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DE69604714T2 - Stilbenderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Stilbenderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number
DE69604714T2
DE69604714T2 DE69604714T DE69604714T DE69604714T2 DE 69604714 T2 DE69604714 T2 DE 69604714T2 DE 69604714 T DE69604714 T DE 69604714T DE 69604714 T DE69604714 T DE 69604714T DE 69604714 T2 DE69604714 T2 DE 69604714T2
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DE
Germany
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amino
trimethoxyphenyl
methoxyphenyl
prop
enenitrile
Prior art date
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Expired - Lifetime
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DE69604714T
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English (en)
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DE69604714D1 (de
Inventor
Toshihiro Hatanaka
Ryusuke Nakagawa
Yukio Nihei
Kazuo Ohishi
Koji Ohsumi
Takashi Tsuji
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
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Application granted granted Critical
Publication of DE69604714T2 publication Critical patent/DE69604714T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

    Stilbenderivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft cis-Stilbenderivate, ihre Verwendung als Pharmazeutika und insbesondere als Karzinostatika, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
  • Es ist bekannt, daß Combretastatine mit cis-Stilben als Grundgerüst eine starke mitosehemmende Aktivität und eine starke zytotoxische Wirkung aufweisen. Da jedoch diese Verbindungen in Wasser kaum löslich sind, werden sie in der Praxis nicht als Arzneimittel verwendet. Daher wurde die Entwicklung von Derivaten untersucht (Chii M. Lin et al., Molecular Pharmacology, Bd. 34 (1988), S. 200-206; Mark Cushman et al., J. Med. Chem., Bd. 34 (1991), S. 2579-2588; WO-92/16486; Mark Cushman et al., J. Med. Chem., Bd. 35 (1992), S. 2293-2306; WO 93/23357; Mark Cushman et al., J. Med. Chem., Bd. 36 (1993), S. 2817-2821; und Ryuichi Shirai et al., Bioorg. Med. Chem. Let., Bd. 4, Nr. 5 (1994), S. 699-704). Trotzdem wurden bisher keine wirksamen Verbindungen entdeckt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Combretastatinderivate, die sich leicht synthetisieren lassen, eine geringe Toxizität aufweisen und eine pharmazeutische Wirkung besitzen, sowie Karzinostatika, die diese Verbindungen enthalten.
  • Die Erfinder haben verschiedene Stilbenderivate, die eine Aminosäureacylgruppe aufweisen, untersucht und darunter karzinostatische Verbindungen ausgesucht. Dabei haben sie festgestellt, daß Verbindungen der nachstehenden Formel (1) in Tierversuchen eine beträchtliche karzinostatische Wirkung und eine geringe Toxizität aufweisen:
  • worin X ein Wasserstoffatom oder eine Nitrilgruppe bedeutet und. Y eine Aminosäureacylgruppe bedeutet.
  • In der Formel (1) handelt es sich bei der Aminosäureacylgruppe um eine von einer Aminosäure abgeleitete Acylgruppe. Die Aminosäure umfaßt α-Aminosäuren, β-Aminosäuren und γ-Aminosäuren. Zu bevorzugten Beispielen für die Aminosäure gehören Glycin, Alanin, Leucin, Serin, Lysin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Threonin, Valin, Isoleucin, Ornithin, Glutamin, Asparagin, Tyrosin, Phenylalanin, Cystein, Methionin, Arginin, β-Alanin, Tryptophan, Prolin und Histidin. Insbesondere Threonin und Serin werden im Hinblick auf ihre pharmazeutische Wirkung und ihre Sicherheit bevorzugt. Bei diesen Aminosäuren kann es sich um L-Isomere oder D- Isomere handeln. Die L-Isomeren werden bevorzugt.
  • Nachstehend sind bevorzugte Beispiele für diese Verbindungen aufgeführt:
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethenglycinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- alaninamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-β- alaninamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- leucinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- serinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- threoninamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- valinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- isoleucinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- prolinamid.
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- methioninamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- glutaminamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- glutamylamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- aspartylamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- asparaginamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- lysinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- histidinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- argininamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- cysteinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L- tryptophanamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- alaninamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- leucinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- serinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- threoninamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- valinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- isoleucinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- prolinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- glutaminamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- glutamylamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- aspartylamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- asparaginamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- lysinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- histidinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- argininamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- cysteinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- methioninamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-D- tryptophanamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-glycinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-alaninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-β-alaninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-leucinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-isoleucinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-serinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-threoninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-phenylalaninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-tyrosinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-prolinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-lysinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-histidinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-argininamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-cysteinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-methioninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-tryptophanamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-α-aspartylamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-β-aspartylamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-asparaginamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-α-glutamylamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-γ-glutamylamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-L-glutaminamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-alaninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-leucinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-isoleucinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-serinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-threoninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-phenylalaninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-tyrosinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-prolinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-lysinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-histidinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-argininamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-cysteinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-methioninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-tryptophanamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-α-aspartylamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-β-aspartylamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-asparaginamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-α-glutamylamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-γ-glutamylamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-D-glutaminamid
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) läßt sich beispielsweise gemäß den nachstehend aufgeführten Reaktionsschemata herstellen:
  • worin Fmoc eine N-α-9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe und AA eine Aminosäureacylgruppe bedeuten;
  • worin Fmoc und AA die vorstehend definierten Bedeutungen haben und Boc eine tert.-Butoxycarbonylgruppe bedeutet.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (5) kann beispielsweise durch Umsetzung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen der Formel (2) mit dem N-α-9-Fluorenylmethoxycarbonylaminosäurederivat der Formel (3) bei Raumtemperatur unter 6- bis 12-stündiger Umsetzungsdauer in Dimethylformamid und in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), anschließende Reinigung des Reaktionsgemisches durch Chromatographie oder dergl. unter Bildung des Zwischenprodukts (4) und Entfernung der Schutzgruppe des Zwischenprodukts mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (10) läßt sich erfindungsgemäß herstellen, indem man beispielsweise (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril der Formel (6) 4 Stunden bei 50ºC in Dimethylformamid und in Gegenwart von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (WSCI) mit dem N-α-tert.-Butoxycarbonylaminosäurederivat der Formel (7) unter Bildung der Verbindung der Formel (9) umsetzt und an schließend an dieser Verbindung eine Schutzgruppenentfernung mit einem Gemisch aus Chlorwasserstoffsäure und Dioxan durchführt. Alternativ läßt sich die Verbindung der Formel (10) herstellen, indem man die Verbindung der Formel (6) mit dem Aminosäurederivat der Formal (3) 24 Stunden bei 60ºC in Acetonitril und in Gegenwart von Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP-Reagenz) und Triethylamin unter Bildung der Verbindung der Formel (8) umsetzt und anschließend an der Verbindung der Formel (8) eine Schutzgruppenentfernung mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung oder Piperidin durchführt.
  • Die erfindungsgemäßen Stilbenderivate, die nach den vorerwähnten Verfahren hergestellt worden sind, lassen sich leicht durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, Chromatographie, Kristallisation oder dergl. abtrennen und reinigen.
  • Wenn die vorerwähnten Stilbenderivate erfindungsgemäß als Antitumormittel verwendet werden, wird das Mittel entweder oral oder parenteral (intramuskulär, subkutan, intravenös, in Form von Suppositorien oder dergl.) verabreicht. Die Dosis des Mittels variiert je nach dem Grad der Krankheitsentwicklung. Sie beträgt üblicherweise 1 bis 3000 mg für einen Erwachsenen. Das Mittel wird im allgemeinen in unterteilten Portionen in einer Menge von 1 bis 9000 mg/Tag verabreicht.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Stilbenderivate zu oralen Präparaten zubereitet werden, werden je nach Bedarf Trägerstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, farbgebende Mittel, Korrigentien und dergl. zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Granalien, Kapseln oder dergl. verformt. Zu Beispielen für Trägerstoffe gehören Lactose, Maisstärke, Saccharide, Dextrose, Sorbit und kristalline. Cellulose. Zu Beispielen für Bindemittel gehören Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Traganth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon. Zu Beispielen für Sprengmittel gehören Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextran und Pektin. Zu Beispielen für Gleitmittel gehören Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid und gehärtetes pflanzliches Öl. Zu Beispielen für farbgebende Mittel gehören-farbgebende Mittel, die als Zusatzstoffe für Arzneimittel zugelassen sind. Zu Beispielen für Korrigentien gehören Kakaopulver, Menthol, Pfefferminzöl, raffiniertes Borneol und Zimt. Diese Tabletten und Granalien können gegebenenfalls mit Zucker, Gelatine oder dergl. überzogen werden.
  • Bei der Herstellung von Injektionspräparaten werden Mittel zur Einstellung des pH-Werts, Puffer, Stabilisatoren, antiseptische Mittel und dergl. zugesetzt. Präparate für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion werden auf übliche Weise hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Stilbenderivate lassen sich mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Weinsäure und Glutaminsäure, zu pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verarbeiten.
    • Beispiele
  • Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert. Jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
    • Beispiel 1 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-glycinamid Stufe 1 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-Fmoc-glycinamid
  • 2 g (6,3 mMol) (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen, 2,3 g Fmoc-Gly und 11 g (25 mMol) eines BOP-Reagenz wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 60ºC erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan in einem Verhältnis von 1 : 2). Man erhielt 1,63 g des Endprodukts in einer Ausbeute von 43,5%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,29 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 7,5), 7,60 (2H, d, J = 7,5), 7,39 (2H, t, J = 7,2), 7,30 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 1,8, 8,7), 6,70 (1H, d, J = 8,7), 6,51 (1H, d, J = 12,3), 6,44 (1H, d, J = 12,3), 4,44 (2H, d, J = 6,6), 4,25 (1H, m), 4,04 (2H, 2H, br), 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,68 (6H, s)
  • Massenspektrum m/z: 594 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-glycinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen- Fmoc-glycinamid (1,08 g, 1,82 mMol) wurde in 20 ml Methanol gelöst und mit 1,0 ml (2,0 mMol) einer wäßrigen 2 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Sodann wurde eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelplatte (Gemisch aus 5% Methanol und Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 479 mg des Endprodukts in einer Ausbeute von 70,7%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,61 (1H, brs), 8,36 (1H, d, J = 1,8), 7,00 (1H, dd, J = 1,8, 8,4), 6,72 (1H, d, J = 8,4), 6,51 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 12,0), 6,42 (1H, d, J = 12,0), 3,87 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,68 (6H, s)
  • Massenspektrum m/z: 373 (MH&spplus;); hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 373,1763, gef. - 373,1751
    • Beispiel 2 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-alaninamid Stufe 1 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-Fmoc-alaninamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen (2,2 g, 6,9 mMol), 2,7 g (8,3 mMol) Fmoc-L-Ala und 12,1 g (27,6 mMol) eines BOP-Reagenz wurden in 22 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 60ºC erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis von 1 : 2) gereinigt. Man erhielt 1,79 g des Endprodukts in einer Ausbeute von 41,4%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,32 (1H, d, J = 1,8), 8,19 (1H, brs), 7,76 (2H, d, J = 7,2), 7,59 (2H, d, J = 7,2), 7,39 (2H, t, J = 6,9), 7,32 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J = 1,8, 8,7), 6,69 (1H, d, J = 8,4), 6,52 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 12,0), 6,44 (1H, d, J = 12,0), 5,35 (1H, brs), 4,42 (3H, br), 4,24 (1H, m) 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,69 (6H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,9)
  • Massenspektrum m/z: 608 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-alaninamid
  • 1 g (1,6 mMol) (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-Fmoc-L-alaninamid wurde in 10 ml Methanol gelöst. 0,9 ml (1,76 mMol) einer wäßrigen 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Sodann wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelplatte (Gemisch aus 5% Methanol und Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 543 mg des Endprodukts in einer Ausbeute von 87,9%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,72 (1H, brs), 8,39 (1H, d, J = 2,1), 6,99 (1H, dd, J = 2,1, 8,4), 6,71 (1H, d, J = 8,4), 6,52 (1H, d, J = 12,3), 6,52 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 12,3), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,68 (6H, s), 3,64 (1H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,2)
  • Massenspektrum m/z: 387 (MH&spplus;); hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 387,1920, gef. - 387,1922
    • Beispiel 3 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-leucinamid Stufe 1 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-Fmoc-L-leucinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen (1,92 g, 6,1 mMol), 2,58 g (7,3 mMol) Fmoc-L-Leu, 1,5 g (7,3 mMol) DCC und 1,1 g (7,3 mMol) HOBt · H&sub2;O wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, anschließend filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis von 1 : 2) gereinigt. Man erhielt 3,05 g des Endprodukts in einer Ausbeute von 76,9%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,32 (1H, d, J = 2,1), 8,19 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 7,5), 7,58 (2H, d, J = 7,5), 7,39 (2H, t, J = 6,9), 7,29 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 2,1, 8,4), 6,69 (1H, d, J = 8,4), 6,51 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 12,3), 6,43 (1H, d, J = 12,3), 5,29 (1H, brs), 4,43 (2H, d, J = 6,9), 4,23 (1H, t, J = 6,9), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,68 (6H, s), 1,75 (2H, br), 11,55 (1H, br), 0,95 (6H, br)
  • Massenspektrum m/z: 650 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-leucinamid
  • 1 g (1,54 mMol) (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-Fmoc-L-leucinamid wurde in 10 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst. 0,9 ml (1,7 mMol) einer wäßrigen 2 N Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Sodann wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Gemisch aus 10% Methanol und Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 560 mg des Endprodukts in einer Ausbeute von 84,9%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,78 (1H, brs), 8,41 (1H, d, J = 1,8), 6,99 (1H, dd, J = 1,81, 8,4), 6,70 (1H, d, J = 8,4), 6,52 (1H, d, J = 12,3), 6,52 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 8,4), 3,87 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,68 (6H, s), 3,51 (1H, m), 1, 80 (2H, m), 1,42 (1H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6)
  • Massenspektrum m/z: 429 (MH&spplus;); hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 429,2389, gef. - 429,2391
    • Beispiel 4 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-serinamid Stufe 1 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-Fmoc-L-serinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen (1,5 g, 4,76 mMol), 2,1 g (5,7 mMol) Fmoc-L-Ser(Ac), 1,2 g (5,7 mMol) DCC und 0,87 g (5,7 mMol) HOBt · H&sub2;O wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis von 1 : 2) gereinigt. Man erhielt 1,96 g des Endprodukts in einer Ausbeute von 61,8%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,38 (1H, br), 8,30 (1H, d, J = 1,8), 7,76 (2H, d, J = 7,8), 7,59 (2H, d, J = 7,8), 7,40 (2H, t, J = 7,2), 7,32 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 1,8, 8,7), 6,71 (1H, d, J = 8,7), 6,51 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 12,3), 6,45 (1H, d, J = 12,3), 5,53 (1H, brs), 4,62 (1H, br), 4,45 (2H, d, J = 6,9), 4,25 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,69 (6H, s), 2,65 (2H, d, J = 9,3), 2,1 (3H, s)
  • Massenspektrum m/z: 666 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-serinamid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen- Fmoc-L-serinamid (1,04 g, 1,56 mMol) wurde in 10 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst. 1,7 ml (3,4 mMol) einer wäßrigen 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelplatte (Gemisch aus 5% Methanol und Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 315 mg des Endprodukts in einer Ausbeute von 50,2%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,77 (1H, brs), 8,34 (1H, d, J = 2,1), 7,01 (1H, dd, J = 2,1, 8,7), 6,73 (1H, d, J = 8,7), 6,52 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 12,3), 6,43 (1H, d, J = 12,3), 3,98 (1H, dd, J = 4,8, 11,1), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 5,4, 11,1), 3,69 (6H, s), 3,59 (1H, dd, J = 5,1, 5,4)
  • Massenspektrum m/z: 403 (MH&spplus;); hochauflösendes Massenspektrum, her. - 403,1896, gef. - 403,1862
    • Beispiel 5 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-threoninamid Stufe 1 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-Fmoc-L-threonin(Ac)amid
  • (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,9,5-trimethoxyphenyl)-ethen (1,5 g, 4,76 mMol), 2,2 g (5,7 mMol) Fmoc-L-Thr(Ac), 1,2 g (5,7 mMol) DCC und 0,87 g (5,7 mMol) HOBt · H&sub2;O wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis von 1 : 2) gereinigt. Man erhielt 2,97 g des Endprodukts in einer Ausbeute von 91%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,36 (1H, brs), 8,29 (1H, d, J = 2,4), 7,77 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,28-7,44 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,1, 8,7), 6,72 (1H, d, J = 8,7), 6,51 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 12,0), 6,45 (1H, d, J = 12,0), 5,72 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,48 (2H, m), 4,25 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,69 (6H, s), 2,08 (3H, s), 1,24 (3H, m)
  • Massenspektrum m/z: 680 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-threoninamid
  • 1 g (1,47 mMol) (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-Fmoc-L-threonin(Ac)amid wurde in 20 ml Dioxan gelöst. 1,76 ml (3,5 mMol) einer wäßrigen 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Sodann wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelplatte (Gemisch aus 7,5% Methanol und Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 448 mg des Endprodukts in einer Ausbeute von 73,4%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,86 (1H, brs), 8,37 (1H, d, J = 2,1), 7,01 (1H, dd, J = 2,1, 8,7), 6,72 (1H, d, J = 8,7), 6,52 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 12,0), 6,43 (1H, d, J = 12,0), 4,42 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,69 (6H, s), 3,38 (1H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,3)
  • Massenspektrum m/z: 417 (MH&spplus;); hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 417,2026, gef. - 417,2050
    • Beispiel 6 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-glycinamid-hydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Boc-glycinamid
  • 700 mg (1,86 mMol) (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ethennitril-hydrochlorid, 478 mg WSCI, 375 mg HOBt · H&sub2;O und 486 mg Boc-Gly wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. 0,35 nil Triethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 50ºC umgesetzt. Sodann wurden 700 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wurde die Essigsäureethylesterphase 3 mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Ether) gereinigt und anschließend in einer geringen Menge an Dichlormethan gelöst. Zur Kristallisation wurde Ether zugesetzt. Man erhielt 1,71 mMol des Endprodukts in einer Ausbeute von 92%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,481 (s, 9H), 3,759 (s, 6H), 3,855 (s, 3H), 3,883 (s, 3H), 3,901 (d, J = 5,7 Hz), 5,1 (br, 1H), 6,603 (s, 2H), 6,696 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,892 (d-d, J = 1,8 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,245 (s, 1H), 8,295 (br, s, 1H), 8,333 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
  • Massenspektrum m/z: 497 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-glycinamid
  • 800 mg (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- prop-2-ennitril-Boc-glycinamid wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst. 3 ml einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoffsäure und Dioxan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurden 30 ml Ether zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde in der Wärme mit einem Gemisch aus Chloroform, Isopropanol und Toluol in einem Verhältnis von 6 : 8 : 20 gewaschen. Man erhielt 483 mg (1,11 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 65%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 3,735 (s, 6H), 3,807 (br, 2H), 3,812 (s, 3H), 3,888 (s, 3H), 6,662 (s, 2H), 6,978 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,102 (d-d, J = 2,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,346 (s, 1H), 8,018 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 398,1716, gef. - 398,1723
    • Beispiel 7 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-ornithinamid-dihydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Boc-L-ornithinamid
  • 700 mg (1,86 mMol) (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-hydrochlorid, 463 mg WSCI, 463 mg HOBt · H&sub2;O und 767 mg Boc&sub2;-L-Orn wurden in 70 ml Dimethylformamid gelöst. 0,35 ml Triethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 41 Stunden bei 50ºC umgesetzt. Sodann wurden 400 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Anschließend wurde die Etherphase 3 mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Ether) gereinigt und anschließend in einer geringen Menge an Dichlormethan gelöst. Zur Kristallisation wurde Ether zugesetzt. Man erhielt 737 mg (1,13 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 61%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,432 (s, 9H), 1,451 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,764 (s, 6H), 3,857 (s, 3H), 3,875 (s, 3H), 4,2 (br, 1H), 4,8 (br, 1H) 5,1 (br, 1H) 6,600 (s, 2H), 6,704 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,901 (d-d, J = 2,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,236 (s, 1H), 8,266 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,329 (brs, 1H)
  • Massenspektrum m/z: 654 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-ornithinamid-hydrochlorid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-Boc-L-ornithinamid (730 mg, 1,11 mMol) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst. 5 ml einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoffsäure und Dioxan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Ether zugegeben. Das erhaltene. Gemisch wurde filtriert. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde aus einer Mischung von Methanol und Essigsäureethylester im Verhältnis von 1 : 1 umkristallisiert. Man erhielt 286 mg (0,542 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 48%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,973 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,003 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,768 (s, 68), 3,820 (s, 3H), 3,898 (s, 3H), 4,176 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,675 (s, 2H), 7,014 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,173 (d-d, J = 2,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,368 (s, 1H), 7,801 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 455,2288, gef. - 455,2300
    • Beispiel 8 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-phenylalaninamid-hydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Boc-L-phenylalaninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-hydrochlorid (998 mg, 2,65 mMol), 1290 mg eines BOP-Reagenz und 777 mg Boc-L-Phe wurden in 50 ml Acetonitril gelöst. 0,8 ml Triethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur und 20 Stunden bei 50ºC umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Dichlormethan) gereinigt und anschließend in einer geringen Menge an Dichlormethan gelöst. Zur Kristallisation wurden Ether und Hexan zugegeben. Man erhielt 1082 mg (1,84 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 69%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,426 (s, 9H), 3,12 (br, t, 2H), 3,744 (s, 3H), 3,766 (s, 6H), 3,888 (s, 3H), 4,4 (br, 1H), 5,1 (br, 1H), 6,613 (s, 2H), 6,639 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,875 (d-d, J = 2,1 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,36 (m, 5H), 8,030 (brs, 1H), 8,345 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • FAB-Massenspektrum m/z: 587 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-phenylalaninamid-hydrochlorid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-Boc-L-phenylalaninamid (1082 mg, 1,11 mMol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. 5 ml einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoffsäure und Dioxan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Ether zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde aus einer Mischung von Chloroform, Methanol und Essigsäureethylester im Verhältnis von 4 : 1 : 4 umkristallisiert. Man erhielt 450 mg (0,859 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 77%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 3,106 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,119 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,312 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,751 (s, 6H), 3,792 (s, 3H), 3,819 (s, 3H), 6,672 (s, 2H), 6,936 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,173 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,339 (s, 1H), 7,878 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 488,2186, gef. - 488,2162
    • Beispiel 9 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-prolinamid-hydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Boc-L-prolinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-hydrochlorid (998 mg, 2,65 mMol), 1300 mg eines BOP-Reagenz und 605 mg Boc-L-Pro wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 0,8 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur und 20 Stunden bei 50ºC umgesetzt. 100 ml Wasser und eine geringe Menge an Natriumhydrogencarbonat wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Dichlormethan) gereinigt und anschließend eingedampft. Man erhielt 1310 mg (2,44 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 92%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,4-1,5 (br, 9H), 1,9 (br, 2H), 2,1-2,3 (br, 1H), 2,3-2,5 (br, 1H), 3,3-3,5 (br, 2H), 3,753 (s, 6H), 3,838 (s, 3H), 3,876 (s, 3H), 4,2-4,5 (br, 1H), 6,609 (s, 2H), 6,677 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,871 (m, 1H), 7,238 (s, 1H), 8,39 (brs, 1H), 9,2 (br, 1H)
  • FAB-Massenspektrum m/z: 537 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-prolinamid-hydrochlorid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-Boc-L-prolinamid (1,250 mg, 2,33 mMol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. 5 ml einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoffsäure und Dioxan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Ether zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Das erhaltene Pulver wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (ODS, Gemisch aus Wasser und Acetonitril im Verhältnis von 70 : 30) gereinigt. Das Produkt wurde 3 mal aus einer Mischung von Chloroform und Essigsäureethylester im Verhältnis von 1 : 10 umkristallisiert. Man erhielt 465 mg (0,980 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 42%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;Cl&sub3;) δ: 2,0 (m, 3H), 2,4 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,745 (s, 6H), 3,805 (s, 3H), 3,895 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,660 (s, 2H), 6,997 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7443 (d-d, J = 2,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,349 (s, 1H), 7,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 438,2029, gef. - 438,2033
    • Beispiel 10 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-alaninamid-hydrochlorid Stufe 1 Herstellung, von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Boc-L-alaninamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-hydrochlorid (1053 mg, 2,65 mMol), 1300 mg eines BOP-Reagenz und 554 mg Boc-L-Ala wurden in 50 ml Acetonitril gelöst. 0,8 ml Triethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 60ºC umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Wasser und eine geringe Menge an Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureethylester im Verhältnis von 20 : 1) gereinigt und anschließend eingedampft. Man erhielt 1085 mg (2,12 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 80%.
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-alaninamid-hydrochlorid
  • 1000 mg (1,95 mMol) (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Boc-L-alaninamid wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. 5 ml einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoffsäure und Dioxan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Ether zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert. Das erhaltene Pulver wurde zweimal aus einer Mischung von Chloroform, Methanol und Essigsäureethylester im Verhältnis von 20 : 2 : 30 umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (ODS, Gemisch aus Wasser und Acetonitril im Verhältnis von 75 : 25) gereinigt. Das gereinigte Pulver wurde in einer geringen Menge an Methanol gelöst und mit Ether versetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 280 mg (0,625 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 32%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,503 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,736 (s, 6H), 3,808 (s, 3H), 3,888 (s, 3H), 4,129 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,662 (s, 2H), 6,985 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,122 (d-d, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,345 (s, 1H), 7,900 (d, J = 2,3 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 412,1873, gef. - 412,1873
    • Beispiel 11 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-threoninamid-hydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Boc-L-threoninamid
  • 1000 mg (2,65 mMol) (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-hydrochlorid, 1300 mg eines BOP-Reagenz und 880 mg Boc-L-Thr (OtBu) wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 0,8 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 21 Stunden bei 60ºC umgesetzt. 100 ml Wasser und eine geringe Menge an Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis von 5 : 1) gereinigt und anschließend eingedampft. Man erhielt 870 mg (1,46 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 55%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,044 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,315 (s, 9H), 1,463 (s, 9H), 3,760 (s, 6H), 3,844 (s, 3H), 3,887 (s, 3H), 4,15 (brm, 1H), 4,22 (br, 1H), 5,64 (brd, 1H), 6,617 (s, 2H), 6,857 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,897 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,228 (s, 1H), 8,404 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,3 (brs, 1H)
  • FAB-Massenspektrum: 597 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-threoninamid-hydrochlorid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-Boc-L-threoninamid (810 mg, 1,95 mMol) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. 5 ml einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoffsäure und Dioxan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60ºC umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Ether zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert. Das erhaltene Pulver wurde 2 mal durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (ODS, Gemisch aus Wasser und Acetonitril im Verhältnis von 75 : 25) gereinigt und in einer geringen Menge an Methanol gelöst. Ein Gemisch aus Acetonitril und Essigsäureethylester wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 290 mg (0,607 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 31%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,240 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 3,9 (1H), 3,739 (s, 6H), 3,810 (s, 3H), 3,892 (s, 3H), 4,012 (m, 1H), 6,658 (s, 2H), 6,996 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,133 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,350 (s, 1H), 7,923 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 442,1978, gef. - 442,1973
    • Beispiel 12 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-lysinamid-dihydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Boc-L-lysinamid
  • 1000 mg (2,65 mMol) (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-hydrochlorid und 1462 mg Boc&sub2;-L-LysOSu wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 0,8 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 60ºC umgesetzt. Sodann wurden 600 mg HOBt zugegeben. Nach Zugabe von 1300 mg eines BOP-Reagenz wurde das Gemisch weitere 21 Stunden bei 60ºC umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Wasser und eine geringe Menge an Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Dichlormethan) gereinigt und anschließend eingedampft. Man erhielt 1170 mg (1,74 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 66%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,438 (s, 9H), 1,450 (s, 9H), 1,4-1,5 (br, 4H), 1,7 (br, 1H), 1,9 (br, 1H), 3,1 (br, 2H), 3,756 (s, 6H), 3,852 (s, 3H), 3,874 (s, 3H), 4,2 (br, 1H), 4,7 (br, 1H), 5,2 (br, 1H), 6,604 (s, 2H), 6,685 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,884 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,231 (s, 1H), 8,348 (br, 1H)
  • FAB-Massenspektrum: 668 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-lysinamid-dihydrochlorid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-Boc-L-lysinamid (1100 mg, 1,64 mMol) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. 5 ml einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoffsäure und Dioxan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60ºC umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Ether zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert. Das erhaltene Pulver wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (ODS, Gemisch aus Wasser und Acetonitril im Verhältnis von 95 : 5 bis 85 : 15) gereinigt und in einer geringen Menge an Methanol gelöst. Ein Gemisch aus Acetonitril und Essigsäureethylester wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 300 mg (0,554 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 34%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,756 (s, 6H), 3,811 (s, 3H), 3,896 (s, 3H), 4,131 (t, J = 6,3), 6,667 (s, 2H), 7,010 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,164 (d-d, J = 2,3 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,361 (s, 1H), 7,834 (d, J = 2,3 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 469,2451, gef. - 469,2454
    • Beispiel 13 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-serinamid-hydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Fmoc-L-serinamid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-hydrochlorid (1007 mg, 2,65 mMol), 1105 mg Fmoc-L-Ser(OtBu)OH, 1370 mg eines BOP-Reagenz und 618 mg HOBt · H&sub2;O wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 0,8 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 42 Stunden bei 60ºC umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Wasser und eine geringe Menge an Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis von 2 : 3) gereinigt und anschließend eingedampft. Man erhielt 1486 mg (2,14 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 81%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,241 (s, 9H), 3,243 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,760 (s, 6H), 3,832 (s, 3H), 3,874 (s, 3H), 4,247 (m, 1H), 4,33 (br, 1H), 4,42 (m, 2H), 5,8 (br, 1H), 6, 617 (s, 2H), 6,704 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,904 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,252 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,407 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,612 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,772 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,406 (d, J = 2,2 Hz), 9,0 (brs, 1H)
  • FAB-Massenspektrum: 705 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-serinamid-hydrochlorid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-Fmoc-L-serinamin (1430 mg, 2,07 mMol) wurden in 5 ml Chloroform und 2 ml Piperidin gelöst. Die Umsetzung wurde 1 Stunde durchgeführt. Das Produkt wurde anschließend unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Gemisch aus Essigsäureethylester und Dichlormethan im Verhältnis von 1 : 1) gereinigt. Das auf diese Weise gereinigte Produkt wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und anschließend in 10 ml einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoffsäure und Dioxan gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 70ºC umgesetzt. Sodann wurden 100 ml Ether zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde durch Mitteldruck- Flüssigchromatographie (ODS, Gemisch aus Wasser und Acetonitril im Verhältnis von 75 : 25) gereinigt und in der Wärme in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 5 : 1 gelöst. Man erhielt 460 mg (0,992 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 48%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 3,737 (s, 6H), 3,813 (s, 3H), 3,892 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,123 (d-d, J = 5,1 Hz, 6,3 Hz, 1H), 6,662 (s, 2H), 6,981 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,109 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,344 (s, 1H), 7,998 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 428,1822, gef. - 428,1806
    • Beispiel 14 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-aspartylamid-hydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Fmoc-L-aspartylamid
  • 900 mg (2,65 mMol) (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril, 1400 mg Fmoc-L-Asp(OBn), 1300 mg BOP-Reagenz und 660 mg HOBt · H&sub2;O wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 0,5 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde sodann 86 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. 100 ml Wasser und eine geringe Menge an Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Gemisch aus Essigsäureethylester und Dichlormethan im Verhältnis von 1 : 10) gereinigt und anschließend eingedampft. Man erhielt 1319 mg (1,80 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 68%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,76 (brd-d, 1H), 3,15 (brd, 1H), 3,747 (s, 9H), 3,869 (s, 3H), 4,231 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,457 (m, 2H), 4,72 (br, 1H), 5,133 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,206 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,607 (s, 2H), 6,662 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,896 (d-d, J = 2,1 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 4H), 7,342 (s, 1H), 7,58 (brd, 2H), 7,762 (d-d, J = 2,5 Hz, 7,3 Hz, 2H), 8,327 (d, J = 2,1 Hz), 8,7 (brs, 1H)
  • FAB-Massenspektrum: 767 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-aspartylamid-hydrochlorid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-Fmoc-L-aspartylamin (1210 mg, 1,65 mMol) wurde in 30 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml einer wäßrigen 2 M Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt und sodann mit 100 ml Ether versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Dieser Niederschlag wurde erneut in 30 ml Dioxan gelöst und mit 0,5 ml einer wäßrigen Lösung von 2 M Natriumhydroxid und 1,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wurden 100 ml Ether zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Das auf diese Weise abfiltrierte Produkt wurde in kleinen Portionen durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (ODS, Gemisch aus Wasser, Methanol und 12 N Chlorwasserstoffsäure im Verhältnis von 75 : 25 : 0,3) gereinigt. Die Fraktion mit einer Reinheit von 90% oder mehr wurde eingedampft und in 200 ml eines Gemisches aus 2 M Chlorwasserstoffsäure und Methanol im Verhältnis von 10 : 1 gelöst. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen 2 M NaOH-Lösung neutralisiert und 40 Minuten stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Das auf diese Weise abfiltrierte Produkt wurde in einer geringen Menge an Methanol mit einem Gehalt an 0,3 ml einer Lösung von 4 N Salzsäure und Dioxan gelöst. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration gewonnen. Man erhielt 292 mg (0,594 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 36%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 3,08 (m, 2H), 3,752 (s, 6H), 3,812 (s, 3H), 3,868 (s, 3H), 4,256 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,646 (s, 2H), 6,948 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,086 (d-d, J = 2,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,330 (s, 1H), 7,821 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 456,1771, gef. - 456, 1775
    • Beispiel 15 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-glutanylamid-hydrochlorid Stufe 1 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-Fmoc-L-glutamyl(OBn)amid-hydrochlorid
  • 900 mg (2,65 mMol) (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril, 1500 mg Fmoc-L-Glu(OBn), 1300 mg eines BOP-Reagenz und 643 mg HOBt · H&sub2;O wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 0,5 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 64 Stunden bei Raum temperatur umgesetzt. 100 ml Wasser und eine geringe Menge Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Dichlormethan) gereinigt und anschließend eingedampft. Man erhielt 1950 mg (2,55 mMol) des Endprodukts in einer Ausbeute von 97%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,9-2,1 (brm, 1H), 2,1-2,3 (brm, 1H), 2,4-2,7 (brm, 2H), 3,745 (s, 6H), 3,788 (s, 3H), 3,868 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,207 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,408 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,137 (s, 2H), 5,6-5,7 (brs, 1H), 6,603 (s, 2H), 6,675 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,899 (d-d, J = 2,0 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 108), 7,577 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,754 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,320 (m, 2H)
  • FAB-Massenspektrum: 781 (M&spplus;)
    • Stufe 2 Herstellung von (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-ennitril-L-glutamylamid-hydrochlorid
  • (E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2- ennitril-Fmoc-L-glutamyl(OBn)amin (1940 mg, 2,55 mMol) wurde in 50 ml Dioxan gelöst und mit 3,7 ml einer wäßrigen 2 M Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt und sodann mit 100 ml Ether versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Dieser Niederschlag wurde erneut in 30 ml Dioxan gelöst und sodann mit 0,5 ml 2 M Natriumhydroxid und 1,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 20 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wurde in 250 ml Ether gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Das auf diese Weise abfiltrierte Produkt wurde in kleinen Portionen durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (ODS, Gemisch aus Wasser, Acetonitril und 12 N Chlorwasserstoffsäure im Verhältnis von 75 : 25 : 0,3) gereinigt. Das auf diese Weise gereinigte Produkt wurde eingeengt, ohne daß es bis zur Trockne gebracht wurde. Nachdem die Menge der Lösung etwa 50 ml erreicht hatte, wurde die Lösung zu einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Ether im Verhältnis von 1 : 1 gegeben und ausgefällt. Nach Verwerfen des Überstands wurde der Rückstand mit 110 ml Acetonitril und 350 ml Ether in der angegebenen Reihenfolge versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 436 mg (0,838 mMol) in einer Ausbeute von 33%.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 2,120 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,468 (m, 2H), 3,735 (s, 6H), 3,808 (s, 3H), 3,888 (s, 3H), 4,131 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,658 (s, 2H), 6,995 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,143 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,349 (s, 1H), 7,861 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
  • hochauflösendes Massenspektrum, ber. - 470,1927, gef. - 470,1914
    • Beispiel 16 Bewertung der Zytotoxizität
  • Mäuse-P388-Leukämiezellen wurden als Krebszellen verwendet. Ein RPMI-1640-Medium mit einem Gehalt an 5 uM 2-Mercaptoethanol und 10% fötalem Kälberserum wurde bei der Inkubation verwendet. Die vorerwähnten Zellen wurden auf eine Mikroplatte mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 1 · 10&sup4; Zellen/50 ul/Vertiefung überimpft. Eine wäßrige Lösung einer Testverbindung (4 ug/ml) wurde in einer Menge von 25 ul/Vertiefung zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage bei 37ºC inkubiert. Anschließend wurde die Anzahl der lebenden Zellen durch das MTT-Verfahren ausgezählt. Eine Dosis- Wirkungs-Kurve wurde aufgestellt. Eine das Wachstum um 50% hemmende Konzentration (IC&sub5;&sub0;) der Testverbindung wurde aus der Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet. Die IC&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. In der Tabelle sind ferner die minimalen Dosen angegeben, die unmittelbar nach der Injektion den akuten Tod bewirken.
    • Beispiel 17 Test der pharmazeutischen Wirkung bei Mäusen
  • Colon 26, das in Mäusen subkutan kloniert worden war, wurde mit einer Schere ausgeschnitten und mittels eines Trokars subkutan Mäusen implantiert. 1 Woche später wurden die Tumoren unter Verwendung eines Zirkels vermessen. Die Volumina der Tumoren wurden berechnet. Die Mäuse wurden in Gruppen eingeteilt (jede Gruppe bestand aus 3 Mäusen). Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und mit 5% Tween 80/Kochsalzlösung verdünnt. 0,2 ml der Lösung wurden intravenös jeweils 1 mal am Tag 7, am Tag 11 und am Tag 15 nach der Implantation injiziert. Am Tag 21 nach der Implantation wurden die Volumina der Tumoren gemessen. Das Tumorvolumen und die Hemmrate (I. R.) des Tumorwachstums wurden gemäß den folgenden Ausdrücken berechnet:
  • Tumorvolumen = (kurzer Durchmesser)² · (langer Durchmesser)/2
  • I.R.(%) = 1 - (durchschnittliches Tumorvolumen der mit dem Mittel behandelten Gruppe)/(durchschnittliches Tumorvolumen der Kontrollgruppe) · 100
  • a) intravenöse Verabreichung einmal täglich an den Tagen 7, 11 und 15 b) minimale Dosis, die unmittelbar nach der Injektion zum Tod führt.
  • a) intravenöse Verabreichung einmal täglich an den Tagen 7, 11 und 15
  • b) minimale Dosis, die unmittelbar nach der Injektion zum Tod führt.
  • a) intravenöse Verabreichung einmal täglich an den Tagen 7, 11 und 15 b) minimale Dosis, die unmittelbar nach der Injektion zum Tod führt.
  • a) intravenöse Verabreichung einmal täglich an den Tagen 7, 11 und 15
  • b) minimale Dosis, die unmittelbar nach der Injektion zum Tod führt.

Claims (10)

1. Stilbenderivat der Formel (1)
worin X ein Wasserstoffatom oder eine Nitrilgruppe bedeutet und Y eine Aminosäureacylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Stilbenderivat oder Salz nach Anspruch 1, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Stilbenderivat oder Salz nach Anspruch 1, worin X eine Nitrilgruppe bedeutet.
4. Stilbenderivat oder Salz nach Anspruch 1 oder 2, worin Y L-α- Aminosäureacyl bedeutet.
5. Stilbenderivat oder Salz nach Anspruch 4, worin Y Threonin bedeutet.
6. Stilbenderivat oder Salz nach Anspruch 4, worin Y Serin bedeutet.
7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur pharmazeutischen Verwendung.
8. Karzinostatische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und ein pharmazeutisch verträgliches Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Karzinostatikums.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1, umfassend die Acylierung der Aminogruppe einer Verbindung der nachstehenden Formeln (2) oder (6) mit einer Aminosäure:
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