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DE69616802T2 - 1-(1,2-disubstituierte piperidinyl)-4-(kondensierte imidazole)-piperidin derivate - Google Patents

1-(1,2-disubstituierte piperidinyl)-4-(kondensierte imidazole)-piperidin derivate

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Publication number
DE69616802T2
DE69616802T2 DE69616802T DE69616802T DE69616802T2 DE 69616802 T2 DE69616802 T2 DE 69616802T2 DE 69616802 T DE69616802 T DE 69616802T DE 69616802 T DE69616802 T DE 69616802T DE 69616802 T2 DE69616802 T2 DE 69616802T2
Authority
DE
Germany
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formula
6alkyl
radical
hydrogen
group
Prior art date
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Application number
DE69616802T
Other languages
English (en)
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DE69616802D1 (de
Inventor
Eduard Janssens
Elisabeth Leenaerts
Emiel Van Roosbroeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of DE69616802D1 publication Critical patent/DE69616802D1/de
Publication of DE69616802T2 publication Critical patent/DE69616802T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-(1,2- disubstituiertes Piperidinyl)-4-(kondensiertes Imidazol)-Piperidinderivate, die als Tachykininantagonisten, insbesondere als Antagonisten gegen Substanz P, wirken, sowie ihre Herstellung; sie betrifft weiterhin Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels.
  • Bei Substanz P handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Neuropeptid aus der Familie der Tachykinine. Es liegen zahlreiche Untersuchungen vor, aus denen hervorgeht, daß Substanz P und andere Tachykinine an unterschiedlichen biologischen Vorgängen beteiligt sind und daher bei verschiedenen Krankheiten eine wichtige Rolle spielen (Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, S. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" [Rezeptoren und Antagonisten für Substanz P und verwandte Peptide]). Die Entwicklung von Tachykininantagonisten hat, bislang zu einer Reihe von Peptidverbindungen geführt, von denen angenommen werden könnte, daß sie metabolisch zu unstabil sind, um als pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden zu können (Longmore J. et al., DN&P 8(1), Februar 1995, S. 5-23, "Neurokinin Receptors" [Neurokininrezeptoren]). Die vorliegende Erfindung betrifft nichtpeptidische Tachykininantagonisten, insbesondere nichtpeptidische Antagonisten gegen Substanz P, die im allgemeinen metabolisch stabiler sind und daher als pharmazeutische Wirkstoffe geeigneter sein können.
  • Aus dem Stand der Technik sind mehrere nichtpeptidische Tachykininantagonisten bekannt. Zum Beispiel sind in der am 17. März 1993 veröffentlichten EP-0,532,456-A 1- Acylpiperidinverbindungen, insbesondere 2-Arylalkyl-1- arylcarbonyl-4-piperidinaminderivate, und ihre Verwendung als Antagonisten gegen Substanz P offenbart.
  • In der am 30. April 1992 veröffentlichten WO 92/06981 werden 11-[4-substituiertes (Piperidinyl- oder Piperidinyliden-)]imidazobenzazepine als Mittel offenbart, die bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Erkankungen und der Behandlung von Entzündungen von Nutzen sind. In der am 23. Dezember 1992 veröffentlichten WO 92/22553 werden 10- (Piperidinyl- oder Piperidinyliden-)imidazo[1,2- a](pyrrolo-, thieno- und furano-)[3,2-d]azepinderivate mit antiallergischer Wirkung offenfart. In der am 23. Juni 1994 veröffentlichten WO-94/13680 werden 10- (Piperidinyl- oder Piperidinyliden-)imidazo[1,2- a](pyrrolo-, thieno- und furano-)[2,3-d]azepinderivate mit antiallergischer Wirkung offenbart. Weiterhin werden in der am 26. Januar 1995 veröffentlichten WO 95/02600 andere piperidinyl- oder piperidinylidensubstituierte Imidazoazepinderivate offenbart, die ebenfalls antiallergische Wirkung aufweisen.
  • Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen aus dem Stand der Technik darin, daß sie alle in der 4-Stellung bei einer 2-substituierten (Piperidin- oder Homopiperidin)gruppe oder in der 3- Stellung einer 2-substituierten Pyrrolidingruppe eine 4-substituierte Piperidineinheit enthalten, und durch ihre vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue Verbindungen der Formel
  • deren N-Oxidformen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, worin
  • n 0, 1 oder 2 bedeutet;
  • m 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn m 2 bedeutet, n 1 bedeutet;
  • =Q =O oder =NR³ bedeutet;
  • X eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S-, -NR³- bedeutet;
  • R¹ Ar¹, Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alky1 oder Di(Ar¹)C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, wobei jede C&sub1;&submin;&sub6;Alkylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Oxo oder einen ketalisierten Oxosubstituenten der Formel -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- substituiert ist;
  • R² Ar, Ar²C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Het oder HetC&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet;
  • R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet;
  • L einen Rest der Formel
  • bedeutet,
  • wobei die gepunktete Linie gegebenenfalls eine Bindung darstellt;
  • -A-B- jeweils unabhängig einen zweiwertigen Rest der Formel
  • -Y-CR&sup7;=CH- (b-1);
  • -CH=CH&sup7;-Y- (b-2);
  • CH=CH-CH=CH- (b-3);
  • -CH=CR&sup7;-CH=CH- (b-4);
  • -CH=CH-CR&sup7;=CH- (b-5); oder
  • -CH=CH-CH=CR&sup7;- (b-6);
  • bedeutet,
  • wobei Y jeweils unabhängig einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR&sup8;- bedeutet;
  • R&sup7; jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; Halogen; durch Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl; HydroxyC&sub1;&submin;&sub6;alkyl; Formyl; Carboxyl oder HydroxycarbonylC&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet; oder
  • R&sup7; Wasserstoff ist, falls -A-B- einen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) bedeutet;
  • R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbonyl bedeutet;
  • Z jeweils unabhängig Z¹ oder Z² bedeutet;
  • wobei Z¹ einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-,
  • - CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH- bedeutet; mit der Maßgabe daß, wenn L einen Rast der Formel (a- 1) bedeutet und die gepunktete Linie eine zusätzliche Bindung bedeutet, Z¹ nicht -CH&sub2;- bedeutet;
  • Z² einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-CHOH-, oder -CH&sub2;-O-, -C(=0)- oder =CH&sub2;-C(=NOH)- bedeutet, mit der Maßgabe, daß der -CH&sub2;- Molekülteil dieser zweiwertigen Reste mit dem Stickstoff des Imidazolrings verbunden ist;
  • R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; Halogen; durch Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl; durch Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; HydroxyC&sub1;&submin;&sub6;alkyl; Formyl oder Carboxyl bedeutet;
  • R&sup5; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, HydroxyC&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Ar¹ oder Halogen bedeutet; oder
  • R&sup4; und R&sup5; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2; bilden können;
  • R&sup6; jeweils Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet;
  • Ar¹ Phenyl; durch 1, 2 oder 3 jeweils unabhängig aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, HalogenC&sub1;&submin;&sub4;alkyl, Cyano, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy oder HalogenC&sub1;&submin;&sub4;alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet;
  • Ar² Naphthalinyl; Phenyl; durch 1, 2 oder 3 jeweils unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;alky1) amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, HalogenC&sub1;&submin;&sub4;alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Halogenc&sub1;&submin;&sub4;alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)- aminocarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet; und
  • Het einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl bedeutet; wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder Mono-, Di- oder Tri(halogen)methyl substituiert sein kann.
  • Die Heterocyclen in der Definition von Het sind mit dem Rest des Moleküls, d.h. mit X, -C(=Q)- oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, vorzugsweise über ein Kohlenstoffatom verbunden.
  • In den oben und unten genannten Definitionen bedeutet Halogen allgemein Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1- Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl soll C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl und dessen höhere Homologe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2- Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen umfassen; C&sub1;&submin;&sub4;Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen; C&sub1;&submin;&sub6;Alkandiyl soll C&sub1;&submin;&sub4;- Alkandiyl und dessen höhere Homologe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 1,5-Pentandiyl und 1,6-Hexandiyl umfassen.
  • In den oben und unten genannten Definitionen ist Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl als mono- oder polyhalogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, insbesondere als C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, das durch 1 bis 6 Halogenatome substituiert ist, ganz besonders als Difluor- oder Trifluormethyl, zu verstehen.
  • Die obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze sollen die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, umfassen. Diese Salze lassen sich bequem erhalten, indem man die Basenform der Verbindungen der Formel(I) mit geeigneten Säuren wie beispielsweise anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen Säuren, oder organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p- Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlichen Säuren behandelt.
  • Die obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze sollen auch die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basenadditionssalzformen, insbesondere Metall- oder Aminadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, umfassen. Diese Salze lassen sich bequem erhalten, indem man die Verbindungen der Formel (I), die saure Wasserstoffatome enthalten, mit geeigneten organischen und anorganischen Basen wie beispielsweise den Ammoniumsalzen, Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, z.B. den Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Kalziumsalzen und dergleichen, Salzen mit organischen Basen, z.B. den Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalzen, sowie Salzen mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin und Lysin behandelt.
  • Umgekehrt lassen sich diese Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base oder Säure in die freie Säure- oder Basenform umwandeln.
  • Der oben verwendete Ausdruck Additionssalz schließt weiterhin die Solvate ein, die von den Verbindungen der Formel (I) sowie ihren Salzen gebildet werden können. Solche Solvate sind beispielsweise Hydrate und Alkoholate.
  • Für Isolations- und Reinigungszwecke können auch Salze verwendet werden, die nicht pharmazeutisch unbedenklich sind. Therapeutisch werden nur die pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Salze verwendet, und diese Salze sind daher bevorzugt.
  • Der oben verwendete Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert alle möglichen isomeren Formen sowie Konformationen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bezeichnet der chemische Verbindungsname das Gemisch, insbesondere das racemische Gemisch, aller möglichen stereochemisch und konformationsmäßig isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere, Enantiomere und/oder Konfirmationsisomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Genauer gesagt können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen. Für Verbindungen mit zwei oder mehreren stereogenen Zentren werden gemäß den Regeln der Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), Ausgabe 1982, Band III, Kapitel 20) die relativen stereochemischen Deskriptoren R* und S* verwendet. Substituenten an zweiwertigen cyclischen, gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans- Konfiguration aufweisen. Genauer gesagt sind die Substituenten R¹ und L am stickstoffhaltigen Ringsystem in einer cis- oder trans-Konfiguration substituiert. Bei Verbindungen der Formel (I), in denen L für einen Rest der Formel (a-1) steht, können die Substituenten R&sup6;, unter der Voraussetzung, daß er nicht für Wasserstoff steht, und die kondensierte Imidazolyleinheit, vorausgesetzt, sie ist durch eine Einzelbindung mit dem Piperidinring verbunden, am Piperidinring in einer cis- oder trans-Konfiguration substituiert sein. Die Reste > C=NF³ und C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl können die E- oder Z-Konfiguration aufweisen. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch als Gemische, sollen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Obwohl nicht ausdrücklich in der obigen Formel genannt, sollen solche Formen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen X für -NH- und =Q für =O steht, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) sollen diejenigen Verbindungen (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, in denen ein oder mehrere der Piperazinstickstoffe N-oxidiert sind.
  • Der Ausdruck "Verbindungen der Formel (I)" soll im folgenden Text außerdem jeweils die N-Oxidformen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen beinhalten.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen wird von den Verbindungen der Formel (I) gebildet, in denen Het einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl bedeutet; wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder Mono-, Di- oder Tri(halogen)methyl substituiert sein kann.
  • Eine erste Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
  • a) R¹ für Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht, oder
  • b) R² für Furanyl, Naphtalinyl, Chinolinyl, Indolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl oder Chinoxalinyl steht, wobei der monocyclische bzw. bicyclische Heterocyclus jeweils gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alykl oder Mono-, Di- oder Tri(halogen)methyl substituiert sein kann; oder R² für Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl und Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, insbesondere aus Methyl und Trifluormethyl, ausgewählt sind, substituiertes Phenyl steht, oder
  • c) n für 1 steht, oder
  • d) m für 1 steht, oder
  • e) =Q für =O steht, oder
  • f) X für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -O- oder -NR&sub3;- steht.
  • Eine zweite Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen L für einen Rest der Formel (a-1) steht, geeigneterweise für einen Rest der Formel (a-1), in dem -A-B- für einen Rest der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) steht, Z für 21 steht, R&sup4; für Wasserstoff, Formyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl steht, R&sup5; für Wasserstoff steht, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden und R&sup6; für Wasserstoff steht.
  • Eine dritte Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen L für einen Rest der Formel (a-2) steht, geeigneterweise für einen Rest der Formel (a-2), in dem -A-B- für einen Rest der Formel (b-3) steht, Z für Z¹ steht und R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; für Wasserstoff stehen.
  • Eine vierte Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen L für einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei -A-B- für einen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) oder (b-6) steht, Z für Z¹ oder 22 steht, R&sup4; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;a1kyl steht, R&sup5; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alykl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;alykl steht, oder R&sup4; oder R&sup5; zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden und R&sup6; für Wasserstoff steht.
  • Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;Alky1 steht, R² für durch 2 Substituenten ausgewählt aus Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, X für eine kovalente Bindung steht und =Q für =O steht.
  • Von besonderem Interesse sind weiterhin die Verbindungen der Formel (I), in denen n und m für 1 stehen.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Phenylmethyl steht, R² für durch 2 Substituenten ausgewählt aus Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, n und m für 1 stehen, X für eine kovalente Bindung steht und =Q für =O steht.
  • Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen L für einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei die gepunktete Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht, wobei -A-B- einen Rest der Formel (b-1) bedeutet, wobei Y -S- bedeutet; und R&sup7; Wasserstoff bedeutet; oder -A-B- einen Rest der Formel (b-2) bedeutet, wobei Y -S- oder -NR&sup8;- bedeutet; und R&sup7; Wasserstoff bedeutet; oder -A-B- einen Rest der Formel (b-3) bedeutet; Z Z¹ oder Z² bedeutet, wobei Z¹ einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn die gepunktete Linie eine zusätzliche Bindung bedeutet, Z¹ nicht -CH&sub2;- bedeutet; und Z² für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-O-, -CH&sub2;CHOH&supmin; oder CH&sub2;-C(=O)- steht, mit der Maßgabe, daß die -CH&sub2;-Einheit des zweiwertigen Restes an den Stickstoff des Imidazolrings gebunden ist; R&sup4; Wasserstoff, Formyl oder Hydroxymethyl bedeutet; R&sup5; Wasserstoff bedeutet; oder R&sup4; und R&sup5; zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden und R&sup6; für Wasserstoff steht.
  • Noch eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen L einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, wobei -A-Beinen Rest der Formel (b-3) bedeutet; Z einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff bedeuten.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Phenylmethyl steht, R² für durch 2 Substituenten ausgewählt aus Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, n und m für 1 stehen, X für eine kovalente Bindung steht und =Q für =O steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die besonderen Gruppen von Verbindungen, in denen R¹ für Phenylmethyl steht, R² für durch 2 Substituenten ausgewählt aus Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, n und m für 1 stehen, X für eine kovalente Bindung steht und =Q für =O steht.
  • Ganz besonders bevorzugt sind
  • 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-(5,6- dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'- piperidin]-1-yl)-2-(phenylmethyl)piperidin;
  • 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(5,6,9,10- tetrahydro-imidazo[1,2-a]thieno-[2,3-d]azepin-10- yliden)-1-piperidinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin;
  • 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(5,6,7,10- tetrahydro-7-methylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin- 10-yliden)-1-piperidinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin; und
  • 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(3-formyl-5,6- dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1- piperidinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin;
  • 4-[4-(5,6,7,10-Tetrahydro-7-methylimidazo[1,2-a]- pyrrolo[3,2-d] azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]-1-(3,5- dimethylbenzoyl)-2-(phenylmethyl)piperidin; und
  • 4-[4-(5,6-Dihydro-6-oxo-10H-imidazo[1,2-a]thieno [3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(phenylmethyl)piperidin; eine ihrer stereoisomeren Formen oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch reduktive N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) darstellen. Die reduktive N-Alkylierung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einer Mischung davon und in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise eines Borhydrids, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid durchgeführt werden. Verwendet man ein Borhydrid als Reduktionsmittel, so kann es zweckmäßig sein, einen Katalysator wie beispielsweise Titan(IV)-isopropylat einzusetzen, wie in J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554 beschrieben. Der Einsatz dieses Katalysators kann auch ein verbessertes cis/trans-Verhältnis zugunsten des trans-Isomers zu Folge haben. Es kann weiterhin zweckmäßig sein, Wasserstoff als Reduktionsmittel in Kombination mit einem geeigneten Katalysator wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle einzusetzen. Bei der Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel kann es vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein Entwässerungsmittel wie beispielsweise Aluminium-tert.-butanolat zuzusetzen. Um eine unerwünschte weitergehende Hydrierung von bestimmten funktionellen Gruppen in den Reaktionsteilnehmern und Reaktionsprodukten zu verhindern, kann es weiterhin vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift, z.B. Thiophen oder Chinolin-Schwefel, zuzusetzen. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und gegebenenfalls erhöhte Temperaturen und/oder erhöhten Druck gesteigert werden.
  • Bei den hier und unten gezeigten Darstellungen können die Reaktionsprodukte nach allgemeinen fachbekannten Verfahren wie beispielsweise Extraktion, Kristallisation, Verreiben und Chromatographie aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch darstellen, in dem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), indem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxyabgangsgruppe, z.B. Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt. Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, einem Alkohol, z.B. Methanol, oder einem Keton, z.B. Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann gegebenenfalls durch Rühren gesteigert werden. Die Reaktion läßt sich bequem bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchführen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsverfahren ineinander umwandeln. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup4;, R&sup5; oder sowohl R&sup4; als auch R&sup5; für Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl stehen, zum entsprechenden Aldehyd oder zur Carbonsäure oxidieren, indem man mit geeigneten Reagenzien wie beispielsweise Mangan(IV)-oxid bzw. Silbernitrat umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechende N-Oxidform umwandlen. Diese N- Oxidation kann im allgemeinen dadurch durchgeführt werden, daß man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Zu den geeigneten anorganischen Peroxiden zählen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxid, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; zu geeigneten organischen Peroxiden können zum Beispiel Peroxysäuren wie beispielsweise Benzolcarboperoxosäure oder durch Halogen substituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäure, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. tert.-Butylhydroperoxid zählen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2- Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Die Ausgangsmaterialien und einige der Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder nach üblichen, im Stand der Technik allgemein bekannten Reaktionsverfahren hergestellt werden können. Die durch die Formel (III-a-1-1) wiedergegebenen Zwischenprodukte der Formel (III), in denen L für einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei Z für Z¹ steht, können beispielsweise wie in EP-0,518,435-A, EP-0,518,434-A und EP-0,672,047-A beschrieben dargestellt werden.
  • Durch die Formel (III-a-1-2) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (III), in denen L für einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei Z für Z² steht, lassen sich im allgemeinen durch Debenzylierung einer Verbindung der Formel
  • nach fachbekannten Vorschriften, z.B. durch katalytische Hydrierung, darstellen.
  • Insbesondere kann man durch die Formel (III-a-1-2-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (III-a-1-2), in denen Z² für einen Rest der Formel -CH&sub2;-C(=O)- steht, darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) in Gegenwart einer Säure, z.B. Trifluormethansulfonsäure und dergleichen, umsetzt.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III-a-1-2-a) lassen sich auch durch Hydrolysieren eines Zwischenprodukts der Formel (VII) in Gegenwart einer Säure, z.B. Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, darstellen.
  • Die durch die Formel (III-a-1-2-b) wiedergegebenen Zwischenprodukte der Formel (III-a-1-1-2), in denen 22 für einen Rest der Formel -CH&sub2;-CHOH&supmin; steht, kann man durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (III-a-1-2-a) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. Natriumborhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Methanol und dergleichen, darstellen.
  • Die durch die Formel (III-a-1-2-c) wiedergegebenen Zwischenprodukte der Formel (III-a-1-2), in denen 22 für einen Rest der Formel -CH&sub2;-C(=NOH)- steht, lassen sich darstellen, indem man die Verbindungen der Formel (IIIa-1-2-a) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin und dergleichen, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, z.B. dem Hydrochloridsalz, umsetzt.
  • Die durch die Formel (III-a-2-1) wiedergegebenen Zwischenprodukte der Formel (III), in denen L für einen Rest der Formel (a-2) steht, wobei Z Z¹ bedeutet, kann man durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) mit einem geeigneten Reagens wie beispielsweise Trifluoressigsäure und anschließender Debenzylierung des so gebildeten Zwischenprodukts nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften, z.B. durch katalytische Hydrierung, darstellen.
  • Zwischenprodukte der Formel (II) können durch Kondensieren eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) analog der in EP-0,532,456-A beschriebenen Vorschrift dargestellt werden.
  • Wege zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (IX) sind auch in EP-0,532,455-A beschrieben. Zwischenprodukte der Formel (IX), in denen R¹ für gegebenenfalls substituiertes Ar¹-C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Di(Ar¹)- C&sub1;&submin;&sub6;alkyl steht, wobei R¹ durch -CH(R1a)&sub2; wiedergegeben wird, und die Zwischenprodukte durch die Formel (IX-a) dargestellt werden, können jedoch auch wie in Schema 1 gezeigt erhalten werden. Schema 1
  • In Schema 1 kann man die Zwischenprodukte der Formel (X-b) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (X-a) mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel (XI) umsetzt. Die C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbamateinheit in den Zwischenprodukten der Formel (X-b) läßt sich in ein kondensiertes Oxazolon umwandeln, das seinerseits zu einem Zwischenprodukt der Formel (X-d) reduziert werden kann. Das Zwischenprodukt (X-d) läßt sich nun entschützen, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel (IX-a) gebildet wird. Im Anschluß daran kann man die Zwischenprodukte der Formel (IX-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) zu durch die Formel (II-a) wiedergegebenen Zwischenprodukten der Formel (II), in denen R¹ als -CH(R1a)&sub2;, definiert ist, umsetzen. Die in Schema 1 durchgeführten Reaktionen lassen sich alle nach herkömmlichen, im Stand der Technik allgemein bekannten Methoden durchführen.
  • Zwischenprodukte der Formel (V) werden geeigneterweise dargestellt, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IX-1), bei dem es sich um ein geschütztes Zwischenprodukt der Formel (IX) mit einer Schutzgruppe P wie beispielsweise einer C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonylgruppe handelt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) gemäß der oben beschriebenen Vorschrift für die reduktive N-Alkylierung umsetzt und anschließend das so gebildete Zwischenprodukt entschützt.
  • Insbesondere kann man durch die Formel (V-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (V), in denen R¹ für -CH(R1a)&sub2; steht, wie in Schema 2 gezeigt darstellen. Schema 2
  • Das ketalisierte Zwischenprodukt der Formel (X-c) läßt sich in das entsprechende Keton der Formel (X-e) umwandeln, welches anschließend mit einem Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinderivat der Formel (III) reduktiv aminiert werden kann. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem Zwischenprodukt der Formel (V-a) reduziert werden.
  • Stereochemisch isomerenreine Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Anwendung fachbekannter Verfahren erhalten. Diastereomere können mit physikalischen Verfahren wie selektive Kristallisation und Chromatographietechniken, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden.
  • Die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind im allgemeinen racemische Mischungen von Enantiomeren, die voneinander nach fachbekannten Trennungsverfahren getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I), die basisch oder sauer genug sind, lassen sich in die entsprechenden diastereomeren Salzformen dadurch umwandeln, daß man sie mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base umsetzt. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend zum. Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation getrennt, und die Enantiomeren werden daraus mit einer Base oder Säure freigesetzt. Bei einem anderen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) wird die Flüssigkeitschromatographie, insbesondere die Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase, verwendet. Diese stereochemisch isomerenreinen Formen lassen sich aus den entsprechenden stereochemisch isomerenreinen Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien gewinnen, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Wird ein spezifisches Stereoisomer gewünscht, so stellt man diese Verbindung vorzugsweise mit stereospezifischen Herstellungsverfahren dar. Bei diesen Verfahren ist es vorteilhaft, enantiomerenreine Ausgangsmaterialien zu verwenden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen insofern wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, als sie eine Wechselwirkung mit Tachykininrezeptoren eingehen und tachykinininduzierte Wirkungen, insbesondere durch Substanz P induzierte Wirkungen, sowohl in vivo als auch in vitro antagonisieren und daher bei der Behandlung von tachykininvermittelten Krankheiten, insbesondere von durch Substanz P vermittelten Krankheiten, verwendet werden können.
  • Bei den Tachykininen, die auch als Neurokinine bezeichnet werden, handelt es sich um eine Familie von Peptiden, von denen Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA), Neurokinin B (NKB) und Neuropeptid K (NPK) genannt werden können. Sie kommen auf natürliche Weise in Säugetieren, darunter auch dem Menschen, vor und liegen überall im Zentralnervensystem und im peripheren Nervensystem vor, wo sie als Neurotransmitter bzw. Neuromodulatoren wirken. Ihre Wirkung wird durch unterschiedliche Rezeptor-Subtypen vermittelt, wie zum Beispiel den NK&sub1;-, NK&sub2;- und NK&sub3;-Rezeptoren. Substanz P weist die höchste Affinität für die NK&sub1;-Rezeptoren auf, während NKA vorzugsweise an die NK&sub2;-Rezeptoren und NKB vorzugsweise an die NK&sub3;-Rezeptoren bindet. Die Selektivität dieser Tachykinine ist jedoch relativ schwach, und unter physiologischen Bedingungen könnte die Wirkung eines beliebigen Tachykinins durch die Aktivierung mehr als eines Rezeptortyps vermittelt werden.
  • Substanz P und andere Neurokinine sind an unterschiedlichen biologischen Vorgängen wie zum Beispiel an der Schmerzleitung (Nociception), der neurogenen Entzündung, der Kontraktion der glatten Muskeln, der Extravasation von Plasmaprotein, der Gefäßerweiterung, der Sekretion, der Degranulation von Mastzellen, sowie an der Aktivierung des Immunsystems beteiligt. Es wird angenommen, daß einige Krankheiten von einer Aktivierung der Neurokininrezeptoren, insbesondere des NK&sub1;-Rezeptors, durch die übermäßige Freisetzung von Substanz P und weiteren Neurokininen in bestimmten Zellen, wie Zellen des Nervengeflechts des Magen-Darm-Trakts, nichtmyelinhaltigen primären sensorischen afferenten Neuronen, Sympathikus- und Parasympathikus-Neuronen sowie nichtneuronenartigen Zelltypen, verursacht werden (DN&P 8(1), Februar 1995, S. 5-23, "Neurokinin Receptors" [Neurokininrezeptoren] von Longmore, J. et al.; Pharmacological Reviews 46 (4), 1994, S. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" [Rezeptoren und Antagonisten für Substanz P und Verwandte Peptide] von Regoli et al.).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren für neurokininvermittelte Wirkungen, insbesondere diejenigen, die über den NK&sub1;-Rezeptor vermittelt werden, und können daher als Tachykininantagonisten, insbesondere als Substanz-P-Antagonisten, beschrieben werden, wie dies durch den Antagonismus der durch Substanz P induzierten Relaxation der Herzschlagadern des Schweins, die unten beschrieben ist, in vitro gezeigt wird. Die Bindungsaffinität der vorliegenden Verbindungen für Neurokininrezeptoren des Menschen, des Meerschweinchens und der Wüstenspringmaus lassen sich in vitro in einem Rezeptorbindungstest mit ³H-Substanz-P als Radioligand bestimmen. Die vorliegenden Verbindungen weisen auch in vivo eine antagonistische Wirksamkeit gegen Substanz P auf, wie dies zum Beispiel aus dem Antagonismus der durch Substanz P induzierten Plasmaextravasation beim Meerschweinchen oder dem Antagonismus der arzneimittelinduzierten Emesis beim Frettchen hervorgeht (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115,84-94, 1995).
  • Im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Wirkung von Tachykininen durch Blockierung der Tachykininrezeptoren zu antagonisieren, insbesondere die Wirkung von Substanz P durch Blockierung des NK&sub1;-Rezeptors zu antagonisieren, eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von tachykininvermittelten Krankheiten, wie zum Beispiel
  • - Schmerzen, insbesondere traumatischer Schmerz wie postoperativer Schmerz; traumatischer Avulsionsschmerz wie Plexus brachialis; chronische Schmerzen wie Arthritis-Schmerzen, wie sie bei der Osteoarthritis, der rheumatoiden Arthritis oder der Arthritis psoriatica auftreten; Neuropathieschmerzen wie Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminus- Neuralgie, Segmentneuralgie oder Interkostalneuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, Diabetes-Neuropathie, durch Chemotherapie induzierte Neuropathie, AIDS-Neuropathie, Hinterhauptneuralgie, Genikulatumneuralgie, Glossopharyngeusneuralgie, Sudeck-Dystrophie, Phantomschmerz, unterschiedliche Arten von Kopfschmerzen wie Migräne, akute oder chronische Tensionskopfschmerzen, Temporomandibularschmerzen, Maxillen-Sinus-Schmerzen, "Cluster-Headache", Zahnschmerzen, Karzinomschmerzen; Schmerzen, die ihren Ursprung in den Eingeweiden haben; Magen- Darm-Schmerzen; Schmerzen aufgrund eines eingeklemmten Nervs; Schmerzen aufgrund von Sportverletzungen; Dysmenorrhoe; Menstruationsschmerzen; Meningitis; Arachnoiditis; Muskel- Skelett-Schmerzen; Kreuzschmerzen, wie Rückenmarkstenose; Bandscheibenvorfall; Ischias; Angina; ankylosierende Spondyolitis; Gicht; Verbrennungen; Vernarbungsschmerzen; Juckreiz; sowie Thalamusschmerz wie zum Beispiel Thalamusschmerz nach Schlaganfall;
  • Atemwegserkrankungen und Entzündungskrankheiten, insbesondere Entzündungen bei Asthma, Grippe, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis; Entzündungserkrankungen des Magen-Darm-Trakts wie Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, Entzündungskrankheiten des Darms sowie durch entzündungshemmende Nichtsteroidarzneistoffe verursachte Schädigungen; Entzündungskrankheiten der Haut wie Herpes und Ekzem; Entzündungskrankheiten der Blase wie Cystitis und Dranginkontinenz; sowie Augen- und Zahnentzündungen;
  • - Emesis, d.h. Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen, darunter auch akute Emesis, verzögerte Emesis und Erwartungsemesis, unabhängig davon, wie die Emesis induziert wurde; so kann zum Beispiel die Emesis durch Arzneistoffe wie Chemotherapeutika für Krebs, wie Alkylierungsmittel z.B. Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; cytotoxische Antibiotika, z.B. Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetaboliten z.B. Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluoruracil; Vinca-Alkaloide, z.B. Etoposid, Vinblastin und Vincristin; sowie andere, wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff; sowie deren Kombinationen induziert sein; Strahlenkrankheit; Strahlentherapie, z.B. Bestrahlung des Thorax oder Abdomens, wie bei der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine wie durch Stoffwechselstörungen oder Infektion hervorgerufene Toxine, z.B. Gastritis, oder Toxine, die während einer bakteriellen Infektion oder Virusinfektion des Magen-Darm- Trakts freigesetzt werden; Schwangerschaft; vestibulare Störungen wie Kinetose, Vertigo, Schwindel und Ménière-Krankheit; postoperative Übelkeit; Gastrointestinalobstruktion; verringerte Beweglichkeit des Gastrointestinaltrakts; Eingeweideschmerzen, z.B. Myokardinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhter Interkranialdruck; erniedrigter Interkranialdruck (z.B. Höhenkrankheit); Opioid-Analgetika wie Morphin; sowie Magen-Oesophagus-Refluxhrankheit, Hyperazidität, Völlerei, azider Magen, Sauerkeit des Magens, Sodbrennen/Regurgitation, Pyrosis wie episodenhafte Pyrosis, nächtliche Pyrosis sowie durch Speisen hervorgerufene Pyrosis, und Dyspepsie;
  • - Störungen des Zentralnervensystems, insbesondere Psychosen wie Schizophrenie, Manie, Demenz oder andere kognitive Störungen, z.B. Alzheimer- Krankheit; Angstgefühl; AIDS-Demenz; Diabetes- Neuropathie; multiple Sklerose; Depression; Parkinson-Krankheit; sowie Drogenabhängigkeit sowie Abhängigkeit bei Substanzmißbrauch;
  • - allergische Störungen, insbesondere allergische Störungen der Haut wie Nesselausschlag, sowie allergische Störungen der Atemwege wie Rhinitis;
  • - Störungen des Magen-Darm-Trakts wie Reizkolon;
  • - Hautstörungen wie Schuppenflechte, Juckreiz und Sonnenbrand;
  • - Vasospasmuserkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit;
  • - Zerebralischämie, wie Zerebralvasospasmus nach Subarachnoidalblutung;
  • - Schlaganfall, Epilepsie, Kopftrauma, Rückenmarkstrauma sowie ischämische Neuronenschädigung;
  • - fibrosierende Erkrankungen und Kollagenerkrankungen wie Sklerodermia und eosinophile Fasziolosis;
  • - mit Immun-Enhancement oder Immunsuppression im Zusammenhang stehende Störungen wie systemischer Lupus erythematosus;
  • - rheumatische Erkrankungen wie Fibrositis;
  • - Neoplasiestörurigen;
  • - Zellproliferation; sowie
  • - Husten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen über eine günstige Stoffwechselstabilität und weisen eine gute orale Verfügbarkeit auf. Außerdem sind ihr Wirkungsbeginn und ihre Wirkungsdauer vorteilhaft. Die Verbindungen der Formel (I) sind außerdem fähig, in das Zentralnervensystem einzudringen, wie dies in vivo dadurch nachgewiesen wird, daß sie bei der Wüstenspringmaus eine Hemmwirkung auf die Verhaltensändetung ausüben, die durch in die Hirnkammer verabreichte Substanz P induziert wurde.
  • Im Hinblick auf die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) wird eine Verbindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, darunter auch dem Menschen, die an durch Tachykinin vermittelten Krankheiten wie oben beschrieben, insbesondere Schmerzen, Emesis oder Asthma leiden, bereitgestellt. Bei diesem Verfahren wird Warmblütern, darunter auch dem Menschen, eine wirksame tachykininantagonisierende Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer ihrer N-Oxidformen, ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze oder ihrer möglichen stereoisomeren Formen systemisch verabreicht. So wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen, Emesis oder Asthma, bereitgestellt.
  • Um die vorliegenden Verbindungen leicht verabreichen zu können, können sie zu unterschiedlichen pharmazeutischen Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt, wobei letzterer je nach der erwünschten Darreichungsform unterschiedlichste Formen annehmen kann. Es wird gewünscht, daß diese pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer vorzugsweise für die orale, rektale und perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion geeigneten Einheitsdosisform vorliegen. Zum Beispiel können zur Herstellung der Zusammensetzungen in Form eines Oralpräparats irgendwelche beliebigen herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole usw. bei flüssigen Oralpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und ähnliche bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Bei Parenteralzusammensetzungen enthält der Träger üblicherweise zumindest größtenteils steriles Wasser, obwohl andere Bestandteile, zum Beispiel zur Verbesserung der Löslichkeit, ebenfalls vorliegen können. Zum Beispiel lassen sich Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glukoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung enthält. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, lassen sich zur Verlängerung der Wirkung in einem Öl formulieren. Öle, die sich für diesen Zweck eignen, sind zum Beispiel Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Sojaöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren, sowie Mischungen aus diesen und anderen Ölen. Außerdem lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei Zusammensetzungen, die sich zur perkutanen Verabreichung eignen, enthält der Träger, falls gewünscht, einen Penetrationsförderer und/oder ein geeignetes Netzmittel, falls gewünscht zusammen mit geeigneten Zusatzstoffen beliebiger Art in kleineren Mengen, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentlichen Schadwirkungen auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder als Hilfe bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen dienen. Diese Zusammensetzungen können auf unterschiedliche Art verabreicht werden, z.B. als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe. Aufgrund ihrer im Vergleich zu der entsprechenden Basen- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit eignen sich die Säure- oder Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) offenbar besser zur Herstellung wäßriger Zusammensetzungen.
  • Zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es von Vorteil sein, α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder deren Derivate, insbesondere hydroxyalkylsubstituierte Cyclodextrine, z.B. 2- Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, einzusetzen. Außerdem können Hilfslösungsmittel wie Alkohole die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessern.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn man die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur einfacheren Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung in Einheitsdosisform formuliert. Im Zusammenhang mit der vorliegenen Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen bedeutet "Einheitsdosisform" physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Dosierungseinheiten eignen, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte Menge eines Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele solcher Einheitsdosisformen sind Tabletten (darunter auch Tabletten mit Bruchrille und Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll usw., sowie deren abgeteilte Mehrfache,
  • Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung der tachykininvermittelten Krankheiten könnte die therapeutisch wirksame Tagesdosis aus den unten beschriebenen Testergebnissen ableiten. Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis wäre von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 40 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt von ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht. Gegebenenfalls kann die therapeutisch wirksame Dosis einmal pro Tag oder in Form von zwei, drei, vier oder mehreren Teildosen in geeigneten Zeitabständen über den Tag verteilt verabreicht werden. Diese Teildosen können in Form von Einheitsdosisformen formuliert sein, zum Beispiel solche zu 0,05 mg bis 500 mg, insbesondere 0,5 mg bis 50 mg Wirkstoff pro Einheitsdosisform.
  • Die genaue Dosierung und Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweiligen Verbindung der Formel (I), der jeweiligen Krankheit, die behandelt wird, und ihrer Schwere, dem Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des jeweiligen Patienten sowie anderen Arzneimitteln, die der Patient gegebenenfalls nimmt, ab, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist. Natürlich kann diese wirksame Tagesdosis auch je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder der Beurteilung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verschreibenden Arztes herabgesetzt oder gesteigert werden. Die obengenannten Bereiche der wirksamen Tagesdosen sind daher lediglich eine Richtlinie.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen, ohne den Erfindungsumfang einzuschränken.
    • Experimenteller Teil
  • Im folgenden steht "THF" für Tetrahydrofuran und "RT" für Raumtemperatur. Bei einigen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als "A" und die zweite als "B" bezeichnet, ohne daß auf die eigentliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug genommen wurde.
    • A. Darstellung der Zwischenverbindungen Beispiel A1
  • a) Eine Mischung von N-(1-Methylethyl)-2-propanamin (16,7 g) in THF (600 ml) wurde bei -70ºC unter einem N&sub2;- Strom gerührt. Butyllithium in Hexan (63 ml; 2,5 M) wurde portionsweise zugegeben, und man ließ die Temperatur auf -40ºC steigen und rührte weitere 15 Minuten. Die Mischung wurde auf -70ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Suspension von 1- (Phenylmethyl)benzimidazol (31,3 g) in THF versetzt. Nach einstündigem Rühren bei -70ºC wurde 4- (Ethoxycarbonyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (42,5 g) zugetropft, und es wurde weitere 1,5 Stunden lang bei -70ºC gerührt. Man ließ die Temperatur auf RT ansteigen und zersetzte die Mischung mit Wasser und extrahierte weiter mit CH&sub2;Cl&sub2;. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 54 g (85,8%) 4-[[1-(Phenylmethyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1- dimethylethylester (Zwischenpr. 1; Schmp. 121,5ºC) erhielt.
  • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (25,2 g) und Salzsäure in 2-Propanol (60 ml) in Methanol (400 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus 2-Propanol kristallisiert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man 20,7 g (97%) [1- (Phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl](4--piperidinyl)- methanon-monohydrochlorid (Zwischenpr. 2; Schmp. 197,7ºC) erhielt.
  • c) Zwischenprodukt (2) (10,7 g) wurde in H&sub2;O gelöst und mit K&sub2;CO&sub3; basisch gestellt. Die freie Base wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (4 g) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in H&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Konzentrat wurde in CH&sub3;CN aufgekocht, wodurch man 8,1 g (84%) 1-(Phenylmethyl)-α-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-methanol (Zwischenpr. 3) erhielt;
  • d) Zwischenprodukt (3) (6,4 g) wurde unter einem N&sub2;- Strom über Nacht in Trifluormethansulfonsäure (25 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit NaOH basisch gestellt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durh Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/ (CH&sub3;OH/NH&sub3;) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 5,4 g 6,11-Dihydro-6-(4-piperidinyl)benzimidazo[1,2-b]isochinolin (Zwischenpr. 4a) erhielt. Eine Probe (1,4 g) wurde in CH&sub3;CN/C&sub2;H&sub5;OH in das Cyclohexansulfaminsäuresalz (1 : 2) umgewandelt, wodurch man 2,84 g 6,11-Dihydro-6- (4-piperidinyl)benzimidazo[1,2-b]isochinolin-cyclohexylsulfamat (1 : 2) (Zwischenpr. 4; Schmp. 205,8ºC) erhielt.
    • Beispiel A2
  • a) Eine Mischung von N-(1-Methylethyl)-2-propanamin (26,3 g) in THF (800 ml) wurde unter N&sub2; gerührt und auf -70ºC abgekühlt. Butyllithium in Hexan (104 ml, 2,5 M) wurde portionsweise zugegeben, und die Mischung wurde auf -40ºC gebracht und 15 Minuten lang gerührt. Bei -70ºC wurde in THF gelöstes 1-(2-Phenylethyl)-1Himidazol (34,4 g) zugetropft, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon (45,4 g), gelöst in THF, wurde bei -70ºC tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde auf RT gebracht und bei RT 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser zersetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/ (CH&sub3;OH/NH&sub3;) 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Eine Probe (1,5 g) wurde in 2-Propanon in das (Z)-2-Butendisäuresalz (1 : 2) umgewandelt, wodurch man 1,92 g 4-[1-(2-Phenylmethyl)- 1H-imidazol-2-yl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinol-(Z)-2- butendioat (1 : 2) (Zwischenpr. 5; Schmp. 156,4ºC) erhielt.
  • b) Eine Mischung der freien Base von Zwischenprodukt (5) (36 g) in Trifluoressigsäure (200 ml) wurde 48 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit NaOH (50%) basisch gestellt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter über Kieselgel (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)- 2-Butendisäuresalz (1 : 2) umgewandelt, wodurch man 38,7 g (67%) 6,11-Dihydro-1'-(phenylmethyl)-5Hspiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-(E)- 2-butendioat (1 : 2) (Zwischenpr. 6; Schmp. 214,3ºC) erhielt.
  • c) Eine Mischung der freien Base von Zwischenprodukt (6) (6,9 g) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%; 2 g) als Katalysator 18 Stunden lang bei 50ºC hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 5,6-Dihydrospiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepin-11[11H],4'-piperidin] (Zwischenpr. 7a) erhielt. Eine Probe wurde in CH&sub3;CN in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt, wodurch man 5,6-Dihydrospiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepin- 11[11H],4'-piperidin]-monohydrochlorid (Zwischenpr. 7; Schmp. 278,5ºC) erhielt.
    • Beispiel A3
  • a) Eine Mischung von 1,4-Dioxo-8-azaspiro[4,5]-8- carbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,1 mol) in Diethylether (150 ml) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (33,2 ml) wurde auf einem 2-Propanol/CO&sub2;- Bad unter einem N&sub2;-Strom gekühlt. Bei einer Temperatur · von unter -60ºC wurde sec.-Buthyllithium (1,3 M; 0,11 mol) zugetropft, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Eine Mischung von 3,5-(Difluor)benzaldehyd (0,12 mol) in Diethylether (75 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht langsam gerührt und auf RT erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser zersetzt und in ihre Phasen aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 38,5 g (±)-7-[(3,4- Difluorphenyl)hydroxymethyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]- decän-8-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenpr. 8) erhielt.
  • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8 (0,1 mol) und dem Kaliumsalz (1 g) von 2-Methyl-2-propanol in Toluol (200 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2;/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Petrolether suspendiert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wodurch man 10 g (32%) (±)- 1'[-(3,4-Difluorphenyl)tetrahydrospiro[1,3-dioxolan- 2,7'(1'H)-[3H]-oxazolo[3,4-a]pyridin]-3-On (Zwischenpr. 9) erhielt.
  • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 9 (0,032 mol) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%; 2 g) als Katalysator bei 50ºC hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 9 g (100%) (±)-2-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]-1,4-dioxa- 8-azaspiro[4,5]decan (Zwischenpr. 10) erhielt.
  • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 10 (0,032 mol) in HCl (6N; 90 ml) wurde bei 75ºC gerührt und dann abgekühlt. CH&sub2;Cl&sub2; wurde zugegeben und die Mischung wurde bei einer Temperatur von unter 20ºC mit NaOH basisch gestellt. Die organische Phase wurde abgetrent, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 7,2 g (±)-2-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]-4-piperidinon (Zwischenpr. 11) erhielt.
  • Auf ähnliche Weise wie in Vorschrift d) beschrieben wurde (±)-2-(Phenylmethyl)-4-piperidinon (Zwischenpr. 12) dargestellt.
  • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt 12 in CH&sub2;Cl&sub2;, 3,5-Dimethylbenzoylchlorid (7,4 g) und Triethylamin (11 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Verdünnte NaOH wurde zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylethylether kristallisiert, wodurch man 7,44 g (58%) (±)-1- (3,5)-Dimethylbenzoyl)-2-(phenylmethyl)-4-piperidinon (Zwischenpr. 13) erhielt.
  • Auf ähnliche Weise wie in Vorschrift e) beschrieben wurde (±)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[3,4- difluorphenyl)methyl]-4-piperidinon (Zwischenpr. 14) dargestellt.
    • Beispiel A4
  • Eine Mischung von (±)-8-tert.-Butoxycarbonyl-7- (phenylmethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-decan (33,34 g) in 6N HCl (250 ml) wurde 1 Stunde 30 Minuten lang bei 70ºC gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) versetzt und mit NaOH basisch gestellt, wobei auf 25ºC gekühlt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Triethylamin (20,2 g) und in ein wenig CH&sub2;Cl&sub2; gelöstes 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (27,7 g) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wodurch man eine erste Portion erhielt. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man eine zweiter Portion erhielt. Die beiden festen Fraktionen wurden vereinigt und in Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Nach Zugabe von NaOH wurde die Mischung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wodurch man 16,14 g (38%) (±)-1,-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinon (Zwischenpr. 15, Schmp. 102,5ºC) erhielt.
    • B. Darstellung der Endprodukte Beispiel B1
  • Eine Mischung von (±)-1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2- (phenylmethyl)-4-piperidinon (2,5 g) und 6,11-Dihydro- 11-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (2,1 g) in Methanol (150 ml) und einer Lösung von Thiophen (4%; 1 ml) wurde über Nacht unter Einsatz von Palladium auf Aktivkohle (10%; 2 g) als Katalysator bei 50ºC hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/ (CH&sub3;OH/NH&sub3;) 98/2 bis 95/5) gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,54 g (12,3%) (±)-cis-4-[4-(5,6-Dihydro-11Himidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-piperidinyl]- 1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(phenylmethyl)piperidin (Verb. 1; Schmp. 138,7ºC) erhielt.
    • Beispiel B2
  • a) Die freie Base von Zwischenprodukt (4) (3 g) wurde zu (±)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperidinon (4,3 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) gegeben. Titan(IV)-isopropanolat (3,41 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Nach · Zugabe von Ethanol (15 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,62 g) wurde die so erhaltene Reakaionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung über Dicalite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand würde durch HPLC (Laufmittel: (0,5% Ammoniumacetat in H&sub2;O)/CH&sub3;OH 30/70) gereinigt, wodurch man zwei gewünschte Fraktionen erhielt. Eine erste Fraktion ergab 0,63 g (9%) (±)-cis-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)- benzoyl]-4-[4-(6,11-dihydrobenzimidazo[1,2-b]isochinolin-6-yl)-1-piperidinyl]-2-2-phenylmethyl)piperidin. (Verb. 14; Schmp. 132,2ºC). Eine zweite Fraktion ergab 0,32 g (5%) (±)-trans-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)- benzoyl]-4-[4-(6,11-dihydrobenzimidazo[1,2-b]isochinolin-6-yl)-1-piperidinyl]-2-phenylmethyl)piperidin (Verb. 15; Schmp. 138,1ºC).
  • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8 (0,02 mol) und 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepin- 11,4'-piperidin] (0,02 mol) in 2-Propanol (20 ml) wurde bei RT gerührt. Titan(IV)-isopropanolat (0,024 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 40ºC gerührt und auf RT abgekühlt. Ethanol (140 ml) und Natriumborhydrid (0,2 mol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Wasser wurde zugegeben, die Mischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und die Mischung in ihre Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC an Kieselgel (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2 bis 95/5) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 1,41 g (13%) (±)-cis-4-(5,6- Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'- piperidin]-1-yl)-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(phenylmethyl)piperidin (Verb. 119) und 2,36 g (21%) (t)- trans-4-(5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-pipeidin]-1-yl)-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2- (phenylmethyl)piperidin (Verb. 120) erhielt.
    • Beispiel B3
  • Eine Mischung von (±)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperidinon (4,3 g) und 5,6,7,10-Tetrahydro-7-methyl-10-(4-piperidinyliden)imidazol[1,2-a]pyrrolo-[3,2-d]azepin (2,7 g) in 1,2-Dichlormethan (100 ml) wurde tropfenweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid (8,5 g) und Essigsäure (2,4 g) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Wasser und K&sub2;CO&sub3; (5 g) wurden zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC an Kieselgel (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96/4 bis 85/15) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 1,04 g (15%) Fraktion 1 und 0,26 g (4%) von (±)-trans-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4- (5,6,7,10-tetrahydro-7-methylimidazo[1,2-a]pyrrolo- [3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin (Verb. 2; Schmp. 141,5ºC) erhielt. Fraktion 1 wurde nochmals durch HPLC an NH&sub2;-Kromasil (Laufmittel: 100% CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,75 g (11%) (±)-cis-1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(5,6,7,10-tetrahydro- 7-methylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)- 1-piperidinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin (Verb. 3; Schmp. 133,0ºC) erhielt.
    • Beispiel B4
  • Eine Mischung von (±)-cis-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[5,6-dihydro-3-(hydroxymethyl)- 11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden]-1-piperidinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin (4,5 g) und Mangandioxid (20 g) in CHCl&sub3; (200 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die warme Mischung wurde über Dicalite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter über Kieselgel (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0 bis 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 3,1 g (70%) (±)-cis-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(3- formyl-5,6-dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11- yliden)-1-piperidinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin (Verb. 11; Schmp. 125,8ºC) erhielt.
    • Beispiel B5
  • Eine Mischung von Verbindung 11 (0,00345 mol), Natriumcyanid (0,0189 mol) und Mangandioxid (0,069 mol) in Methanol (50 ml) wurde bei RT gerührt. Essigsäure (1,2 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und über Dicalite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser/CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Man versetzte mit K&sub2;CO&sub3; (2 g), und die Mischung wurde in ihre Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC an Kieselgel (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 97/3; ) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 2 g (79%) (±)-cis-11-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyliden]-6,11- dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester (Verb. 17) erhielt.
    • Beispiel B6
  • Eine Mischung von (±)-trans-6-[1-[2-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-11,12- dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin (0,003 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) wurde tropfenweise mit 3,5- Di(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,003 mol) und dann mit Triethylamin (0,0045 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser gewaschen und in ihre Phasen getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter über Kieselgel (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2 bis 96/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 1,23 g (51%) (±)-1-trans-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-4-[4-(11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1- b][3]benzazepin-6-yl)-1-piperidinyl)piperidin (Verb. 63) erhielt.
    • Beispiel B7
  • 1H-Indol-5-carbonsäure (± 01080 g) und 1H-Benzotriazol- 1-ol (0,060 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurden mit (±)-trans- 6,11-Dihydro-11-[1-[1-[2-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-4- piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (0,00023 mol) versetzt. Die Mischung wurde unter einem N&sub2;-Strom unter Rühren auf einem Eisbad gekühlt. Triethylamin (0,5 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Eine Lösung von (CH&sub3;)&sub2;-N-(CH&sub2;)&sub3;-N=N-CH&sub2;-CH&sub3; (0,080 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde unter N&sub2; auf RT erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch HPLC (Laufmittelgradient: (0,5% Ammoniumacetat in H&sub2;O)/CH&sub3;OH/CH&sub3;CN 70/15/15, gesteigert über 0/50/50 auf 0/0/100) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,040 g (±)-trans-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-piperazinacetamid (Verb. 81) erhielt.
  • In den folgenden Tabellen sind Verbindungen der Formel (I) aufgeführt, die gemäß einem der obigen Beispiele (Bsp.-Nr.) dargestellt wurden. Tabelle 1
  • & D. b. bedeutet Doppelbildung und E.b. bedeutet Einzelbindung. Tabelle 2
  • & D.b. bedeutet Doppelbindung und E:b. bedeutet Einzelbindung. Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5
  • * die -CH&sub2;-Gruppe ist stets mit dem Stickstoff der Imidazoleinheit verbunden
  • & D.b. bedeutet Doppelbindung und E.b. bedeutet Einzelbindung. Tabelle 6
    • C. Pharmakologisches Beispiel Beispiel C.1: Antagonismus der durch Substanz P induzierten Relaxation von Schweine-Herzschlagadern
  • Abschnitte von Herzschlagadern, die von Schweinen entnommen wurden (wobei letztere mittels Injektion einer Überdosis von Natriumpentobarbital getötet wurden), wurden umgedreht und zur Aufzeichnung der isometrischen Spannung in Organbädern (Volumen 20 ml) mit dem Endothel nach außen fixiert. Die Präparate befanden sich in einem Bad mit Krebs-Henseleit-Lösung. Die Lösung wurde bei 37ºC gehalten und mit einer Mischung von O&sub2;/CO&sub2; (95/5) begast. Nachdem sich die Präparate stabilisiert hatten, wurde zwecks Induktion einer Kontraktion Prostaglandin F2α (10&supmin;&sup5; M) verabreicht. Dies wurde wiederholt, bis die Kontraktionsreaktionen stabil wurden. Dann wurde wiederum Prostaglandin F2α verabreicht, und es wurde mit Substanz P versetzt (3 · 10&supmin;¹&sup0; M und 10&supmin;&sup9; M, kumulativ). Substanz P induzierte endothelabhängige Relaxationen. Nachdem die Agonisten weggespült wurden, wurde mit einer bekannten Konzentration einer Verbindung der Formel (I) versetzt. Nach einer Inkubationszeit von 30 Minuten wurden wiederum Prostaglandin F2α (10&supmin;&sup5; M) und Substanz P mit den gleichen Konzentrationen wie oben beschrieben in Gegenwart der Prüfverbindung verabreicht. Die Relaxationen, die durch Substanz P verursacht wurden, wurden als Relaxationen unter Kontrollbedingungen ausgedrückt, und die Hemmung der Reaktion auf 10&supmin;&sup9; M Substanz P in Prozent (% Inhibierung) wurde als Maß der antagonistischen Wirksamkeit der Prüfverbindung herangezogen. In Tabelle 7 sind die Ergebnisse für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei bestimmten Testkonzentrationen aufgeführt. Tabelle 7
    • Beispiel C.2: Antagonismus von durch Substanz P induzierter Plasmaextravasation beim Meerschweinchen
  • Die Plasmaextravasation wurde durch Injizieren von Substanz P (2 mg/kg) in die Oberschenkelarterie von weiblichen Meerschweinchen induziert. Gleichzeitig wurde der Farbstoff Evans Blue (30 mg/kd) injiziert. Die Testverbindung bzw. das Lösungsmittel wurde 1 Stunde vor Injektion von Substanz P subkutan (s.c.) oder oral (p.o.) verabreicht. 10 Minuten nach der Provokation wurden die Tiere auf Blaufärbung (direktes Maß für Plasmaextravasation) von Nase, Vorderpfoten und Bindehaut untersucht. 30 Minuten nach der Provokation wurden die Tiere durch Einatmen von CO&sub2;-Gas getötet und auf Blaufärbung der Luftröhre und der Harnblase untersucht. Dosen, die die durch Substanz P induzierte Plasmaextravasation aktiv hemmen, werden als diejenigen Dosen definiert, bei denen nur 1/3 oder weniger der Gesamtoberfläche von Nase, Vorderpfoten, Bindehaut, Luftröhre oder Harnblase aufgrund intensiver Extravasation blaugefärbt ist. Die niedrigsten Wirkdosen (NWD) der Testverbindungen sind in Tabelle 8 in mg/kg angegeben. Tabelle 8
    • D. Beispiele für Zusammensetzungen
  • Der Begriff "Aktivsubstanz" (A.S.), der in allen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, eines ihrer stereochemisch isomeren Formen oder eine ihrer N-Oxidformen.
    • Beispiel D.1: LÖSUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG
  • 9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zuerst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 g A.S. gelöst. Die zuletzt genannte Lösung wird mit dem Rest der erstgenannten Lösung vereinigt und mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l einer 70%igen Sorbitlösung versetzt. 40 g Natrium-Saccharin werden in 500 ml Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der vorhergenannten Lösung vereinigt und mit Wasser q.s. auf 20 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur oralen Verwendung mit 5 mg A. S. pro Teelöffelvoll (5 ml) erhält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behältnisse abgefüllt.
    • Beispiel D.2: FILMTABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 g A.S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und dann mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser angefeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugefügt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10,000 Tabletten zu je 10 mg Aktivsubstanz erhält.
    • Überziehen
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose und 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol. 10 g Polyethylenglykol werden aufgeschmolzen und in 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die zuvorgenannte Lösung wird mit der zuletztgenannten versetzt, wonach man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einem Dragierapparat überzogen.
    • Beispiel D.3: INJEKTIONSLÖSUNG
  • 1,8 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 g 4- Hydroxybenzoesäurepropylester werden in ungefähr 500 ml kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 50ºC versetzt man unter Rühren mit 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g A.S. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser für Injektionszwecke q.s. auf 1 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung von 4 mg/ml A.S. erhält. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile Behältnisse abgefüllt.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
oder eine ihrer N-Oxidformen, eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen, worin
n 0, 1 oder 2 bedeutet;
m 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn m 2 bedeutet, n 1 bedeutet;
=Q =O oder =NR³ bedeutet;
X eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S-, -NR³- bedeutet;
R¹ Ar¹, Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Di(Ar¹)C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, wobei jede C&sub1;&submin;&sub6;Alkylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Oxo oder einen ketalisierten Oxosubstituenten der Formel -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-0- substituiert ist;
R² Ar², Ar²C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Het oder HetC&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alky1 bedeutet;
L einen Rest der Formel
bedeutet,
wobei die gepunktete Linie gegebenenfalls eine Bindung darstellt;
-A-B- jeweils unabhängig einen zweiwertigen Rest der Formel
-Y-CR&sup7;=CH- (b-1);
-CH=CR&sup7;-Y- (b-2);
-CH=CH-CH=CH- (b-3);
-CH=CR&sup7;-CH=CH- (b-4);
-CH=CH-CR&sup7;CH- (b-5); oder
-CH=CH-CH=CR&sup7;- (b-6);
bedeutet,
wobei Y jeweils unabhängig einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR&sup8;- bedeutet;
R&sup7; jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; Halogen; durch Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl; HydroxyC&sub1;&submin;&sub6;alkyl; Formyl; Carboxyl oder Hydroxycarbonyl- C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet; oder
R&sup7; Wasserstoff ist, falls -A-B- einen Rest der Formel (b-2) oder (b-2) bedeutet;
R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- carbonyl bedeutet;
Z jeweils unabhängig Z¹ oder Z² bedeutet;
wobei Z¹ einen zweiwertigen Rest der Formel
- CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH= CHbedeutet; mit der Maßgabe daß, wenn L einen Rest der Formel (a-1) bedeutet und die gepunktete Linie eine zusätzliche Bindung bedeutet, Z¹ nicht -CH&sub2;- bedeutet;
Z² einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-CHOH-, -CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-C(=O)- oder -CH&sub2;-C(=NOH)- bedeutet, mit der Maßgabe, daß der -CH&sub2;-Molekülteil dieser zweiwertigen Reste mit dem Stickstoff des Imidazolrings verbunden ist;
R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; Halogen; durch Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl; durch Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; HydroxyC&sub1;&submin;&sub6;alkyl; Formyl oder Carboxyl bedeutet;
R&sup5; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Hydroxyc&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Ar¹ oder Halogen bedeutet; oder
R&sup4; und R&sup5; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- oder - CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- bilden können;
R&sup6; jeweils Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet;
Ar¹ Phenyl; durch 1, 2 oder 3 jeweils unabhängig aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, HalogenC&sub1;&submin;&sub4;alkyl, Cyano, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy oder HalogenC&sub1;&submin;&sub4;alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet;
Ar² Naphthalinyl; Phenyl; durch 1, 2 oder 3 jeweils unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, HalogenC&sub1;&submin;&sub4;alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, HalogenC&sub1;&submin;&sub4;alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)aminocarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet; und
Het einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl bedeutet; wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alky1 oder Mono-, Di- oder Tri(halogen)methyl substituiert sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Het einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl bedeutet; wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alky1 oder Mono-, Di- oder Tri(halogen)methyl substituiert sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet, R² durch 2 aus der Gruppe Methyl oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet, X eine kovalente Bindung bedeutet und =Q =O bedeutet.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ Phenylmethyl bedeutet; R² durch 2 aus der Gruppe Methyl oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet; n, m 1 bedeuten; X eine kovalente Bindung bedeutet und =Q =O bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei L einen Rest der Formel (a-1) bedeutet, wobei -A-B- einen Rest der Formel (b-1) bedeutet, wobei Y -S- bedeutet; und R&sup7; Wasserstoff bedeutet; oder -A-B- einen Rest der Formel (b-2) bedeutet, wobei Y -NCH&sub3;- bedeutet; und R&sup7; Wasserstoff bedeutet; oder -A-B- einen Rest der Formel (b-3) bedeutet; Z einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;- oder -CH&sub2;- CH&sub2;- bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn die gepunktete Linie eine zusätzliche Bindung bedeutet, Z nicht -CH&sub2;- bedeutet; R&sup4; Formyl bedeutet; und R&sup5; Wasserstoff bedeutet; R&sup6; Wasserstoff bedeutet; oder L einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, wobei -A-B- einen Rest der Formel (b-3) bedeutet; Z einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um
1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-(5,6- dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin- 11,4'-piperidin]-1-yl)-2-(phenylmethyl)- piperidin;
1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4- (5,6,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-a]thieno- [2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]-2- (phenylmethyl)piperidin;
1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4- (5,6,7,10-tetrahydro-7-methylimidazo[1,2-a]- pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]- 2-(phenylmethyl)piperidin; und
1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(3- formyl-5,6-dihydro-11H-imidazo[1,2-b][3]- benzazepin-11-yliden)-1-piperidinyl]-2- (phenylmethyl)piperidin;
4-[4-(5,6,7,10-Tetrahydro-7-methylimidazo- [1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-1- piperidinyl]-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2- (phenylmethyl)piperidin; und
4-[4-(5,6-Dihydro-6-oxo-10H-imidazo[1,2-a]- thieno[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]- 1-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(phenylmethyl)- piperidin; eine ihrer stereoisomeren Formen oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze handelt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger sowie als Wirkstoff einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beschriebenen Verbindung.
8. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beschriebenen Verbindung vermischt.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Zwischenprodukt der Formel (III), wobei L wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II)
wobei R¹, R², X, Q, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem gegenüber den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reduktiv N-alkyliert;
b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV), wobei R², X und Q wie in Anspruch 1 definiert sind und W¹ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V)
wobei R¹, L, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem gegenüber den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt;
sowie gewünschtenfalls Verbindungen der Formel (I) nach fachbekannten Transformationen ineinander umwandelt sowie weiterhin gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz umwandelt oder durch Behandeln mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz umwandelt bzw. umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandeln mit Base in die freie Base umwandelt oder das Basenadditionssalz durch Behandeln mit Säure in die freie Säure umwandelt; sowie gewünschtenfalls deren stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen herstellt.
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