DE69616358T2

DE69616358T2 - Kristalline form iii des hemi calcium salzes von [r-(r,r)]-2-(4-fluorphenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrol-1-heptansäure (atorvastatin)

Info

Publication number: DE69616358T2
Application number: DE69616358T
Authority: DE
Inventors: T. Mckenzie
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1995-07-17
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2016-07-09
Also published as: EP0848704B2; EP0848704A1; PT848704E; SI0848704T1; DE69616358D1; EP0848704B1; CY2356B1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Form von Atorvastatin, das unter dem chemischen Namen [R- (R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ -dihydroxy-5-(1- methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol- 1-heptansäure-hemicalciumsalz bekannt ist, die als pharmazeutisches Mittel verwendbar ist, Verfahren zu deren Herstellung und Isolation, diese Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und pharmazeutische Behandlungsverfahren. Die neue kristalline Verbindung der vorliegenden Erfindung ist als Inhibitor des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) verwendbar und sie ist daher ein verwendbares Hypolipidämie- und Hypocholesterolämiemittel.
Das US-Patent Nr. 4 681 893, das hier als Bezug aufgenommen ist, offenbart bestimmte trans-6-[2-(3- oder 4-Carboxamidosubtituiertes-Pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxy-pyran-2-one einschließlich von trans-(±)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo- 2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid.
Das US-Patent Nr. 5 273 995, das hier als Bezug aufgenommen ist, offenbart das Enantiomer mit der R-Form der ringgeöffneten Säure von trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) - N,4-diphenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2- yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid, d. h. [R-(R*,R*)]-2-(4- Fluorphenyl)β-,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure.
Die US-Patente Nr. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482, 5 149 837, 5 155 251, 5 216 174, 5 245 047, 5 248 793, 5 280 126, 5 397 792 und 5 342 952, die hier als Bezug aufgenommen sind, offenbaren verschiedene Verfahren und Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von Atorvastatin.
Atorvastatin wird als dessen Calciumsalz, d. h. [R-(R*,R*)]- 2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3- phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäurehemicalciumsalz (2 : 1) hergestellt. Das Calciumsalz ist günstig, da es eine passende Formulierung von Atorvastatin in beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulvern und dgl. zur oralen Verabreichung ermöglicht. Außerdem besteht Bedarf nach einer Herstellung von Atorvastatin in reiner und kristalliner Form, um Formulierungen zu ermöglichen, die exakte pharmazeutische Anforderungen und Spezifikationen erfüllen.
Des weiteren muss das Verfahren, nach dem Atorvastatin hergestellt wird, eines sein, das einer Produktion im großen Maßstab zugänglich ist. Außerdem ist es günstig, wenn das Produkt in einer Form vorliegt, die problemlos filtrierbar und leicht zu trocknen ist. Schließlich ist es wirtschaftlich günstig, wenn das Produkt über einen längeren Zeitraum ohne die Notwendigkeit von speziellen Lagerungsbedingungen stabil ist.
Die Verfahren in den obigen US-Patenten offenbaren amorphes Atorvastatin, das ungeeignete Filtrations- und Trocknungseigenschaften zur Herstellung im großen Maßstab aufweist und vor Wärme, Licht, Sauerstoff und Feuchtigkeit geschützt werden muss.
Die WO-A-94/16693 offenbart eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterolämie oder Hyperlipidämie, die eine vorteilhafte Formulierung zur Stabilisierung des HMG-CoA-Coenzym-A-Inhibitors CI-981 Hemi- Calcium der Formel (IA) mit wirksamen Mengen von Calciumcarbonat enthält.
Die US-A-5 316 765 offenbart ein Verfahren zur Verbesserung der Reduktionen von Coenzym Q&sub1;&sub0; bei Cardiomyopathiepatienten, die einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor erhalten, das das gleichzeitige Verabreichen des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und von Coenzym Q&sub1;&sub0; mit einer so ausreichenden Konzentration, dass die Serumspiegel von Coenzym Q&sub1;&sub0; auf mindestens 2,0 ug/ml erhöht werden, umfasst, wobei als HMG-CoA- Reduktaseinhibitor CI-981 mit der folgenden Formel verwendet werden kann:
Tetrahedron Letters, Band 33, Nr. 17, S. 2283-2284, 1992, Baumann, Kelvin et al. beschreiben die Synthese von CI-981 und das chirale Schlüsselzwischenprodukt (2):
Die EP-A-0 409 281 offenbart [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)- β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure oder (2Rtrans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl-N,4-diphenyl-1- [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1Hpyrrol-3-carboxamid, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Wir ermittelten nun überraschenderweise und unerwarteterweise, dass Atorvastatin in kristalliner Form hergestellt werden kann. Daher erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von Atorvastatin in einer neuen kristallinen Form mit der Bezeichnung Form III. Atorvastatin der Form III besitzt im Vergleich zum früheren amorphen Produkt unterschiedliche physikalische Eigenschaften.

Zusammenfassung der Erfindung

Daher erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von:
1. Kristallinem Atorvastatin (d. h. [R-(R*,R*)]-2-(4- Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäurehemicalciumsalz)-hydrat der Form III mit einem Pulverröntgenbeugungsmuster, das die im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα-Strahlung ermittelten 2θ -Werte enthält: 8,451 und 19,984;
2. Kristallinem Atorvastatinhydrat der Form III gemäß Punkt 1, wobei das Pulverröntgenbeugungsmuster ferner die im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα- Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 16,619, 20,294 und 24,405;
3. Kristallinem Atorvastatinhydrat der Form III gemäß Punkt 2, wobei das Pulverröntgenbeugungsmuster ferner die im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα- Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 4,123, 17,731 und 18,267;
4. Kristallinem Atorvastatinhydrat der Form III mit einem Pulverröntgenbeugungsmuster, das die im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα-Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318, 24,405, 24,967 und 25,397;
5. Kristallinem Atorvastatinhydrat der Form III mit einem Pulverröntgenbeugungsmuster, das mindestens einen der im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα- Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 16,619 oder 19,984;
6. Kristallinem Atorvastatinhydrat der Form III, charakterisiert durch Festkörper-¹³C-Kernresonanz mit den im folgenden angegebenen chemischen Verschiebungen in ppm (parts per million): 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 und 184,9;
7. Einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die kristallines Atorvastatinhydrat der Form III gemäß einem der vorhergehenden Punkte im Gemisch mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst;
8. Einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Punkt 7 in Form von Tabletten, Pillen, dispergierbaren Granula, Kachets, Kapseln, Pulvern, Pastillen, Suppositorien oder Retentionsklistieren; und
9. Der Verwendung eines kristallinen Atorvastatinhydrats der Form III gemäß einem der Punkte 1 bis 7 in der Medizin.
Als Inhibitoren von HMG-CoA ist die neue kristalline Form von Atorvastatin ein brauchbares Hypolipidämie- und Hypocholesterolämiemittel.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Erfindung wird durch die im folgenden angegebenen nichtbeschränkenden Beispiele, die sich auf die beigefügten Fig. 1 und 2 beziehen, für die knappe Details im folgenden angegeben sind, beschrieben.

Fig. 1

Beugungsdiagramm von 2 min gemahlenem Atorvastatinhydrat der Form III (Y-Achse = 0 bis maximale Intensität von 2815 Zählimpulsen pro Sekunde (cps))

Fig. 2

¹³C-Festkörperkernresonanzspektrum mit durch einen Stern identifizierten Spinseitenbanden von Atorvastatinhydrat der Form III.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Kristallines Atorvastatinhydrat der Form III kann durch sein Pulverröntgenbeugungsmuster und/oder sein Festkörperkernresonanzspektrum (NMR) charakterisiert werden.

Pulverröntgenbeugung

Atorvastatinhydrat der Form III wurde durch sein Pulverröntgenbeugungsmuster charakterisiert. Daher wurde das Röntgenbeugungsmuster von Atorvastatinhydrat der Form III auf einem Siemens-D-500-Diffraktometer mit CuKa-Strahlung ermittelt.

Geräte

Siemens-D-500-Diffraktometer-Kristalloflex mit einer IBMkompatiblen Schnittstelle, Software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa-Strahlung (20 mA, 40 kV, λ = 1,5406 Å, Schlitze I und II bei 1º) elektronisch gefiltert durch den Psi-Peltiergekühlten Silicium[Si(Li)]-Detektor (Schlitze: III bei 1º und IV bei 0,15º).

Methodik

Der Siliciumstandard wird jeden Tag zur Überprüfung der Röntgenröhrenausrichtung laufengelassen.
Kontinuierliche θ/2θ-gekoppelte Abtastung: 4,00º bis 40,00º in 2θ, Abtastrate 6º/min. 0,4 s/0,04º-Stufe. Eine Probe wird aus der Phiole laufengelassen und auf Nullhintergrundquarz in Aluminiumhalterung gepresst. Probenbreite 13-15 mm.
Die Proben werden bei Raumtemperatur gelagert und laufengelassen.
Tabelle 1 gibt die 2θ-Werte, die d-Abstände und die relativen Intensitäten aller Linien in der nichtgemahlenen Probe mit einer relativen Intensität von > 25% für kristallines Atorvastatinhydrat der Form III an. Es ist auch anzumerken, dass die Rechner-erzeugten nichtgerundeten Zahlen in dieser Tabelle angegeben sind. Tabelle 1. Intensitäten und Peaklagen aller Beugungslinien mit einer relativen Intensität von größer als 25% für Atorvastatinhydrat der Form III

Methodik

Alle ¹³C-Festkörper-NMR-Messungen wurden mit einem 250-MHz- NMR-Spektrometer Bruker AX-250 gemacht. Hochauflösende Spektren wurden unter Verwendung von Hochleistungsprotonenentkopplung und Kreuzpolarisatiuon (CP) mit Magic-Angle- Spinning (MAS) bei etwa 5 kHz erhalten. Der Magic-Angle wurde unter Verwendung des Br-Signals von KBr durch Erfassen der Seitenbanden gemäß der Beschreibung von Frye und Maciel (J. S. Frye und G. E. Maciel, J. Mag. Res., 1982, 48 : 125) eingestellt. Etwa 300 bis 450 mg Probe, die in einen Kanistermodellrotor gepackt waren, wurden für jedes Experiment verwendet. Die chemischen Verschiebungen wurden auf externes Tetrakis(trimethylsilyl)silan (Methylsignal bei 3,50 ppm) bezogen (J.V. Muntean und L. M. Stock, J. Mag. Res., 1988, 76 : 54). Tabelle 2 zeigt das Festkörper-NMR-Spekrum für kristallines Atorvastatinhydrat der Form III.

Tabelle 2. Kohlenstoffatomzuordnung und chemische Verschiebung für Atorvastatinhydrat der Form III

Zuordnung Chemische Verschiebung

Spinseitenbande 214,8
209,3
202,3
C12 oder C25 184,9
C12 oder C25 166,7
C16 161,0 (schwach, breit)

Aromatische Kohlenstoffe

C&sub2;-C5, C&sub1;&sub3;-C18, C&sub1;&sub9;-C24, C&sub2;&sub7;-C32 140,1
135,2
131,8
128,9
124,3
122,2
117,2
114,9
C8, C10 69,8
67, 3
65,6
Methylenkohlenstoffe C6, C7, C9, C11 44,1
40,4
35,4
C33 27,0
24,1
C34 22,1
19,9
Kristallines Atorvastatinhydrat der Form III gemäß der vorliegenden Erfindung liegt in Hydratformen vor.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von kristallinem Atorvastatinhydrat der Form III, das das Einwirken von relativ hoher Luftfeuchtigkeit auf Atorvastatin unter Bedingungen, die kristallines Atorvastatinhydrat der Form III ergeben, umfasst.
Die genauen Bedingungen, unter denen kristallines Atorvastatinhydrat der Form III gebildet wird, können empirisch bestimmt werden und es ist nur möglich, ein Verfahren anzugeben, das sich in der Praxis als geeignet erwiesen hat.
Daher kann beispielsweise, wenn das Ausgangsmaterial die Form II von kristallinem Atorvastatin ist, die in der gleichzeitig eingereichten US-Patentanmeldung mit dem Titel "Crystalline [R- (R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1Hpyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2 : 1)" im Gemeinschaftsbesitz, Aktenzeichen des Vertreters PD-5250-01-FJT, Aktenzeichen 08/945 812, jetzt US-A-5 969 156 (kristalllines Atorvastatin der Form I und der Form IV sind in dieser Anmeldung ebenfalls offenbart) offenbart ist, die gewünschte Form III von kristallinem Atorvastatin durch Einwirken einer relativen Luftfeuchtigkeit von 95% während 11 Tagen auf den Feststoff erhalten werden.
Kristallines Atorvastatin der Form II kann aus amorphem, einer Kombination von amorphem und kristallinem Atorvastatin der Form I oder kristallinem Atorvastatin der Form I hergestellt werden. Daher kann beispielsweise, wenn das Ausgangsmaterial amorphes Atorvastatin, eine Kombination von amorphem und Atorvastatin der Form I oder kristallines Atorvastatin der Form I ist, die gewünschte Form II von kristallinem Atorvastatin durch Suspendieren des Feststoffs in Methanol, das etwa 40 bis etwa 50% Wasser enthält, bis zur vollständigen Umwandlung der gewünschten Form und eine anschließende Filtration erhalten werden.
Kristallines Atorvastatinhydrat der Form I kann durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Insbesondere kann es entweder aus einer wässrigen Lösung des entsprechenden Basesalzes, wie ein Alkalimetallsalz, beispielsweise Lithium, Kalium, Natrium und dgl.; Ammoniak oder ein Aminsalz; vorzugsweise Natriumsalz durch Zugabe eines Calciumsalzes, wie beispielsweise Calciumacetat und dgl., oder durch Suspendieren von amorphem Atorvastatin in Wasser, hergestellt werden. Beispielsweise ist die Verwendung eines Hydroxyl-Colösemittels, wie beispielsweise ein niedriges Alkanol, beispielsweise Methanol und dgl., bevorzugt.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer großen Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Daher kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Auch kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal verabreicht werden. Außerdem kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die im folgenden angegebenen Dosierungsformen als aktive Komponente entweder Verbindungen oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen können.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulatkörnchen. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, löslichmachende Stoffe, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel oder Einkapselungsmaterial fungieren können.
In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, in passenden Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 2 oder 10 bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der daher mit dieser in Verbindung ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente wird darin, beispielsweise durch Rühren, homogen verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen flüssiger Formen umfassen Lösungen, Suspensionen, Retentionsklistiere und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und von Dickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Kornponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Diese flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffermittel, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, löslichmachende Mittel und dgl. enthalten.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die passende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Menge der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Anzahl von diesen in abgepackter Form sein.
Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann von 0,5 mg bis 100 mg, vorzugsweise 2,5 mg bis 80 mg gemäß der speziellen Anwendung und der Stärke der aktiven Komponente variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann je nach Wunsch auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
Bei der therapeutischen Verwendung als Hypolipidämie- und/oder Hypocholesterolämiemittel wird das beim erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren verwendete kristalline Atorvastatinhydrat der Form III mit einer Anfangsdosis von täglich etwa 2,5 mg bis etwa 80 mg verabreicht. Ein Tagesdosisbereich von etwa 2,5 mg bis etwa 20 mg ist bevorzugt. Die Dosisgaben können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Störung und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der passenden Dosierung für eine spezielle Situation ist einschlägig bekannt. Im allgemeinen wird eine Behandlung mit kleineren Dosisgaben, die kleiner als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht ist. Passenderweise kann die Gesamttagesdosis unterteilt und in Portionen während des Tages je nach Wunsch verabreicht werden.
Die im folgenden angegebenen nichtbeschränkenden Beispiele erläutern die bevorzugten Verfahren der Erfinder zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

[R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1- methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol- 1-heptansäure-hemicalciumsalz (Atorvastatin der Form I)

Ein Gemisch von (2R-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo- 2H-pyran-2-yl)ethyl] -1H-pyrrol-3-carboxamid (Atorvastatinlacton) (US-Patent Nr. 5 273 995) (75 kg), Methyl-tert.-butylether (MTBE) (308 kg), Methanol (190 l) wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (5,72 kg in 950 l) bei 48-58ºC während 40-60 min umgesetzt, wobei das ringgeöffnete Natriumsalz gebildet wird. Nach dem Abkühlen auf 25-35ºC wird die organische Schicht verworfen und die wässrige Schicht erneut mit MTBE (230 kg) extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen und die mit MTBE gesättigte wässrige Lösung des Natriumsalzes wird auf 47-52ºC erhitzt. Zu dieser Lösung wird über mindestens 30 min eine Lösung von in Wasser (410 l) gelöstem Calciumacetathemihydrat (11,94 kg) gegeben. Das Gemisch wird mit einer Aufschlämmung von kristallinem Atorvastatinhydrat der Form I (1,1 kg in 11 l Wasser und 5 l Methanol) kurz nach der Zugabe der Calciumacetatlösung beimpft. Das Gemisch wird dann mindestens 10 min auf 51-57ºC erhitzt und dann auf 15-40ºC gekühlt. Das Gemisch wird filtriert, mit einer Lösung von Wasser (300 l) und Methanol (150 l) und anschließend Wasser (450 l) gewaschen. Der Feststoff wird unter Vakuum bei 60-70ºC 3-4 Tage lang getrocknet, wobei kristallines Atorvastatin der Form I (72,2 kg) erhalten wird.

Beispiel 2

[R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1- methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol- 1-heptansäure-hemicalciumsalz (Atorvastatin der Form II)

Ein Gemisch von amorphem Atorvastatin und kristallinem Atorvastatin der Form I (100 g) wurde in einem Gemisch von Methanol (1200 ml) und Wasser (800 ml) suspendiert und 3 Tage lang gerührt. Das Material wurde filtriert, bei 70ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei kristallines Atorvastatin der Form II erhalten wurde.

Beispiel 3

[R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1- methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol- 1-heptansäure-hemicalciumsalz (Atorvastatinhydrat der Form III)

Atorvastatin der Form II (Beispiel 2) wird durch ein 50- mesh-Sieb auf ein 100-mesh-Sieb laufengelassen und in einem Feuchtigkeitstiegel 11 Tage einer relativen Luftfeuchtigkeit von 95% ausgesetzt, wobei kristallines Atorvastatinhydrat der Form III gebildet wird.

Claims

1. Kristallines Atorvastatin (d. h. [R(R*,R*)]-2-(4- Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3- phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1- heptansäure-hemicalciumsalz)-hydrat der Form III mit einem Pulverröntgenbeugungsmuster, das die im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα,-Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 8,451 und 19,984.

2. Kristallines Atorvastatinhydrat der Form III gemäß Anspruch 1, wobei das Pulverröntgenbeugungsmuster ferner die im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα,-Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 16,619, 20,294 und 24,405.

3. Kristallines Atorvastatinhydrat der Form III gemäß Anspruch 2, wobei das Pulverröntgenbeugungsmuster ferner die im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα -Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 4,123, 17,731 und 18,267.

4. Kristallines Atorvastatinhydrat der Form III mit einem Pulverröntgenbeugungsmuster, das die im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα-Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318, 24,405, 24,967 und 25,397.

5. Kristallines Atorvastatinhydrat der Form III mit einem Pulverröntgenbeugungsmuster, das mindestens einen der im folgenden angegebenen, unter Verwendung von CuKα- Strahlung ermittelten 2θ-Werte enthält: 16,619, oder 19,984.

6. Kristallines Atorvastatinhydrat der Form III, charakterisiert durch Festkörper-¹³C-Kernresonanz mit den im folgenden angegebenen chemischen Verschiebungen in ppm (parts per million): 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 und 184,9.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die kristallines Atorvastatinhydrat der Form III gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche im Gemisch mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 in Form von Tabletten, Pillen, dispergierbaren Granula, Kachets, Kapseln, Pulvern, Pastillen, Suppositorien oder Retentionsklistieren.

9. Verwendung von kristallinem Atorvastatinhydrat der Form III gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in der Medizin.