DE69620661T2

DE69620661T2 - 2-Phenyl-3-Azoylbenzothiophene zur Verminderung des Serumkalziumspiegels

Info

Publication number: DE69620661T2
Application number: DE69620661T
Authority: DE
Inventors: Susan M. Boss; Willard H. Dere
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-01-30
Filing date: 1996-01-29
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2016-01-30
Also published as: NZ302546A; HUP9801335A2; EP0723780B1; NO973470D0; EP0723780A2; CN1172432A; RU2176503C2; JPH10513184A; CZ240397A3; UA43389C2; DK0723780T3; HUP9801335A3; CN1086943C; KR19980701731A; AU701262B2; EP0723780A3; CA2211530A1; NO973470L; CZ286161B6; US5512583A

Description

Calcium ist das verbreitetste und eines der wichtigsten Mineralien im menschlichen Körper. Calcium ist auch ein wichtiges Kation bei einer großen Vielzahl an biologischen Funktionen, wie Blutgerinnung, der Aufrechterhaltung des normalen Herzschlags und der Initiierung der neuromuskulären und metabolischen Aktivitäten. Das Skelettsystem liefert ein wichtiges Reservoir für Blutcalcium in diesen Prozessen. Mehr als 99 Prozent des Calciums im Körper kommt im Skelett als Hydroxyapatit vor. Verschiedene Erkrankungen und metabolische Störungen können den Anstieg oder den Abfall des Serumcalciumspiegels verursachen und so schwere biochemische und klinische Abnormalitäten verursachen.
Von den Faktoren, die den Calcium- und Skelettmetabolismus kontrollieren, betrachtet man zwei Polypeptidhormone, nämlich das Parathormon und Calcitonin, als die wichtigsten. Das Parathormon (PTH) ist ein 84 Aminosäuren langes Peptid, das die Erhöhung des Blutcalciums und die Zunahme der Knochenresorption bewirkt. Calcitonin ist ein 32 Aminosäuren langes Polypeptid, das die Verringerung der Knochenresorption und die Abnahme des Blutcalciums bewirkt. Calcitonin wird in der Schilddrüse und möglicherweise an extra thyroidalen Stellen gebildet und das Parathormon wird in der Nebenschilddrüse gebildet. Die Halbwertszeit von Calcitonin und Parathormon im menschlichen Körper kann in Minuten gemessen werden.
Die Hyperkalzämie wird als überschüssige Menge Calcium im Blut definiert. Die Hyperkalzämie kann als Ergebnis mehrerer unterschiedlicher klinischer Zustände auftreten, wobei hohe Konzentrationen an freien Calciumionen im zirkulierenden Blut gebildet werden. Hyperkalzämiefälle können beispielsweise unter anderem Hyperparathyreoidismus, Krebs (mit oder ohne Knochenmetastasen), Hypervitaminose D, Sarcoidose, Thyreotoxikose, Immobilität und Niereninsuffizienz umfassen.
Viele der Manifestationen von Hyperkalzämie sind für den zugrundeliegenden Fall nicht spezifisch. Eine extreme Hyperkalzämie führt zum Koma und zum Tod. Neurologische Manifestationen können in weniger schweren Fällen Konfusion, Lethargie, Schwäche und Hyporeflexie umfassen. Eine Hyperkalzämie kann durch die Verkürzung des QT Intervalls des Elektrokardiogramms detektiert werden. Arrhythmien sind selten, aber Bradykardie und Herzblockaden ersten Grades wurden berichtet. Akute Hyperkalzämie kann mit einem signifikanten Bluthochdruck assoziiert sein. Gastrointestinale Manifestationen sind unter anderem Verstopfung und Anorexie, in schweren Fällen können Übelkeit und Erbrechen vorkommen. Es wurde in Zusammenhang mit Hyperkalzämle verschiedener Ursachen eine akute Pankreatitis berichtet. Eine Hyperkalzämle interagiert mit der antidiuretischen Hormonwirkung, was zu Polyurie und Polydipsie führt. Eine reversible Verringerung der Nierenfunktion, die mit einer signifikanten Hyperkalzämie assoziiert ist, ist Sekretion und Aktivität. Der aktive Metabolit von Vitamin D, nämlich 1,25- (OH)&sub2;-D (Dihydroxycholecalciferol) unterdrückt sowohl die Sekretion als auch die Synthese von PTH. Die Verringerung von 1,25-(OH)&sub2;-D ist ein Hauptfaktor, der zur erhöhten PTH Sekretion beim Nierenversagen führt.
Die derzeitigen Behandlungen für die Hyperkalzämie umfassen eine energische intravenöse Hydratation mit Diurese, um das Calcium aus dem Körper des Patienten zu entfernen. Darüberhinaus werden auch manchmal Glucocorticoide in Zusammenhang mit einer solchen intravenösen Hydratation mit Diurese verwendet, um das Calcium aus dem Körper des Patienten zu entfernen. Andere Verfahren, die zur Behandlung von Hyperkalzämie verwendet werden, umfassen die Verabreichung von Mithramycin (ein chemotherapeutisches Mittel, das direkt gegenüber Tumorzellen toxisch ist und das Plasmacalciumspiegel verringern kann), die Verabreichung von Calcitonin (ein Hormon aus der Schilddrüse, das die Knochenresorption hemmen kann und so die Plasmacalciusmspiegel verringert), Etidronat (eine chemische Verbindung, die an Calciumphosphatoberflächen bindet und die Kristallresorption des Knochens verhindert) und die Verabreichung von Phosphat. Die Behandlungsergebnisse mit jeder der oben diskutierten Methoden sind relativ kurzlebig und daher kommt die Hyperkalzämle oft leicht zurück, nachdem die oben diskutierten Behandlungen abgesetzt werden. Die EP 0 674 903 A beschreibt die Verwendung von Raloxifen zur Hemmung des Knochenverlusts und der Verringerung des Serumcholesterins. Die EP 0 693 285 A betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Bisphosphonat und ein antiresorptives Mittel zur Hemmung des Knochenverlusts verwendet.
Die Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der Serumcalciumspiegel bei einem Menschen
worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,
oder
stehen,
worin Ar für ein wahlweise substituiertes Phenyl steht, wie dies später definiert wird,
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino, und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate hiervon.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von 2-Phenyl-3- aroylbenzothiophenen (Benzothiophene), nämlich die der Formel I, zur Verringerung des Serumcalciumspiegel brauchbar sind. Daher stellt die Erfindung auch Verwendungen zur Hemmung der Hyperkalzämie und deren Auswirkungen bereit, insbesondere wenn diese durch Hyperparathyreoidismus verursacht wird oder mit einer Malignität zusammenhängt.
Die durch die Erfindung bereitgestellten Verwendungen werden durch die Verabreichung einer Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon an einen behandlungsbedürftigen Menschen ausgeführt, die zur Verringerung der Serumcalciumspiegel wirksam ist.
Der Ausdruck "hemmen" ist so definiert, daß er die allgemein anerkannte Bedeutung umfaßt, die die Verhinderung, Vermeidung, Unterdrückung und Verlangsamung, das Anhalten oder die Umkehr umfaßt. Daher umfaßt das vorliegende Verfahren die medizinisch therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie dies geeignet ist.
Der Ausdruck "Serumcalciumspiegel", wie er hierin verwendet wird, meint die Menge an Calciumionen, die im Plasma von Patienten gefunden wird und umfaßt Calcium, das an Proteine gebunden ist und nicht diffundieren kann, wie auch Calcium, das diffundieren kann und in einer frei ionisierten Form wie auch in einer komplexierten Form vorkommen kann. Ein geeignetes Verfahren zur Bestimmung der Calciumplasmaspeigel wird von H.V. Connerty und A.R. Briggs, American Journal of Clinical Pathology, Band 45, Seite 290 (1986) beschrieben.
Raloxifen, eine Verbindung dieser Erfindung, ist das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel 1, worin R¹ und R³ für Wasserstoff stehen und R² für 1-Piperidinyl steht, und ein Kernregulationsmolekül. Raloxifen bindet an den Östrogenrezeptor und wurde ursprünglich als Molekül angesehen, dessen Funktion und Pharmakologie die eines Anti-Östrogens sind, da es die Fähigkeit von Östrogen blockiert, das Uterusgewebe und Östrogenabhängigen Brustkrebs zu aktivieren. Tatsächlich blockiert Raloxifen die Wirkung von Östrogen in manchen Zellen, jedoch aktiviert Raloxifen in anderen Zellen dieselben Gene, wie Östrogen und zeigt dieselbe Pharmakologie, beispielsweise Osteoporose und Hyperlipidamie. Als Ergebnis wurde Raloxifen als Antiöstrogen mit gemischten Agonist-Antagonisteigenschaften bezeichnet. Das einzigartige Profil, das Raloxifen zeigt und das sich von dem des Östrogens unterscheidet, dürfte auf der einzigartigen Aktivierung und/oder Unterdrückung von verschiedenen Genfunktionen durch den Raloxifen-Östrogen-Rezeptorkomplex im Gegensatz zu der Aktivierung und/oder Unterdrückung von Genen durch den Östrogen-Östrogen-Rezeptorkomplex beruhen. Daher kann man die pharmakologische Wirkung der Genregulation durch die zwei Verbindungen nicht einfach vorhersagen und diese ist für jeden Fall einzigartig, obwohl Raloxifen und Östrogen denselben Rezeptor verwenden und um ihn konkurrieren.
Im allgemeinen wird die Verbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten gepreßt, oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen formuliert werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie sie in US 4 133 814 A, US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben. Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Phenyl" beinhaltet Phenyl und Phenyl, das einmal oder zweimal mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist.
Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Fonniat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p- Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1- sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate hiervon, wie auch aliphatische und primäre, sekundäre und tertiäre Amine und aliphatische Diamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin und Cyclohexylamin.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
Der Verabreichungsplan und die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, die gemäß der Erfindung zur Verringerung der Serumcalciumspiegel erforderlich ist, hängt ab von der Schwere und Art des Zustands, dem Verabreichungsweg und ähnlichen Faktoren, die vom zuständigen Arzt entschieden werden. Im allgemeinen betragen akzeptierte und wirksame Tagesdosen 0,1 bis 1000 mg/Tag und noch typischer 50 bis etwa 600 mg/Tag mit einem bevorzugten Bereich von 200 bis 600 mg/Tag. Solche Dosierungen werden einem behandlungsbedürftigen Patienten ein bis dreimal pro Tag oder erforderlichenfalls öfter und für einen Zeitraum verabreicht, der ausreicht, um den Serumcalciumspiegel des Patienten effektiv zu verringern.
Gewöhnlich ist es bevorzugt, eine Verbindung der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring. Es ist auch vorteilhaft, eine solche Verbindung auf dem oralen Weg zu verabreichen. Für solche Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.

Formulierungen

In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I.

Formulierung 1: Gelatinekapseln

Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 0,1-1000
Stärke, NF 0-650
Stärke, fließfähiges Pulver 0-650
Siliconflüssigkeit 350 mm² s&supmin;¹ (Centistokes) 0-15
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein 0,3 mm (Nr. 45 Mesh US) Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiele von spezifischen Kapselformulierungen für Raloxifen, die hergestellt wurden, sind die, die im folgenden gezeigt sind:

Formulierung 2: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 1
Stärke, NF 112
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 mm² s&supmin;¹ (Centistokes) 1,7

Formulierung 3: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 5
Stärke, NF 108
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 mm² s&supmin;¹ (Centistokes) 1,7

Formulierung 4: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 10
Stärke, NF 103
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 mm² s&supmin;¹ (Centistokes) 1,7

Formulierung 5: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 50
Stärke, NF 150
Stärke, fließfähiges Pulver 397
Siliconflüssigkeit 350 mm² s&supmin;¹ (Centistokes) 3,0
Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vertretbaren Variationen verändert werden, die angegeben sind.
Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:

Formulierung 6: Tabletten

Bestandteil Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 0,1-1000
Cellulose, mikrokristallin 0-650
Siliciumdioxid, pyrogen hergestellt 0-650
Stearinsäure 0-15
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1-1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:

Formulierung 7: Tabletten

Bestandteil Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 0,1-1000
Stärke 45
Cellulose, mikrokristallin 35
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4
Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
Magnesiumstearat 0,5
Talkum 1
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 0,3 mm (Nr. 45 Mesh US) Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein 1,5 mm (Nr. 14 Mesh US) Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC - 60ºC getrocknet und durch ein 1 mm (Nr. 18 Mesh US) Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein 0,2 mm (Nr. 60 Mesh US) Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
Suspensionen, die jeweils 0,1-1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Formulierung 8: Suspensionen

Bestandteil Menge (mg/5 ml)
Wirkstoff 0,1-1000 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 mg
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Geschmacksstoff q.v.
Farbstoff q.v.
gereinigtes Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel wird durch ein 0,3 mm (Nr. 45 Mesh US) Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Testverfahren

In Studie 1 werden zweihunderteinundfünfzig (251) gesunde, postmenopausale Frauen einer der vier Gruppen zugeordnet:
Gruppe 1 - Raloxifen HCl, 200 mg/Tag
Gruppe 2 - Raloxifen HCl, 600 mg/Tag
Gruppe 3 - Premarin, 0,625 mg/Tag oder
Gruppe 4 - Plazebo
In Studie 2 werden 167 gesunde, postmenopausale Frauen zufällig zu einer der vier Gruppen zugeordnet:
Gruppe 1 - Plazebo,
Gruppe 2 - Raloxifen HCl, 200 mg/Tag,
Gruppe 3 - Raloxifen HCl, 50 mg/Tag,
Gruppe 4 - Raloxifen HCl, 10 mg/Tag.
Der Verabreichungszeitraum für die Studien ist 8 Wochen. Für beide Studien umfassen die klinischen Laborsicherheitsuntersuchungen ein Serum-CBC und eine chemische Gruppenuntersuchung zu Beginn (Woche 0) und nach jedem Wiederbesuch (Woche 2, 4 und 8). Nach der Beendigung werden die Daten der Studien statistisch analysiert.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Wirkung gezeigt, die sie auf die Serumcalciumspiegel haben, wenn sie in den obigen Studien verwendet werden.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,

stehen, worin Ar für Phenyl oder Phenyl steht, das ein- oder zweimal subsituiert ist mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor, Trichlormethyl oder Trifluormethyl,

R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino besteht,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der Serumcalciummengen bei einem Menschen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung das Hydrochloridsalz hiervon ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung folgende ist

oder das Hydrochloridsalz hiervon.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Mensch an Hyperkalzämie leidet.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Hyperkalzämie durch Hyperparathyreoidismus verursacht oder Malignitäts-bezogen ist.