,
wie in Woolfson, A. D. und McCafferty, D. F. Percutaneous local
anaesthesia: Drug release characteristics of the amethocaine phase-change
system. International Journal of Pharmaceutics, Band 94, Seiten
75–80
(1993) offenbart ist.
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Amethocain-Gelzusammensetzungen dieser
Art produzieren ausreichend lokale Anästhesie intakter gesunder Haut,
um sie unempfindlich gegenüber
dem Eindringen einer Nadel und anderen chirurgischen Vorgängen zu
machen. Derartige Zusammensetzungen weisen hinsichtlich Benutzerfreundlichkeit
und Anfälligkeit
für chemische
Zersetzung des aktiven Inhaltstoffs die folgenden Nachteile auf:
- (1) Da die offenbarten Zusammensetzungen wässrige Gele
sind, müssen
sie über
die intakte Hautoberfläche
an der Applikationsstelle verteilt werden. Dies führt zu einem
variablen Bereich Haut, der mit jeder Applikation überzogen
wird.
- (2) Der Prozess des Verteilens des Gels auf der Haut ist umständlich und
unsauber.
- (3) Derartige Gele eignen sich nicht besonders zur Eigenapplikation,
besonders wenn große
Bereiche überzogen
werden sollen, zum Beispiel beim Anästhesieren eines Hautbereichs,
der zur nachfolgenden Verwendung bei Spalthautlappentransplantation
entnommen werden soll.
- (4) Die Gelzusammensetzungen müssen nach dem Applizieren des
Gels auf die Hautstelle mit einem geeigneten separaten Verband bedeckt
werden. Dies führt
zu einem unansehnlichen Bereich auf der Haut während der Behandlung, mit dem
Risiko, dass das Gel von den Seiten des bedeckenden Verbands herausquillt
und mit Kleidung oder anderen Hautbereichen in Kontakt kommt.
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Die Internationale Patentanmeldung
Nr. PCT/GB92/00170 offenbart weitere Gelzusammensetzungen, die Amethocain
enthalten und zur perkutanen anästhetischen
Verwendung auf intakter gesunder Haut geeignet sind. Diese Zusammensetzungen
beanspruchen verbesserte Stabilität im Gegensatz zu denen, die
im Britischen Patent Nr. 2,163,956 offenbart sind, durch Bereitstellen
einer Salzkomponente, so dass die Löslichkeit von Amethocainbase
in dem wässrigen
Gelbindemittel mit einer gleichzeitigen Reduktion der Geschwindigkeit der
alkalischen Hydrolyse der Lösungskomponente
des Medikaments reduziert wird. Der pH-Wert der Medikamentendispersion
wird ebenfalls vorzugsweise durch Erzeugen der freien Basenform
von Amethocain aus dessen Salz, Amethocainhydrochlorid, in situ,
unter 8 gehalten.
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Das Vereinigte Staaten Patent Nr.
1,108,837 offenbart ein blattähnliches
Material einer wasserlöslichen,
filmbildenden Verbindung oder Zusammensetzung, das ein darin einbezogenes
lokales Anästhetikum, am
typischsten von der Lidocain Art, aufweist, aber auch die Verwendung
von esterartigen lokalen Anästhetika wie
beispielsweise Amethocain einbezieht. Diese filmbildende Verbindung
oder Zusammensetzung hält
das lokale Anästhetikum
in Lösung
innerhalb der so gebildeten Matrix, oder als eine äußerst feine
oder kolloidale Dispersion. Es ist ein Aspekt dieser Erfindung,
dass die blattähnliche
lokale anästhetische
Zusammensetzung als eine Alternative zur Infiltrierung des aktiven
lokalen anästhetischen
Inhaltsstoffs durch Verwendung einer Injektionsnadel vorgesehen
ist. Es gibt keine Lehre darüber,
dass diese Zusammensetzungen intakte Haut über den perkutanen Weg anästhesieren
können,
da die Zusammensetzungen der Erfindung zur Applikation auf Schleimhautepithelien
oder beschädigen
Haut vorgesehen sind, wo keine Stratum corneum-Grenze vorhanden
ist. In einem weiteren Aspekt der Erfindung ist offenbart, dass
die filmbildende Verbindung wasserlöslich sein sollte, wobei die
Abgabe von aktivem Mittel von der anfänglichen Auflösung des
blattähnlichen
Materials abhängt.
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Die Britische Patentanmeldung Nr.
9219079.2 offenbart Einheitsdosis-Filmzusammensetzungen aus Amethocain,
die zur Produktion von perkutaner Anästhesie intakter Menschenhaut
geeignet sind. Die Offenbarung umgreift ein Amethocain enthaltendes
hydrophiles Gel, das zu einer Film-Konsistenz getrocknet ist. Der
Film muss gründlich
und direkt benetzt werden, um den Amethocain-Phasenübergang
zu aktivieren.
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Geeignete Kleber zum Befestigen der
nicht oder wenig an Menschenhaut anhaltenden klebenden Filme sind
im Fach bekannt. Derartige Kleber sind von druckempfindlicher Art.
Druckempfindliche Kleber können auf
herkömmliche
Weise durch Verbinden eines Elastomers mit einem klebrig machenden
Harz produziert werden oder alternativ durch die Verwendung von
Polymeren, die von sich aus druckempfindlich sind, wie beispielsweise
die Polyacrylat- und Polyvinylether-Kleber. Ein Nachteil von druckempfindlichen
Klebern ist, dass Klebkraft verloren geht oder im Wesentlichen reduziert
wird, wenn das Substrat und/oder die Umgebung nass ist. Der Verlust
der Klebkraft beruht in diesen Fällen
darauf, dass der Kleber Feuchtigkeit absorbiert und sich aufbläht. Dadurch
löst sich
der Film von der Hautoberfläche
ab. Zusätzlich
wirkt Wasser effektiv als ein Gleitmittel zwischen Haut und druckempfindlichem
Kleber, wobei es die Entwicklung voller Haftfestigkeit verhindert und
zu unmittelbarem oder schnellem Haftversagen führt. Die Eigenschaften herkömmlicher,
druckempfindlicher Kleber, die im Fach bekannt sind, können in
Satas, D (Herausgeber): Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive
Technology, Van Nostrand Reinhold, New York, 1982, gefunden werden.
Es wird dem Fachmann daher ersichtlich sein, dass perkutane anästhetische
Zusammensetzungen aus Amethocain, die die Anwesenheit von Wasser
erfordern, um den für
die Freisetzung von Medikamenten wichtigen Fest-Flüssig-Phasenüberang zu
aktivieren, mit der Verwendung von derartigen druckempfindlichen
Klebern zum Befestigen der Amethocain-Zusammensetzungen an intakter, gesunder
Menschenhaut im Wesentlichen inkompatibel sind.
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Durch Wasser aktivierte Kleber sind
im Fach seit einiger Zeit bekannt.
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Diese sogenannten „Wet Stick"-Kleber oder Biokleber
sind bei der Formulierung neuartiger Medikamentenabgabesysteme verwendet
worden. Zahlreiche Beispiele können
in Park et al. (1987) Bioadhesive Hydrogels. In: Peppas (Hrsg.)
Hydrogels in Medicine and Pharmacy, Band III. CRC Press, Boca Raton,
Florida, und auch in Duchene et al., Pharmaceutical and Biomedical
Aspects of Bioadhesive Systems for Drug Administration, Drug Development
and Industrial Pharmacy, Band 14, Seiten 283–318 (1988) gefunden werden.
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Biokleber-Filme für Medikamentenabgabeapplikationen
sind im Fach seit einiger Zeit bekannt. Derartige mit Medikamenten
beladene Filme sind hauptsächlich
zur Applikation auf nassen Schleimhautepithelien statt auf intakter
gesunder Haut angelegt. In derartigen Fällen umfasst der Prozess des
Klebens Wechselwirkung mit einer bedeckenden Schicht Muzin. Zum
Kleben von Haut ist Muzin nicht vorhanden, und der Prozess des Klebens
ist im Wesentlichen anders. Herkömmlicherweise
weisen Biokleber die Nachteile auf, dass sie verglichen mit denen
der druckempfindlichen Art Aktivierung durch Wasser benötigen. Ästhetisch
nicht akzeptierbare klebrige Rückstände bleiben
oft zurück,
wenn Zusammensetzungen, die akzeptables Kleben an der Haut aufweisen,
nachfolgend von der Hautstelle entfernt werden. Derartige Zusammensetzungen
neigen dazu, die Freisetzung von Medikamenten durch ihre hohe Mikro-Viskosität zu verzögern.
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Biokleber-Zusammensetzungen, die
aktive Arzneimittel einschließlich
lokaler Anästhetika
zur Verhinderung von kutanen Schmerzen enthalten, sind in der Internationalen
Patentanmeldung Nr. PCT/US92/01730 an Mantelle offenbart. Derartige
Zusammensetzungen erfordern das Einbeziehen eines nicht-wässrigen
Lösungsmittels
für die
Arzneimittel, so dass die Arzneimittel nicht in kristalliner Form
vorliegen. Des Weiteren ist angegeben, dass es für lokale Anästhetika wünschenswert ist, sowohl deren
wasserlösliche
Salz- als auch deren nicht wasserlösliche freie Basenform in die
Zusammensetzungen einzuschliessen. Eine derartige Lehre widerspricht
der bekannten und einzigen Wirkungsweise des Systems des Phasenüberangs
von Amethocain für
perkutane lokale Anästhesie,
wie in Woolfson, A. D. und McCafferty, D. F. Percutaneous local
anaesthesia: Drug release characteristics of the amethocaine phase-change system, International
Journal of Pharmaceutics, Band 94, Seiten 75–80 (1993) offenbart. Es ist
eine Voraussetzung dieses Systems, dass jedes Lösungsmittel außer Wasser
ausgeschlossen ist und dass Amethocain im Wesentlichen als eine
feste Kristallindispersion in einem wässrigen Medium vorhanden ist,
um den Phasenübergang
von fest zu flüssig
zu erleichtern. Im Folgenden sollen derartige „Wet Stick"-Kleber oder Biokleber als durch Wasser
aktivierbare Kleber bezeichnet werden.
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Die Internationale Patentanmeldung
Nr. WO-A-8809169 beschreibt Amethocain-Zusammensetzungen in einer
festen Matrix, hauptsächlich
Filme aus hydrophilem synthetischem Kunststoffmaterial, die direkt auf
die Haut appliziert werden können.
Die Filme besitzen jedoch keine Kleber-Eigenschaften.
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Die Japanische Patentanmeldung Nr.
JP-A-1272521 beschreibt das Einbeziehen von zum Beispiel narkotischen
Materialien in Kleberschichten, beschreibt aber nicht die Verwendung
von „Wet
Stick"-Klebern oder von
durch Wasser aktivierbaren, physiologisch aktiven Komponenten.
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Die Internationale Patentanmeldung
Nr. WO 92/16202 beschreibt ein perkutanes anästhetisches Liefersystem, das
eine mit der Haut vereinbare Stützschicht,
ein Amethocain tragendes Material und eine Schicht, die eine geringe
oder keine Tendenz aufweist, Amethocain zwischen der Stützschicht
und einer Schicht Amethocain tragenden Materials zu absorbieren,
beinhaltet. Die Stützschicht
kann mit Kleber beschichtet sein, so dass sie an die Haut eines
Patienten angeklebt werden kann, die Verwendung von „Wet Stick"-Klebern wird aber
nicht erwähnt.
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Die Europäische Patentanmeldung Nr. EP-A-0223524
beschreibt die Verwendung von Polycarbonsäure und/oder Polycarbonsäure-Anhydrid,
um ein filmartiges Klebermaterial zu produzieren, das ein darin
dispergiertes pharmazeutisches Medikament aufweisen kann. Die Verwendung
von Amethocain und/oder die Verwendung von „Wet Stick"-Klebern
wird nicht erwähnt.
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Herkömmliche Amethocain-Formulierungen
des Stands der Technik können
ebenfalls den Nachteil aufweisen, dass sie nicht als eine Einheitsdosis-Zusammensetzung
so verabreicht werden können,
dass eine identische Menge des aktiven Inhaltsstoffs bei jeder Applikation
appliziert wird. Einheitsdosis-Zusammensetzungen sind im Fach dafür bekannt,
dass sie hinsichtlich Patienten-Compliance und Patienten-Sicherheit Vorteile
bieten.
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Dementsprechend ist es ein neuartiger
Aspekt der vorliegenden Erfindung, eine Amethocain-Zusammensetzung
bereitzustellen, in der das Amethocain in einer kristallinfreien
Basenform vorliegt und in einer durch Wasser aktivierbaren Klebematrix,
die an nasser, intakter, gesunder Menschenhaut ankleben kann, dispergiert
ist, welche mindestens ein filmbildendes Klebepolymer beinhaltet,
und wobei die Zusammensetzung mit einer Wasser undurchlässigen Stützschicht
versehen ist, die an die Amethocain-Zusammensetzung durch einen
intermediären Übertragungskleber
laminiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass
- a)
das Polymer ein Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Methylvinylether
ist, und
- b) der intermediäre Übertragungskleber
ein druckempfindlicher Kleber ist.
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Die Zusammensetzungen der Erfindung
sind vor der Aktivierung durch Wasser der durch Wasser aktivierbaren
Klebematrix im Allgemeinen selbst nicht klebend. Derartige Zusammensetzungen
sind im Allgemeinen in der Form eines im Wesentlichen trockenen
Films oder einer im Wesentlichen trockenen filmartigen Form. Mit
dem Begriff im Wesentlichen trocken ist ausreichend getrocknet gemeint,
so dass der von Amethocain in der Anwesenheit von Wasser durchlaufene
Phasenübergang
nicht durchlaufen wird.
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Die Zusammensetzungen der Erfindung
werden im Allgemeinen direkt an nasser, intakter gesunder Menschenhaut
ankleben und können
effektive perkutane Anästhesie
der behandelten Stelle produzieren. Die durch Wasser aktivierbare
Klebematrix ist vorzugsweise nicht wasserlöslich. Bei der Verwendung kann
entweder die Haut des Patienten oder die Amethocain-Zusammensetzung
der Erfindung selbst (oder beides) vor der Applikation der Zusammensetzung
benetzt werden.
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Es ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung, dass die Amethocain-Zusammensetzungen vor der Verwendung
durch die Anwesenheit von Wasser auf der Haut aktiviert werden können, wobei
eine derartige Aktivierung, die simultan den Phasenübergang
von Amethocain erzeugt, eine wesentliche Voraussetzung für die Freisetzung
von Medikamenten und konsequente effektive klinische Leistung ist,
und ausreichend Klebkraft bei der Film-Zusammensetzung, so dass
sie sicher an der erforderlichen intakten gesunden Hautstelle angebracht
werden kann. Alternativ kann die Zusammensetzung selbst vor der
Applikation auf die Haut benetzt werden.
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Es ist noch ein weiterer Aspekt der
vorliegenden Erfindung, dass die Amethocain-Zusammensetzungen mindestens
ein filmbildendes, durch Wasser aktivierbares Klebepolymer enthalten.
Derartige durch Wasser aktivierbare Klebepolymere sollten in einer
geringeren Konzentration als der, die Freisetzung von Medikamenten
aus der durch Wasser aktivierten Zusammensetzung verzögern würde, vorliegen,
eine oder mehrere im Wesentlichen nicht durch Wasser aktivierbare
Klebepolymer-Komponenten.
Der Zweck der im Wesentlichen nicht durch Wasser aktivierbaren Klebepolymer-Komponente
ist, die Integrität
des Films zu verbessern, ohne die Freisetzung von Medikamenten oder
die Klebkraft zu beeinflussen, um die Stelle der durch Wasser aktivierbaren
Kleberschicht während
einer Herstellungsbeschichtungsmaßnahme zu ermöglichen
und um die vollständige
Benetzung der Amethocain-Zusammensetzung während der Verwendung zu unterstützen, wodurch
simultan die Mechanismen von Klebkraft und Freisetzung von Medikamenten
aktiviert werden.
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Die Amethocain-Zusammensetzungen
können
durch ihre durch Wasser aktivierte Klebkraft sicher am Platz untergebracht
an der Hautstelle zurückbleiben,
können
aber leicht durch eine Abziehbewegung von der Haut entfernt werden,
wobei ein derartiges Entfernen zu einem minimalen, mit Wasser abwaschbaren
und anästhetisch
akzeptablen Rückstand
führt,
der an der Stelle zurückbleibt.
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Es ist ein weiterer zusätzlicher
Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass die Amethocain-Zusammensetzungen
mit einer Wasser undurchlässigen
Stützschicht
versehen sind. Die Wasser undurchlässige Stützschicht in Verbindung mit
der Amethocain-Zusammensetzung bildet ein integriertes perkutanes
anästhetisches Pflasterversorgungssystem.
Der Zweck der Stützschicht
ist unter anderem die durch Wasser aktivierte Amethocain-Zusammensetzung von
der Umgebung zu isolieren, während
das System verwendet wird, und das Austrocknen der Amethocain-Zusammensetzung
zu verhindern. Die Stützschicht
muss daher für
Amethocain undurchdringbar sein, um sicherzustellen, dass die effektive,
in der durch Wasser aktivierbaren Klebematrix dispergierte Amethocainmenge
während
der Lagerung nicht durch allmähliche
Amethocainmigration in die Stützschicht
reduziert wird.
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Es ist noch ein weiterer zusätzlicher
Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass die Stützschicht an die Amethocain-Zusammensetzung
laminiert sein kann. Die Stützschicht
und die Amethocain-Zusammensetzung können durch einen intermediären Übertragungskleber
laminiert sein. Der intermediäre Übertragungskleber kann
ein druckempfindlicher Kleber sein. Der Übertragungskleber ist nicht
der Haut ausgesetzt, bildet aber einen integralen Teil der gesamten
Pflasterstruktur.
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Es ist ein immer noch weiterer zusätzlicher
Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass die integrierten perkutanen
anästhetischen
Pflasterzusammensetzungen hochflexibel und im Wesentlichen dünn oder
ultradünn
sind, so dass sie sich unregelmässigen
Hautoberflächen
leicht angleichen können.
Das Pflaster kann außerdem
in Blättern
verschiedener Formen/Größen produziert
werden und vor der Verwendung für
Bereiche, z. B. um das Auge oder Ohr herum, geschnitten werden.
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Es wird dem Fachmann ersichtlich
sein, dass die Erfindung eine Reihe durch Wasser aktivierbare Klebepolymere
umgreift, deren Eigenschaften sich an die spezifischen Anforderungen
der Erfindung anpassen, zusammen mit einer Reihe von im Wesentlichen
nicht durch Wasser aktivierbaren Klebepolymeren, deren Eigenschaften
sich ebenfalls an die Anforderungen der Erfindung anpassen. Es wird
ebenfalls ersichtlich sein, dass die Erfindung ferner die Verwendung
von im Fach bekannten filmmodifizierenden Komponenten wie beispielsweise
pharmazeutisch akzeptable Weichmacher umgreift.
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Ein besonders bevorzugtes durch Wasser
aktivierbares Klebepolymer der Erfindung ist ein Copolymer aus Maleinsäureanhydrid
und Methylvinylether, das in einer Reihe von Sorten im Handel unter
dem Markennamen Gantrez (Markenzeichen) von Gaf Corporation erhältlich ist.
Besonders bevorzugte im Wesentlichen nicht durch Wasser aktivierbare
Klebepolymer-Komponenten der Erfindung sind Hydroxyethylcellulose
oder Natriumcarboxymethylcellulose, z. B. vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose.
Ein besonders bevorzugter pharmazeutisch akzeptabler Weichmacher
ist Glyzerin.
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Gemäß der Erfindung stellen wir
daher eine Amethocain-Zusammensetzung
bereit, in der das Amethocain in einer kristallinfreien Basenform
vorliegt und in einer Matrix dispergiert ist, die ein Maleinsäureanhydrid
und ein Methylvinylether-Copolymer und Hydroxyethylcellulose beinhaltet.
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Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
kann zwischen 1 und 5 Gewicht/Gewicht und vorzugsweise zwischen
1,5 und 2,5 Gewicht/Gewicht der im Wesentlichen durch Wasser aktivierbaren
Klebepolymer-Komponente enthalten. Die Zusammensetzungen können ebenfalls
zwischen 1 und 5% Gewicht/Gewicht und vorzugsweise zwischen 1,5
und 2,5% Gewicht/Gewicht der im Wesentlichen nicht durch Wasser
aktivierbaren Klebepolymer-Komponente enthalten. Zusätzlich können die
Zusammensetzungen optional zwischen 0,5 und 2 Gewicht/Gewicht eines
pharmazeutisch akzeptablen Weichmachers enthalten. Die Zusammensetzungen
können
ebenfalls zwischen 0,5% und 5% Gewicht/Gewicht, aber vorzugsweise
zwischen 1 und 2,5 Gewicht/Gewicht Amethocainbase enthalten. Es
wird dem Fachmann ersichtlich sein, dass der pH-Wert der endgültigen filmartigen Zusammensetzung
so sein sollte, dass ausreichend Amethocain in der freien Basenform
vorliegt, um effektives Durchdringen der Hautgrenzenstruktur zu
ermöglichen.
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Gemäß einem weiteren Merkmal der
Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Herstellung einer Amethocain-Zusammensetzung
wie eingangs beschrieben bereit, das Folgendes beinhaltet:
Einstellen
des pH-Werts einer wässrigen
Dispersion eines durch Wasser aktivierbaren Klebepolymers auf einen
pH-Wert größer als
7;
Zugeben einer Amethocain freien Base zu der gepufferten
Dispersion; und
Trocknen der Amethocain-Zusammensetzung.
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Wir stellen ebenfalls die Verwendung
von Amethocain, z. B. Amethocain freier Base, bei der Herstellung
einer Amethocain-Zusammensetzung wie eingangs beschrieben bereit.
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Wir stellen ferner ein Verfahren
zur perkutanen Anästhesie
bereit, das das Benetzen einer Amethocain-Zusammensetzung oder eines
Pflastersystems wie eingangs beschrieben und das nachfolgend das
Ankleben der Zusammensetzung oder des Pflasters an die Haut eines
Patienten beinhaltet.
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Alternativ kann das Verfahren der
perkutanen Anästhesie
zuerst das Benetzen der Haut eines Patienten und nachfolgend das
Ankleben der Amethocain-Zusammensetzung oder des Pflasters wie eingangs
beschrieben an die benetzte Region der Haut des Patienten beinhalten.
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Die Ausführungsform der Erfindung wird
nun mit Bezugnahme auf 1 dargestellt,
die ein Querschnitt eines Pflasters gemäß der Erfindung ist.
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Mit Bezugnahme auf 1 beinhaltet ein Pflaster (2)
einen Release-Liner (1), der mit einem trockenen Amethocain-Gelfilm
(3) beschichtet ist, wie eingangs beschrieben. Der trockene
Film (3) ist mit einer Stützschicht (5) eines
metallisierten Folienstreifens bedeckt, dessen Stützschicht
optional mit einem pharmazeutischen Stufen-Übertragungskleber (4)
auf der trockenen Film(3)-Seite der Stützschicht (5) versehen
ist. Die Stützschicht
(5) erstreckt sich über
die Kante (7) des trockenen Films (3) hinaus,
um einen Abziehstreifen (6) bereitzustellen.
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Beispiel 1
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Stufe 1: Vorbereitung
des Gels
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Das Gantrez (Markenzeichen) AN-139
Copolymer wurde zu einer ausreichenden Quantität vorgeheizten Wassers (95–99°C) zugegeben,
um eine endgültige
Polymerkonzentration von 2% Gewicht/Gewicht zu produzieren. Das
Wasser wurde bei einer Geschwindigkeit gerührt, die ausreichend war, um
einen schnell wirbelnden Strudel zu produzieren, und das Copolymer
wurde langsam in den Strudel gesiebt, so dass das Pulver benetzt
und dispergiert wurde. Die Temperatur wurde durch die Verwendung
eines Wasserbads oder eines anderen geeigneten Erhitzungsmechanismus
gehalten.
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Die bei 95–99°C gehaltene Aufschlämmung wurde
bei hoher Geschwindigkeit gerührt,
bis eine vollständige
Auflösung
erreicht war, angezeigt durch eine Abnahme der Viskosität und eine
Veränderung
der Erscheinung von milchig weiß zu
durchsichtig. Durch Verdunsten verlorenes Wasser wurde bei Raumtemperatur durch
leichtes Rühren
ersetzt.
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Die resultierende Gantrez (Markenzeichen)
AN-139 Lösung
wies einen pH-Wert
von ungefähr
1,5 auf. Die oben genannte Reaktion brauchte etwa 20 Minuten bis
zu ihrer Beendigung.
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Das Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurde
ermöglicht
und der pH-Wert wurde dann auf pH-Wert 9 mit 30% Natriumhydroxid
(3,1 ml in 100 g Lösung)
eingestellt, und langsam und tropfenweise unter kontinuierlichem
Rühren
zugegeben.
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Die Lösung wurde schnell gerührt, während Hydroxyethylcellulose
(Natrosol (Markenzeichen) 250 HHX-Pharm von Aqualon) langsam in
ausreichender Quantität
zugegeben wurde, bis eine komplette Lösung erreicht worden war, um
eine endgültige
Konzentration von 1,5 Gewicht/Gewicht zu ergeben. Glyzerin wurde dann
in ausreichender Quantität
zugegeben, um eine endgültige
Konzentration von 1 Gewicht/Gewicht zu ergeben.
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Amethocainbase (ausreichend, um eine
endgültige
Konzentration von 1 Gewicht/Gewicht zu ergeben) wurde dann zu der
Lösung
zugegeben und durch leichtes Erhitzen des Reaktionsgefässes in
die Lösung schmelzen
gelassen. Sobald sich die Amethocainbase vollständig aufgelöst hatte, wurde die Lösung gründlich gerührt und
dann auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen, um ein gießbares
Amethocain-Gel zu ergeben.
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Stufe 2: Filmbildung
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Eine Gußform wurde konstruiert, bestehend
aus einer Glasplatte, auf der ein Release-Liner mit der abgebenden
Oberfläche
nach oben platziert war. Ein Beispiel für einen geeigneten Release-Liner
ist ein fluorierter Polyestervliesstoff, der im Handel von der 3M
Company als Typ 9747 erhältlich
ist. Dieser wurde leicht mit Wasser benetzt, um dem Liner beim Ankleben
an die Glasplatte behilflich zu sein.
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Ein Bereich (von z. B. 12 cm mal
4 cm (d. h. zum Ergeben von 4 Pflastern, jedes 4 cm auf 3 cm)) wurde von
einer 3 mm tiefen Plastikschablone umgeben. Diese Schablone wurde
an die Glasplatte geklebt.
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Das Gel von Stufe 1 (10 g) wurde
dann in die Mitte der Gußform
gegossen, gleichmässig
verteilt und das Ganze unter Vakuum platziert, um Luftblasen zu
entfernen. Das entlüftete
Gel wurde unter Umgebungsbedingungen an der Luft oder alternativ
in einem sich bewegenden Luftstrom bei 60°C in einem Trockentunnel trocknen
gelassen.
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Als eine Alternative zu diesem Vorgang
kann der Release-Liner vor dem Trocknen direkt mit dem Gel mit einem
Messer oder mit einer Rolle beschichtet werden. Es wird dem Fachmann
ersichtlich sein, dass Filmbildung folglich durch die Applikation
entweder eines Ansatzes oder durch einen kontinuierlichen Prozess
erreicht werden kann. Die produzierte Filmschicht weist ausreichend
Integrität
auf, um von dem Release-Liner abgezogen und, falls erforderlich
wieder aufgerollt zu werden. Die Dicke dieser Schicht lag zwischen
30 und 300 μm,
aber am besten zwischen 50 und 100 μm.
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Der Film wurde analysiert:
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Stufe 3: Aufbau des Pflasters
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Der trockene Amethocainfilm von Stufe
1 wurde an einem geeigneten Übertragungskleber
angebracht, wie beispielsweise dem Acrylatmaterial, das in Blattform,
im Handel von 3M Company als Co-Tran Pharmaceutical Grade Transfer
Adhesive Nr. 9871 erhältlich
ist. Als Alternative kann die Stützschicht
oder eine Seite des Films selbst mit dem Übertragungskleber mit einem
Messer oder mit einer Rolle beschichtet werden.
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Sobald diese gleichmäßig angebracht
war, wurde die verbleibende Freisetzungsschicht des Übertragungsklebers
entfernt und eine metallisierte Folienstützschicht angebracht. Ein Beispiel
für eine
geeignete Stützschicht
ist ein metallisierter Polyestervliesstoff, der im Handel von 3M
Company als Scotchpak Typ 1109 erhältlich ist. Ein geeigneter
unbeschichteter Streifen der Stützschicht
kann als ein typischerweise 5 mm breiter Abziehstreifen zurückgelassen
werden.
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Das Pflaster kann auf jede geeignete
Größe zugeschnitten
werden, abhängig
von der beabsichtigten klinischen Applikation, und kann einzeln
in einer hitzeversiegelten Folie mit einem Medikamenten undurchlässigen inneren
Liner verpackt sein.
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Beispiel 2
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Ein Beispiel eines integrierten,
durch Wasser aktivierten Amethocain Pflastersystems, das gemäß Beispiel
1 vorbereitet wurde, wurde auf seine perkutane anästhetische
Wirksamkeit gemäß des in
Woolfson, A. D., McCafferty, D. F., McClelland, K. H. & Boston, V. Concentration-response
analysis of percutaneous local anaesthetic formulations. British
Journal of Anaesthesia, Band 61, Seiten 589–592 (1988) beschriebenen Nadelstich-Verfahrens
getestet. Achtzehn erwachsene Freiwillige im Alter zwischen 19 und
33 Jahren applizierten das Pflaster auf einem Bereich gesunder,
intakter Haut auf dem Unterarm, an der oder in der Nähe der anterioren
Fossa cubitalis, die vorher benetzt worden war. Das Pflaster wurde
in jedem Fall 30 Minuten lang appliziert, wonach es entfernt
wurde, wobei der behandelte Bereich zur Anästhesie abgegrenzt und festgelegt
wurde. Alle Freiwilligen beschrieben völlige Anästhesie bei der Nadelstichprobe
mit einer mittleren Einsatzzeit von 44 Minuten und einer Standardabweichung
von 6,7 Minuten.