DE69607907T2

DE69607907T2 - Substituierte 2,2-Dimethyl-omega-Phenoxysäure und -ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69607907T2
Application number: DE69607907T
Authority: DE
Inventors: Christine Breugnot; Claude Guillonneau; Florence Mahlberg; Gilbert Regnier; Jean-Paul Vilaine
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1995-09-14
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 2001-01-18
Anticipated expiration: 2016-09-13
Also published as: AU707127B2; EP0763527B1; NO963839L; NO306715B1; DK0763527T3; NZ299378A; AU6560396A; FR2738817B1; NO963839D0; ATE192143T1; EP0763527A1; US5734077A; CA2185192C; CN1064952C; GR3033760T3; ES2147907T3; ZA967755B; DE69607907D1; CN1149046A; JPH09132547A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 2,2-Dimethyl-ωphenoxy-alkansäuren und -ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.[0001]
Sie betrifft insbesondere die substituierten 2,2-Dimethyl-ω-phenoxy-alkansäuren und -ester der Formel I: [0002]
in der:
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Einfachbindung bedeutet;
A eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweist und gegebenenfalls eine Doppelbindung oder ein Sauerstoffatom enthält;
B eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält;
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweiger Kette, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist, bedeutet;
R&sub1; und R&sub3;:
- jeweils gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
- gemeinsam eine Brücke (CH&sub2;)n bilden, worin n die Werte 1 oder 2 besitzt mit Ausnahme des Falls, da X eine Einfachbindung darstellt, oder
- R&sub1;
- eine Methylgruppe oder
- eine Einfachbindung darstellt, die mit der Gruppe A, wenn diese einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, eine Doppelbindung bildet und
· in jedem dieser Fälle R&sub3; gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sub2; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten;
R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeuten;
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine labile Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Gruppe CH&sub3;CO-, C&sub2;H&sub5;OCH&sub2;- oder eine Benzylgruppe bedeutet; und
Z ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweisen, bedeutet.
[0003] Bestimmte Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Atome und können daher in Form der Enantiomeren oder Diastereoisomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Andererseits können die Verbindungen der Formel I, die eine Doppelbindung aufweisen, in der E- oder Z-Form vorliegen, die jeweils Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. In gleichem Maße können die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit pharmazeutisch annehmbaren Basen in Additionssalze umgewandelt werden, welche Salze ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
[0004] Der der Erfindung am nächsten kommende Stand der Technik wird insbesondere durch die Patentanmeldung JP 62207236 sowie den Artikel J. Med. Chem. 32(2) (1989), 421-428 illustriert. Diese beiden Dokumente beschreiben Phenoxyalkansäurederivate, die zur Behandlung der Hyperlipidämie nützlich sind. Diese Derivate unterscheiden sich in starkem Maße von den von der Anmelderin in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen, insbesondere durch die Abwesenheit einer zweiten Benzolgruppe in der Struktur.
[0005] Das Dokument J. Med. Chem. 31 (6) (1988), 1205-1209 beschreibt seinerseits Derivate der Isobuttersäure der nachfolgenden Formel (α):
in der m und n ganze Zahlen zwischen 3 und 10 bzw. 1 und 6 und R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig sind, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten. Diese Verbindungen sind nützlich für die Behandlung der Hyperlipidämie.
[0006] Schließlich sind unter anderem Gegenstand des US-Patents 4,752,616 Thioalkylphenyl-alkansäuren und -ester, welche antithrombotische, antiasthmatische und vasodilatatorische Wirkstoffe darstellen.
[0007] Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den oben definierten vorbekannten Verbindungen sowohl durch ihre chemische Struktur als auch ihre pharmakologische und therapeutische Wirkung.
[0008] Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:

a)

· entweder eine Verbindung der Formel IIa:
in der:
R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt,
· mit einer Verbindung der Formel IIIa umsetzt:
in der:
A, B, R&sub2; und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
Y ein Chlor- oder Bromatom bedeuten,
· zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia&sub1;:
in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung Ia&sub1; in Abhängigkeit von der Art von R&sub7; mit Hilfe nacheinander folgender Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ia&sub2; umgewandelt wird:
in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R die oben angegebene Bedeutung besitzt;

b)

· oder eine Verbindung der Formel IIb:
in der:
R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R'&sub7; eine labile Schutzgruppe, wie CH&sub3;-CO-, C&sub2;H&sub5;-O-CH&sub2; oder Benzyl, bedeutet;
· mit einer Verbindung der Formel IIIb umsetzt:
in der R'&sub1;, R&sub2;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
· zur Bildung einer Verbindung der Formel Ib&sub1;:
in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
· welche Verbindung der Formel Ib&sub1; in Abhängigkeit von der Art von R'&sub7; mit Hilfe aufeinanderfolgender Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ib&sub2; umgewandelt wird:
in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z, B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

c)

· oder eine Verbindung der Formel IIc:
in der:
R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub8; und R'&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R"&sub1; und R"&sub3; gemeinsam eine Brücke (CH&sub2;)n bilden, worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und
m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 einschließlich bedeutet;
· mit einer Verbindung der Formel IIIc umsetzt:
in der:
Alk, B, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
A&sub1; eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt;
· zur Bildung einer Verbindung der Formel Ic&sub1;:
in der:
R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, m, Z, B und Alk die oben an gegebenen Bedeutungen besitzen und
A&sub2; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, bedeutet;
· welche Verbindung der Formel Ic&sub1; reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel Ic&sub2;:
in der R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
· welche Verbindung der Formel Ic&sub2; in Abhängigkeit von der Art von R'&sub7; mit Hilfe aufeinanderfolgender Verfahren der Verseifung, der Hydrolyse oder der Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ic&sub3; umgewandelt wird:
in der R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z, B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
[0009] Die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln Ia&sub1;, Ia&sub2;, Ib&sub1;, Ib&sub2;, Ic&sub1;, Ic&sub2; und Ic&sub3; bildet die Gesamtheit der Verbindungen der Formel I.
[0010] Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formeln IIa bzw. IIIa in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 50 und 120ºC umzusetzen.
[0011] Als Akzeptor kann man beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat in Gegen wart eines Alkalimetalliodids, von Dimethylaminopyridin oder Triethylamin verwendet.
[0012] Die Reaktion der Verbindungen der Formeln IIb bzw. IIIb erfolgt nach der Methode von O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28, unter Verwendung von Azodicarbonsäureethylester und Triphenylphosphin als Reaktionsteilnehmer, wobei man in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ether, bei einer Temperatur zwischen 20 und 25ºC arbeitet.
[0013] Die Reaktion der Verbindungen der Formeln IIc bzw. IIIc erfolgt mit Vorteil nach der Methode von G. Wittig, Ann. 580 (1953), 44 und Bruce et coll., Chem. Rev. (1989), 863-927 unter Verwendung von Butyllithium als Reaktionsteilnehmer, wobei man in Tetrahydrofuran-Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 25ºC arbeitet.
[0014] Eine Variante dieser Methode, die zu erhöhten Ausbeuten führt, erfolgt nach Buddrus, Chem. Ber. 107 (1974), 2050-2061. Man arbeitet in diesem Fall in Gegenwart von überschüssigem 1,2-Epoxybutan, welches gleichzeitig als Reagens als auch als Lösungsmittel dient, bei der Rückflußtemperatur (63ºC).
[0015] Die katalytische Hydrierung der Verbindung Ic 1 erfolgt mit Hilfe von Palladium-auf-Kohlenstoff unter einem Druck von 5·10&sup5; Pa, wobei man in Ethanol bei einer Temperatur zwischen 20 und 25ºC arbeitet.
[0016] Die Ausgangsmaterialien der Formeln IIa und IIb sind im Handel erhältliche Produkte, die bereits in der Literatur beschrieben worden sind.
[0017] Die Ausgangsmaterialien der Formel IIc sind ebenfalls in der Literatur beschrieben und werden gemäß M. Cohen et coll., J. Am. Chem. Soc. 101(1979), 6710- 6715 oder gemäß Takeda, EP 345 593, hergestellt.
[0018] Man erhält die Ausgangsmaterialien der Formel IIIb nach dem Verfahren, das darin besteht, eine Verbindung der Formel IV:
in der R'&sub1;, R&sub2;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in saurem Medium, beispielsweise in Chlorwasserstoff-haltigem Ethanol, von der Schutzgruppe zu befreien.
[0019] Man erhält die Verbindung IV ihrerseits durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
in der R'&sub1;, R&sub2;, A, Z, B und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Isobuttersäurealkylester, wie beispielsweise Isobuttersäureethylester, in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran.
[0020] Man erhält die Verbindung der Formel V durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI:
in der R'&sub1;, R&sub2;, A, Z, B und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ethylvinylether in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, in Gegenwart einer Wasserstoffsäure oder einer starken Säure, wie beispielsweise Trichloressigsäure.
[0021] Man erhält die Verbindung der Formel VI ihrerseits durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII:
in der R'&sub1;, R&sub2;, A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem ω-Dichlor- oder einem ω-Dibrom-alkan in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylisobutylketon, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats.
[0022] Die Ausgangsmaterialien der Formel IIIa erhält man durch Umsetzen der Verbindungen der Formel IIIb mit Triphenylphosphin in Gegenwart von CCl&sub4; oder von Brom in Acetonitril nach der Methode von J. Hooz et coll., Can. J. Chem. 46 (1968), 86-87 oder von J. Schaefer et coll., Org. Synth. collect., Bd. V, 249.
[0023] Die Ausgangsmaterialien der Formel IIIc werden in nichtkristallisierter amorpher Form nach dem klassischen Verfahren hergestellt, welches darin besteht, eine Verbindung der Formel IIIa, wie sie oben definiert worden ist, mit Triphenyl phosphin am Rückfluß in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, umzusetzen.
[0024] Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können blitzchromatographisch über Siliciumdioxid (35-70 u) unter Verwendung von Ethylacetat oder einer CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH-Mischung, oder durch Bildung der Salze und deren Kristallisation, gereinigt werden.
[0025] Bestimmte Verbindungen der Formel I ergeben mit physiologisch verträglichen Basen Salze - welche Salze Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
[0026] Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine Schutzwirkung gegen die Oxidation der LDL (Lipoproteine mit niedriger Dichte) des Menschen und einer hypolipämischen Wirkung, welche die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel ermöglicht, insbesondere bei der Behandlung:
- der Hypercholesterinämien,
- der Hypertriglyceridämien,
- der Dyslipidämien und des Diabetes zur Vorbeugung von insbesondere Gefäßkomplikationen.
- der Atherosklerose mit ihren verschiedenen gefäßmäßigen Ausprägungen: peripher, koronar oder zerebral,
- sowie von pathologischen Zuständen, bei denen eine Peroxidation der Membranlipide eine auslösende und/oder verschärfende Rolle spielen, wie ischämischen Kardiopathien, der Reperfusion von Organen einschließlich von transplantierten Organen, ischämischen traumatischen oder degenerativen pathologischen Zuständen des zentralen oder peripheren Nervensystems, akuten oder chronischen Entzündungszuständen und Autoimmunkrankheiten.
[0027] Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial, wie beispielsweise Glucose, Lactose, Stärke. Talkum, Ethylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten.
[0028] Diese pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor und können 100 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
[0029] Sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees. Gelkapseln, Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können, je nachdem, auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in einer Dosis von 100 bis 1.500 mg in 1 bis 3 täglichen Gaben verabreicht werden.
[0030] Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, wobei die Schmelzpunkte mit Hilfe einer Kofler-Heizplatte (K) oder mit Hilfe eines Kapillar röhrchens (cap) bestimmt worden sind. Beispiel 1 [0031] 2,2-Dimethyl-5-{4-[2-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz
[0032] Man erhitzt 6,9 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(2-bromethyl)-phenoxy]- pentansäureethylester, 5,3 g (0,022 Mol) 3,5-Ditert.-butyl-4-hydroxy-phenylthiol, 3 g Dikaliumcarbonat, 0,3 g Kaliumiodid und 200 ml Aceton zum Sieden am Rückfluß und hält während 20 Stunden am Rückfluß. Man filtriert, engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
[0033] Nach dem Einengen zur Trockne chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Mischung aus Dichlormethan und Cyclohexan (50/50). Man erhält 9,35 g des erwarteten Esters in Form eines Harzes (Ausbeute: 91%). Man erhitzt 5,9 g (0,0115 Mol) 2,2-Dimethyl-5-{4-[2-(3,5-ditert.- butyl-4-hydroxy-phenylthio)-ethyl]-phenoxy}-pentansäureethylester, 16,1 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und 100 ml Ethanol zum Sieden am Rückfluß und hält während 24 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen säuert man die Reaktionsmischung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure an und engt zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 180 g Siliciumdioxid, wobei man mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (95/5) eluiert.
Man erhält die erwartete Säure in Form eines Harzes, welches man in Ether löst und mit einem Überschuß tert.-Butylamin versetzt. Man beobachtet eine Kristallisation. Nach dem Abfiltrieren, dem Absaugen und dem Trocknen bei 40ºC bei einem Druck von 133 Pa erhält man 4,6 g des tert.-Butylaminsalzes der 2,2-Dimethyl-4-{4-[2- (3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure, Schmelzpunkt (cap): 118-121ºC (Ausbeute: 72%).

Beispiele 2 bis 8

[0034] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
2) 2,2-Dimethyl-5-{4-[2-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure und derentert.-Butylaminsalz, Schmelzpunkt (K): 110ºC (Ether).
3) 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-propyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz, Schmelzpunkt (cap): 132 138ºC (Ether/Pentan).
4) 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenylthio)-propyl]-phenoxy}-pentansäure, Schmelzpunkt (cap): 68-70ºC (Dichlormethan).
5) 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-propyloxy]- phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylamlnsalz. Schmelzpunkt (cap): 135 -138ºC (Ether).
6) 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenylthio)-propyloxy}- phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz, Schmelzpunkt (cap): 122- 126ºC (Ether).
7) 2,2-Dimethyl-5-{3-[2-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure, Schmelzpunkt (cap): 72-76ºC (Dichlormethan).
8) 2,2-Dimethyl-5-{3-[2-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure, Schmelzpunkt (cap): 102-103ºC (Dichlormethan/Aceton).

Beispiel 9

[0035] 2,2-Dimethyl-5-{4-[2-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz
[0036] Man gibt 15,67 g Azodicarbonsäureeethylester tropfenweise zu einer Mischung, die 11,6 g (0,06 Mol) 4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenol, welches bei 108ºC (K) schmilzt, 23,6 g Triphenylphosphin, 500 ml Tetrahydrofuran und 19,2 g (0,065 Mol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(2-hydroxyethyl)-phenoxy]-pentansäureethylester enthält. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und engt dann zur Trockne ein. Man gibt Cyclohexan zu, verreibt und filtriert die unlösliche Anteile ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und über 1,16 kg Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan chromatographiert. Man erhält 10,9 g des erwarteten Esters in Form eines dicken Öls (Ausbeute: 39%).
Man erhitzt 10,9 g 2,2-Dimethyl-5-{4-[2-(4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)- ethyl]-phenoxy}-pentansäureethylester zusammen mit 500 ml Ethanol und 80 ml 1 N Natriumhydroxidlösung unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen säuert man mit 100 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure an und engt die Lösung zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 340 g Siliciumdioxid, wobei man mit einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (90/10) eluiert. Man erhält 4,4 g der gewünschten Säure in Form eines Harzes, welches man in 50 ml Ethylether löst.
Man gibt zu dieser Lösung 1,3 ml tert.-Butylamin und beobachtet eine Kristallisation. Das in dieser Weise gebildete Salz wird abfiltriert, abgesaugt, mit Ether gespült und dann bei 50ºC und einem Druck von 133 Pa getrocknet. Man erhält 2,65 g des tert.-Butylaminsalzes der 2,2-Dimethyl-5-{4-[2-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure. Schmelzpunkt (K): 126ºC (Ausbeute: 24,5%).

Beispiele 10 bis 16

[0037] Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
10) 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-propyl-phenoxy}-pentansäure, Schmelzpunkt (cap): 118-121ºC (Dichlormethan).
11) 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-propyloxy]-phenoxy}-pentansäure, Schmelzpunkt: 80-85ºC (Dichlormethan/Aceton).
12) 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-propyloxy]- phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz, Schmelzpunkt (cap): 146 -149ºC (Ether).
13) 2,2-Dimethyl-5-{3-[2-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz, Schmelzpunkt (cap): 121- 125ºC (Ether).
14) 2,2-Dimethyl-5-{3-[2-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz, Schmelzpunkt (cap): 118- 120ºC (Ether/Pentan).
15) 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-propyl)-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz, Schmelzpunkt (cap): 126- 130ºC (Ether).
16) 2,2-Dimethyl-5-{4-[2-(4-hydroxy-3,5-ditert.-butylphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure, Schmelzpunkt (K): 114ºC (Ethanol).

Beispiel 17

[0038] R,S-2,2-Dimethyl-5-{4-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)-but-3-enyloxy]-phenoxy}-pentansäure
[0039] Man erhitzt eine Mischung, die 27,3 g (0,042 Mol) 3-[4-(4,4-Dimethyl-4- ethoxycarbonyl-butoxy)-phenoxy]-propyltriphenylphosphoniumbromid, 12,2 g (0,042 Mol) 6-Ethoxymethoxy-2-formyl-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran und 1,2 Liter 1,2-Epoxybutan enthält, während 72 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über 1,1 kg Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (50/50). Man erhält 16,6 g R,S-2,2-Dimethyl-5-{4-[4-(6-ethoxymethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)-but-3-enyloxy]-phenoxy}-pentansäureethylester in Form einer harzigen Mischung der E- und Z-Form (Ausbeute: 67%). Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6-Ethoxymethoxy-2-formyl-2,5, 7,8-tetramethylchroman wurde hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Methylesters (Öl nD20ºC = 1,5207) mit Diisobutylaluminiumchlorid, welcher Ester seinerseits ausgehend von dem Methylester von Trolox und Chlormethylethylether in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt worden ist.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-[4-(4,4-Dimethyl-4-ethoxycarbonyl-butoxy)-phenoxy]-propyltriphenylphosphoniumbromid wurde durch Umsetzen von Triphenylphosphin mit 2,2-Dimethyl-5-[4-(3-brompropyloxy)-phenoxy]-pentansäureethylester in Acetonitril am Rückfluß hergestellt, welch letztere Verbindung ausgehend von 5-[4-(3-Hydroxypropyloxy)-phenoxy]-pentansäureethylester und Brom in Gegenwart von Triphenylphosphin in Acetonitril erhalten worden ist. Der in der obigen Weise erhaltene R,S-2,2-Dimethyl-5-{4-[4-(6-ethoxymethoxy- 2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)-but-3-enyloxy]-phenoxy}-pentansäureethylester wird in einer Mischung aus Ethanol und 1 N Natriumhydroxidlösung am Rückfluß verseift und in 4 N Chlorwasserstoff-haltigem Dioxan von der Schutzgruppe befreit. Man erhält 4,8 g der erwarteten Säure, Schmelzpunkt (cap): 70-75ºC (Petrolether) (Ausbeute: 35%). Beispiel 18 [0040] R,S-2,2-Dimethyl-5-(4-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)-butyloxy}-phenoxy}-pentansäure
Man hydrolysiert 6,8 g (0,0137 Mol) R,S-2,2-Dimethyl-5-{4-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8- tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)-but-3-enyloxy)-phenoxy}-pentansäure (hergestellt gemäß Beispiel 17) in Lösung in 200 ml Ethanol in Gegenwart von 1 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff in einer Parr-Vorrichtung unter einem Druck von 5 · 10&sup5; Pa bei Raumtemperatur. Man filtriert und engt zur Trockne ein, worauf man über 340 g Siliciumdioxid chromatographiert unter Elution mit einer Toluol/Tetrahydrofuran-Mischung (90/10). Man erhält 2,65 g der erwarteten Säure, Schmelzpunkt (cap): 90-94ºC (Ausbeute: 39%).

Beispiele 19-20

[0041] Nach der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
19) R,S-2,2-Dimethyl-5-{3-[3-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)-propyl]-phenoxy}-pentansäure und deren Natriumsalz in Form eines gefriergetrockneten Materials.
Der als Zwischenprodukt eingesetzte R,S-2,2-Dimethyl-5-{3-[3-(6-ethoxy-2,5,7,8- tetramethyl-3,4-dihydrobenzopyran-2-yl)-propyl]-phenoxy}-pentansäureethylester wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode hergestellt.
20) 2,2-Dimethyl-5-{3-[3-(4-hydroxy-3,5-ditert.-butylphenyl)-propyl]-phenoxy}- pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz. Schmelzpunkt (cap): 97-100ºC (Pentan).
Der als Zwischenprodukt eingesetzte 2,2-Dimethyl-5-{3-[3-(4-ethoxymethoxy-3,5- ditert.-butylphenyl)-propoyl]-phenoxy}-pentansäureethylester wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode hergestellt.

Beispiel 21

Pharmakologische Untersuchung

1. SCHUTZWIRKUNG GEGEN DIE OXIDATION DER LDL

[0042] Die Antioxidationswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro an der Peroxidation von menschlichem Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), die durch Kupfersulfat induziert worden ist, gezeigt. Die Wirkungs-Dosis-Beziehung dieser Verbindungen wurde mit jener von Probucol und einem löslichen Analogon des Vitams E, nämlich Trolox, verglichen.

A. METHODEN

[0043] Die antioxidierende Wirkung der Verbindungen wurde nach der Methode von Wallin et al. bestimmt (Analytical Biochemistry, 208 (1993), 10-15).

a) Oxidationsreaktion der LDL

[0044] Die menschlichen LDL werden während 3 Stunden bei 37ºC in Gegenwart eines Oxidationsmittels, nämlich von 5 uM Kupfersulfat, und der zu untersuchenden Verbindung in Konzentrationen von 10&supmin;&sup8; M bis 2,5 · 10&supmin;&sup6; M inkubiert. Jede Versuchsreihe umfaßt eine nicht oxidierte Kontrollprobe (LDL allein) und eine oxidierte Kontrollprobe (LDL plus Kupfersulfat).

b) Bestimmung der TBARS

[0045] Die Produkte der Oxidationsreaktion der LDL werden durch kolorimetrische Bestimmung der "reaktiven Thiobarbitursäuresubstanzen" (TBARS) quantitativ bestimmt.

B. ERGEBNISSE

[0046] Die schützende Wirkung der untersuchten Verbindungen wird durch den IC&sub5;&sub0;-Wert angegeben, welcher der Konzentration des Produkts entspricht, die notwendig ist, um die in Abwesenheit des Produkts beobachtete Oxidation der LDL zu 50% zu inhibieren. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird ausgehend von der Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet.
Die für jede der untersuchten Verbindungen erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Werte sind in der Tabelle A zusammengestellt. Sämtliche untersuchten Verbindungen sind stärker aktiv als die Vergleichssubstanzen, wobei die Verbindungen der Beispiele 1 bis 19 einen IC&sub5;&sub0;-Wert besitzen, der zwischen 1,7 · 10&supmin;&sup7; M und 6,8 · 10&supmin;&sup8; M liegt. Diese Ergebnisse verdeutlichen eine schützende Wirkung gegen die Oxidation der LDL, die um den Faktor 10 bis 70 größer ist als jene, die durch die Vergleichsverbindungen Probucol und Trolox erreicht wird.

Tabelle A

Schutz gegen die Oxidation der LDL

Verbindungen IC 50 (M)

Beispiel 1 4,2 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 2 2,1 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 3 5,3 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 4 4,6 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 5 5,5 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 6 1,7 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 7 6,8 · 10&supmin;&sup8;
Beispiel 8 3,8 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 9 2,0 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 10 2,4 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 11 1,9 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 12 6,4 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 13 3 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 14 8,8 · 10&supmin;&sup8;
Beispiel 15 9,7 · 10&supmin;&sup8;
Beispiel 16 7,7 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 17 9,6 · 10&supmin;&sup7;

Tabelle A (Fortsetzung)

Schutz gegen die Oxidation der LDL

Verbindungen IC 50 (M)

Beispiel 18 7,2 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 19 6,8 · 10&supmin;&sup7;
Beispiel 20 1,1 · 10&supmin;&sup6;
Probucol 5,8 · 10&supmin;&sup6;
Trolox 1,6 · 10&supmin;&sup6;

2. HYPOLIPÄMISCHE WIRKUNG

[0047] Die hypolipämische Wirkung bestimmter repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in vivo am Hamster mit einerm kombinierten hypolipämischen Modell untersucht, welches durch das Futter erzeugt wird.

A. METHODEN

[0048] Man versorgt Golden Syrian-Hamster mit einem lipidreichen Futter (Standardfutter + 0,5% Cholesterin + 10% Kokosöl) während 3 Wochen vor Beginn der Behandlungen. Dieses Futter führt zu einer Hypercholesterinämie und einer Hypertriglyceridämie.
[0049] Die Produkte werden in einem Tragantgummi präpariert und werden per os in einer Dosis von 200 mg/kg/Tag durch Magenstopfen verabreicht. Jedes Produkt wird an einer Gruppe von 6 Tieren untersucht. Jede Untersuchung schließt eine mit Placebo behandelte Gruppe (Kontrolle) und eine Gruppe von Tieren ein, die mit dem Vergleichsprodukt behandelt wird (Bezafibrat in einer Dosis von 200 mg/kg/Tag). Am Ende der Behandlungen betäubt man die Tiere mit Ether, entnimmt das Blut durch Magenpunktion und bestimmt die Triglyceride und das Gesamtcholesterin im Serum. Gemäß dieser Methode führt man fünf unabhängige Untersuchungen durch zur Bewertung der hypolipämischen Wirkung von dreizehn erfindungsgemäßen Verbindungen.

B. ERGEBNISSE

[0050] Die Ergebnisse sind in der Tabelle B zusammengestellt. Die Wirkung der Behandlungen ist als Prozentsatz der Veränderung im Vergleich zu der Kontrollgruppe angegeben, berechnet ausgehend von den Mittelwerten der absoluten Werte der Triglyceride und des Gesamtcholesterins. Ein negativer Wert steht für eine hypolipämische Wirkung der angegebenen Behandlung. Die für Bezafibrat angegebenen Werte stellen die Mittelwerte (± Standardabweichung) von fünf Untersuchungen dar. Tabelle B Wirkung der Produkte auf die Plasmalipide
[0051] Sämtliche Verbindungen verringern die Plasmatriglyceride. Die Verbindungen der Beispiele 2, 3, 7, 12, 13 und 15 sind statistisch mindestens ebenso wirksam wie Bezafibrat. Dieses 6 Verbindungen üben eine mindestens ebenso starke hypocholesterinämische Wirkung wie Bezafibrat aus.

3. SCHLUSSFOLGERUNG

[0052] Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine doppelte Wirkung ausüben:
· eine Schutzwirkung gegen die Oxidation der LDL mit einer Wirksamkeit, die 10- bis 70-mal stärker ist als die der Vergleichsverbindungen Probucol und Trolox,
· eine hypocholesterinämische und hypotriglyceridämische Wirkung. Unter den untersuchten Produkten besitzen sechs eine mindestens ebenso starke Wirkung wie die Vergleichssubstanz Bezafibrat.
[0053] Keines der Vergleichsprodukte besitzt beide Wirkungen.

Claims

1. Substituierte 2,2-Dimethyl-ω-phenoxy-alkansäuren und deren Ester der Formel I:

in der:

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Einfachbindung bedeutet;

A eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweist und gegebenenfalls eine Doppelbindung oder ein Sauerstoffatom enthält;

B eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält;

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweiger Kette, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist, bedeutet;

R&sub1; und R&sub3;:

- jeweils gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, oder

- gemeinsam eine Brücke (CH&sub2;)n bilden, worin n die Werte 1 oder 2 besitzt mit Ausnahme des Falls, da X eine Einfachbindung darstellt, oder

- R&sub1; - eine Methylgruppe oder

- eine Einfachbindung darstellt, die mit der Gruppe A, wenn diese einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, eine Doppelbindung bildet und

- in jedem dieser Fälle R&sub3; gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellt;

R&sub2; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten;

R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeuten;

R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine labile Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Gruppe CH&sub3;CO-, C&sub2;H&sub5;OCH&sub2;- oder eine Benzylgruppe bedeutet; und

Z ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygrup pe, die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweisen, bedeutet;

und, falls sie existieren, die entsprechenden Enantiomere und Diastereoisomere sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I mit geeigneten Basen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,2-Dimethyl-5-{4-[2-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)-propyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,2-Dimethyl-5-{3-[2-(4-hydroxy- 2,3,5-trimethylphenylthio)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-propyloxy}-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,2-Dimethyl-5-{3-[2-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-ethyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2,2-Dimethyl-5-{4-[3-(4-hydroxy- 2,3,5-trimethylphenoxy)-propyl]-phenoxy}-pentansäure und deren tert.-Butylaminsalz.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

a) · entweder eine Verbindung der Formel IIa:

in der:

R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt,

· mit einer Verbindung der Formel IIIa umsetzt:

in der:

A, B, R&sub2; und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und

Y ein Chlor- oder Bromatom bedeuten,

· zur Bildung einer Verbindung der Formel Ia&sub1;:

in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

· welche Verbindung Ia&sub1; in Abhängigkeit von der Art von R&sub7; mit Hilfe nacheinander folgender Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ia&sub2; umgewandelt wird:

in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt;

b) · oder eine Verbindung der Formel IIb:

in der:

R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

R'&sub7; eine labile Schutzgruppe bedeutet;

· mit einer Verbindung der Formel IIIb umsetzt:

in der R'&sub1;, R&sub2;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

· zur Bildung einer Verbindung der Formel Ib&sub1;:

in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

· welche Verbindung der Formel Ib&sub1; in Abhängigkeit von der Art von R'&sub7; mit Hilfe aufeinanderfolgender Methoden der Verseifung, Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ib&sub2; umgewandelt wird:

in der R'&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z, B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

c) · oder eine Verbindung der Formel IIc:

in der:

R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R'&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

R"&sub1; und R"&sub3; gemeinsam eine Brücke (CH&sub2;)n bilden, worin n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und

m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 einschließlich bedeutet;

· mit einer Verbindung der Formel IIIc umsetzt:

in der:

Alk, B, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

A&sub1; eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt;

· zur Bildung einer Verbindung der Formel Ic&sub1;:

in der:

R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, m, Z, B und Alk die oben an gegebenen Bedeutungen besitzen und

A&sub2; eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die ein oder zwei Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, bedeutet;

· welche Verbindung der Formel Ic&sub1; reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel Ic&sub2;:

in der R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R'&sub7;, A, Z, B und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

welche Verbindung der Formel Ic&sub2; in Abhängigkeit von der Art von R'&sub7; mit Hilfe aufeinanderfolgender Verfahren der Verseifung, der Hydrolyse oder der Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel Ic&sub3; umgewandelt wird:

in der R"&sub1;, R&sub2;, R"&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, A, Z, B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

9. Pharmazeutische Zubereitungen mit einer Schutzwirkung gegen die Oxidation von menschlichen LDL und mit einer hypolipämischen Wirkung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien.

10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 in einer Form, die zur Behandlung von Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien, Dyslipämien, Diabetes, Atherosklerose und pathologischen Zuständen, bei denen eine Membranlipid- Peroxidation eine auslösende und/oder erschwerende Rolle spielt, geeignet sind.