DE69621785T2

DE69621785T2 - Flüssige wässrige arzneimittel, die natriumalginat und kaliumhydrogencarbonat enthalten

Info

Publication number: DE69621785T2
Application number: DE69621785T
Authority: DE
Inventors: Frederick Field
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1995-03-03
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2016-02-17
Also published as: CZ274997A3; ES2174054T3; ZA961517B; AU696480B2; MX9706661A; WO1996027368A1; EP0813407A1; JPH11501044A; PT813407E; AU4724496A; NZ301749A; CN1123337C; EP0813407B1; PL184245B1; ATE218853T1; NO316207B1; DE69621785D1; GB9504599D0; PL322044A1; TR199700891T1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von gießbaren flüssigen Natriumalginat-Zusammensetzungen und insbesondere auf die Herstellung dieser Zusammensetzungen für die Behandlung einer Reflux-Ösophagitis, einer Gastritis, einer Dyspepsie oder einer peptischen Ulceration oder für die Verwendung als Zusammensetzungen mit Depot-Wirkung (anhaltender Freisetzung).
Eine Reflux-Ösophagitis tritt auf, wenn geringe Mengen Magensaft, Nahrungsmittel und/oder Gallensäuren in den unteren Abschnitt des Ösophagus gelangen und eine ösophageale Entzündung verursachen, die von Schmerzen begleitet ist, die in Form von Herzbrennen manifest werden können.
Eine Versuch zur Lösung des Problems der Reflux-Ösophagitis bestand bisher darin, ein Präparat zu verabreichen, das beim Kontakt mit der Magensäure einen Kohlendioxid-haltigen gelatineartigen Schaum bildet, der auf dem Mageninhalt schwimmt. Wenn ein Reflux auftritt, wird durch diesen Schaum der Mageninhalt in den Ösophagus transportiert, wodurch die Schleimhaut gegen weitere Reizung geschützt wird. Zu bekannten Präparaten dieses Typs gehören feste Präparate in Form eines Pulvers oder in Form von Tabletten, die Alginsäure, Natriumbicarbonat und Antacid-Materialien enthalten, oder flüssige Präparate, die Natriumalginat, Natriumbicarbonat und Calciumcarbonat enthalten, die unter dem Handelsnamen GAVISCON (TM Reckitt & Colman Products Ltd.) auf dem Markt erhältlich sind. In dem Britischen Patent Nr. 1 524 740 sind diese flüssigen Präparate beschrieben.
In dem GB-Patent 1 524 740 ist angegeben, dass Natriumbicarbonat als Schäumungsmittel verwendet wird, um beim Kontakt mit der Magensäure Kohlendioxid freizusetzen, und in den meisten ähnlichen flüssigen Produkten wird auch das Natriumsalz verwendet. Natriumbicarbonat ist im allgemeinen aus vielen Gründen das Salz der Wahl, z. B. in bezug auf seine Geschmacks-Eigenschaften, seine Löslichkeit und seine generelle pharmazeutische Verträglichkeit. Andere Bicarbonate, z. B. Kaliumbicarbonat, wurden bisher vermieden wegen der schlechten Geschmackseigenschaften (brackig) und wegen potentieller Herzprobleme bei hohen Dosierungen.
Ein aktuelles Problem im Zusammenhang mit flüssigen Alginatprodukten des oben genannten Typs ist die Größe der Dosis, die aufgenommen werden muss (bis zu 20 ml viermal täglich). Dies führt zu großen Produktvolumina, die nicht leicht tragbar sind und viel Raum in Apotheken, Lagerhäusern und dgl. beanspruchen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, konzentriertere Produkte zur Verfügung zu stellen, um dadurch das relative Dosierungsvolumen herabzusetzen.
Andererseits wurde gefunden, dass die bloße Verdopplung der Konzentration aller Ingredientien in konventionellen Natriumalginat-Zusammensetzungen zu Zusammensetzungen führt, die für die Austeilung (Dosierung) aus einer Flasche zu dick sind und sogar für ein bequemes Hinunterschlucken zu dick sein können.
Andererseits wurde gefunden, dass durch Herabsetzung der Natriumbicarbonat-Konzentrationen in diesen Produkten die Anfangsviskosität verringert wird auf offenbar akzeptable Werte, bei denen ein Gießen möglich ist. Wenn jedoch die Bicarbonat-Konzentrationen zu weit herabgesetzt werden, tritt eine unzureichende Kohlendioxid- Bildung in dem Magen auf, was zu einer unzureichenden Schaumbildung führt.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass die Zusammensetzungen, die hohe Konzentration an Natriumalginat und niedrige Konzentrationen an Natriumbicarbonat aufweisen, einen weiteren schwerwiegenden Nachteil haben. Ihre Gießeigenschaften gehen verloren, wenn die Lagerungstemperaturen zu stark absinken. Insbesondere dann, wenn diese Zusammensetzungen bei Temperaturen unter 5ºC 48 h lang oder länger gelagert werden, bleiben sie zu dick, um gießbar zu sein, selbst nachdem sie wieder auf Raumtemperatur gebracht und stark geschüttelt worden sind. Temperaturen von 5ºC oder darunter treten üblicherweise auf, wenn Handelsprodukte über lange Zeiträume hinweg in Lagerhäusern gelagert oder über lange Strecken hinweg transportiert werden.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass durch Verwendung von Kaliumbicarbonat in den oben genannten Zusammensetzungen diese Verdickungsprobleme gelindert bzw. beseitigt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Kaliumbicarbonat zur Herstellung einer wässrigen gießbaren flüssigen Zusammensetzung, die mindestens 8 Gew./Vol.-% Natriumalginat enthält, für die Verwendung als Pharmazeutikum.
Diese wässrigen gießbaren flüssigen Zusammensetzungen, die dabei erhalten werden, sind bei Raumtemperatur gießbar und außerdem wird diese Eigenschaft zurückgewonnen beim Erwärmen nach einer längeren Lagerung unterhalb 5ºC von bis zu 6 Wochen oder mehr (auch wenn zweckmäßigerweise ein heftiges Schütteln erforderlich sein kann).
Unter gießbar ist hier zu verstehen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei Raumtemperatur (möglicherweise nach einem ausreichenden heftigen Schütteln) gleichmäßig fließen, sodass Dosen von beispielsweise 5 ml mit einer ausreichenden Genauigkeit abgemessen werden können. So können beispielsweise reproduzierbare Dosen von nur 5 ml aus Schraubkappen-Flaschen mit einem Halsdurchmesser von 1,5 cm oder aus zusammendrückbaren Kunststoffflaschen mit Verteilungsauslässen von nur 5 mm im Durchmesser ausgeteilt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, insbesondere diejenigen gemäß den bevorzugten Ausführungsformen, sind flüssig oder werden flüssig beim starken Schütteln, auch nach längerer Lagerung bei tiefen Temperaturen.
Obgleich eine einfache numerische Viskositätsangabe keine genaue Vorhersage für die Gießbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist, ist eine grobe Richtlinie die, dass Zusammensetzungen mit einer Viskosität von unter 3500 mPas bevorzugt sind und Zusammensetzungen mit einer Viskosität von unter 2000 mPas besonders bevorzugt sind. Für die Zwecke dieses groben Tests sollten die Proben vor dem Test stark geschüttelt werden und die Viskosität sollte bei einer Scherrate von 10 Ds&supmin;¹ in einem Bob- and -Cup-Viscosimeter gemessen werden. Alternativ können die Proben, um ein starkes Schütteln zu simulieren, bei 50 Ds&supmin;¹ in einem Viscosimeter einer Scherwirkung ausgesetzt werden, bevor die Viskosität gemessen wird.
Das Natriumalginat umfasst hauptsächlich das Natriumsalz der Alginsäure, bei der es sich um ein Gemisch von Polyuronsäuren handelt, bestehend aus Resten von D-Mannuronsäure und L-Guluronsäure. Es ist erhältlich aus Algen, die zu der Ordnung Phaeophycae gehören. Vorzugsweise wird ein Natriumalginat mit niedriger Viskosität zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet. Es gibt Sorten von Natriumalginat, bei denen die Viskosität einer 10 gew./Vol.%igen wässrigen Lösung, bestimmt mittels eines Brookfield-RVT- Viscosimeters bei Verwendung einer Spindel Nr. 3 bei 20 UpM und 20ºC innerhalb des Bereiches von 200 bis 1500 mPas liegt. Ein Beispiel für eine geeignete handelsübliche Sorte von Natriumalginat mit niedriger Viskosität ist Protanal LFR 5/60 (Pronova Biopol).
Vorzugsweise hat das Natriumalginat einen hohen Guluronsäure-Gehalt. Der Guluronsäure-Gehalt wird ausgedrückt als Gelfestigkeit (G). Natriumalginate mit hohen Guluronsäure-Gehalten haben vorzugsweise Gelfestigkeiten von mindestens 10 G.
Die Natriumalginat-Konzentration in den erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen ist höher als in konventionellen Zusammensetzungen, d. h. sie beträgt mindestens 8 Gew./Vol.%. Vorzugsweise beträgt die Konzentration 8 bis 14 Gew./Vol.-%, besonders bevorzugt 9 bis 14 Gew./Vol.-%, ganz besonders bevorzugt 10 bis 13 Gew./Vol.% und am meisten bevorzugt 10 bis 12 Gew./Vol.-%.
Die Kaliumbicarbonat-Konzentration in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew./Vol.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 5 Gew./Vol.%, ganz besonders bevorzugt 1 bis 3 Gew./Vol.-% und am meisten bevorzugt 1,5 bis 3 Gew./Vol.%.
Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen können für die Behandlung einer Reflux- Ösophagitis, einer Gastritis, einer Dyspepsie oder einer peptischen Ulceration verwendet werden. Sie können auch als Träger für andere aktive Bestandteile (Wirkstoffe) verwendet werden und wirken so als Zusammensetzungen mit anhaltender Freisetzung (Depotwirkung) oder als Zusammensetzungen, welche die Aktivstoffe spezifisch dem Magen zuführen (zielgerichtete Zuführung).
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer Reflux-Ösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder peptischen Ulceration, das umfasst die Verabreichung einer oral wirksamen Menge einer wässrigen gießbaren flüssigen Zusammensetzung, die
a) 9 bis 14 Gew./Vol.% Natriumalginat mit niedriger Viskosität und
b) 0,1 bis 5 Gew./Vol.% Kaliumbicarbonat enthält.
Außerdem betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer Reflux-Ösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder peptischen Ulceration oder für die Verwendung als Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung (Depotwirkung) oder mit zielgerichteter Zuführung in Form einer wässrigen gießbaren Flüssigkeit, die umfasst
a) 9 bis 14 Gew./Vol.-% Natriumalginat mit niedriger Viskosität und
b) 0,1 bis 5 Gew./Vol.% Kaliumbicarbonat.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise auch ein Suspendiermittel. Zu geeigneten Suspendiermitteln gehören Carrageenane, Hypromellose, Tragant, Pectin, vorgelatinierte Kartoffelstärke, Natriumstärkeglycolat, Carbomer oder Mischungen davon. Carbomer ist ein synthetisches Acrylsäurepolymer mit einem hohen Molekulargewicht, das mit Saccharoseallylestern oder Pentaerythritallylestern vernetzt ist. Zu geeigneten handelsüblichen Carbomer-Sorten gehören Carbopol 934P oder Carbopol 974P (BF Goodrich).
Für die Verwendung in flüssigen Produkten müssen die Carbomere nach dem Vordispergieren in Wasser neutralisiert werden. Das bevorzugte Neutralisationsmittel ist Natriumhydroxid. Die Carbomer-Konzentration ist angegeben als die Gesamtmenge des vor der Neutralisation verwendeten Materials. Die Auswahl des Suspendiermittels und seine Konzentration hängen von der Menge und der Sorte des in den Zusammensetzungen verwendeten Natriumalginats und von der Menge und dem Typ der zusätzlich verwendeten unlöslichen Bestandteile ab. Vorzugsweise ist das Suspendiermittel ein Carbomer. Die bevorzugte Konzentration des Suspendiermittels beträgt 0,1 bis 1 Gew./Vol.-%, am meisten bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew./Vol.-%.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise außerdem eine Quelle für divalente oder trivalente Metallionen, um den in dem Magen gebildeten Schaum zu verfestigen. Diese Metallionen werden vorzugsweise verfügbar, wenn die Zusammensetzungen den Magen erreichen, sie dürfen jedoch erst dann verfügbar sein oder die Zusammensetzungen gelieren zu früh. Geeignete Metallionen sind Aluminium- und vorzugsweise Calciumionen. Am meisten bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen Calciumcarbonat.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten daher vorzugsweise außerdem 0,1 bis 5 Gew./Vol.-% Calciumionen, am meisten bevorzugt 0,5 bis 3 Gew./Vol.% Calciumcarbonat.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer Reflux-Ösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder peptischen Ulceration oder für die Verwendung als Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung (Depot-Wirkung oder mit gezielter Zuführung in Form einer wässrigen gießbaren Flüssigkeit, die enthält
a) 8 bis 14 Gew./Vol.% Natriumalginat mit niedriger Viskosität;
b) 0,1 bis 5 Gew./Vol.% Kaliumbicarbonat;
c) 0,1 bis 1 Gew./Vol.% Carbomer, neutralisiert mit Natriumhydroxid; und
d) 0 bis 5 Gew./Vol.%, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew./Vol.-% Calciumcarbonat.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise im wesentlichen keine Quelle für Natriumionen außer denjenigen, die durch das Natriumalginat und das für die Neutralisation des Carbomers verwendete Natriumhydroxid zur Verfügung gestellt werden. Am meisten bevorzugt wird kein Natriumbicarbonat während der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugegeben.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem Konservierungsmittel enthalten, um eine vorzeitige Kontamination und den daraus resultierenden Abbau durch Mikroorganismen zu verhindern. Beispiele für geeignete Konservierungsmittel sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butyl-para-hydroxybenzoate und ihre Salze, die vorzugsweise in Kombination, beispielsweise als Methyl- und Propyl-Verbindungen oder Ethyl- und Butyl- Verbindungen, verwendet werden.
Die bevorzugten Konzentrationen für die Konservierungsmittel betragen 0,01 bis 0,5 Gew./Vol.%.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem einen oder mehr der folgenden Bestandteile enthalten: Färbemittel, Süßungsmittel, Aromastoffe oder pH-Einstellungsmittel.
Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Verwendung als Zusammensetzungen mit Depot-Wirkung (anhaltender Freisetzung) bestimmt sind, enthalten sie außerdem aktive Komponenten (Wirkstoffe), die für die anhaltende Verabreichung im Magen geeignet sind.
Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Verwendung als Zusammensetzungen mit gezielter Zuführung bestimmt sind, enthalten sie außerdem aktive Bestandteile (Wirkstoffe), die für die spezifische Einführung in den Magen geeignet sind, beispielsweise lokale antimikrobielle Agentien.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach einem beliebigen konventionellen Herstellungsverfahren für Zusammensetzungen dieses Typs hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
1) Auflösung des Kaliumbicarbonats in etwa 60% des Wassers, das in der Zusammensetzung verwendet werden soll, und Zumischen der Konservierungsmittel, der Süßungsmittel und/oder Vernetzungshilfsmittel (falls verwendet);
2) Zugabe des Natriumlaginats und Rühren bis zur Auflösung;
3) Zugabe der Suspendiermittel (falls verwendet); wobei dann, wenn das Suspendiermittel ein Carbomer ist, dieses mit Natriumhydroxid in etwa 30% des Wassers, das in den Zusammensetzungen verwendet werden soll, vorher neutralisiert werden sollte;
4) Zugabe von Aromastoffen und/oder Färbemitteln und Einstellung des Volumens.
Das Verfahren wird vorzugsweise bei etwa 20 bis 25ºC durchgeführt.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Natriumalginat LFR 5/60 100 g
(Pronova Biopol)
Kaliumbicarbonat 20 g
Calciumcarbonat 20 g
Carbomer (Carbopol 974P) 1 g
Natriumhydroxid 0,3 g
Ethyl-para-hydroxybenzoat 2 g
Natriumbutyl-para-hydroxybenzoat 0,2 g
Natriumsaccharin 2 g
Aromastoff 2 g
entionisiertes Wasser ad 1 l
1. Das Carbomer wurde in einem ersten Behälter in 300 ml entionisiertem Wasser dispergiert und mit dem Natriumhydroxid neutralisiert.
2. In einem zweiten Behälter wurden das Kaliumbicarbonat, das Calciumcarbonat, die Konservierungsstoffe und Saccharin mit 600 ml entionisiertem Wasser gemischt.
3. Das Natriumalginat wurde in den zweiten Behälter gegeben und gerührt, bis es vollständig gelöst war.
4. Der Inhalt des zweiten Behälters wurde zu dem Inhalt des ersten Behälters zugegeben und es wurde gerührt, bis er darin vollständig dispergiert war.
5. Der Aromastoff wurde zugegeben und das Volumen wurde durch Zugabe von weiterem entionisiertem Wasser auf 1 l eingestellt. Die Mischung wurde gerührt, bis sie vollständig dispergiert war.

Beispiele 2 bis 12

Die folgenden weiteren Beispiele wurden alle nach dem Verfahren des Beispiel 1 hergestellt.
Die Beispiele 2 bis 12 können wiederholt werden unter Verwendung von 8 oder 12 Gew./Vol.-% Natriumalginat anstelle von 10 Gew./Vol.%.
Die Beispiele 2 bis 12 können ferner wiederholt werden unter Verwendung von 0,5, 4 oder 5 Gew./Vol.-% Kaliumbicarbonat.
Alle Beispiele 1 bis 12 können mindestens 48 h lang bei einer Temperatur unter 4ºC gelagert werden und für den Fall, dass sich ein Gel bildet, kann dieses bei Raumtemperatur durch ausreichendes Schütteln oder Rühren gießbar gemacht werden.
Jedes der Beispiele 13 bis 24 wurde nach dem generellen Verfahren des Beispiels 1 hergestellt (unter Berücksichtigung der Änderungen, die durch die verschiedenen Formulierungsunterschiede erforderlich waren).
Proben jedes der Beispiele 13 bis 24 wurden 3 Wochen lang bei 4ºC gelagert und es wurde gefunden, dass alle nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur und nach dem Schütteln leicht gießbar waren.

Claims

1. Verwendung von Kaliumbicarbonat zur Herstellung einer wässrigen gießbaren flüssigen Zusammensetzung, die mindestens 8 Gew./Vol.% Natriumalginat enthält, für die Verwendung als Pharmazeutikum.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Kaliumbicarbonat-Konzentration 0,1 bis 5 Gew./Vol.% beträgt.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, bei der die Zusammensetzung zur Behandlung einer Reflux- Ösophagitis, einer Gastritis, einer Dyspepsie oder einer peptischen Ulceration oder als Depot- oder gezieltes Zuführungs-Präparat verwendet wird.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Reflux-Ösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder peptischen Ulceration oder zur Verwendung als Depot- oder gezieltes Zuführung-Präparat in Form einer wässrigen gießbaren Flüssigkeit, die umfasst:

a) 8 bis 14 Gew./Vol.% Natriumalginat mit niedriger Viskosität,

b) 0,1 bis 5 Gew./Vol.% Kaliumbicarbonat.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die 0,5 bis 5 Gew./Vol.% Kaliumbicarbonat umfasst.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder S. die ein Suspendiermittel, ausgewählt aus Carrageenanen, Hypromellose, Tragant, Pectin, vorgelatinierter Kartoffelstärke, Natriumstärkeglycolat, Carbomer und Mischungen davon, enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, die eine Quelle für divalente oder trivalente Metallionen zur Verstärkung der Bildung eines gelatineartigen Schaums im Magen enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Reflux-Ösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder peptischen Ulceration oder zur Verwendung als Depot- oder gezieltes Zuführungs-Präparat in Form einer wässrigen gießbaren Flüssigkeit, die umfasst:

a) 8 bis 14 Gew./Vol.% Natriumalginat mit niedriger Viskosität;

b) 0,1 bis 5 Gew./Vol.% Kaliumbicarbonat;

c) 0,1 bis 1 Gew./Vol.% Carbomer, das mit Natriumhydroxid neutralisiert ist; und

d) 0 bis 5 Gew./Vol.% Calciumcarbonat.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die 0,5 bis 5 Gew./Vol.% Calciumcarbonat umfasst.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 9 für die Verwendung als Pharmazeutikum.

11. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 10, das die Stufen umfasst:

- Auflösung des Kaliumbicarbonats in etwa 60% des zu verwendenden Wassers und Zumischen irgendeines Vertreters aus der Gruppe Konservierungsmittel, Süßungsmittel und Vernetzungshilfsmittel (falls verwendet);

- Zugabe des Natriumalginats und Rühren bis zur Auflösung;

- Zugabe der Suspendiermittel (falls verwendet); und

- Zugabe irgendwelcher Aromastoffe oder Färbemittel und Einstellung des Volumens.