DE69621649T2

DE69621649T2 - Verfahren zur herstellung von cefdinir

Info

Publication number: DE69621649T2
Application number: DE69621649T
Authority: DE
Inventors: Young Kil Chang; Jong Pil Chun; Joon Hyung Koh; Gwan Sun Lee
Original assignee: Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1996-12-26
Publication date: 2002-09-19
Anticipated expiration: 2016-12-27
Also published as: JP2000502700A; EP0874853A1; EP0874853B1; WO1997024358A1; PT874853E; US6093814A; ES2175167T3; DE69621649D1; DK0874853T3; ATE218572T1; JP3948628B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Cephalosporin-Antibiotikums Cefdinir gemäß der folgenden Formel (I):

Stand der Technik:

Cefdinir der obigen Formel (I) hat den chemischen Namen 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)- acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure. Es stellt die dritte Generation der Cephalosporin-Antibiotika zur oralen Verabreichung dar und besitzt ein breiteres antibakterielles Spektrum über die allgemeinen gram-positiven und gram-negativen Bakterien als andere Antibiotika zur oralen Verabreichung. Insbesondere wurde berichtet, dass Cefdinir eine hervorragende antibakterielle Wirkung gegen Staphylokokken und Streptokokken besitzt.
In US-Patent Nr. 4,559,334 oder dem Europäischen Patent Nr. 105459 ist ein Verfahren zur Herstellung von Cefdinir gemäß dem folgenden Reaktionsschema 1 offenbart: Reaktionsschema 1:
In der obigen Reaktion wird 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäureester (A) mit einem reaktiven Carbonsäurederivat umgesetzt, um eine 7-Amido-Verbindung (B) zu erhalten, und diese Verbindung wird mit einem Nitrosierungsmittel behandelt, um eine N-Oxim-Verbindung (C) herzustellen. Ohne Unterbrechung wird die Verbindung (C) mit Thioharnstoff zyklisiert, um eine Aminothiazolverbindung (D) herzustellen, und zum Schluss wird Cefdinir nach der Formel (I) durch Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe hergestellt.
Sofern Cefdinir gemäß dem Reaktionsschema 1 hergestellt wird, können jedoch viele Probleme in der Hinsicht auftreten, dass der Herstellungsprozess der 7-Amido- Verbindung (B) bei einer Temperatur von weniger als -20ºC unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden sollte, und dass die Isolierung der N-Oxim-Verbindung (C) eine große Anzahl Schwierigkeiten bei der Übertragung auf den industriellen Maßstab verursachen kann, da die Verbindung (C) als ein Feststoff mit klebriger oder schaumiger Phase erhalten wird, nachdem das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert wird. Zudem wird die Aminothiazol- Verbindung (D) in schlechter Ausbeute und Reinheit und mit einer mangelhaften bräunlichen Farbe erhalten, was schließlich einen nachteiligen Einfluss auf die Reinheit und Farbe des gewünschten Cefdinir ausübt. Da Cefdinir außerdem durch eine komplizierte vierstufige Reaktion aus dem teuren 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäurederivat synthetisiert wird, steigen nach dem Reaktionsschema 1 die Produktionskosten für Cefdinir entsprechend einer sinkenden Reaktionsgesamtausbeute.

Beschreibung der Erfindung

Aus diesen Gründen haben die Erfinder eingehende Untersuchungen angestellt, um ein neues Verfahren zu entwickeln, durch welches Cefdinir günstig in einer guten Ausbeute und einer hohen Reinheit hergestellt werden kann. Als Ergebnis wurde herausgefunden, dass ein solches Ziel durch die Verwendung eines neuen Cefdinir-Zwischenprodukts gemäß der folgenden Formel (II) als Startverbindung erreicht werden kann, woraus die vorliegende Erfindung entwickelt wurde.
wobei Ph für Phenyl steht,
p-TsOH für p-Toluolsulfonsäure steht und
DMAC für N,N-Dimethylacetamid steht
Somit ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Cefdinir unter Verwendung des Zwischenprodukts der Formel (II) als Startsubstanz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Intermediats gemäß der oben bezeichneten Formel (II) und ein Verfahren zur Herstellung desselben.

Bevorzugtes Verfahren zur Ausführung der Erfindung

In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Cefdinir gemäß der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Trityl-Schutzgruppe in einem Cefdinir-Zwischenprodukt gemäß der Formel (II) in Gegenwart einer Säure entfernt wird. Das Verfahren ist in dem folgenden Reaktionsschema 2 dargestellt. Reaktionsschema 2:
Das wichtigste Merkmal in dem Herstellungsverfahren für Cefdinir gemäß der vorliegenden Erfindung ist, dass ein neues Cefdinir-Zwischenprodukt gemäß Formel (II), das sehr hervorragend in Ausbeute und Reinheit ist, als Startsubstanz verwendet wird.
Als Säure, die in dem Herstellungsverfahren für Cefdinir gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, können eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Lewissäure, eine organische Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc., oder ein Wasserstoffionen-Austauscherharz erwähnt werden, wobei die Lewissäure Bortrifluorid, Bortrifluorid-Ethyletherat, Aluminiumchlorid, Antimonpentachlorid, Eisen(II)chlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid und Zinkchlorid umfasst. Wenn eine organische Säure wie Trifluoressigsäure oder p- Toluolsulfonsäureoder eine Lewissäure ausgewählt wird, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Anisols als Kationenfänger durchgeführt. Die Säure wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten bezüglich der Startsubstanz (II) eingesetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur in einem Bereich von -30 bis 5ºC durchgeführt. Sofern die Säure in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten bezüglich des Cefdinir-Zwischenprodukts (II) eingesetzt wird, kann die Reaktion aber ebenso bei 40 bis 70ºC durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel können eines oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Ethanol, Methanol, Propanol, t-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Methylenchlorid und Chloroform verwendet werden, und gegebenenfalls können die organische Säure oder die anorganische Säure selbst als Reaktionslösungsmittel verwendet werden.
Cefdinir gemäß Formel (I), hergestellt nach dem oben erklärten Verfahren, zeigt eine hervorragendere Qualität in Farbe, Ausbeute und Reinheit gegenüber dem nach dem früheren Verfahren hergestellten. Solch ein Ergebnis ist grundsätzlich durch die Verwendung des Cefdinir-Zwischenprodukts der Formel (II) als Startsubstanz bedingt. Dies ist dadurch bedingt, dass dieses Zwischenprodukt eine kristalline Verbindung von blassgelber Farbe und einer hohen Reinheit von mehr als 98% ist. Folglich hat seine gute Qualität eine günstige Auswirkung auf den nächsten Schritt zur abschließenden Herstellung von Cefdinir von hervorragender Qualität.
Im allgemeinen weist das frühere Verfahren zur Herstellung von Cefdinir aus dem reaktiven Derivat Probleme dahingehend auf, dass das während der Reaktion gebildete 1-Hydroxybenzotriazol oder 2-Mercaptobenzothiazol schwer aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann, was die Reinheit des Reaktionsprodukts vermindert und ebenso den Reinigungsschritt schwierig macht. Unter Berücksichtigung dieser Tatsache kann die vorliegende Erfindung, die solche Probleme nicht aufweist, als überraschend bewertet werden.
Weiterhin kann Cefdinir nach dem Stand der Technik durch eine vierstufige Reaktion aus der teuren Verbindung (A) hergestellt werden. Im Gegensatz dazu, werden in der vorliegenden Erfindung nur zwei Reaktionsschritte zur Herstellung des Endprodukts Cefdinir gebraucht. Folglich können durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Cefdinir eine Menge vorteilhafter Effekte erwartet werden, wie z. B. der, dass eine Verringerung der Ausbeute durch die Mehrstufenreaktion vermieden werden kann. Das Produkt kann zu einem niedrigen Preis zur Verfügung gestellt werden, da kein Bedarf für die Verwendung der teuren Substanz besteht. Herstellungszeit kann durch eine Halbierung der Zahl der Reaktionsschritte gespart werden, usw.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der obigen Formel (II) und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Das im Reaktionsschema 2 als Startsubstanz verwendete Cefdinir-Zwischenprodukt der Formel (II) ist ein kristalliner Komplex mit einem Salz und einem Lösungsmittel, und es kann einfach durch Umsetzung eines reaktiven Esters der nachfolgenden Formel (III) mit einem 3-Cephem-Derivat der nachfolgenden Formel (IV) in einem Lösungsmittel, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, und anschließende Zugabe von p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden. Die Reaktion ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema 3 dargestellt. Reaktionsschema 3:
worin R' für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Phenyl steht, oder R' zusammen mit Phosphor- und Sauerstoffatomen, an welche R' gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen Heterozyklus bilden kann.
Die reaktive Esterverbindung der Formel (III), die in dem obigen Reaktionsschema 3 als Startsubstanz verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung und kann nach dem in der Literatur offenbarten Verfahren hergestellt werden (siehe Europäische Patentoffenlegungsschrift Nr. 555,769; Japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. sho 57-175,196). Dieses Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin- Derivaten unterscheidet sich von dem erfindungsgemäßen Verfahren dadurch, dass nach der Kondensation der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Dimethylacetamid zur Mischung gegeben wird. In dem Verfahren der erwähnten Patente wird die p-Toluolsulfonsäure nach der Kondensation zugegeben, um die Tritylgruppe zu entfernen. Dieses spezielle Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens resultiert in der Bildung des kristallinen Zwischenprodukts der Formel (II), das leicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann. Ein zusätzlicher Schritt zur Entfernung des Mercaptothiazol- Nebenprodukts ist nicht notwendig. Das spezifische Merkmal des kristallinen Zwischenprodukts der Formel (II) ist nicht im Stand der Technik, speziell in US 4,559,334 oder EP 105459, offenbart.
Das 3-Cephem-Derivat der Formel (IV) kann ebenso leicht gemäß dem bekannten Verfahren hergestellt werden, das in US-Patent Nr. 4,423,213 beschrieben ist.
Die reaktive Esterverbindung der Formel (III) wird in einer Menge von 0,8 bis 2,0 Äquivalenten, vorzugsweise in 1,0 bis 1,2 Äquivalenten bezüglich des 3-Cephem-Derivats der Formel (IV) eingesetzt. Das Lösungsmittel, das in dem Reaktionsschema 3 verwendet werden kann, umfasst N,N- Dimethylacetamid allein, oder eine Mischung von N,N- Dimethylacetamid mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Ethanol, Methanol, Isopropanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Ethylacetat und Aceton. In diesem Fall wird das Lösungsmittel in einer Menge von 10 bis 60 ml eingesetzt, vorzugsweise in 10 bis 30 ml bezüglich 1 g des 3-Cephem-Derivats der Formel (IV).
Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von -15 bis 40ºC durchgeführt, vorzugsweise zwischen 0 und 30ºC. Die Reaktion ist nach dem Ablauf von 1 bis 24 Stunden nach dem Startpunkt abgeschlossen, jedoch ist es wünschenswert, die Reaktion innerhalb 1 bis 5 Stunden abzuschließen, da die Farbe der Reaktionslösung ansonsten mangelhaft wird und die Menge der Nebenprodukte bei länger werdender Reaktionszeit ansteigt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II) kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Wird eine Base verwendet, können tertiäre Amine, wie Triethylamin, tri-n-Butylamin, Diisopropylethylamin, Triethylendiamin, Pyridin, N,N- Dimethylanilin, etc. als Base verwendet werden - vorzugsweise Triethylamin oder tri-n-Butylamin. Die Base kann in einer Menge von 0,5 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise in 1 bis 2 Äquivalenten bezüglich des 3-Cephem-Derivats der Formel (IV) verwendet werden. Andererseits kann die Reaktion ebenso unter Verwendung von N-Trimethylsilylacetamid oder N,O-Bistrimethylsilylacetamid anstelle der Base in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten bezüglich des 3-Cephem-Derivats der Formel (IV) verwendet werden.
Nach Abschluss der Reaktion unter den oben beschriebenen Bedingungen, wird Diethylether, Diisopropylether oder Ethylacetat der Reaktionsmischung zugesetzt, um das Produkt in dem Aufarbeitungsprozess zu kristallisieren. In diesem Fall werden diese Substanzen in einer Menge vom 2 bis 6 fachen Volumen des Reaktionslösungsmittels zugesetzt, unter Berücksichtigung der Reaktionsausbeute und der Reinheit ist es jedoch wünschenswert, sie in einer Menge des 3 bis 5 fachen Volumens zuzugeben.
Andererseits wird p-Toluolsulfonsäure üblicherweise in einer Menge von 1 bis 4 Äquivalenten, vorzugsweise in 2 bis 3 Äquivalenten bezüglich des 3-Cephem-Derivats der Formel (IV) verwendet.
Das so hergestellte Cefdinir-Zwischenprodukt der Formel (II) ist ein kristalliner Komplex mit einem Salz und einem Lösungsmittel, und es besitzt eine ungewöhnliche Struktur, in der ein Molekül p-Toluolsulfonsäure und zwei Moleküle N,N-Dimethylacetamid an die Hauptstruktur angelagert sind. Demzufolge kann es leichter in hoher Reinheit aus der Reaktionsmischung isoliert werden, als die übliche Cephalosporin-Verbindung, die eine nichtkristalline Form besitzt.
Durch eine Analyse mit Röntgen-Pulverdiffraktometrie wurde festgestellt, dass die Verbindung (II) gegenüber den anderen nichtkristallinen Verbindungen eine außergewöhnliche kristalline Form besitzt. Speziell in dem Röntgen-Pulverdiffraktogramm in Fig. 1 ist der charakteristische Peak der Verbindung (II) gut abgebildet. Das ungewöhnliche Muster der Debye-Scherrer Röntgendiffraktometrie der kristallinen Verbindung der Formel (II) ist in der folgenden Tabelle 1 beschrieben.
In der unteren Tabelle 1 steht "θ" für einen Diffraktometriewinkel, "d" steht für den Abstand der Kristallebenen, und "I/I&sub0;" steht für eine relative Intensität. Tabelle 1: Debye-Scherrer Röntgen-Pulverdiffraktogramm der Verbindung der Formel (II)
Zusätzlich wurde die Struktur des Zwischenprodukts (II) qualitativ durch IR- und NMR-Spektroskopie identifiziert (siehe Fig. 1 bis 3).
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung durch die folgenden Beispiele konkreter erläutert.

Beispiel 1: Synthese von 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2(Z)-(trityloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure·p-Toluolsulfonsäure·2 N,N-Dimethylacetamid

8,0 g (35,4 mMol) 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und 21,5 g (37,1 mMol) (Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester wurden in 80 ml N,N-Dimethylacetamid suspendiert und 16,8 ml (70,0 mMol) tri-n-Butylamin wurden zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei einer Temperatur von 15-20ºC gerührt, und 240 ml Diethylether wurden der Mischung zugegeben. Die so hergestellte Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und anschließend durch Celluloseacetat filtriert. Zu dem Filtrat wurden 20,2 g (0,11 Mol) in 40 ml Methanol gelöste p-Toluolsulfonsäure·Monohydrat gegeben und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem weiterhin 160 ml Diethylether zugegeben wurden, wurde die gesamte Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5ºC gekühlt, eine Stunde gerührt und filtriert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aufeinander folgend mit 50 ml N,N-Dimethylacetamid/Diethylether (1 : 5, Vol./Vol.) und 50 ml Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet, um 32,3 g (Ausbeute 93%) der in dar Überschrift benannten Verbindung als blassgelbe Kristalle zu erhalten.
- HPLC-Reinheit: 99,2%
- Schmelzpunkt: 164-165ºC
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3061, 1780, 1622, 1192
- ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;) δ : 2,0(s, 6H); 2,3(s, 3H); 2,9(s, 6H); 3,0(s, 6H); 3,7(s, 2H); 5,0-6,0(m, 4H); 6,9-7,5(m, 17H) 7,7(d, 2H, J = 8 Hz)

Beispiel 2:

10,0 g (44,0 mMol) 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und 27,0 g (46,4 mMol) (Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- trityl-oxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester wurden in 200 ml N,N-Dimethylacetamid gemischt. 22,0 ml (89,0 mMol) N,O-Bistrimethylsilylacetamid wurden zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 10-20ºC gerührt. Nachdem 600 ml Diethylether und 10 ml Methanol zu der Mischung gegeben wurden, wurde die gesamte Mischung 30 Minuten gerührt und anschließend durch ein Cellit (Celluloseacetat) filtriert. Zu dem Filtrat wurden 12,6 g (66,2 mMol) in 40 ml Methanol gelöste p-Toluolsulfonsäure·Monohydrat gegeben und die resultierende Lösung wurde 3 Stunden gerührt. Nachdem weiterhin 400 ml Diethylether zugegeben wurden, wurde die gesamte Lösung 2 Stunden gerührt und filtriert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aufeinander folgend mit 60 ml N,N-Dimethylacetamid/Diethylether (1 : 5, Vol./Vol.) und 100 ml Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet, um 38,3 g (Ausbeute 88%) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2(Z)-(trityl-oxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure·p-Toluolsulfonsäure·2 N,N-Dimethylacetamid als blassgelbe Kristalle zu erhalten. Die mit HPLC- Analyse bestimmte Reinheit des Produkts betrug 99,4%, und der Schmelzpunkt, die IR-, und die ¹H-NMR-Daten waren identisch zu den in Beispiel 1 beschriebenen.

Beispiel 3:

18,9 g (32,5 mMol) Diethylthiophosphoryl-(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetat wurden in 105 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. 7,0 g (31 mMol) 7-Amino-3- vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und 8,6 ml (62 mMol) Triethylamin wurden zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 210 ml Diethylether wurden zu der Mischung gegeben, die anschließend 30 Minuten gerührt und durch ein Cellit (Celluloseacetat) filtriert wurde, Zu dem Filtrat wurden 17,7 g (93 mMol) in 25 ml Methanol gelöste p-Toluolsulfonsäure·Monohydrat gegeben, und die resultierende Lösung wurde eineinhalb Stunden gerührt. Nachdem weiterhin 210 ml Diethylether zugegeben wurden, wurde die gesamte Lösung filtriert, um Kristalle zu erhalten. Die so erhaltenen Kristalle wurden aufeinander folgend mit 50 ml N,N-Dimethylacetamid/Diethylether (1 : 5, Vol./Vol.) und 50 ml Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet, um 26,2 g (Ausbeute 86%) 7β-[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(trityloxyimino)-acetamido]-3- vinyl-3-cephem-4-carbonsäure·p-Toluolsulfonsäure·2 N,N-Dimethyl-acetamid als blassgelbe Kristalle zu erhalten. Die mit HPLC-Analyse bestimmte Reinheit des Produkts betrug 98,5%, und der Schmelzpunkt, die IR-, und die ¹H-NMR-Daten waren identisch zu den in Beispiel 1 beschriebenen.

Beispiel 4:

10,0 g (44,0 mMol) 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und 27,0 g (46,4 mMol) (Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- trityl-oxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester wurden in 150 ml N,N-Dimethylacetamid suspendiert. 21,0 ml (88,0 mMol) tri-n-Butylamin wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde eineinhalb Stunden bei 15 bis 25ºC gerührt. 25,2 g (133 mMol) p-Toluolsulfonsäure ·Monohydrat wurden zu der Mischung gegeben und vollständig gelöst. 450 ml Diisopropylether wurden zugegeben, und anschließend wurde die gesamte Mischung 2 Stunden gerührt. Nachdem 300 ml Diisopropylether zu der Mischung gegeben wurden, wurde die gesamte Lösung 2 Stunden gerührt, auf etwa 5ºC gekühlt, eine Stunde gerührt und filtriert, um Kristalle zu erhalten. Die so erhaltenen Kristalle wurden aufeinander folgend mit 50 ml N,N- Dimethylacetamid/ Diethylether (1 : 5, Vol./Vol.) und 50 ml Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet, um 41,8 g (Ausbeute 96%) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)- (trityloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure ·p-Toluolsulfonsäure·2 N,N-Dimethylacetamid als blassgelbe Kristalle zu erhalten. Die mit HPLC-Analyse bestimmte Reinheit des Produkts betrug 98,2%, und der Schmelzpunkt, die IR-, und die ¹H-NMR-Daten waren identisch zu den in Beispiel 1 beschriebenen.

Beispiel 5:

10,0 g (44,0 mMol) 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und 30,8 g (53 mMol) (Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester wurden in 200 ml N,N-Dimethylacetamid gemischt. 21,1 ml (88,0 mMol) tri-n-Butylamin wurden zugegeben, und anschließend wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 400 ml Diethylether und 2 g Aktivkohle zu der Mischung gegeben wurden, wurde die gesamte Mischung 1 Stunde gerührt und anschließend durch ein. Cellit (Celluloseacetat) filtriert. Zu dem Filtrat wurden 16,8 g (88 mMol) in 30 ml Methanol gelöste p-Toluolsulfonsäure ·Monohydrat gegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Nachdem weiterhin 400 ml Diethylether zugegeben wurden, wurde die gesamte Lösung 2 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aufeinander folgend mit 50 ml N,N- Dimethylacetamid/Diethylether (1 : 5, Vol./Vol.) und 50 ml Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet, um 37,0 g (Ausbeute 85%) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)- (trityloxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure·p-Toluolsulfonsäure·2 N,N-Dimethylacetamid als blassgelbe Kristalle zu erhalten. Die mit HPLC-Analyse bestimmte Reinheit des Produkts betrug 98,5%, und der Schmelzpunkt, die IR-, und die ¹H-NMR- Daten waren identisch zu den in Beispiel 1 beschriebenen.

Beispiel 6: Synthese von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure

15,0 g (15,2 mMol) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)- (trityloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure ·p-Toluolsulfonsäure·2 N,N-Dimethylacetamid wurden in 90 ml Methanol gelöst, und anschließend wurden 0,51 ml (15,2 mMol) 99%ige Ameisensäure zugegeben. Nachdem die resultierende Lösung 5 Stunden unter Rückfluss gerührt wurde, wurde das darin enthaltene Methanol unter Vakuum entfernt, und 50 ml Wasser, 30 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben. Der pH- Wert der Lösung wurde durch schrittweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 6,5-7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Ethylacetat gewaschen, und anschließend unter Verwendung von 2N- HCl auf pH 2,4 bis 2,8 eingestellt. Die so ausgefällten Kristalle wurden 1 Stunde in einem Eisbad gerührt, filtriert, mit 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 5,5 g (92% Ausbeute) der in der Überschrift benannten Verbindung als blassgelben Feststoff zu erhalten.
- HPLC-Reinheit: 99,2%
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1780, 1665, 1180, 1130
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,5; 3,8(2H, ABq, J = 18 Hz);
5,2(1H, d, J = 5 Hz); 5,3(1H, d, J = 10 Hz);
5,6(1H, d, J = 17 Hz); 5,8(1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz); 6,7(1H, s);
6,9(1H, dd, J = 17 Hz, 10Hz); 7,1(2H, brs);
9,4(1H, d, J = 8 Hz); 11,3(1H, brs)

Beispiel 7:

10,0 g (10,2 mMol) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)- (trityloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure ·p-Toluolsulfonsäure·2 N,N-Dimethylacetamid wurden in 20 ml Methanol gelöst, und anschließend wurden 20 ml (0,26 Mol) Trifluoressigsäure und 10 ml (92 mMol) Anisol zugegeben. Nachdem die Mischung 5 Stunden bei 40 bis 45ºC gerührt wurde, wurde das darin enthaltene Methanol unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat dispergiert, und anschließend wurde die resultierende Lösung 30 Minuten gerührt und filtriert. Der derart erhaltene blassgelbe Feststoff wurde getrocknet und in 60 ml Wasser, 30 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Ethylacetat gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde durch schrittweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 5,5-6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Ethylacetat gewaschen, und anschließend unter Verwendung von 2N-HCl auf pH 2,4 bis 2,8 eingestellt. Die so ausgefällten Kristalle wurden 1 Stunde in einem Eisbad gerührt, filtriert, mit 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 3,6 g (90% Ausbeute) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure als blassgelben Feststoff zu erhalten. Die mit HPLC-Analyse bestimmte Reinheit des Produkts betrug 99,4%, und die IR-, und die ¹H-NMR-Daten waren identisch zu den in Beispiel 6 beschriebenen.

Beispiel 8:

Zu 5,0 g (5,1 mMol) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)- (trityloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure ·p-Toluolsulfonsäure·2 N,N-Dimethylacetamid wurden 15 ml 85%ige Ameisensäure gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das so ausgefällte Tritylcarbinol durch Filtration entfernt wurde, wurde das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Wasser, 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Ethylacetat gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde durch schrittweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Ethylacetat gewaschen, und anschließend unter Verwendung von 2N-HCl auf pH 2,4 bis 2,8 eingestellt. Die so ausgefällten Kristalle wurden 1 Stunde in einem Eisbad gerührt, filtriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,9 g (93% Ausbeute) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-vinyl-3- cephem-4-carbonsäure als blassgelben Feststoff zu erhalten. Die mit HPLC-Analyse bestimmte Reinheit des Produkts betrug 99,1%, und die IR-, und die ¹H-NMR-Daten waren identisch zu den in Beispiel 6 beschriebenen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Cefdinir der folgenden Formel (I),

dadurch gekennzeichnet, dass eine Trityl- Schutzgruppe in einem Cefdinir-Zwischenprodukt der folgenden Formel (II),

in welchem Ph für Phenyl steht, p-TsOH für p-Toluolsulfonsäure steht und DMAC für N,N-Dimethylacetamid steht, in Gegenwart einer Säure entfernt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Säure um eine anorganische Säure, eine organische Säure oder ein saures Wasserstoffionen-Austauschharz handelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Säure aus einer Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Lewissäure ausgewählt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewis-Säure aus einer Gruppe bestehend aus Bortrifluorid, Bortrifluorid-Ethyletherat, Aluminiumchlorid, Antimonpentachlorid, Eisen(II)-chlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid und Zinkchlorid ausgewählt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure aus einer Gruppe bestehend aus Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Kationenfängers stattfindet, wenn eine Lewis-Säure oder eine organische Säure eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Anisol der Kationenfänger ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten bezüglich der Verbindung der Formel (II) verwendet wird.

9. Kristallines Cefdinir-Zwischenprodukt der folgenden Formel (II),

in welchem Ph für Phenyl steht, p-TsOH für p-Toluolsulfonsäure steht und DMAC für N,N-Dimethylacetamid steht.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (II),

in welcher Ph für Phenyl steht, p-TsOH für p- Toluolsulfonsäure steht und DMAC für N,N- Dimethylacetamid steht, dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktiver Ester der folgenden Formel (III)

worin Z für

oder

steht, worin R' für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Phenyl steht, oder R' zusammen mit Phosphor- und Sauerstoffatomen, an welche R' gebunden ist, einen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyklus bilden kann, mit einem 3- Cephem-Derivat der folgenden Formel (IV)

in N,N-Dimethylacetamid in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base zur Reaktion gebracht wird und anschließend p-Toluolsulfonsäure zugegeben wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der reaktive Ester der Formel (IIII) in einer Menge von 0,8 bis 2,0 Äquivalenten bezüglich des 3-Cephem-Derivats der Formel (IV) verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass N,N-Dimethylacetamid mit einem oder mehreren Stoffen aus einer Gruppe bestehend aus Ethanol, Methanol, Isopropanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Ethylacetat und Aceton kombiniert wird.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von -15 bis +40ºC ausgeführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein tertiäres Amin als Base eingesetzt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem tertiären Amin um Triethylamin oder tri-n-Butylamin handelt.

16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass N-Trimethylsilylacetamid oder N,O- Bistrimethyl-silylacetamid in Abwesenheit einer Base eingesetzt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass p-Toluolsulfonsäure in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten bezüglich des 3-Cephem-Derivats der Formel (IV) verwendet wird.

18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Stoff aus einer Gruppe bestehend aus Diethylether, Diisopropylether und Ethylacetat in einer 2 bis 6-fachen Volumenmenge bezüglich des Reaktionslösungsmittels im Aufarbeitungsverfahren verwendet wird.