DE69606623T2

DE69606623T2 - Phenyl-substituierte 4-azasteroid-fluorderivate

Info

Publication number: DE69606623T2
Application number: DE69606623T
Authority: DE
Inventors: Enrico Di Salle; Marcella Nesi; Achille Panzeri
Original assignee: Pharmacia and Upjohn SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1995-09-14
Filing date: 1996-08-09
Publication date: 2000-08-31
Anticipated expiration: 2016-08-10
Also published as: CN1104439C; HUP9702038A3; GR3033315T3; HUP9702038A2; CZ146097A3; IL120742A0; ES2144765T3; NZ316060A; IL120742A; US5922728A; EA000362B1; NO972186L; AU6820596A; JPH10509188A; MX9703464A; UA66748C2; PL320114A1; DK0793671T3; ZA967631B; EP0793671B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft phenylsubstituierte 4-Azasteroidfluorderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an diesen phenylsubstituierten 4-Azasteroidfluorderivaten und ihre Verwendung als Inhibitoren von androgenen Einflüssen mittels einer Testosteron-5-α-reduktase-Hemmung.
In bestimmten androgen reagierenden Geweben wird die Wirkung von Testosteron vorwiegend durch dessen 5α-reduzierten Metaboliten Dihydrotestosteron (DHT) vermittelt (N. Bruchowsky, J. D. Wilson; J. Biol. Chem., Bd. 243 (1968), S. 5953). Die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron wird durch das Enzym 5α-Reduktase katalysiert. Wird 5α- Reduktase gehemmt, so ergibt sich eine verringerte Bildung an Dihydrotestosteron und dessen spezifische androgene Wirkung wird abgeschwächt oder verhindert.
Die 5α-Reduktase-Inhibitoren können bei der Behandlung von hyperandrogenen Zuständen, z. B. bei bestimmten Prostataerkrankungen, wie gutartiger Prostatahyperplasie und Prostatakrebs, und bei bestimmten Haut- Haar-Zuständen, wie Akne, Seborrhoe, weiblicher Hirsutismus und Glatzenbildung beim Mann medizinisch eingesetzt werden (P. K. Siiteri, J. D. Wilson, J. Clin. Invest., Bd. 49 (1970), S. 1737; V. H. Price, Arch. Dermatol., Bd. III (1975), S. 1496; A. A. Sandberq, Urology, Bd. 17 (1981), S. 34). Auch bei der Behandlung von Brustkrebs kann man in vorteilhafter Weise 5α-Reduktase-Inhibitoren einsetzen, da es bekannt ist, dass dieser Tumor sich bei Anwesenheit von Androgenen verschlimmert. Androst-4-en-3- on-17β-carbonsäure und sein Methylester (Voigt und Hsia, Endocrinology, Bd. 92 (1973), S. 1216; CA-Patent Nr. 970 692) gehören zu den ersten Steroidverbindungen, die als 5α-Reduktase-Inhibitoren beschrieben werden.
Zwei 5,10-Secosteroide mit einem 3-Keto-4,5-diensystem im erweiterten Ring haben sich als selektive Inhibitoren von 5α-Reduktase von Ratten-Nebenhoden erwiesen (Robaire et al., J. Steroid Biochem., Bd. 8 (1977), S. 307-310).
Von (20R)-4-Diazo-21-hydroxy-20-methyl-5α-pregnan-3-on und seinen Analogen wird berichtet, dass es sich um enzymaktivierte Inhibitoren von Testosteron-5α-reduktase handelt (Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., Bd. 95 (1980), S. 273-280; US-Patent 4 317 817).
Eine weitere Reihe von auf die Enzymwirkung abgestellten irreversiblen Inhibitoren von 5α-Reduktase wurde durch Einführen eines 6-Methylenrestes in Substrate, wie 3-Keto-D&sup4;-progestine und Androgene hergestellt (Petrow et al., Steroids, Bd. 38 (1981), S. 352-353; US-Patent 4 396 615).
Kürzlich wurde über ungesättigte Derivate von 3-Carboxysteroiden als nicht-kompetitive 5α-Reduktase-Inhibitoren gegenüber Testosteron berichtet (Bioorg. Chem., Bd. 17 (1989), S. 372-376; EP-A-0289327; WO92/20700; EP-A-0465123; EP-A-0528485; EP-A-0567271).
4-Azasteroide sind die bei weitem am häufigsten untersuchten steroiden 5α-Reduktase-Inhibitoren. Über diese Verbindungen finden sich Berichte in einer großen Anzahl von Publikationen und Patenten. Insbesondere werden 17β-Acylamide und ihre Metaboliten in folgenden Druckschriften beschrieben: J. Med. Chem., Bd. 27 (1984), S. 1690-1701; J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), S. 2298-2315; EP-A-0004949; US-4 377 584; EP-A- 0155096; US-4 845 104; EP-A-200859; EP-A-0462662; EP-A-484094; US- 4 859 681; WO 91/12261; WO 94/03474; WO 94/03475; und WO 94/034476.
17β-Alkanoylderivate werden in J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), S. 2298-2315; EP-A-314119; EP-A-367502; US-5 061 803 und EP-A-478066 beschrieben.
In WO 94/03475 werden fluorierte, 17β-substituierte 4-Aza-5α- androstan-3-on-Derivate beschrieben.
Wir haben nunmehr festgestellt, dass neue Di-(fluoralkyl)-phenyl- 17β-subst.-4-aza-5α-androstan-3-on-Derivate, die nachstehend beschrieben sind und unter den Umfang der allgemeinen Formel von WO 94/03475 fallen, jedoch in dieser Druckschrift nicht speziell offenbart sind, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit
worin
das Zeichen eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt;
R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
Rf und R'f jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sind, bedeuten; und
R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Wasserstoffatom; Phenylgruppe; C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist; Halogenatom, Cyanogruppe (CN), OR&sub4;-Gruppe, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; SR&sub5;-Gruppe, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; und COR&sub6;-Gruppe, worin R&sub6; eine OR&sub4;- Gruppe bedeutet, in der R&sub4; die vorstehend definierte Bedeutung hat oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist.
In den Formeln der vorliegenden Beschreibung bedeutet die punktierte Linie ( ) einen Substituenten in der α-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene der Ringe, und die keilförmige Linie ( ) bedeutet einen Substituenten in der β-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene der Ringe.
Wenn sich Rf von R'f unterscheidet, so ist die Konfiguration des chiralen Zentrums in der Seitenkette nicht spezifiziert. Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die einzelnen "R"- oder "S"-Epimeren als auch die "RS"-Gemische.
In den Formeln der vorliegenden Beschreibung können die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein. Unter Perfluoralkylgruppen sind Alkylgruppen zu verstehen, die vollständig durch Fluoratome substituiert sind.
Bei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen kann es sich beispielsweise um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl handeln.
Bei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sind, kann es sich beispielsweise um Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 3,3,3- Trifluorpropyl, 3,3,3,2,2-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorpropyl, Nonafluorbutyl oder Hexafluorisobutyl handeln.
Wenn R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methyl oder Ethyl.
Die Gruppen Rf und R'f enthalten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise mindestens eine Trifluormethylgruppe. Sie können unter Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorpropyl und Hexafluorisobutyl ausgewählt sein oder es kann sich um Perfluor-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl oder Nonafluorbutyl handeln.
Wenn R&sub1; ein Halogenatom bedeutet, kann es sich beispielsweise um Chlor, Fluor oder Brom und vorzugsweise um Fluor oder Chlor handeln.
Wenn R&sub1; eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl.
Wenn R&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Wenn R&sub1; eine -OR&sub4;-Gruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methoxy oder Ethoxy.
Wenn R&sub1; eine -SR&sub5;-Gruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methylthio.
Wenn R&sub1; eine -COR&sub6;-Gruppe bedeutet, in der R&sub6; eine -OR&sub4;-Gruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um -COOCH&sub3;, -COOCH&sub2;CH&sub3; oder -COOC(CH&sub3;)&sub3;.
Wenn R&sub1; eine -COR&sub6;-Gruppe bedeutet, in der R&sub6; eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl oder Butylcarbonyl.
Wenn R&sub1; eine -COR&sub6;-Gruppe bedeutet, in der R&sub6; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, darstellt, handelt es sich vorzugsweise um Trifluormethylcarbonyl, Pentafluorethylcarbonyl, Heptafluorpropylcarbonyl oder Nonafluorbutylcarbonyl.
Wenn R&sub2; ein Halogenatom bedeutet, kann es sich beispielsweise um Chlor, Fluor oder Brom und vorzugsweise um Fluor oder Chlor handeln.
Wenn R&sub2; eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl.
Wenn R&sub2; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Wenn R&sub2; eine -OR&sub4;-Gruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methoxy oder Ethoxy.
Wenn R&sub2; eine -SR&sub5;-Gruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methylthio.
Wenn R&sub2; eine -COR&sub6;-Gruppe bedeutet, in der R&sub6; eine -OR&sub4;-Gruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um -COOCH&sub3;, -COOCH&sub2;CH&sub3; oder -COOC(CH&sub3;)&sub3;.
Wenn R&sub2; eine -COR&sub6;-Gruppe bedeutet, in der R&sub6; eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl oder Butylcarbonyl.
Wenn R&sub2; eine -COR&sub6;-Gruppe bedeutet, in der R&sub6; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Trifluormethylcarbonyl, Pentafluorethylcarbonyl, Heptafluorpropylcarbonyl oder Nonafluorbutylcarbonyl.
Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere die vorstehend definierte Bedeutung hat, so kann es sich bei der Position am aromatischen Ring um die ortho-, meta- oder para-Stellung in bezug zur Stellung der 4-Azasteroid-CONH-Gruppe handeln.
Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeutet, so ist der andere Rest vorzugsweise aus folgender Gruppe ausgewählt: Wasserstoff, p- Fluor, m-Fluor, p-Chlor, m-Chlor, p-Methyl, m-Methyl, o-Methyl, p-Ethyl, m-Ethyl, o-Ethyl, o-Hydroxy, m-Hydroxy, p-Hydroxy, p-Methoxy, m-Methoxy, o-Methoxy, p-Ethoxy, m-Ethoxy, o-Ethoxy, o-SH, m-SH, p-SH, O-SCH&sub3;, m- SCH&sub3;, p-SCH&sub3;, p-Trifluormethyl, m-Trifluormethyl, o-Trifluormethyl, o- Trifluoracetyl, p-Trifluoracetyl.
Wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, so ist die Gruppe der Formel
vorzugsweise ausgewählt unter:
Bevorzugt werden Verbindungen, in denen:
das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
Rf und R'f Perfluoralkylgruppen bedeuten;
R&sub1; Wasserstoff, p-Fluor, m-Fluor, o-Fluor, p-Chlor, m-Chlor, o- Chlor, p-Methyl, m-Methyl, o-Methyl, p-Trifluormethyl, m-Trifluormethyl, o-Trifluormethyl, o-Methoxy, p-Methoxy oder p-Trifluoracetyl bedeutet;
und
R&sub2; Wasserstoff bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen:
das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
Rf und R'f Trifluormethylgruppen bedeuten;
R&sub1; Wasserstoff, p-Fluor, p-Chlor, p-Methyl oder p-Trifluormethyl bedeutet; und
R&sub2; Wasserstoff bedeutet.
Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), die aus folgender Gruppe ausgewählt sind:
1) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
2) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;
3) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
4) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
5) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-methylphenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
6) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-fluorphenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
7) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-chlorphenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
8) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-trifluormethylphenyl)-propyl]-3- oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
9) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(2',4'-dimethylphenyl)-propyl]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
10) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-phenylphenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid; und
11) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-cyanophenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid.
Die vorstehend aufgeführten bevorzugten Verbindungen sind nachstehend tabellarisch unter Bezugnahme auf die Substituenten gemäß der Definition für die Formel (I) aufgeführt. Tabelle 1
Eine Verbindung der Formel (I) lässt sich erhalten durch
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
in der das Symbol und R die vorstehend definierten Bedeutungen haben und X OH oder eine Aktivierungsgruppe der Carboxylfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III)
in der Rf, R'f, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält; oder
b) Reduzieren einer Verbindung der Formel (IV)
in der R, Rf, R'f, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in der das Symbol eine Einfachbindung bedeutet und R, Rf, R'f, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) dehydriert, wodurch man eine andere Verbindung der Formel (I) erhält, in der das Symbol eine Doppelbindung bedeutet und R, Rf, R'f, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, R ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, alkyliert, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in der das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, erhält und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, hydriert, wodurch man eine Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, erhält.
Wenn X in der Verbindung der Formel (II) eine Aktivierungsgruppe bedeutet, so kann es sich um beliebige geeignete Aktivierungsgruppen der Carboxylfunktion handeln, die zur Bildung von Amid- und Peptidbindungen geeignet sind. Es kann sich beispielsweise um eine der folgenden Gruppen handeln:
Eine bevorzugte Bedeutung für X ist -Cl.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß der Verfahrensvariante a) lässt sich in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Benzol und Toluol bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, p-Dimethylaminopyridin und Triethylamin, für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden und vorzugsweise unter einer inerten Stickstoffatmosphäre durchführen.
Die Verbindungen der Formel (III) können in Form von N-Salzderivaten, vorzugsweise Hydrochloriden, Hydrobromiden oder Trifluoracetaten, verwendet werden. In diesem Fall entsteht die freie Aminogruppe in situ mittels einer organischen Base, z. B. mittels eines Trialkylamins (wie Triethylamin) oder eines heterocyclischen Amins (wie Pyridin).
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (IV) gemäß der vorstehenden Definition unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Einfachbindung bedeutet und R, R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, gemäß dem Verfahren b) lässt sich durch eine katalytische Hydrierung durchführen.
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Ethanol, Methanol, Essigsäure oder einem Gemisch davon, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxid (Adams-Katalysator), 5%- oder 10%-Palladium-auf-Aktivkohle oder Palladiumhydroxid, unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 atm bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 70ºC durchgeführt werden. Die Reduktionszeit variiert typischerweise von etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, R Wasserstoff bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, R Wasserstoff bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, lässt sich mit Benzolselinsäureanhydrid (gemäß J. Org. Chem., Bd. 46 (1981), S. 1442-1446) oder mit 2,3-Dichlor-5,6- dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) und Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA) (gemäß J. Am. Chem. Soc., Bd. 110 (10) (1988), S. 3318-3319) oder mit Iodtrimethylsilan (TMSI), N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (TMEDA) und Kalium-tert.-butylat (gemäß J. Org. Chem., Bd. 58 (1993), S. 3384- 3386) durchführen.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, lässt sich durch Pyrolyse von 2-Phenylsulfinylderivaten (gemäß J. Med. Chem., Bd. 29 (11) (1986), S. 2298-2315) durchführen.
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, R Wasserstoff bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, lässt sich in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether und Dimethylsulfoxid, mit einer starken organischen Base, z. B. einem Alkyllithiumderivat, vorzugsweise n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium, oder einem Alkalimetallalkoxid, vorzugsweise Kaliumtert.-butylat, oder einem Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Kalium- oder Natriumhydrid, und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenid, z. B. einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylchlorid, C&sub1;-C&sub4;-Alkylbromid oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyliodid, vorzugsweise einem C&sub1;- C&sub4;-Alkyliodid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre aus Stickstoff oder Argon durchführen.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Doppelbindung bedeutet und R, R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der das Symbol eine Einfachbindung bedeutet und R, R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, lässt sich in einem Lösungsmittel, z. B. Ethylacetat, Ethanol, Methanol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie 5%- oder 10%-Palladium-auf-Aktivkohle unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 3 atm für eine Zeitspanne im Bereich von etwa 1/2 bis etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur durchführen.
Eine Verbindung der Formel (II), in der die Gruppe X eine aktivierende Gruppe der Carboxylfunktion darstellt, lässt sich aus einer Verbindung der Formel (II), in der X eine -OH-Gruppe bedeutet, durch bekannte Verfahren erhalten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (II), in der X nicht die Bedeutung OH hat, sind solche, bei denen X ein Chloratom bedeutet (Acylchloride). Sie werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (II), in der X eine OH-Gruppe bedeutet, mit einem frisch destillierten Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid oder vorzugsweise Thionylchlorid (SOCl&sub2;), in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder vorzugsweise ethanolfreies Chloroform, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 30ºC für etwa 1 oder 2 Stunden gegebenenfalls unter einer inerten Stickstoffatmosphäre behandelt.
Die Verbindungen der Formel (II), in der X eine OH-Gruppe bedeutet, sind bekannte Verbindungen (vergl. z. B. J. Med. Chem., Bd. 29 (11) (1986), S. 2298-2315).
Die Amine der Formel (III)
sind allgemein bekannte Verbindungen (vergl. z. B. J. O. C., Bd. 30 (1965), S. 1398-1402; und J. O. C., Bd. 33 (1968), S. 1002-1008). Die Verbindungen der Formel (III) lassen sich gemäß den vorgenannten Druckschriften oder gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
Die erste Reaktionsstufe, nämlich die Umsetzung von (V) mit (VI) lässt sich nach bekannten Verfahren durchführen (vergl. z. B. J. Am. Chem. Soc., Bd. 108 (1986), S. 3470-3474). Einige der Verbindungen der Formel (VII) sind im Handel erhältlich.
In der nächsten Reaktionsstufe wird eine Verbindung der Formel (VII) in eine Verbindung der Formel (VIII), in der -OZ eine austretende Gruppe bedeutet, umgewandelt.
Bei besonders günstigen austretenden Gruppen -OZ handelt es sich um Gruppen, in denen Z die folgenden Bedeutungen hat: p-Toluolsulfonyl (pCH&sub3;-Ph-SO&sub2;-, abgekürzt als Ts), Methansulfonyl (CH&sub3;SO&sub2;-, abgekürzt als Ms) und Trifluormethansulfonyl (CF&sub3;SO&sub2;-, abgekürzt als Tf).
Die Umwandlung von (VII) in (VIII) wird vorteilhafterweise in zwei Stufen durchgeführt:
Zunächst wird der Alkohol der Formel (VII) mit einer starken Base, z. B. Alkyllithium und vorzugsweise Methyllithium, n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium, oder einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder mit einem Alkalimetallalkoholat eines C&sub1;-C&sub4;-Alkylalkohols, z. B. Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumethylat, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, oder mit einem Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)-amid, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis- (trimethylsilyl)-amid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie n-Hexan, Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 0ºC, unter Bildung des entsprechenden Alkoholats behandelt. Anschließend wird dieses Alkoholat mit einem geeigneten Reagenz unter Bildung des gewünschten -OZ-Derivats behandelt.
Um beispielsweise die vorerwähnten -OZ-Gruppen zu erhalten, kann das Alkoholat mit p-Toluolsulfonylchlorid (pCH&sub3;-Ph-SO&sub2;Cl, abgekürzt als TsCl), Methylsulfonylchlorid (CH&sub3;SO&sub2;Cl, abgekürzt als MsCl) oder Methansulfonsäureanhydrid ((CH&sub3;SO&sub2;)&sub2;O, abgekürzt als Ms&sub2;O) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid ((CF&sub3;SO&sub2;)&sub2;O, abgekürzt als Tf&sub2;O), gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base, z. B. einem Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin, behandelt werden. Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa Raumtemperatur für eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.
Eine besonders bevorzugte -OZ-Gruppe ist -OSO&sub2;-CF&sub3; (abgekürzt als -OTf), die aus dem Kaliumalkoholat hergestellt werden kann, das seinerseits durch Behandeln des entsprechenden Alkohols der Formel (VII) mit Kaliumhydrid erhalten wird.
Die nächste Reaktionsstufe, bei der eine Verbindung der Formel (VIII) unter Bildung einer Verbindung der Formel (IX), in der N&sub3; eine Azidogruppe bedeutet, umgewandelt wird, lässt sich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethanol, Trifluorethanol, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid oder Kaliumazid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für eine Zeitspanne von etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchführen.
Vorzugsweise wird Natriumazid in Trifluoressigsäure verwendet.
Die Reduktion einer Azidoverbindung der Formel (IX) zu einer Aminoverbindung der Formel (III) lässt sich nach bekannten Verfahren durchführen.
Vorzugsweise wird die Umsetzung mit einem Nickel-Raney-Katalysator unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel, wie Ethanol oder vorzugsweise Isopropanol, bei etwa Raumtemperatur für eine Zeitspanne von 15 Minuten bis etwa 2 Stunden durchgeführt. Anschließend wird das Amin (III) vorzugsweise als Hydrochlorid oder Hydrobromid isoliert, indem man eine Behandlung mit gasförmiger Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure vornimmt.
Alternativ kann die Verbindung der Formel (VIII) mit einem Nitril der Formel (XIV), in der R&sub5; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, umgesetzt werden, wodurch man ein Amid der Formel (XV) erhält, das anschließend zu einem Amin der Formel (III) hydrolysiert wird.
Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (VIII) mit einem Nitril der Formel (XIV) in einem polaren Lösungsmittel, wie Trifluoressigsäure, 2,2,2-Trifluorethanol, Nitromethan oder dem Nitril selbst im Überschuß, in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, wie Fluorsulfonsäure oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-diethyletherat (BF&sub3; · Et&sub2;O), vermischt und anschließend das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 40 bis etwa 80ºC für eine Zeitspanne von etwa 1/2 bis etwa 5 Stunden vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder Argon erwärmt.
Eine bevorzugte Z-Gruppe für diese Umwandlung ist die Trifluormethansulfonylgruppe (CF&sub3;SO&sub2;-, abgekürzt als Tf (Trifyl)).
Die Hydrolyse des Amids der Formel (XV) unter Bildung des Amins der Formel (III) lässt sich durchführen, indem man eine Suspension des Amids der Formel (XV) in Wasser mit einer starken anorganischen Säure, z. B. 98%iger Schwefelsäure oder 48%iger Bromwasserstoffsäure, behandelt, und anschließend das erhaltene Gemisch auf eine Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder Argon erwärmt.
Eine Verbindung der Formel (IV), in der R, R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, lässt sich durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X)
in der R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (XI)
R-NH&sub2; (XI)
in der R die vorstehend definierte Bedeutung hat, erhalten, wobei sich eine Verbindung der Formel (IV) gemäß der vorstehenden Definition ergibt.
Die Umsetzung wird in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Methanol, Dioxan, Ethylacetat oder ein Gemisch davon, bei einer Temperatur von etwa 60ºC bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung lässt sich bei atmosphärischem Druck oder auch bei überatmosphärischem Druck in einem Autoklaven durchführen.
Eine Verbindung der Formel (X) gemäß der vorstehenden Definition lässt sich direkt erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (XII)
in der R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f die vorstehend definierten Bedeutungen haben, oxidiert.
Die Oxidation kann beispielsweise mit einem wäßrigen Oxidationsmittel, wie Natriummetaperiodat, Kaliumpermanganat oder Rutheniumtetraoxid, unter basischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Das organische Lösungsmittel wird beispielsweise unter C&sub1;-C&sub5;-Alkylalkoholen, wie tert.-Butanol, Isopropanol, Ethanol und Methanol, sowie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methylenchlorid oder Gemische davon ausgewählt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 60ºC für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden durchgeführt.
Alternativ lässt sich die Oxidation der Verbindung der Formel (XII) mit Ozon in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Ethylacetat, Essigsäure oder ein Gemisch davon, durchführen.
Typischerweise wird die Umsetzung fortgesetzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist, wobei ein geringfügiger Überschuß an Ozon vorhanden ist (geringfügige Blaufärbung). Die Temperatur der Umsetzung beträgt vorzugsweise etwa -78ºC bis Raumtemperatur. Schließlich wird ein Oxidationsmittel zum Reaktionsgemisch gegeben, um das gebildete Ozonid zu zerstören.
Eine Verbindung der Formel (XII) gemäß der vorstehenden Definition, lässt sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII)
in der X' die Bedeutung -OH hat oder eine aktivierende Gruppe für die Carboxylfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß der vorstehenden Definition erhalten, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (XII) anfällt.
Wenn es sich bei X' um eine aktivierende Gruppe handelt, kann diese unter den vorerwähnten X-Gruppen im Rahmen der Formel (II) ausgewählt werden.
Analog zur Umsetzung von (II) mit (III) kann die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (III) in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, p-Dimethylaminopyridin und Triethylamin, für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden vorzugsweise unter einer inerten Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (XIII), in der X' keine -OH-Gruppe bedeutet, lässt sich nach dem gleichen Verfahren durchführen, wie sie für die Verbindungen der Formel (II) angegeben wurden, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIII), in der X' eine -OH-Gruppe bedeutet, bei denen es sich um bekannte Verbindungen handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) hemmen in spezifischer Weise das Enzym Testosteron-5α-reduktase und stellen daher starke Androgene dar. Beispielsweise wurde die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen 5α-Reduktase in vitro gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren bestimmt.

In vitro-Test der Hemmung von 5α-Reduktase

Die Hemmung von 5α-Reduktase wurde unter Verwendung der teilchenförmigen Fraktion von Homogenisaten aus hyperplastischer humaner Prostata als Enzymquelle bewertet. Die teilchenförmige Fraktion wurde durch Zentrifugation des Prostata-Homogenisats mit 140 000 · g hergestellt. Das erhaltene Pellet wurde nach mehrmaligem Waschen in Puffer resuspendiert und bei -80ºC in Aliquotanteilen mit einem Gehalt an etwa 10 mg Protein/ml gelagert.
Der Test auf 5α-Reduktase wurde in einem Endvolumen von 0,5 ml in 40 mM Tris-HCl-Puffer vom pH-Wert 5,5 mit einem Gehalt an 1 mM Dithiothreit, 5 mM NADPH, 1 uM [¹&sup4;C]-Testosteron, 1 Aliquotanteil des Enzympräparats und verschiedenen Konzentrationen der Inhibitoren durchgeführt. Nach 30- minütiger Inkubation bei 37ºC wurde die Umsetzung durch Zugabe von 2 ml kaltem Diethylether beendet. Die organische Phase wurde abgetrennt, unter N&sub2; eingedampft und in Ethylacetat resuspendiert.
Die Testosteron-Metaboliten in diesem Extrakt wurden dünnschichtchromatographisch an Kieselgel F 254-Platten (Merck) unter Verwendung von Chloroform, Aceton und n-Hexan (2 : 1 : 2) als Laufmittelsystem getrennt.
Die Radioaktivität auf der Platte wurde gescannt und aus quantitativen, mit einem Dünnschichtchromatographie-Analysengerät (Berthold) gedruckten Diagrammen analysiert. Die teilweise 5α-Reduktion von Testosteron wurde berechnet, indem man die ¹&sup4;C-Radioaktivität in den Regionen der 5α-reduzierten Metaboliten (5α-Dihydrotestosteron, 3α- und 3β-Androstandiole) zu der gesamten Radioaktivität in den Regionen von Testosteron und 5α-reduzierten Metaboliten in Beziehung setzte.
Die Konzentration der einzelnen Verbindungen, die zur Verringerung der 5α-Reduktase-Aktivität um 50% (IC&sub5;&sub0;) erforderlich war, wurde durch Auftragen der prozentualen Hemmung gegen den Logarithmus der Inhibitorkonzentration bestimmt.

In vivo-Hemmung von 5α-Reduktase

Der Standardtest für die antiandrogene Wirkung in Ratten wurde herangezogen. Noch nicht geschlechtsreife männliche Ratten im Alter von 22 Tagen wurden durch skrotale Inzision unter leichter Betäubung kastriert. Am 7. Tag nach der Orchiektomie wurde ein Androgenersatz durch subkutane Implantation von 1 cm langen SilasticR-Röhrchen (Dow-Corning, Modell Nr. 602-265), die mit einem Gemisch aus 25% Testosteron und 75% Cholesterin gefüllt waren, vorgenommen. Die Ratten wurden sodann oral mit den Testverbindungen (7 Tiere/Gruppe) 1-mal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. 24 Stunden nach der letzten Dosis wurden die Ratten getötet. Die ventrale Prostata wurde entfernt und gewogen. Kontrolltiere (Testosteron-Kontrollen) erhielten den Träger (0,5 ml/kg 0,5% Methocel/0,4% Tween 80). Eine Gruppe von kastrierten Ratten erhielt kein Testosteron-Implantat (kastrierte Kontrolltiere).
Der durchschnittliche prozentuale Hemmgrad der T-induzierten hypertrophen Reaktion der Prostata wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:
% Hemmung = 100 · (WTC-WI)/(WTC-WCC)
worin WTC, WCC und WI das durchschnittliche Prostata-Gewicht der Testosteron-Kontrollgruppe, der kastrierten Kontrollgruppe bzw. der mit dem Inhibitor behandelten Gruppe bedeuten.
Somit wurde beispielsweise unter Anwendung des vorstehend beschriebenen in vitro-Tests für die Verbindung N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid (erfindungsgemäße Verbindung 1) festgestellt, dass sie eine sehr starke Hemmung humaner 5α- Reduktase bewirkt, da sie einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 28 nM zeigt.
Im Hinblick auf die durch den vorstehenden Test dargelegte Aktivität können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Situationen von Wert sein, bei denen eine Verringerung der androgenen Wirkung mittels 5α-Reduktase- Hemmung erwünscht ist, beispielsweise bei der Behandlung und/oder chemischen Prophylaxe von gutartiger Prostata-Hyperplasie und von Prostatakrebs. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Brustkrebs und auch von polyzystischen Ovarialerkrankungen sowie bei bestimmten Haut-Haar-Zuständen, wie Akne, Seborrhoe, Hirsutismus bei der Frau und Kahlköpfigkeit beim Mann, verwendet werden. Ein Säugetier, z. B. ein Mensch oder Tier, kann somit behandelt werden, indem man eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß der vorstehenden Definition verabreicht.
Bei der Behandlung von Prostatakrebs kann die Verbindung allein oder zusammen mit anderen Möglichkeiten zur Entfernung von Androgenen, z. B. beliebigen Typen von LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten oder beliebigen Typen von Androgen-Rezeptorantagonisten, verabreicht werden. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist praktisch vernachlässigbar, so dass sie in sicherer Weise in der Therapie eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z. B. intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion; oder topisch, z. B. in Form von Cremes.
Die Dosierung hängt vom Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg ab. Beispielsweise kann sie für die orale Verabreichung an Erwachsene im Bereich von etwa 1 bis etwa 200 mg pro Dosis bei 1- bis 3-maliger täglicher Verabreichung liegen.
Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipiens (bei dem es sich um einen Trägerstoff oder um ein Verdünnungsmittel handeln kann) enthält.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden üblicherweise nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Beispielsweise können die festen oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talcum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z. B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe, Süßungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologische inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
Bei den flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung kann es sich beispielsweise um Sirups, Emulsionen und Suspensionen handeln. Die Sirups können als Trägerstoff beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Insbesondere kann ein an diabetische Patienten zu verabreichender Sirup als Trägerstoffe nur solche Produkte enthalten, die im Stoffwechsel keine Glucose oder nur in sehr geringen Mengen bilden, z. B. Sorbit.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Trägerstoff beispielsweise natürliche Gummen, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykol, z. B. Propylenglykol, und gegebenenfalls eine geeignete Menge an Lidocain-hydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Trägerstoff beispielsweise steriles Wasser enthalten oder sie liegen vorzugsweise in Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vor.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-Netzmittel oder Lecithin, enthalten.
Für topische Zubereitungen können herkömmliche Trägerstoffe verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers für therapeutische Zwecke bereit, beispielsweise zur Verwendung als Testosteron-5α-reduktase-Inhibitor oder als Antiandrogen, zur Verwendung bei der Therapie und/oder chemischen Prophylaxe von gutartiger Prostata-Hyperplasie oder von Prostatakrebs oder zur Verwendung bei der Therapie von Brustkrebs, polyzystischen Ovarialerkrankungen, Akne, Seborrhoe, Hirsutismus bei der Frau oder Kahlköpfigkeit beim Mann.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Verfahren zur Therapie von Brustkrebs, polyzystischen Ovarialerkrankungen, Akne, Seborrhoe, Hirsutismus bei der Frau oder männlicher Kahlköpfigkeit, zur Verwendung bei der Therapie und/oder chemischen Prophylaxe von gutartiger Prostata-Hyperplasie oder von Prostatakrebs oder zur Verwendung als Antiandrogen oder Testosteron-5α-reduktase-Inhibitor.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.
Die aufgeführten NMR-Daten wurden, sofern nichts anderes angegeben ist, in Deuterochloroform (CDCl&sub3;) bestimmt und sind als Teile pro Million (δ) feldabwärts von Tetramethylsilan angegeben.

Beispiel 1

(A) 1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropylamin-hydrochlorid

[Verbindung (III): R&sub1;=R&sub2;=H, Rf=R'f=CF&sub3;, als Hydrochlorid]

8,34 g Kaliumhydrid (20% in Öl) wurden 3-mal mit Pentan gewaschen und in Diethylether (72 ml) suspendiert. 1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropanol (9,22 g) wurden tropfenweise bei -10ºC innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach einer Rührzeit von 2,25 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch erneut auf -10ºC abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser (50 ml) abgeschreckt, wobei die Temperatur unter +15ºC gehalten wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde 2-mal mit Diethylether (100 ml) extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Triflat wurde mit Natriumazid (4,9 g) vermischt und bei 0ºC tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit Trifluores sigsäure (15,2 ml) behandelt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 32%iges Ammoniumhydroxid (100 ml) langsam bei 0ºC zugegeben Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde 2-mal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gründlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Pentan) gereinigt. Man erhielt 11,34 g festes 1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropylazid.
Die Azidoverbindung wurde in Isopropanol (125 ml) gelöst und portionsweise mit Raney-Ni behandelt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war.
Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Die Isopropanollösung wurde mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 6,89 g 1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropylamin-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes.
NMR (DMSO) δ: 4,50-5,70 (bs, NH&sub3;&spplus;), 7,45-7,80 (m, 5H, Ph)
MS (EI) m/z: 243 M+·, 174 M-·CF&sub3; +, 104 M-·CF&sub3;-HCF&sub3; +

(B) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid

[Verbindung (I): R=H, Rf=R'f=CF&sub3;, R&sub1;=R&sub2;=H, = Doppelbindung]

Eine Lösung von Thionylchlorid (15 ml) in Chloroform (9 ml) wurde innerhalb von etwa 30 Minuten bei 0ºC tropfenweise zu einer Suspension von 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäure (3 g) in Chloroform (50 ml) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Produkte unter Vakuum entfernt. Das auf diese Weise in Form eines weißen Feststoffes erhaltene 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonylchlorid wurde in Chloroform. (157 ml) gelöst, auf -3ºC gekühlt und mit 1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropylamin-hydrochlorid (5,3 g) und Pyridin (2,248 ml) behandelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, mit 1 N HCl (2 · 100 ml), mit Kochsalzlösung und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der rohe gelbe Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Aceton 85 : 15) gereinigt. Man erhielt 920 mg der Titelverbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,79 (d, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,39 (bs, 1H, NH(4)), 3,32 (dd, 1H, H(5α)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
MS (FAB&supmin;) m/z: 541 M-H -
471 M-HCF&sub3;-H -
Elementaranalyse
ber.: C 61,98 H 5,94 N 5,16
gef.: C 61,97 H 6,39 N 4,69

Beispiele 2-4

Man verfuhr in analoger Weise zu Beispiel 1, Abschnitt (B) und verwendete das in Beispiel 1, Abschnitt (A) hergestellte Amin-hydrochlorid und die entsprechende Azasteroidsäure. Man erhielt die folgenden Verbindungen:
N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5α)), 2,42 (m, 2H, CH&sub2;(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)) (Beispiel 2);
N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,69 (dd, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,87 (dd, 1H, H(2)), 3,36 (dd, 1H, H(5α)), 2,95 (s, 3H, NCH&sub3;), 0,94 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)) (Beispiel 3);
N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 3,05 (dd, 1H, H(5α)), 2, 93 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,46 (m, 2H, CH&sub2;(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)) (Beispiel 4).

Beispiele 5-6

(A) Man verfuhr in analoger Weise wie in Beispiel 1, Abschnitt (A). Man erhielt die folgenden Amin-hydrochloride der Formel (III):
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-methylphenyl)-propylamin-hydrochlorid [Verbindung (III): R&sub1;=p=CH&sub3;, R&sub2;=H, R'f=Rf=CF&sub3;, als Hydrochlorid]
NMR (DMSO) δ: 2,35 (s, 3H, pCH&sub3;Ph), 7,29 und 7,58 (2d, 4H, p-substituiertes Ph)
MS (EI) m/z: 257 M+ , 188 M- CF&sub3; +, 118 M- CF&sub3;-·HCF&sub3; +, 91 C&sub7;H&sub7; (Beispiel 5A)
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-trifluormethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid [Verbindung (III): R&sub1;=p-CF&sub3;, R&sub2;=H, R'f=Rf=CF&sub3;, als Hydrochlorid] (Beispiel 6A)
(B) Man verfuhr in analoger Weise wie in Beispiel 1, Abschnitt (B) und verwendete die im vorstehenden Abschnitt (A) hergestellten Amin-hydrochloride und die gleiche Azasteroidsäure wie in Beispiel 1. Man erhielt die folgenden Verbindungen der Formel (I):
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-methylphenyl)-propyl-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid [Verbindung (I): R=H, R&sub1;=p-CH&sub3;, R&sub2;=H, Rf=R'f=CF&sub3;, = Doppelbindung]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,76 (s, 3H, CH&sub3;(18)), 0,98 (s, 3H, CH&sub3;(19)), 2,35 (s, 3H, CH&sub3;-Ph), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 5,37 (s, 1H, NH(21)), 5,79 (s, 1H, NH(4)), 5,82 (dd, 1H, H(2), 6,78 (d, 1H, H(1)), 7,19 und 7,36-(2d, 4H, p- substituiertes Ph)
MS (FAB&supmin;) m/z: 555 M-H -,
485 M-HCF&sub3;-H -
Elementaranalyse
ber.: C 62,58 H 6,61 N 5,03
gef.: C 62,48 H 6,66 N 4,65
(Beispiel 5B)
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-trifluormethylphenyl)-propyl]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid [Verbindung (I): R=H, R&sub1;=p-F, R&sub2;=H, Rf=R'f=CF&sub3;, = Doppelbindung]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,76 (s, 3H, CH&sub3;(18)), 0,98 (s, 3H, CH&sub3;(19)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 5,37 (s, 1H, NH(21)), 5,79 (s, 1H, NH(4), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 6,78 (d, 1H, H(1)), 7,18 und 7,54 (2d, 4H, p-substituiertes Ph)
MS (FAB&supmin;) m/z: 559 M-H -
489 M-HCF&sub3;-H -
(Beispiel 6B)

Beispiel 7

(A) 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-fluorphenyl)-propylamin

[Verbindung (III): R&sub1;=p-F, R&sub2;=H, Rf=R'f=CF&sub3;]

Eine Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4-fluorphenyl)-propanol (5,243 g) in wasserfreiem Diethylether (15 ml) wurde innerhalb von etwa 15 Minuten unter einer inerten Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Suspension von Kalium-tert.-butylat (2,469 g) in wasserfreiem Diethylether (15 ml) gegeben, wobei die Innentemperatur auf 0 bis -5ºC gehalten wurde. Nach 10 Minuten wurde die rosafarbene Lösung innerhalb von etwa 15 Minuten bei 0 bis -5ºC tropfenweise mit reinem Trifluormethansulfonsäureanhydrid (7,236 ml) behandelt. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf -10ºC gekühlt und mit Wasser (20 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (6 · 20 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 9 : 1) gereinigt. Man erhielt 4,07 g 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4-fluorphenyl)-propyltrifluormethansulfonat.
Das auf diese Weise erhaltene Triflat (4,07 g) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit Benzonitril (2,1 ml) und Trifluoressigsäure (2,1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2,25 Stunden auf 60ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (100 ml) behandelt und mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 6 : 4) gereinigt. Man erhielt 763 mg N-1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4-fluorphenyl)-propyl]-benzamid.
Das Benzamid (0,866 mg) wurde in einem Gemisch aus 98% Schwefelsäure/Wasser (10 : 1, Vol./Vol., 11 ml) suspendiert und 6 Stunden unter Rückfluß (110ºC) erwärmt. Nach Verdünnen mit Wasser (15 ml) wurde die Lösung gründlich mit Diethylether (5x 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1 N wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und sodann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 9 : 1) gereinigt. Man erhielt 658 mg der Titelverbindung.

(B) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-fluorphenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid

[Verbindung (I): R=H, R&sub1;=p-F, R&sub2;=H, Rf=R'f-CF&sub3;, = Doppelbindung]

Eine Lösung von Thionylchlorid (3,1 ml) in Chloroform (5 ml) wurde tropfenweise innerhalb von etwa 30 Minuten bei 0ºC zu einer Suspension von 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäure (635 mg) in Chloroform (28 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Verbindungen unter Vakuum entfernt. Das auf diese Weise in Form eines weißen Feststoffes erhaltene 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carbonylchlorid wurde in Chloroform gelöst, auf -8ºC abgekühlt und mit Pyridin (0,387 ml) sowie mit dem in Chloroform (1 ml) gelösten 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-fluorphenyl)-propylamin (626 mg) behandelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Eine weitere Menge an Pyridin (0,387 ml) wurde zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde (8 Stunden). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 1 N Salzsäure (20 ml), mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (5 · 5 ml) und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der rohe Feststoff (1,2 g) durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat/Methanol 75 : 2-0 : 5) gereinigt. Man erhielt 95 mg der Titelverbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,18 und 7,54 (2d, 4H, p-substituiertes Ph), 6,78 (d, 1H, H(1)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,81 (bs, 1H, NH(21)), 5,32 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18))
MS(FAB&supmin;) m/z: 559 [M-H]&supmin;, 489 [M-HCF&sub3;-H]&supmin;

Beispiel 8

(A) Auf analoge Weise wie in Beispiel 7, Abschnitt (A) wurden die folgenden Amine der Formel (III) hergestellt.
1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropylamin;
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-methylphenyl)-propylamin;
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-chlorphenyl)-propylamin;
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-trifluormethylphenyl)-propylamin;
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(2',4'-dimethylphenyl)-propylamin;
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-phenylphenyl)-propylamin; und
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-cyanophenyl)-propylamin.
(B) Auf analoge Weise wie in Beispiel 7, Abschnitt (B) wurden unter Verwendung der in Abschnitt (A) hergestellten Amine und der gleichen Azasteroidsäure wie in Beispiel 1 die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt.
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl]-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5α)), 2,42 (m, 2H, CH&sub2;(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19), 0,76 (s, 3H, Me(18);
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,79 (d, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,39 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 3,05 (dd, 1H, H(5α)), 2,93 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,46 (m, 2H, CH&sub2;(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,69 (dd, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH (21)), 5,87 (dd, 1H, H(2)), 3,36 (dd, 1H, H (5a)), 2,95 (s, 3H, NCH&sub3;), 0,94 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-methylphenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,19 und 7,36 (2d, 9H, p-substituiertes Ph), 6,78 (d, 1H, H(1)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,79 (s, 1H, NH(21)), 5,37 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 2,35 (s, 3H, CH&sub3;-Ph), 0,98 (s, 3H, Me(19)) 0,76 (s, 3H, Me(18));
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-chlorphenyl)-propyl-3-oxo-4-aza-5α-an- drost-1-en-17β-carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,31-7,45 (2d, 4H, p-substituiertes-Ph), 6,78 (d, 1H, H(1)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,81 (s, 1H, NH(21), 5,35 (bs, 1H, NH(4), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,73 (s, 3H, Me(18));
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-trifluormethylphenyl)-propyl]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid:
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(2',4'-dimethylphenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid:
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,31 und 7,08 (2 m, 3H, o,p-substituiertes-Ph), 6,78 (d, 1H, H(1)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,79 (s, 1H, NH(21)), 5,45 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 2,35 und 2,32 (25, 6H, 2',4'(CH&sub3;)&sub2;Ph), 0,96 (s, 3H, Me(19)), 0,72 (s, 3H, Me(18);
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-phenylphenyl)-propyl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid; und
N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-cyanophenyl)-propyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid.

Beispiel 9

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl]-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxamid

[Verbindung (XII): R&sub1;=R&sub2;=H, Rf=R'f-CF&sub3;]

Eine gerührte Lösung von 3-Oxoandrost-4-en-17β-carbonsäure (30 g) in Methylenchlorid (300 ml) und Dimethylformamid (1,82 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit einer Lösung von Oxalylchlorid (9,28 ml) in Methylenchlorid (30 ml) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC war die Umsetzung beendet. Die flüchtigen Verbindungen wurden unter Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde mit Cyclohexan (200 ml) aufgenommen und zur Trockne eingedampft (2-mal). Das auf diese Weise erhaltene 3-Oxoandrost-4-en-17β-carbonylchlorid (30,33 g) wurde in Chloroform (1,5 1) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit 1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropylamin (46,078 g) und Pyridin (38,3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl (2 · 100 ml), mit Kochsalzlösung und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der bräunliche Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 70/30) gereinigt. Man erhielt 9,2 g der Titelverbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,77 (s, 3H, Me(18)), 1,29 (s, 3H, Me(19)), 5,72 (m, 1H, CH(4)), 5,93 (s, 1H, NH), 7,36-7,55 (m, 5H, Ph).

17β-[N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-carbamoyl]-5-oxo-4-nor- 3,5-secoandrostan-3-säure

(Verbindung (X): R&sub1;=R&sub2;=H, Rf=R'f=CF&sub3;]

Eine Lösung von N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxoandrost- 4-en-17β-carboxamid (1,70 g, 3,486 mMol) in tert.-Butanol (90 ml) und 2M wässriger Natriumcarbonatlösung (2,09 ml) wurde tropfenweise innerhalb von etwa 5 Minuten bei etwa 40ºC gleichzeitig mit einer 2%igen wäßrigen Kaliumpermanganatlösung (1,8 ml) und einer 0,75 M wäßrigen Natriummetaperiodatlösung (30 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass die Farbe des Reaktionsgemisches immer rosafarben blieb. Nach einer Rührzeit von 1 Stunde und 15 Minuten bei 40ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das tert.-Butanol wurde aus dem Filtrat durch Eindampfen unter Vakuum entfernt (40 ml Lösungsmittel wurden gewonnen). Anschließend wurde die Lösung auf etwa 0ºC abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (4 · 30 ml) und mit Methylenchlorid (2 · 30 ml) extrahiert. Die gewonnenen organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 · 30 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein festes schaumartiges Produkt, das durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 50 : 50) gereinigt wurde. Man erhielt 1,656 g einer festen weißen Verbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,36-7,54 (m, 5H, Ph), 5,84 (s, 1H, NH), 1,14 (s, 3H, Me(19)), 0,78 (s, 3H, Me(18)).
MS (FAB&spplus;) (m/z):
562 [M+H]&spplus;, 544 [M-H&sub2;O+H]&spplus;, 390 [M- C(CF&sub3;)&sub2;Ph+2H]&spplus;, 227 Ph(CF&sub3;)&sub2;C&spplus;

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β- carboxamid

[Verbindung (IV): R=R&sub1;=R&sub2;=H, Rf=R'f-CF&sub3;]

Eine Suspension von 17β-[N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-carbamoyl]-5-oxo-4-nor-3,5-secoandrostan-3-säure (1,540 g) in wasserfreiem Ethylenglykol (35 ml) wurde bei 0ºC mit wasserfreiem, gasförmigem Ammoniak gesättigt. Dabei löste sich die Secosäure vollständig. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde innerhalb von 1 Stunde und 10 Minuten langsam auf 180ºC erwärmt und 20 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Anschließend ließ man die Temperatur innerhalb von 0,5 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Die gelbliche Lösung wurde unter gründlichem Rühren auf etwa 0ºC abgekühlt. Dabei begann eine Ausfällung des Endprodukts. Nach Verdünnen mit Wasser (30 ml) wurde der Rührvorgang 0,5 Stunden bei 0ºC fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 1,36 g eines blaß-bräunlichen Feststoffes, der durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 50 : 50) gereinigt wurde. Man erhielt 1,090 g der Titelverbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,60-7,37 (m, 5H, Ph), 5,83 (s, 1H, NH), 4,81 (m, 1H, H(6)), 1,11 (s, 3H, Me(19), 0,76 (s, 3H, Me(18).

N-(1,1,1-3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid

[Verbindung (I): R=R&sub1;=R&sub2;=H, Rf=R'f-CF&sub3;, = Einfachbindung] xxxxxxxxxxxxxxxxx
Eine Lösung von N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza- androst-5-en-17β-carboxamid (200 mg) in Eisessig (15 ml) wurde in Gegenwart von PtO&sub2; (Adams-Katalysator) (40 mg) 1 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 45 psi bei 45ºC hydriert. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aufgenommen, mit 1 N Schwefelsäure, mit Kochsalzlösung, mit wässriger Natriumcarbonatlösung, mit Kochsalzlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der auf diese Weise erhaltene rohe Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat/Methanol 75 : 20 : 5) gereinigt. Man erhielt 150 mg der Titelverbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5α)), 2,42 (m, 2H, CH&sub2;(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18).

N-(1,1,1-3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid

[Verbindung (I): R=R&sub1;=R&sub2;=H, Rf=R'f-CF&sub3;, = Doppelbindung]

Eine Lösung von N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza- 5α-androstan-17β-carboxamid (106 mg) in Chlorbenzol (5 ml) wurde mit Phenylseleninsäureanhydrid (108,3 mg) versetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wobei Wasser durch eine Marcusson-Vorrichtung entfernt wurde. Sodann wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung, gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat/Methanol 75 : 20 : 5) gereinigt. Man erhielt 70 mg der Titelverbindung.
NNR (CDCl&sub3;) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,79 (d, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(s)), 5,39 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)).

Beispiel 10

Eingekerbte Tabletten für die orale Anwendung mit einem Gehalt an jeweils 250 mg Wirkstoff wurden auf folgende Weise hergestellt.

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten):

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo -4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid 2500 g
Maisstärke 275 g
Talcumpulver 187 g
Calciumstearat 38 g
Der Wirkstoff wurde mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das getrocknete Granulat wurde mit einem Ge misch der restlichen Bestandteile versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten des entsprechenden Gewichts verpresst.

Beispiel 11

Zweiteilige Hartgelatinekapseln für die orale Anwendung, die jeweils 250 mg Wirkstoff enthielten, wurden folgendermaßen hergestellt.

Zusammensetzung (für 10 000 Kapseln):

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo -4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid 2500 g
Lactose 1000 g
Maisstärke 300 g
Talcumpulver 65 g
Calciumstearat 35 g
Der Wirkstoff wurde mit dem Stärke-Lactose-Gemisch und anschließend mit dem Talcum und dem Calciumstearat vermischt.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel (I)

wobei:

das Zeichen eine einfache oder eine Doppelbindung darstellt;

R ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4; Alkyl-Gruppe ist;

Rf und R'f, unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub4; Alkyl-Gruppen sind, die durch ein oder mehrere Fluor-Atome substituiert sind;

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander folgendes sein können:

ein Wasserstoff-Atom; eine Phenylgruppe; eine C&sub1;-C&sub4; Alkyl- Gruppe, die nicht substituiert oder durch ein oder mehrere Fluor-Atome substituiert ist; ein Halogen-Atom; eine Cyano, CN, Gruppe; eine OR&sub4;-Gruppe, wobei 1% ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4; Alkyl-Gruppe ist; eine SR&sub5;-Gruppe, wobei R&sub5; ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4; Alkyl-Gruppe ist; oder eine COR&sub6;-Gruppe, wobei R&sub6; eine OR&sub4;-Gruppe mit R&sub4;, die wie oben definiert ist, oder eine C&sub1;-C&sub4; Alkyl-Gruppe ist, die entweder nicht substituiert oder durch ein oder mehrere Fluor-Atome substituiert ist.

2. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1, wobei

das Zeichen eine einfache oder eine Doppelbindung darstellt;

R Wasserstoff oder Methyl ist;

Rf und R'f Perfluoralkyl-Gruppen sind;

R&sub1; Wasserstoff, p-Fluor, m-Fluor, o-Fluor, p-Chlor, m- Chlor, o-Chlor, p-Methyl, m-Methyl, o-Methyl, p- Trifluormethyl, m-Trifluormethyl, o-Trifluormethyl, o- Methoxy, p-Methoxy oder p-Trifluoracetyl ist;

R&sub2; Wasserstoff ist.

3. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1, wobei:

das Zeichen eine einfache oder eine Doppelbindung darstellt;

R Wasserstoff oder Methyl ist;

Rf und R'f Trifluormethyl-Gruppen sind;

R&sub1; Wasserstoff, p-Fluor, p-Chlor, p-Methyl oder p- Trifluormethyl ist;

R&sub2; Wasserstoff ist.

4. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1, gewählt aus der folgenden Gruppe bestehend aus:

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamid;

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorphenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza- 5α-androstan-17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-methylphenyl)propyl)]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-fluorphenyl)propyl)]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-chlorphenyl)propyl)]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-trifluormethylphenyl)propyl)]- 3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;

N-[1,2,1,3,3,3-Hexafluor-(2',4'-dimethylphenyl)propyl)]-3- oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-phenylphenyl)propyl)]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid; und

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-(4'-cyanophenyl)propyl)]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid.

5. Ein Verfahren zur Gewinnung einer Verbindung der Formel (I) wie in Patentanspruch 1 definiert, bestehend aus:

a) der Reaktion einer Verbindung der Formel (II)

wobei das Zeichen und R wie in Patentanspruch 1 definiert sind und X OH oder eine Aktivierungsgruppe der Carboxy-Funktion ist, mit einer Verbindung der Formel (III)

wobei Rf, R'f, R&sub1; und R&sub2; wie in Patentanspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten; oder

b) Reduktion einer Verbindung der Formel (IV)

wobei R, Rf, R'f, R&sub1; und R&sub2; wie in Patentanspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der das Zeichen eine einfache Bindung darstellt und R, Rf, R'f, R&sub1; und R&sub2; wie in Patentanspruch 1 definiert sind, und, bei Bedarf, Dehydrierung der gewonnenen Verbindung der Formel (I), um eine weitere Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der das Zeichen eine Doppelbindung darstellt, und R, Rf, R'f, R&sub1; und R&sub2; wie in Patentanspruch 1 definiert sind, und, bei Bedarf, Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), in der das Zeichen eine einfache oder eine Doppelbindung darstellt, R ein Wasserstoff-Atom ist, R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f wie in Patentanspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der das Zeichen eine einfache oder eine Doppelbindung darstellt, R eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f wie in Patentanspruch 1 definiert sind, und, bei Bedarf, Hydrierung einer Verbindung der Formel (I), in der das Zeichen eine Doppelbindung darstellt, R eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f wie in Patentanspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der das Zeichen eine einfache Bindung darstellt, R eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe ist, R&sub1;, R&sub2;, Rf und R'f wie in Patentanspruch 1 definiert, sind.

6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und/oder Diluens und einer Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 als Wirkstoff enthält.

7. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 zur Anwendung als ein 5α-Testosteronreductasehemmer.

8. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 zur Anwendung in der Behandlung und/oder Chemoprophylaxe von benigner Prostatahyperplasie oder Prostatakrebs.

9. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 zur Anwendung in der Behandlung von polyzystischer Umwandlung der Eierstöcke und/oder Brustkrebs.

10. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 zur Anwendung in der Behandlung von Akne, Seborrhö, Hirsutismus oder androgener Alopezie.

11. Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung in einer Behandlungsart von Akne, Seborrhö, Hirsutismus, androgener Alopezie, polyzystischer Umbildung der Eierstöcke und Brustkrebs oder zur Anwendung in der Behandlung und/oder Chemoprophylaxe von benigner Prostatahyperplasie oder Prostatakrebs oder zur Anwendung als 5α-Testosteron-reductasehemmer.