DE69614407T2

DE69614407T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69614407T2
Application number: DE69614407T
Authority: DE
Inventors: Maria Isabel Fernandez Fernandez; John Heal; Jeremy Sargent
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1995-03-29
Filing date: 1996-03-26
Publication date: 2002-05-29
Anticipated expiration: 2016-03-27
Also published as: EP0869956B1; JPH11502825A; US5877175A; AU5274096A; DE69614407D1; EP0869956A1; GB9506382D0; WO1996030364A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse 3-(Pyrimidin-4-yl)-1-phenylpyridazin-4(1H)-one, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung, Prophylaxe und/oder Hemmung von Anfällen, neurologischen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie und/oder Zuständen, bei denen neurologische Schäden wie z. B. Gehirntrauma, cerebrale Ischämie, Einblutungen, Kopfverletzungen und Schlaganfälle vorliegen.
Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere Verbindungen der Formel I
einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei
g für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
R&sub1; unabhängig für Halogen steht; und
R&sub2; für H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist, steht;
zur Verfügung, die sich zur Behandlung, Prophylaxe und/oder Hemmung von Krampfanfällen und/oder neurologischen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie und/oder Zuständen, bei denen neurologische Schäden wie z. B. Gehirntrauma, cerebrale Ischämle, Einblutungen, Kopfverletzungen und Schlaganfälle vorliegen, eignen.
Die Verbindung der Formel I, in der g für 1 steht, R&sub1; für 4-Fluor steht und R&sub2; für tert.-Butyl steht, d. h. 3 (2-tert.-Butylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on, ist eine im Handel erhältliche Verbindung. Bislang wurde noch keine pharmakologische Aktivität dieser Verbindung offenbart, und darüber hinaus sind keine diese Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen offenbart worden.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß neue Verbindungen der Formel I, die durch die Formel II
wiedergegeben werden, einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei
g für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
R&sub1; unabhängig für Halogen steht; und
R&sub2; für H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl steht;
zur Verfügung; mit der Maßgabe, dass, wenn g für I und R&sub1; für 4-Fluor steht, R&sub2; nicht für tert.-Butyl steht.
Zu spezifischen Verbindungen der Formel I gehören:
3-(2-tert.-Butylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Phenylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)pyridazin- 4(1H)-on;
3-(Pyrimidin-4-yl)-1-(2,4-dichlorphenyl)pyridazin- 4(1H)-on;
3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Propylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)pyridazin- 4(1H)-on;
einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Zu spezifischen Verbindungen der Formel II gehören:
3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4- fluorphenyl)pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Phenylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)pyridazin- 4(1H)-on;
3-(Pyrimidin-4-yl)-1-(2,4-dichlorphenyl)pyridazin- 4(1H)-on;
3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
1-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;
3-(2-Propylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)pyridazin- 4(1H)-on;
einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Es versteht sich, dass die hier erwähnten Gruppen, die eine Kette von drei oder mehr Kohlenstoffatomen enthalten, jeweils eine Gruppe bezeichnen, in der die Kette gerade oder verzweigt sein kann. So kann beispielsweise eine Alkylgruppe Propyl enthalten, das n-Propyl und Isopropyl einschließt, sowie Butyl, das n- Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl einschließt. Bei bestimmten Substituenten ist hierbei die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome angegeben, so bedeutet beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet hier Fluor, Chlor, Brom und Iod. Es versteht sich, dass, wenn g für 2, 3, 4 oder 5 steht, R&sub1; für das gleiche Halogenatom oder verschiedene Halogenatome stehen kann. Es versteht sich ebenfalls, dass gewisse Verbindungen der Formel I oder II ein chirales Zentrum enthalten können, zum Beispiel wenn R&sub2; für sek.-Butyl steht, und in verschiedenen optisch aktiven Formen vorliegen können. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die Enantiomere als auch Mischungen der Enantiomeren.
Die vorliegende Erfindung schließt alle pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formeln I und II ein. Die Verbindungen der Formeln I und II können mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden (zum Beispiel Säureadditionssalze). Besonders geeignete erfindungsgemäße Salze sind die Salze von sauren Aminosäuren oder geeignete Derivate davon (zum Beispiel Salze von Glutaminsäuren und/oder N-Carbamoylphenylalanin), Salze von geeigneten anorganischen Säuren (zum Beispiel Salze von Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Sulfon- oder Schwefelsäuren) oder Salze geeigneter organischer Säuren (zum Beispiel Salze von Essig-, Alkylsulfon-, Alkylschwefel-, Arylsulfon-, Arylschwefel-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Citronen-, Dibenzoylwein-, Dodecan-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Palmitin-, Palmoa-, Brenztrauben-, Salicyl-, Bernstein- oder Weinsäuren oder geeignete Derivate davon). Zu den Salzen gehören alle pharmazeutisch verträglichen Salze, die von mehrwertigen Säuren gebildet werden können (zum Beispiel saure Metallsalze. [wie Hydrogencarbonat- und/oder Hydrogenorthophosphatsalze]) und alle enantiomeren Salze, die mit pharmazeutisch verträglichen Chiralsäuren gebildet werden, sowie jegliche Mischungen der Enantiomeren solcher Salze (beispielsweise (+)-Tartrate und/oder (-)-Tartrate). Die oben genannten Salze lassen sich durch Umsetzung einer. Verbindung der Formel I oder II mit geeigneten Säuren in herkömmlicher Weise herstellen.
Die Verbindungen der Formel I und II und deren Salze können als Solvate (handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Wasser, kann es sich bei den Hydraten beispielsweise um Hemihydrate, Monohydrate und/oder Dihydrate handeln) oder in einer Nicht-Solvat-Form (beispielsweise einer wasserfreien Form) vorliegen. Der Solvatisierungsgrad kann auch nichtstöchiometrisch sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle pharmazeutisch verträglichen Solvate, und jegliche Mischungen davon.
Die Verbindungen der Formel I bzw. II können in mehr als einer Kristallform vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Kristallformen und deren Mischungen.
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die die Verbindungen der Formel I einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthalten.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung" eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem beliebigen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält:
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich durch ein beliebiges, dem Fachmann bekanntes Verfahren darstellen, zum Beispiel, indem man die Verbindung der Formel I, im folgenden als Wirkstoff bezeichnet, mit geeigneten inerten Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen und/oder gegebenenfalls irgendwelchen anderen Inhaltsstoffen (zum Beispiel den hierin beschriebenen) in Verbindung bringt. Man kann die Inhaltsstoffe der pharmazeutischen Zusammensetzung innig miteinander mischen und die so erhaltene pharmazeutische Zusammensetzung dann formen (beispielsweise durch Komprimieren und/oder Formpressen). Es wird dem Fachmann offensichtlich sein, dass, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung bezogen auf den Wirkstoff große Mengen an Hilfsstoffen enthält, zur homogenen Verteilung des Wirkstoffes in der pharmazeutischen Zusammensetzung wiederholte herkömmliche Mischvorgänge erforderlich sein können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf eine dem Fachmann bekannte Weise auch so formuliert werden, dass es zu einer modifizierten Wirkstofffreisetzung kommt (beispielsweise einer schnellen, verzögerten, anhaltenden oder kontrollierten Freisetzung) Pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, die sich zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen, sind in der Pharmazie gut bekannt. Bei den zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzten Hilfsstoffen handelt es sich um die in der Pharmazie bekannten Hilfsstoffe.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral in für eine solche Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, die fest oder flüssig sein können, verabreicht werden. Zu den für eine orale Verabreichung geeigneten Dosierungsformen gehören beispielsweise Kapseln einschließlich Oblatenkapseln, Dragees, Elixiere, Extrudate, Granulate, Lutschbonbons, Pastillen, Pillen, Pellets, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und/oder Tabletten. Besonders vorteilhaft sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich für die orale Verabreichung eignen.
Feste orale Dosierungsformen lassen sich darstellen, indem man den Wirkstoff mit einem oder mehreren der folgenden pharmazeutisch verträglichen Inhaltsstoffe mischt: inerte Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Bindemittel oder eine beliebige Mischung davon. Es wird dem Fachmann offensichtlich sein, dass ein bestimmter Inhaltsstoff mehr als eine Funktion erfüllen kann (so kann beispielsweise Maisstärke als Verdünnungsmittel, Bindemittel und/oder als Sprengmittel fungieren).
Zu den inerten Verdünnungsmitteln gehören beispielsweise Zucker (zum Beispiel Lactose, Fructose, Saccharose, Puderzucker und/oder Mischungen davon), Zuckeralkohole (zum Beispiel Mannitol), Cellulosen (zum Beispiel mikrokristalline Cellulose), Stärken (zum Beispiel Maisstärke, andere Stärke pharmazeutischer Qualität oder Mischungen davon), Dextrin, Tone (zum Beispiel Kaolin), anorganisches Material (zum Beispiel Calciumphosphat, Calciumsulfat und/oder Natriumchlorid) und/oder Mischungen davon.
Zu den Sprengmitteln gehören beispielsweise Stärken (zum Beispiel Maisstärke, Natriumstärkeglykolat oder Mischungen davon), Agar, Bentonit, Cellulosen (zum Beispiel Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose und/oder Mischungen davon), Alginsäure, Alginatsalze, Guar Gum, Croscarmellose-Natrium, Natriumlaurylsulfat, kolloidales Siliciumdioxid oder Mischungen davon.
Zu den Gleitmitteln gehören beispielsweise Stearinsäure, Stearate (zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Glycerylpalmitostearat), Talkum, Polyethylenglykol, Glycerylbehenat oder Mischungen davon.
Zu den Bindemitteln gehören beispielsweise Stärken (zum Beispiel Maisstärke), Gelatine, Zucker (zum Beispiel Saccharose, Molassen, Lactose und/oder Mischungen davon) und/oder natürliche und/oder synthetische Gummis (zum Beispiel Gummi arabicum, Natriumalginat, Cellulosen [wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, mikrokristalline Cellulose und/oder Mischungen davon], Polyethylenglykol, Wachse, Polyvinylpyrrolidon und/oder Mischungen davon.
Erfindungsgemäße feste orale Dosierungsformen können weiterhin einen oder mehrere der folgenden Inhaltsstoffe und/oder Mischungen davon enthalten: Farbstoffe (zum Beispiel herkömmliche pharmazeutisch verträgliche und/oder für Lebensmittel zugelassene organische und/oder anorganische Farbstoffe);
Süßstoffe (zum Beispiel geschmacksintensive Süßmittel [wie Aspartam und/oder Saccharin]);
Geschmacksstoffe (zum Beispiel pharmazeutisch verträgliche und/oder für Lebensmittel zugelassene Geschmacksstoffe);
Stoffe mit antimikrobieller Wirkung (zum Beispiel p- Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester, Natriumbenzoat, Natriumpropionat und/oder Sorbinsäure);
Antioxidationsmittel (zum Beispiel Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Natriummetabisulfit und/oder Gallussäurepropylester);
Netzmittel (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat); und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Paare (zum Beispiel Paare, die aus einer Säure und einem Carbonat- und/oder Hydrogencarbonatsalz bestehen), die aufbrausen und so die Auflösung unterstützen, wenn die feste Dosierungsform zu Wasser gegeben wird.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen festen Dosierungsformen gegebenenfalls einen oder mehrere andere pharmazeutisch verträgliche Inhaltsstoffe und/oder Mischungen davon umfassen, von denen dem Fachmann bekannt ist, dass sie die Herstellung von oralen Dosierungsformen durch bekannte Methoden (zum Beispiel Vermischen, Einfüllen und/oder Tablettieren) ermöglichen. Zu diesen Inhaltsstoffen gehören beispielsweise:
Mittel, die die Fließeigenschaften der Inhaltsstoffe verbessern (zum Beispiel Talkum und/oder kolloidales Siliciumdioxid);
Kompressionsmittel zur Erhöhung der Festigkeit der festen Dosierungsform (zum Beispiel Sorbitol und/oder Lactose); und/oder
ionische und/oder nichtionische Tenside (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat) zur Dispergierung des Wirkstoffs in der festen Dosierungsform und zum Verhindern der Grießbildung an der Oberfläche der festen Dosierungsform. Feste orale Dosierungsformen sind vorzugsweise so geformt, dass eine bequemere allgemeine Verwendung möglich ist.
Man kann die festen oralen Dosierungsformen auf dem Fachmann bekannte Art und Weise so formulieren, dass der Wirkstoff über längere Zeit freigesetzt wird, zum Beispiel, indem man den Wirkstoff mit einem Hilfsmittel für eine anhaltende Freisetzung, beispielsweise Xanthangummi, formuliert. Verschiedene Materialien, zum Beispiel Schellack und/oder Zucker, können als Überzug oder eine andersartige Abänderung der physischen Form der oralen Dosierungsform vorhanden sein. Orale Dosierungsformen können auch mit einem Film, beispielsweise mit Hydroxypropylmethylcellulose, beschichtet sein. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkstoffes können magensaftresistente feste orale Dosierungsformen, die pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten, vorteilhaft sein. So können beispielsweise Tabletten und/oder Pillen gegebenenfalls durch bekannte Verfahren mit magensaftresistenten Überzügen (wie Membranen) versehen werden, zum Beispiel durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und/oder anionischen Polymeren von Methacrylsäure und/oder deren Estern. Damit ein Aufbrechen des magensaftresistenten Überzugs während der Anwendung und/oder Lagerung der festen Dosierungsform verhindert und/oder reduziert wird, kann der magensaftresistente Überzug einen Weichmacher (zum Beispiel Phthalsäurediethylester, Citronensäuretributylester und/oder Triacetin) enthalten.
Kapseln (zum Beispiel Hart- oder Weichgelatinekapseln), die den Wirkstoff (mit oder ohne zugesetzte Hilfsmittel [wie z. B. einem fettigen Öl]) enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt und gegebenenfalls in bekannter Art mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden. Der Kapselinhalt kann unter Anwendung bekannter Methoden so formuliert werden, dass eine anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs erzielt wird.
Tabletten und Kapseln sind die bevorzugten festen Dosierungsformen. Die Tabletten und Kapseln können vorteilhaft jeweils 0,1 bis 1000 mg (zum Beispiel 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg oder 800 mg) Wirkstoff enthalten.
Der Wirkstoff kann mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe zu Granulaten und/oder Pulvern formuliert werden. Die Granulate und/oder Pulver können direkt vom Patienten eingenommen werden, oder sie können vor der Einnahme einem geeigneten flüssigen Trägerstoff (zum Beispiel Wasser) zugesetzt werden. Die Granulate und/oder Pulver können Sprengmittel (beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Brausepaare aus Säuren und Carbonat- und/oder Hydrogencarbonatsalzen) zur Verbesserung der Dispersion in flüssigen Medien enthalten.
Bevorzugte flüssige, die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltende, orale Dosierungformen sind flüssige orale Dosierungsformen, bei denen es sich um Elixiere, Lösungen, Sirupe und/oder Suspensionen handeln kann, die den Wirkstoff in pharmazeutisch verträglichen Medien enthalten. Pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Öle und/oder Alkohole. Zu den für eine Herstellung von Sirupen und/oder Suspensionen geeigneten Medien gehören beispielsweise wäßrige Medien, ölige Medien und/oder Emulsionen in Gegenwart von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Suspensionsmitteln (zum Beispiel Stärken, Gummis [wie z. B. Xanthangummi], Cellulosen [wie z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und/oder Natriumcarboxymethylcellulose] Gelatine, Glycerin, hydrierte Fette und/oder Sorbit). Zu den geeigneten öligen Medien gehören beispielsweise Pflanzenöle (zum Beispiel Erdnußöl und/oder Sonnenblumenöl), andere eßbare Öle (zum Beispiel Mandelöl und/oder fraktioniertes Kokosnußöl) und/oder ölige Ester (zum Beispiel Glycerin-, Propylenglykol- und/oder-Ethanolester). Flüssige orale Dosierungsformen können weiterhin einen oder mehrere der folgenden pharmazeutisch verträglichen Bestandteile aufweisen: Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks (zum Beispiel Salze), Farbstoffe, Emulsionsmittel (zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat und/oder Gummi arabicum), Geschmacksstoffe, Mittel zur Einstellung des pH-Werts (zum Beispiel Puffer), Konservierungsstoffe, Süßstoffe und/oder Mischungen davon. Flüssige orale Dosierungsformen lassen sich auch aus trockenen Produkten (zum Beispiel Granulaten und/oder Pulvern) herstellen, die mit einem geeigneten Vehikel (zum Beispiel den oben beschriebenen Medien) rekonstituiert werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können rektal in den für diesen Verabreichungsweg bekannten pharmazeutischen Formen verabreicht werden (zum Beispiel Zäpfchen auf Grundlage von Zuckern, Stärken, Stearaten, Hartfetten, halbsynthetischen Glyceriden, Kakaobutter, Polyethylenglykolen und/oder jeglichen Mischungen davon)
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch parenteral verabreicht werden (zum Beispiel subkutan, intramuskulär, intradermal und/oder intravenös [wie z. B. durch Injektion und/oder Infusion]), in den für eine parenterale Verabreichung bekannten pharmazeutischen Dosierungsformen (zum Beispiel sterilen Suspensionen in wäßrigen und/oder öligen Medien und/oder sterilen Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln, die vorzugsweise mit dem Blut des vorgesehenen Patienten isotonisch sind). Die parenteralen Dosierungsformen können sterilisiert werden (zum Beispiel durch Mikrofiltration und/oder Verwendung geeigneter Sterilisierungsmittel [wie beispielsweise Ethylenoxid]). Den parenteralen Dosierungsformen können gegebenenfalls ein oder mehrere der folgenden, für eine parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien zugesetzt werden: Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe, Puffer und/oder Mischungen davon. Parenterale Dosierungsformen können bis zur Verwendung in geeigneten sterilen, versiegelten Behältnissen (zum Beispiel Ampullen und/oder Vials) aufbewahrt werden. Zur Verbesserung der Lagerungsstabilität kann die parenterale Dosierungsform nach dem Abfüllen in das Behältnis eingefroren werden, und Flüssigkeit (zum Beispiel Wasser) im Vakuum entzogen werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in den für diesen Verabreichungsweg bekannten pharmazeutischen Formen nasal verabreicht werden (zum Beispiel Sprays, Aerosole, zerstäubte Lösungen und/oder Pulver). Dabei kann man dem Fachmann bekannte Dosiersysteme verwenden (zum Beispiel Aerosole und/oder Inhalationsgeräte).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in den für eine solche Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen (zum Beispiel sich langsam auflösenden Tabletten, Kaugummis, Pastillen, Lutschbonbons, Gelen, Pasten, Mundwässern, Mundspülungen und/oder Pulvern) über die Mundhöhle (zum Beispiel sublingual) verabreicht werden.
Die Verabreichung des Wirkstoffs kann auch durch kontinuierliche Infusion erfolgen, und zwar entweder aus einer externen Quelle (zum Beispiel durch intravenöse Infusion), und/oder aus einer in den Körper eingebrachten Wirkstoffquelle. Zu den internen Quellen gehören Implantate und/oder implantierte Vorratsbehälter, die den zu infundierenden Wirkstoff enthalten und den Wirkstoff kontinuierlich freisetzen (zum Beispiel durch Osmose). Flüssige Implantate können Suspensionen und/oder Lösungen des zu infundierenden Wirkstoffs in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel enthalten (beispielsweise als ölige Lösungen von Ölen von sehr schlecht wasserlöslichen Wirkstoffderivaten wie z. B. Dodecanoatsalzen). Feste Implantate können die Form eines implantierten Trägers (beispielsweise von Kunstharzen und/oder wachsartigen Materialien) für den zu infundierenden Wirkstoff annehmen. Bei dem Träger kann es sich um einen einzigen Körper handeln, der den gesamten Wirkstoff enthält, oder um eine Reihe von mehreren Körpern, die jeweils einen Teil des abzugebenden Wirkstoffes enthalten. Die in einer internen Quelle vorhandene Wirkstoffmenge sollte so bemessen sein, dass eine therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksame Menge des Wirkstoffes über eine lange Zeitspanne abgegeben wird.
Der Wirkstoff kann für eine Verwendung in sogenannten Depotformulierungen geeignet sein, bei denen eine im Körper lokalisierte Wirkstoffquelle zur Verfügung gestellt wird (zum Beispiel durch intramuskuläre Injektion). Depotformulierungen können den Wirkstoff in einem pharmazeutisch verträglichen Öl enthalten.
Bei einigen Formulierungen kann es von Vorteil sein, den Wirkstoff und/oder die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von sehr kleinen Teilchen zu verwenden, wie sie beispielsweise durch Strahlmahlen erhalten werden. Alternativ dazu kann der Wirkstoff (zum Beispiel durch Adsorption, Inkorporation und/oder chemisch) an Nanopartikel gebunden werden, bei denen es sich um kolloidale Polymerpartikel mit einer Größe von typischerweise weniger als 1 Mikron handelt. Die Verteilung derartiger Nanopartikel im Körper und somit die Stellen, an denen der Wirkstoff abgegeben wird, lassen sich durch eine entsprechende Beschichtung der Oberfläche der Nanopartikel beeinflussen (zum Beispiel mit Tensiden und/oder Antikörpern).
In der pharmazeutischen Zusammensetzung kann der Wirkstoff gegebenenfalls mit anderen kompatiblen, pharmakologisch wirksamen Inhaltsstoffen assoziiert sein.
Der am besten geeignete Verabreichungsweg - für den Wirkstoff hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab (zum Beispiel von dem klinischen Zustand, der behandelt wird, dessen Schweregrad und/oder davon, welche Verbindung genau verwendet wird). Bei den hier beschriebenen Behandlungen wird der Wirkstoff vorzugsweise oral, rektal, parenteral, nasal, bukkal und/oder topisch verabreicht, besonders bevorzugt oral. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich für eine erfindungsgemäße Verwendung eignen, können somit die Form jeglicher für solche Verabreichungswege geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen annehmen (zum Beispiel ein oder mehrere der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und/oder jegliche Mischungen davon).
Verbindungen der Formel I, einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten, einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze, sind in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff zur therapeutischen Anwendung als Medikamente, insbesondere als Medikamente für die Behandlung, Prophylaxe und/oder Hemmung von Anfällen, neurologischen Erkrankungen und/oder Zuständen, bei denen neurologische Schäden vorliegen, bei Säugetieren indiziert. Zu den spezifischen klinischen Zuständen, für die der Wirkstoff und/oder seine pharmazeutischen Zusammensetzungen indiziert sind, gehören Gehirntrauma, cerebrale Ischämie, Epilepsie, Einblutungen, Kopfverletzungen und Schlaganfälle.
Die therapeutische und/oder prophylaktische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde durch verschiedene pharmakologische Tests wie z. B. in-vitro-Tests und invivo-Tests in Standardlabortieren gezeigt. Zu diesen Tests gehört auch der hier beschriebene Test auf pharmakologische Aktivität.
Es versteht sich, dass der hier verwendete Begriff "Therapie" sowohl die Behandlung mit und/oder den prophylaktischen Gebrauch des Wirkstoffs und der eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen umfaßt. Der Wirkstoff und/oder die pharmazeutische Zusammensetzung können eingesetzt werden, um einen systemischen therapeutischen und/oder prophylaktischen Effekt zu bewirken. In der vorliegenden Erfindung bedeutet die prophylaktische Verwendung des Wirkstoffs dessen Verabreichung an ein dessen bedürftiges Tier, um das Einsetzen eines oder mehrerer klinischer Zustände aus der aus Anfällen, neurologischen Erkrankungen und Zuständen, bei denen neurologische Schäden vorliegen, bestehenden Gruppe zu verhindern; und die Verwendung des Wirkstoffs als neuroprotektives Mittel zum Schutz eines Tieres gegen einen oder mehrere der klinischen Zustände aus der aus Anfällen, neurologischen Erkrankungen und Zuständen, bei denen neurologische Schäden vorliegen, bestehenden Gruppe.
Der genaue Wirkungsmechanismus des Wirkstoffs ist gegenwärtig noch unbekannt; es wird jedoch angenommen, dass wenigstens einige der pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffs bei den oben beschriebenen klinischen Zuständen auf eine Wirkung zurückzuführen sein kann, die in der Blockade eines oder mehrerer spannungsabhängiger Natriumionenkanäle (Na&spplus;-Kanäle) in Neuronen, der Potenzierung der Transmission des Neurotransmitters gamma-Aminobuttersäure (GABA), der Verminderung der Transmission von exzitatorischen Aminosäuren (zum Beispiel Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure) und der Aktivierung eines oder mehrerer Kaliumionenkanäle (K&spplus;-Kanäle) und/oder Calciumionenkanäle (Ca²&spplus;-Kanäle) und/oder Chloridionenkanäle (CL&supmin;- Kanäle) in Neuronen besteht. Die erfindungsgemäße Behandlungsmethode sollte jedoch nicht als auf die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer solchen pharmakologischen Wirkung beschränkt betrachtet werden.
Die genaue, bei der erfindungsgemäßen Behandlungsmethode an ein bestimmtes Säugetier, vorzugsweise einen Menschen, verabreichte Wirkstoffmenge hängt von einer Reihe von Faktoren ab (zum Beispiel: der genauen Verbindung, die verabreicht wird, dem Verabreichungsweg und/oder für welche Verwendung die Verbindung vorgesehen ist; dem klinischen Zustand, der behandelt wird und/oder dessen Schweregrad; und/oder dem Alter, dem Körpergewicht und/oder der klinischen Vorgeschichte des zu behandelnden Patienten) und liegt stets im Ermessen der die Behandlung überwachenden und/oder verabreichenden Person (zum Beispiel der medizinisch geschulten Person [wie z. B. der Krankenschwester und/oder des Arztes]). Unter Berücksichtigung des oben Gesagten beträgt die für eine Verabreichung an ein Säugetier geeignete Wirkstofftagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 mg/Tag pro kg Körpergewicht des Säugetiers bis etwa 80 mg/kg/Tag, gewöhnlich 0,2-40 mg/kg/Tag, verabreicht als Einzeldosis und/oder in Teildosen, ein oder mehrmals pro Tag. Die Gesamtdosis des pro Tag verabreichten Wirkstoffs kann allgemein etwa 0,1 mg bis etwa 3000 mg betragen, gewöhnlich etwa 10 bis etwa 1500 mg. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-% Wirkstoff enthalten und wird allgemein in Einzeldosisform hergestellt, wobei eine Einzeldosis des Wirkstoffs im allgemeinen etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg beträgt. Handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein Salz, so handelt es sich bei den oben angegebenen Massen um die Masse des entsprechenden Wirkstoffs, bei dem es sich nicht um ein Salz handelt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder einer eine Verbindung der Formel I enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Säugetieren, die unter einem oder mehreren der aus Anfällen, neurologischen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie und/oder Zuständen, bei denen neurologische Schäden wie z. B. Gehirntrauma, cerebrale Ischämie, Einblutungen, Kopfverletzungen und Schlaganfälle vorliegen, ausgewählten klinischen Zuständen leiden.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine eine Verbindung der Formel I enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung, Prophylaxe und/oder Hemmung eines oder mehrerer klinischer Zustände ausgewählt aus Anfällen, neurologischen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie und/oder Zuständen, bei denen neurologische Schäden vorliegen, wie z. B. Gehirntrauma, cerebrale Ischämie, Einblutungen, Kopfverletzungen und Schlaganfälle, bei einem dessen bedürftigen Säugetier.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben. Diese Verfahren bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Die Verfahren werden vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
Man kann Verbindungen der Formel I herstellen, indem man Verbindungden der Formel III
mit Verbindungen der Formel IV
in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumethylat, umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Argon, durchgeführt.
Verbindungen der Formel II lassen sich ähnlich wie Verbindungen der Formel I darstellen.
Verbindungen der Formel III können dargestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V
mit Verbindungen der Formel VI
(CH&sub3;O)&sub2;CHN(CH&sub3;)&sub2; VI
erhitzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Argon, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln IV, V und VI sind im Handel erhältlich bzw. können leicht durch dem Fachmann wohlbekannte Methoden dargestellt werden.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Formel I oder II wurde durch ihre Aktivität in den folgenden pharmakologischen Tests gezeigt.
Es wurde untersucht, inwieweit die Verbindungen dazu in der Lage sind, die in Mäusen durch die Verabreichung von Bicucullin induzierten myoklonischen Anfälle zu antagonisieren. Im folgenden wird dieser Test als "BICM" bezeichnet.
Bei den BICM-Versuchen wurde Gruppen von weiblichen Mäusen mit einem Gewicht im Bereich von 25 bis 30 Gramm bis eine Stunde vor Verabreichung der zu prüfenden Verbindung freier Zugang zu Futter und Wasser gewährt. Die zu prüfende Verbindung wurde in einer oder mehreren Dosen in 1%iger wäßriger Methylcelluloselösung oral verabreicht. Nach einer Stunde wurde (+)-Bicucullin in einer Dosis von 0,55 mg/kg intravenös in eine Schwanzvene verabreicht. Eine solche (+)-Bicucullin- Dosis würde normalerweise bei den Mäusen einen Krampfanfall bewirken.
Während der nächsten zwei Minuten wurden die Tiere beobachtet, und der Prozentsatz der Tiere, bei denen die Krampfanfälle inhibiert worden waren, notiert. Je höher die antikonvulsive Wirksamkeit der Verbindung, desto höher war also der im BICM-Test notierte Prozentsatz.
Aus der Regressionsgeraden der Auftragung des Prozentsatzes der Tiere, bei denen die Anfälle inhibiert wurden, gegen die Dosis der Verbindung wurde ein Wert für diejenige Dosis berechnet, bei der bei 50% der Tiere die Anfälle inhibiert sind (ED&sub5;&sub0;). Die ED&sub5;&sub0;- Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Weiterhin wurde die Fähigkeit der Verbindungen zur Inhibierung von durch einen maximalen Elektroschock ausgelösten Krampfanfällen bei Mäusen beobachtet. Im folgenden wird dieser Test als "MESM" bezeichnet.
Bei den MESM-Experimenten wurde Gruppen von männlichen Mäusen mit einem Gewicht im Bereich von 25 bis 30 Gramm bis zum Beginn des Experiments freier Zugang zu Futter und Wasser gewährt. Die Mäuse wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: eine Kontrollgruppe und eine Testgruppe, die für die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder II vorgesehen war. Die Kontrollgruppe erhielt eine orale Dosis von 10 ml/kg eines Vehikels an 1%iger wäßriger Methylcelluloselösung. Die Testgruppe erhielt oral eine Verbindung der Formel I oder II, suspendiert in der gleichen Dosis des Methylcellulosevehikels, entweder, bei den Eingangsversuchen in einer Dosis von 100 mg/kg oder, wenn genügend Verbindung vorhanden war, in verschiedenen Dosen, zur Bestimmung eines ED&sub5;&sub0; (siehe unten). Eine Stunde nach der Verabreichung aller Medikamente wurde allen Mäusen in beiden Gruppen über mit Kochsalzlösung angefeuchteten Ohrclipelektroden ein Elektroschock von 1,0 Sekunden Dauer gegeben. Der Elektroschock hatte eine Intensität von 99 mA, eine Frequenz von 50 Hz und eine Pulslänge von 0,4 ms. Ein derartiger Schock sollte bei Mäusen normalerweise einen Krampfanfall auslösen.
Die Mäuse in beiden Gruppen wurden über die nächsten zwei Minuten beobachtet, wobei in den jeweiligen Gruppen die Anzahl der Mäuse, die eine tonische Hintetlaufstreckung zeigten, notiert und somit der Prozentsatz der Mäuse, bei denen die Krampfanfälle inhibiert worden waren, bestimmt wurde. Je höher die antikonvulsive Wirksamkeit der Verbindung der Formel I bzw. II, desto höher war der im MESM-Test notierte Prozentsatz.
Wenn Ergebnisse mit mehr als einer Dosis zur Verfügung standen, wurde aus der Regressionsgeraden der Auftragung des Prozentsatzes der Mäuse, bei denen Krampfanfälle inhibiert wurden, gegen die verabreichte Dosis der Verbindung der Formel I bzw. II ein Wert für die Dosis berechnet, bei der die Anfälle in 50% der Mäuse inhibiert sind (ED&sub5;&sub0;). Die ED&sub5;&sub0;-Werte sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Die unten in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I zeigten in mindestens einem der BICM- und MESM-Tests antikonvulsive Wirksamkeit. Tabelle 1
* Die Zahlen in Klammern geben den prozentualen Schütz gegen durch Bicucullin induzierte Krampfanfälle, den eine Dosis von 100 mg/kg (p.o.) Testverbindung gewährt, an.
** Die Zahlen in Klammern geben den prozentualen Schutz gegen durch MES induzierte Krampfanfälle, den eine Dosis von 100 mg/kg (p.o.) Testverbindung gewährt, an.
IA gibt an, dass die Verbindung in dem jeweiligen Test keinen 50%igen Schutz gegen Krampfanfälle gewährte.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen, näher erläutert. Das Endprodukt der jeweiligen Beispiele wurde durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Elementaranalyse; Infrarotspektroskopie; NMR-Spektroskopie; Gas- Flüssigkeits-Chromatographie; und Flüssigkeitschromatographie. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

3-(2-tert.-Butylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on ist unter der Nummer SPB 04026 auf Liste 225 kommerziell von Maybridge Chemical Company, Tintagel, England, erhältlich.
Alternativ dazu ist es möglich, die Verbindung durch Kondensation von 2,2-Dimethylpropanamidin mit 3-[3- (N,N-Dimethylamino)]-1-oxo-2-propenyl]-1-(4-fluorphenyl)-4(1H)pyridazinon (das man analog der in J. Het. Chem. 1981, 18, 333) beschriebenen Methode darstellen kann) herzustellen. Beispiele 2-9
Eine Verbindung der Formel III (a Gramm) und eine Verbindung der Formel IV (b Gramm) wurden zu einer gerührten Lösung von Natrium (c Gramm) in trockenem Ethanol (d ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung einer e : f-Mischung von Dichlormethan/Ethanol als Laufmittel gereinigt, wodurch man eine Verbindung der Formel I (h Gramm) erhielt. Eine Probe wurde aus Lösungsmittel (i) umkristallisiert, bis man einen konstanten Schmelzpunkt erhielt.
R&sub1;, g, R&sub2;, a - f, h und i sind in Tabelle 2 definiert. Tabelle 2

Anmerkungen zu Tabelle 2

1. Die Mischung wurde 4 Tage lang unter Argon gerührt.
2. Die Verbindung der Formel IV (das Acetatsalz, nicht das Hydrochloridsalz) wurde 15 Minuten lang mit Natrium (c g) in Ethanol (d ml) gerührt, und erst dann wurde die in Ethanol (50 ml) suspendierte Verbindung der Formel III (a g) zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) gerührt und der Feststoff wurde abfiltriert und gemäß der oben beschriebenen Standardverfahrensweise durch Flashchromatographie gereinigt.
3. Die Verbindung der Formel IV wurde 15 Minuten lang mit Natrium (c g) in Ethanol (d ml) gerührt, und erst dann wurde die Verbindung der Formel III (a g) als Lösung in trockenem Ethanol (100 ml) zugegeben.
4. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) gerührt und der Feststoff abfiltriert und dann durch Flashchromatographie gereinigt.
5. Der Rückstand wurde mit Wasser (150 ml) gewaschen und das Produkt mit Dichlormethan (2 · 150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt, der durch Flashchromatographie gereinigt wurde.
6. Bei dem für die Flashchromatographie verwendeten Laufmittel handelte es sich um eine Mischung aus Chloroform/Ethanol.
7. Bei dem für die Flashchromatographie verwendeten Laufmittel handelte es sich um eine Mischung aus Petrolether (40-60ºC)/Ethanol.
8. Unter Verwendung einer 9 : 1-Mischung von Toluol/Ethanol als Laufmittel wurde ein zweiter Chromatographieschritt durchgeführt.
Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen werden wie folgt bezeichnet:

Bsp. Nr. Name

2 3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4- fluorphenyl)pyridazin-4(1H)-an
3 3-(2-Phenylpyrimidin-4-yl)-1-(4- fluorphenyl)pyridazin-4(1H)-an
4 3-(Pyrimidin-4-yl)-1-(2,4- dichlorphenyl)pyridazin-4(1H)-on
5 3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4- chlorphenyl)pyridazin-4(1H)-on
6 3-(2-Cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4- chlorphenyl)pyridazin-4(1H)-on
7 3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4- fluorphenyl)pyridazin-4(1H)-on
8 3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4- chlorphenyl)pyridazin-4(1H)-on
9 3-(2-Propylpyrimidin-4-yl)-1-(4- fluorphenyl)pyridazin-4(1H)-on
Die Verbindungen der Formel IV sind vom Stand der Technik bekannt. Die Verbindungen der Formel III wurden wie folgt dargestellt:

A. Die Verbindung der Formel III, in der R&sub1; für 4-F und g für 1 steht

In einem Ölbad wurde eine Mischung von 3-(4- Fluorphenylhydrazono)-2,4-pentandion (8,00 g) und N,N- Dimethylformamid-dimethylacetal (18 ml) unter Argon 30 Minuten lang auf 70ºC erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung einer 4 : 1-Mischung von Dichlormethan/Ethanol als Laufmittel gereinigt, wodurch man 3-[3-(N,N- Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-1-(4-fluorphenyl)- 4(1H)-pyridazinon (9,46 g), Schmp. (roh) 157-8ºC, erhielt.

B. Die Verbindung der Formel III, in der R&sub1; für 4-Cl und g für 1 steht

In einem Ölbad wurde eine Mischung von 3-(4- Chlorphenylhydrazono)-2,4-pentandion (15,20 g) und N,N- Dimethylformamid-dimethylacetal (32 ml) 30 Minuten lang auf 70ºC erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung einer 4 : 1-Mischung von Dichlormethan/Ethanol als Laufmittel gereinigt, wodurch man 1-(4- Chlorphenyl)-3-[3-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- propenyl]-4(1H)-pyridazinon (17,16 g), Schmp. (roh) 163-165ºC, erhielt.

C. Die Verbindung der Formel III, in der R&sub1; für 2-Cl, 4-Cl und g für 2 steht

In einem Ölbad wurde eine Mischung von 3-(2,4- Dichlorphenylhydrazono)-2,4-pentandion (4,20 g) und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (20 ml) 5,5 Stunden lang auf 120ºC erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung einer 4 : 1-und dann 1 : 2-Mischung von Essigsäureethylester/Ethanol als Laufmittel gereinigt, wodurch man 2,33 g 1,7-Bis(N,N-dimethylamino)-1,6- heptadien-3,4,5-trion-4-(2,4-dichlorphenyl)hydrazon und 2,10 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[3-(N,N-dimethylamino)- 1-oxo-2-propenyl]-4(1H)-pyridazinon erhielt.
Das 1,7-Bis(N,N-dimethylamino)-1,6-heptadien-3,4,5- trion-4-(2,4-dichlorphenyl)hydrazon (2,10 g) wurde in trockenem Dichlormethan (6 ml) gelöst und mit Kieselgel (19 g) versetzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 80ºC und dann 2 Stunden lang auf 120ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit Aceton extrahiert, und das Aceton wurde im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Behandlung mit Diethylether in einen Feststoff umgewandelt, wodurch man 1-(2,4- Dichlorphenyl)-3-[3-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- propenyl]-4(1H)-pyridazinon (1,40 g), Schmp. 152-154ºC, erhielt.

PHARMAZEUTISCHE BEISPIELE

Beispiel U

Bei der Herstellung von Kapseln werden 10 Gewichtsteile Wirkstoff und 240 Gewichtsteile Lactose entagglomeriert und vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel V

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

Gewichtsteile

Wirkstoff 10
Lactose 190
Maisstärke 22
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 3
Der Wirkstoff, die Lactose und ein Teil der Stärke werden entagglomeriert und vermischt, und die erhaltene Mischung wird dann mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat wird mit Magnesiumstearat und der restlichen Stärke vermischt. Anschließend wird die Mischung in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel W

Analog dem vorhergehenden Beispiel werden Tabletten hergestellt. Die Tabletten werden auf herkömmliche Art und Weise unter Verwendung einer Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Phthalsäurediethylester in Ethanol : Dichlormethan (1 : 1) mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.

Beispiel X

Bei der Herstellung von Zäpfchen werden 100 Gewichtsteile Wirkstoff in 1300 Gewichtsteile einer Zäpfchengrundlage aus halbsynthetischen Glyceriden eingearbeitet, wonach die Mischung zu Zäpfchen geformt wird, die jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel Y

Bei der Herstellung von Kapseln werden 50 Gewichtsteile Wirkstoff, 300 Gewichtsteile Lactose und 3 Gewichtsteile Magnesiumstearat entagglomeriert und vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 50 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel Z

Der Wirkstoff wird durch gründliches Homogenisieren in die Grundlage eingearbeitet, bis das Arzneimittel gleichmäßig verteilt ist. Die Salbe wird in bernsteinfarbene 10-g-Dosen mit ausgekleideten Schraubverschlüssen verpackt.
Wirkstoff 0,1 g
Weißes weiches Paraffin ad 10 g

Claims

1) Verbindungen der Formel II

einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei

g für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;

R&sub1; unabhängig für Halogen steht; und

R&sub2; für H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist, steht;

mit der Maßgabe, dass, wenn g für 1 und R&sub1; für 4- Fluor steht, R&sub2; nicht für tert.-Butyl steht.

2) Verbindungen der Formel II, ausgewählt aus:

3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(Pyrimidin-4-yl)-1-(2,4-dichlorphenyl)pyridazin- 4(1H)-on;

3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Propylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

3) Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I

einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei

g für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;

R&sub1; unabhängig für Halogen steht; und

zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.

4) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus:

3-(2-tert-Butylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Phenylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(Pyrimidin-4-yl)-1-(2,4-dichlorphenyl)pyridazin- 4 (1H)-on;

3-(2-Isopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Cyclohexylpyrimidin-4-yl)-1-(4-chlorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

3-(2-Propylpyrimidin-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)- pyridazin-4(1H)-on;

einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

5) Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei es sich bei der Verbindung um 3-(2-tert.-Butylpyrimidin-4-yl)- 1-(4-fluorphenyl)pyridazin-4(1H)-on einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze handelt.

6) Verbindung der Formel I einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei g, R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 3 definiert sind, zur Verwendung als Medikament.

7) Verbindung der Formel I wie in Anspruch 6 definiert zur Verwendung bei der Behandlung, Prophylaxe und/oder Hemmung einer oder mehrerer klinischer Zustände ausgewählt aus Anfällen, neurologischen Erkrankungen und/oder Zuständen, bei denen neurologische Schäden vorliegen.

8) Verbindung der Formel I zur Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der neurologischen Erkrankung um Epilepsie und bei den Zuständen, in denen neurologische Schäden vorliegen, um Gehirntrauma, zerebrale Ischaemie, Epilepsie, Gehirnblutung, Kopfverletzungen und Schlaganfall handelt.

9) Verbindung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, wobei es sich bei der Verbindung um 3-(2-tert.-Butylpyrimidin-4-yl)-1-(4- fluorphenyl)pyridazin-4(1H)-on handelt.

10) Verwendung einer Verbindung der Formel I einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei g, R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 3 definiert sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Prophylaxe und/oder Hemmung einer oder mehrerer klinischer Zustände, ausgewählt aus Anfällen, neurologischen Erkrankungen und/oder Zuständen, bei denen neurologische Schäden vorliegen.

11) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, wie definiert in Anspruch 1, welches die Reaktion einer Verbindung gemäß Formel III

mit einer Verbindung gemäß Formel IV

in Gegenwart einer Base umfasst.