[go: up one dir, main page]

DE69602087T2 - 1-aryl-2-acylamino-ethan-verbindungen und ihre verwendung als neurokinin- insbesondere als neurokinin-1-antagonisten - Google Patents

1-aryl-2-acylamino-ethan-verbindungen und ihre verwendung als neurokinin- insbesondere als neurokinin-1-antagonisten

Info

Publication number
DE69602087T2
DE69602087T2 DE69602087T DE69602087T DE69602087T2 DE 69602087 T2 DE69602087 T2 DE 69602087T2 DE 69602087 T DE69602087 T DE 69602087T DE 69602087 T DE69602087 T DE 69602087T DE 69602087 T2 DE69602087 T2 DE 69602087T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lower alkyl
unsubstituted
substituted
methyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69602087T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69602087D1 (de
Inventor
Yves Auberson
Claudia Betschart
Marc Gerspacher
Robert Mah
Silvio Ofner
Silvio Roggo
Walter Schilling
Siem Veenstra
Andreas Von Sprecher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of DE69602087D1 publication Critical patent/DE69602087D1/de
Publication of DE69602087T2 publication Critical patent/DE69602087T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
  • worin
  • R&sub1; Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
  • R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl-niederalkyl bedeutet;
  • R&sub3; Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
  • R&sub4; Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
  • X für C&sub1;-C&sub7;-Alkylen, C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen oder C&sub4;-C&sub7; Alkandienylen steht, und
  • Am für eine Aminogruppe steht, die unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist, wobei unter einer disubstituierten Aminogruppe auch solche Aminogruppen zu verstehen sind, bei denen der Aminostickstoff in einen Ring eingebunden ist,
  • und Salze davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.
  • Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben im Rahmen der vorliegenden Anmeldung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:
  • Wie schon erwähnt, sind unter einer disubstituierten Aminogruppe Am auch solche Aminogruppen zu verstehen, bei denen der Aminostickstoff in einen Ring eingebunden ist. Bei diesem Ring kann es sich z. B. um einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Ring handeln. Ein solcher Ring enthält - einschliesslich des Aminostickstoffs - vorzugsweise 3-8 Ringglieder. Er kann - ausser dem Aminostickstoff - noch weitere Heteroatome enthalten, z. B. Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, und ist unsubstituiert oder substituiert.
  • Am ist insbesondere eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; steht für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aza-, Oxa- oder Thiacycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl, Aryl, teilweise hydriertes Heteroaryl, Heteroaryl oder (unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl-, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkenyl-, Aryl- oder Heteroaryl)-sulfonyl, und R&sub6; steht für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl, oder
  • -falls die Reste R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Aminostickstoff einen Ring bilden -, kann Am auch für einen über ein Ringstickstoffatom gebundenen Aza-(Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, teilweise hydrierter Heteroaryl oder Heteroaryl)-rest stehen, der zusätzlich zum Aminostickstoff auch weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthalten kann und der unsubstituiert oder substituiert ist.
  • Das Präfix "Nieder" bezeichnet einen Rest bis und mit 7 und insbesondere bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.
  • Niederalkyl ist z. B. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, vorzugsweise Ethyl oder Methyl.
  • Unter substituiertem Niederalkyl ist Niederalkyl zu verstehen, das durch 1 oder mehrere, insbesondere 1-3, beliebige Substituenten substituiert ist. Als Substituenten sind beispielhaft zu nennen: Aryl, partiell hydriertes Heteroaryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, (Aza-, Oxa- oder Thia-)cycloalkyl, Benzo(aza, oxa oder thia)cycloalkyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyl und Benzoyl.
  • Unter substituiertem Niederalkenyl ist Niederalkenyl zu verstehen, das durch 1 oder mehrere, insbesondere 1, beliebige Substituenten substituiert ist. Als Substituenten sind beispielhaft zu nennen: Aryl, Heteroaryl, Carboxy und Niederalkoxycarbonyl.
  • Unter substituiertem Niederalkinyl ist Niederalkinyl zu verstehen, das durch 1 oder mehrere, insbesondere 1, beliebige Substituenten substituiert ist. Als Substituenten sind beispielhaft zu nennen: Aryl, Heteroaryl, Carboxy und Niederalkoxycarbonyl.
  • Halogen ist z. B. Chlor, Brom oder Fluor, kann aber auch Iod bedeuten.
  • Acyl steht beispielweise für Niederalkanoyl, substituiertes Niederalkanoyl, beispielsweise Halogenniederalkanoyl, Arylcarbonyl, Arylniederalkanoyl, Heteroarylcarbonyl oder Heteroarylniederalkanoyl. Insbesondere steht Acyl für Niederalkanoyl.
  • Niederalkanoyl ist z. B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, kann aber auch z. B. Formyl bedeuten.
  • Carbamoyl steht für -CONH&sub2;, Oxo steht für eine Gruppe =O.
  • Aryl ist z. B. Phenyl oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert oder substituiert ist, z. B. wie nachstehend für Phenyl angegeben. Aryl ist bevorzugt Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, insbesondere 1 bis 3, Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, (Hydroxy oder Niederalkanoyloxy)- niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, (Amino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl)-niederalkyl, (Imidazolyl oder Pyridyl)-niederalkyl, Mercapto-niederalkyl, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Carboxy niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl, Niederalkylcarbamoyl-niederalkyl, Diniederalkylcarbamoyl-niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl, (Hydroxy oder Niederalkyl)-cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxy, Phenylniederalkoxy, Carboxy-niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl-niederalkoxy, Carbamoylniederalkoxy, Niederalkylcarbamoyl-niederalkoxy, Diniederalkylcarbamoyl-niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino,
  • Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Mercapto, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), Carboxy-niederalkylthio, Niederalkoxycarbonyl-niederalkylthio, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Niederalkanoyl, Halogen-niederalkanoyl, und Benzoyl substituiert ist. Die in der vorstehenden Liste von Phenylsubstituenten enthaltenen Phenyl- und Benzoylgruppen sind vorzugsweise unsubstituiert, können aber ihrerseits ebenfalls substituiert sein, z. B. durch 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy. Die in der vorstehenden Liste von Phenylsubstituenten enthaltenen Piperazinylgruppen sind vorzugsweise unsubstituiert, können aber ihrerseits ebenfalls substituiert sein, z. B. am Stickstoff durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Phenyl oder Niederalkanoyl.
  • Insbesondere steht Aryl für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy.
  • Heteroaryl steht z. B. für einen 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder für einen Bicyclus, der aus einem 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen aromatischen Heterocyclus und einem annellierten Benzolring aufgebaut ist, und bedeutet z. B. Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl. Heteroarylreste sind unsubstituiert oder substituiert, z. B. durch einen oder mehrere, insbesondere 1-3, Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogen-niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl und Cyano.
  • Partiell hydriertes Heteroaryl ist beispielsweise ein oben definierter Heteroarylrest, der zumindest eine hydrierte Doppelbindung enthält. Es steht beispielsweise für Dihydropyrrolyl, Dihydropyrazolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydrothienyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydropyridyl oder Dihydropyrimidinyl. Ein partiell hydrierter Heteroarylrest kann unsubstituiert oder substituiert sein durch beispielsweise 1 bis 5, speziell 1 bis 3 Reste, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Phenyl, (Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy)phenyl und -oxo.
  • C&sub1;-C&sub7;-Alkylen ist beispielweise unverzweigtes C&sub1;-C&sub7;-Alkylen, z. B. 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen; es kann aber auch verzweigt sein, z. B. 1,1-Ethylen, 1,2-Propylen, oder 1,2- oder 1,3-Butylen. Insbesondere steht C&sub1;-C&sub7;-Alkylen für 1,2-Ethylen oder 1,3-Propylen oder 1,2-Propylen.
  • C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen ist beispielweise unverzweigtes C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen, z. B. 1,2-Ethenylen, 1,3- Propenylen oder 1,4-Butenylen; es kann aber auch verzweigt sein, z. B. 1,2-Propenylen oder 1,3-Butenylen. Insbesondere steht C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen für 1,2-Ethenylen oder 1,2-Propenylen und insbesondere 1,2-Ethenylen.
  • C&sub4;-C&sub7;-Alkandienylen ist vorzugsweise unverzweigtes C&sub4;-C&sub7;-Alkandienylen, z. B. 1,4- Butadienylen oder 1,5-Pentadienylen; es kann aber auch verzweigt sein, z. B. 1,4- Pentadienylen. Insbesondere steht C&sub4;-C&sub7;-Alkandienylen für 1,4-Butadienylen.
  • Halogen-niederalkyl ist z. B. Halogenmethyl, etwa Chlormethyl, oder z. B. Trifluormethyl. Insbesondere steht Halogen-niederalkyl für Trifluormethyl.
  • Halogen-niederalkanoyl ist z. B. Trifluoracetyl.
  • Niederalkenyl ist z. B. Ethenyl (= Vinyl), Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methylallyl oder 3-Butenyl.
  • Niederalkinyl ist z. B. Ethinyl, Propargyl oder 2-Butinyl.
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl und C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl jedes als Bedeutung von R&sub5; oder R&sub5; sind vorzugsweise über einen sp³-Kohlenstoff an den Amidstickstoff gebunden und stehen dann beispielsweise jeweils für Allyl, 2-Methylallyl oder Propargyl.
  • Cycloalkyl enthält beispielsweise 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. "C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl" usw. steht für einen Cycloalkylrest mit der angegebenen Anzahl an Ringkohlenstoffatomen. Cycloalkyl ist vorzugsweise unsubstituiert kann aber substituiert sein, beispielsweise mit den oben für Niederalkyl angegebenen Substituenten, oder spezieller mit einem oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy.
  • (Aza, Oxa oder Thia)-Cycloalkyl kann beispielsweise ein oder zwei, insbesondere ein Ringheteroatom aufweisen. Es enthält beispielsweise 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Ringatome einschließlich der Heteroatome. (Aza, Oxa oder Thia)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, ist beispielsweise Pyrrolidin-(2 oder 3)-yl, Tetrahydrofuran-(2 oder 3-yl), Tetrahydrothien-(2 oder 3)-yl, Piperidin-(2,3 oder 4)-yl, 1- Phenyl-niederalkyl-4-niederalkoxycarbonylpiperidin-4-yl, Morpholin-(2 oder 3)-yl, Thiomorpholin-(2 oder 3)-yl, Piperazin-2-yl, Azacycloheptan-2-on-3-yl, Tetrahydrofuran-2-on-3-yl oder Tetrahydrothien-2-on-3-yl, (= Thiolan-2-on-3-yl). Insbesondere steht (Aza, Oxa oder Thia)-Cycloalkyl für Azacycloheptan-2-on-3-yl (= Hexahydroazepin-2- on-3-yl).
  • Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl steht beispielsweise für einen (Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkylrest, wie er oben definiert ist, der zusätzlich beispielsweise ein oder zwei, vorzugsweise einen annellierten (= fusionierten) Benzolring enthält, der wiederum unsubstituiert oder substituiert sein kann, wie dies beispielsweise oben für die Arylreste gezeigt ist. Insbesondere steht Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl für 1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl.
  • Azacycloalkan-1-yl steht beispielsweise für Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Hexahydro-1H-azepino (siebengliedriger Ring) oder Azocano (achtgliedriger Ring).
  • Azacycloalkan-1-yl, das mit Spiroindolon substituiert ist, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist, ist beispielsweise 1-Methylspiro(indol-2-on-3.4'- piperidino).
  • Ein über ein Ringstickstoffatom gebundener Aza-(cycloalkyl, cycloalkenyl oder cycloalkinyl)- rest ist insbesondere Azacycloalkan-1-yl (s. o.) oder Azacycloalken-1-yl, z. B. 2,5-Dihydro- 1H-pyrrol-1-yl, kann aber auch Azacycloalkin-1-yl bedeuten.
  • Diazacycloalkan-1-yl steht beispielsweise für Piperazino.
  • Azaheteroaryl-1-yl ist z. B. Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol-1-yl, Triazol-1-yl, Tetrazol-1-yl, Indol-1-yl, Benzimidazol-1-yl oder Benzotriazol-1-yl.
  • Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze. Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe, z. B. Amino, können z. B. Säureadditionssalze mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate oder Phosphate, Salze mit geeigneten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, z. B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfaminate (Cyclamate), oder Salze mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder gesättigte oder ungesättigten oder hydroxylierten aliphatischen Dicarbonsäuren, z. B. Acetate, Oxalate, Malonate, Maleinate, Fumarate, Maleate, Tartrate oder Citronate, bilden.
  • Sofern die Verbindungen der Formel I eine saure Gruppe enthalten, sind auch entsprechende Salze mit Basen möglich, z. B. entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Uebergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie cyclischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, wie Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylaminen, Hydroxyniederalkyl-niederalkyl- aminen oder Polyhydroxyniederalkylaminen. Cyclische Amine sind z. B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Als Mononiederalkylamine kommen beispielsweise Ethyl- und t- Butylamin, als Diniederalkylamine beispielsweise Diethyl- und Diisopropylamin und als Triniederalkylamine beispielsweise Trimethyl- und Triethylamin in Betracht. Entsprechende Hydroxyniederalkylamine sind z. B. Mono-, Di- und Triethanolamin; Hydroxyniederalkylniederalkyl-amine sind z. B. N,N-Dimethylamino- und N,N-Diethylamino-ethanol.
  • Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe, z. B. Carboxy, und einer basischen Gruppe, z. B. Amino, können z. B. auch in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form vorliegen, oder es kann ein Teil des Moleküls als inneres Salz, und ein anderer Teil als normales Salz vorliegen. Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I - einschliesslich ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, die im folgenden jeweils mit eingeschlossen sind - haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie als Neurokinin 1-Antagonisten (NK1-Antagonisten) und sind daher in der Lage, Krankheitserscheinungen zu verhindern, die u. a. durch Ausschüttung von Substanz P und Neurokinin A [= NKA] ausgelöst werden.
  • Die Atemwege sind mit sensorischen Nerven ausgestattet, die eine Reihe von Neuropeptiden enthalten, insbesondere Tachykinine und CGRP (= Calcitonin gene-related peptide). Die Aktivierung der sensorischen Nerven führt zu einer lokalen Freisetzung von Neuropeptiden innerhalb der Lunge. Ausgeschüttet werden vor allem Substanz P und Neurokinin A, die eine akute entzündliche Reaktion auslösen, die als "neurogenic inflammation" bezeichnet wird. Diese entzündliche Reaktion läuft hauptsächlich via NK1- Rezeptor Aktivierung ab und umfasst insbesondere Vasodilatation, mikrovaskuläre Lecke, Rekrutierung von inflammatorischen Leukozyten und übermässige Schleim- Absonderungen, aber auch Bronchokonstriktion [hauptsächlich via Aktivierung des Neurokinin 2-Rezeptors (NK2-Rezeptors)]. Diese Tachykinin-Effekte sind typische Merkmale von Asthma.
  • Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Formel I beruht insbesondere auf der Antagonisierung des NK1-Rezeptors - bei einigen Verbindungen der Formel I zusätzlich auch auf der Antagonisierung des NK2-Rezeptors. Die Verbindungen der Formel I sind also in der Lage, die "neurogenic inflammation" sowie die Tachykinin-induzierte Bronchokonstriktion zu hemmen.
  • Die vorteilhaften Wirkungen der Verbindungen der Formel I lassen sich durch verschiedene in vitro oder in vivo Testmethoden nachweisen. So hemmen sie z. B. in vitro den durch [Beta-Ala8]NKA(4-10) induzierten Ca²&spplus;-Einstrom in Eierstockzellen von "transfected chinese hamsters", die rekombinante, humane Neurokinin 2-Rezeptoren exprimieren, mit 1C50- Werten von ca. 1 uM. Ferner sind sie z. B. in vivo im NK1-Bronchospasmustest am Meerschweinchen mit ED50-Werten von ca. 0.05-1 mg/kg p. o. wirksam, wobei die Testsubstanzen 2, 4 oder 24 Stunden vor der intravenösen Gabe von 3.0 ug/kg [Sar9,Met(O2)11]-Substanz P [= SarSP] verabreicht werden. Durch den "Challenge" mit SarSP wird beim Meerschweinchen eine Erhöhung des intratrachealen Drucks induziert. Des weiteren sind einige der Verbindungen der Formel I auch im in vivo NK2-Bronchospasmustest am Meerschweinchen mit ED50-Werten von ca. 1 mg/kg p. o. wirksam. Hier wird die Erhöhung des intratrachealen Drucks durch die intravenöse Gabe von 0.8 ug/kg [Beta- Ala8]NKA(4-10) induziert, wobei die Testsubstanzen z. B. 2 Stunden vor dem "Challenge" verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (wirken insbesondere als Antagonisten der NK1-Rezeptoren. Die Wirkung auf diese Klasse von Rezeptoren, ihre Wirkung auf verwandte Rezeptorensysteme, z. B. NK2, sowie andere Wirkungen, die keinen Bezug zu den NK- Rezeptoren haben, machen die Verbindungen der Formel I therapeutisch nützlich bei der Vorbeugung, der Behandlung oder der Diagnose einer Anzahl von Krankheiten, zum Beispiel: Krankheiten der oberen und unteren Atemwege, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, nicht-allergisches Asthma, allergische Ueberempfindlichkeiten und Hypersekretionszustände wie chronische Bronchitis und cystische Fibrose; Lungenfibrose unterschiedlicher Aetiologie; Krankheiten des Lungen- und Bronchial-Kreislaufes, wie Lungen-Bluthochdruck, Angiogenese, Metastasen; Krankheiten des Magen-Darmtraktes, wie Morbus Crohn, Morbus Hirsprung, Diarrhö, Malabsorptionszustände, Entzündungszustände; bei affektiven, traumatischen oder entzündlichen Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems wie Depressionen, Angstzuständen, Migräne und anderen Formen von kranialen Schmerzen, Schlaganfällen, Emesis; Krankheiten der Blutgefässe, wie der kranialen Gefässe; Krankheiten, welche die Mikrozirkulation in diversen Geweben wie Haut und Augen betreffen; Krankheiten des Immun- und des Retikulohistiozytären Systems wie in Milz- und lymphatischen Geweben; Schmerzzustände und andere Krankheiten, bei denen die Wirkung von Neurokininen, Tachykininen oder anderen verwandten Substanzen an der Pathogenese, Pathologie und Aetiologie beteiligt sind.
  • Wie schon erwähnt, wirken die Verbindungen der Formel I ferner als Substanz P- Antagonisten. Substanz P spielt eine wesentliche Rolle bei verschiedenen Erkrankungen, beispielsweise bei Schmerzzuständen, bei Migräne und bei einigen Störungen des Zentralnervensystems, wie bei Angstzuständen, Emesis, Schizophrenie und Depressionen sowie bei bestimmten motorischen Störungen, wie bei morbus Parkinson, aber auch bei entzündlichen Erkrankungen, wie bei rheumatoider Arthritis, Iritis und Konjunktivitis, bei Erkrankungen der Atmungsorgane, wie bei Asthma und chronischer Bronchitis, bei Erkrankungen des Gastrointesti nalsystems, wie bei ulcerativer Colitis und morbus Crohn, und bei Hypertension.
  • Die Substanz-P-antagonisierenden Effekte können z. B. wie folgt nachgewiesen werden. In vitro wird z. B. die Bindung von ³H-Substanz-P an der Rinder-Retina im Radiorezeptor Assay nach H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199 mit IC&sub5;&sub0;-Werten ab etwa 1 nM gehemmt.
  • Durch i.c.v.-Verabreichung von Substanz-P-methylester bei Wüstenspringmäusen (gerbil) wird eine Verhaltensänderung hervorgerufen. Dieser Effekt kann nach peroraler Verabreichung von Verbindungen der Formel I in vivo gehemmt werden. Als Testmethodik wird das Verfahren von A. Vassout et al. verwendet, welches am Kongress "Substanz P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology" in Worchester, Mass., 1990 vorgestellt wurde. Dabei werden ED&sub5;&sub0;-Werte von etwa 1-5 mg/kg p. o. ermittelt. Damit ergibt sich die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I für die Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
  • Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub1; für Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und Nitro ausgewählt sind;
  • R&sub2; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl steht, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl. Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und Indolyl jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • R&sub4; für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • X für C&sub1;-C&sub7;-Alkylen, C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen oder C&sub4;-C&sub7;-Alkandienylen steht; und
  • Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist,
  • worin R&sub5; steht für
  • einen Arylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl und der unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylcarbamoyl und (Phenyl oder Pyridyl)-niederalkylcarbamoyl, worin die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiert ist;
  • Arylniederalkyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest 1% definiert ist, und das im Niederalkylteil unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
  • einen Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl. Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei dieser Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl und Oxo;
  • Heteroarylniederalkyl, worin die Heteroarylgruppe wie ein Heteroarylrest R&sub5; definiert ist;
  • einen teilweise hydrierten Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Dihydropyrrolyl, Dihydropyrazolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydrothienyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydropyridyl und Dihydropyrimidinyl, wobei dieser teilweise hydrierte Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl und Oxo;
  • teilweise hydriertes Heteroarylniederalkyl, worin die teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie ein teilweiser hydrierter Heteroarylrest R&sub5; definiert ist;
  • Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyl und Benzyl;
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • Cycloalkylniederalkyl, worin die Cycloalkylgruppe wie Cycloalkyl R&sub5; definiert ist;
  • (Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)- phenylniederalkyl, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl, das im cycloaliphatischen Ring unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist und das im Benzoring unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist;
  • Niederalkylsulfonyl;
  • Arylsulfonyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist;
  • Arylniederalkylsulfonyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist;
  • Niederalkenylsulfonyl,
  • Arylniederalkenylsulfonyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist;
  • Pyridylsulfonyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenylniederalkoxy, Phenyloxy oder (Niederalkyl-, Trifluormethyl, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyloxy substituiert ist; und
  • worin R&sub6; steht für
  • Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, (Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl- oder Cyano)-niederalkyl, C&sub3;-C&sub7;- Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl, das im Phenylring unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist, oder Benzyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist;
  • oder worin -NR&sub5;R&sub6; eine cyclische Aminogruppe ist, die ausgewählt ist aus Azacycloalkan-1-yl, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Niederalkyl-(sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Phenylniederalkyl-(sulfinyl oder sulfonyl)- niederalkyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenylniederalkyl-(sufinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Phenyl-(sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl-(sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl und spiro-Indolon, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
  • Diazacycloalkan-1-yl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl, Pyrimidinyl, (Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Halogenphenyl-, Hydroxyphenyl- oder Niederalkoxyphenyl)-niederalkyl, (Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl- oder Cyano)-niederalkyl oder durch (Azacycloalkan- 1-yl)-carbonylniederalkyl;
  • Morpholino;
  • Thiomorpholino; und
  • Azaheteroaryl-1-yl, das ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol- 1-yl, Triazol-1-yl, Tetrazol-1-yl, Indol-1-yl, Benzimidazol-1-yl und Benzotriazol-1-yl, wobei dieser Azaheteroaryl-1-yl-rest unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkyloxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyl oder Halogen;
  • und Salze hiervon.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub1; für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • R&sub2; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl steht, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl. Naphthyl oder Indolyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und Indolyl jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • R&sub4; für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • X für C&sub1;-C&sub7;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen steht; und
  • Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist,
  • worin R&sub5; steht für
  • einen Arylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl und der unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl und Cyano;
  • Arylniederalkyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist, und das im Niederalkylteil unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
  • einem Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei dieser Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl und Cyano;
  • Heteroarylniederalkyl, worin die Heteroarylgruppe wie ein Heteroarylrest R&sub5; definiert ist;
  • Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyl und Benzoyl;
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • Cycloalkylniederalkyl, worin die Cycloalkylgruppe wie das Cycloalkyl R&sub5; definiert ist; (Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist; oder
  • Arylsulfonyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist; und
  • worin R&sub6; steht für
  • Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, (Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl- oder Cyano)-niederalkyl, C&sub3;-C&sub7;- Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl;
  • oder worin -NR&sub5;R&sub6; eine cyclische Aminogruppe ist, die ausgewählt ist aus
  • Azacycloalkan-1-yl, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl und (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl;
  • Diazocycloalkan-1-yl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl, (Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Halogenphenyl-, Hydroxyphenyl oder Niederalkoxyphenyl)- niederalkyl, (Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl- oder Cyano)-niederalkyl, oder durch (Azacycloalkan-1-yl)- carbonylniederalkyl;
  • Morpholino;
  • Thiomorpholino; und
  • Azaheteroaryl-1-yl, das ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol- 1-yl, Triazol-1-yl, Tetrazol-1-yl, Indol-1-yl, Benzimidazol-1-yl und Benzotriazol-1-yl, wobei dieser Azaheteroaryl-1-yl-rest unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkyloxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyl oder Halogen;
  • und Salze hiervon.
  • Die Erfindung betrifft bevorzugter Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub1; für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und Nitro ausgewählt sind, oder worin R&sub1; für Pyridyl steht;
  • R&sub2; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
  • R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, wobei Phenyl und Naphthyl jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • R&sub4; für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • X für C&sub1;-C&sub4;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen steht; und
  • Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist;
  • worin R&sub5; steht für
  • einen Arylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl und der unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Diniederalkylamino, Morpholino, Nitro und Niederalkoxycarbonyl;
  • Arylniederalkyl, worin Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl und Indolyl, wobei dieses Arylniederalkyl im Arylteil unsubstituiert oder durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Amino, und im Niederalkylteil unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
  • einem Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl und Indolyl, wobei dieser Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen und Halogenniederalkanoyl;
  • Dihydropyrazolyl, das durch Oxo substituiert ist und das ferner unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl und Phenyl;
  • Heteroarylniederalkyl, worin das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl und Indolyl;
  • Benzopyranonniederalkyl;
  • Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Cyano, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist;
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl;
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl;
  • Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
  • Cycloalkylniederalkyl, das im Cycloalkylteil unsubstituiert oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • (Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo, Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist;
  • Niederalkylsulfonyl;
  • Phenylniederalkylsulfonyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • Niederalkenylsulfonyl, das unsubstituiert oder durch Phenyl oder Halogenphenyl substituiert ist;
  • Phenylsulfonyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, N- Niederalkyl-N-phenylniederalkylcarbamoyl, (Phenyl- oder Niederalkoxyphenyl)-niederalkylcarbamoyl oder Pyridylniederalkylcarbamoyl; oder
  • Pyridylsulfonyl, das unsubstituiert oder durch Phenyloxy substituiert ist; und
  • worin R&sub6; steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl oder C&sub3;- C&sub7;-Alkenyl;
  • oder worin -NR&sub5;R&sub6; eine cyclische Aminogruppe ist, die ausgewählt ist aus
  • Piperidino, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkanoylamino, Phenyl, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Carbamoyl, Phenylsulfinylniederalkyl oder spiro-Indolon, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
  • Azocano;
  • Aziridino, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
  • Piperazino, das unsubstituiert oder durch Phenyl, Niederalkoxyphenyl, Pyrimidinyl, Halogenphenylniederalkyl oder (Azacycloalkan-1-yl)-carbonylniederalkyl substituiert ist;
  • Morpholino;
  • Indol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder Phenylniederalkyloxy substituiert ist;
  • Benzimidazol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkylthio oder Cyanoniederalkyl substituiert ist;
  • Imidazol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
  • 1,2,4-Triazol-1-yl; und
  • Benzotriazol-1-yl;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Die Erfindung betrifft am bevorzugtesten Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub1; für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • R&sub2; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
  • R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, wobei Phenyl und Naphthyl jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • R&sub4; für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • X für C&sub1;-C&sub4;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen steht; und
  • Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist;
  • worin R&sub5; steht für
  • einen Arylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl und der unsubstituiert oder durch ein bis drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Diniederalkylamino, Morpholino, Nitro und Niederalkoxycarbonyl;
  • Arylniederalkyl, worin Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl und Indolyl, wobei dieses Arylniederalkyl im Arylteil unsubstituiert oder durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Niederalkoxy und Halogen und im Niederalkylteil unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
  • einen Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl und Indolyl, wobei dieser Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen und Halogenniederalkanoyl;
  • Heteroarylniederalkyl, worin dieser Heteroarylrest ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl und Indolyl;
  • Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Hydroxy oder Benzoyl substituiert ist;
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl;
  • C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl;
  • Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
  • Cycloalkylniederalkyl, das im Cycloalkylteil unsubstituiert oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
  • (Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist; oder
  • (Phenyl- oder Niederalkylphenyl)-sulfonyl; und
  • worin R&sub6; steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl oder C&sub3;- C&sub7;-Alkenyl;
  • oder worin -NR&sub5;R&sub6; eine cyclische Aminogruppe ist, die ausgewählt ist aus
  • Piperidino, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkanoylamino, Phenyl, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Diniederalkylamino und Hydroxy;
  • Azocano;
  • Aziridino, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
  • Piperazino, das unsubstituiert oder durch Phenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenylniederalkyl oder (Azacycloalkan-1-yl)-carbonylniederalkyl substituiert ist Morpholino;
  • Indol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder Phenylniederalkyloxy substituiert ist;
  • Benzimidazol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkylthio oder Cyanoniederalkyl substituiert ist;
  • Imidazol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
  • 1,2,4-Triazol-1-yl; und
  • Benzotriazol-1-yl;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für 3,5-Bistrifluormethylphenyl steht, R&sub2; Methyl ist, die Gruppe -CHR&sub3;R&sub4; für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, 1H-Indol-3-ylmethyl oder 1-Methylindol-3-ylmethyl steht, X für 1,2-Ethylen oder 1,2-Ethenylen steht und Am für eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; steht, worin R&sub5; für Pyridyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringatomen, (Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringatomen unter Einschluß der Heteroatome, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist, oder Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringatomen unter Einschluß der Heteroatome im heterocyclischen Ring, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist, steht und R&sub6; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl ist und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Jede der folgenden Untergruppen einer Gruppe der Verbindungen der Formel I sollte besonders erwähnt werden:
  • (a) Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für Phenyl steht, das an den Positionen 3 und 5 disubstituiert ist, (b) Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für 3,5-Bistrifluormethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl oder 3,5-Dihalogenphenyl steht, (c) Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für 3,5-Bistrifluormethylphenyl steht, (d) Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; für Nideralkyl steht, (e) Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; für Methyl steht, (f) Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -CHR&sub3;R&sub4; für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, 1H-Indol-3-ylmethyl oder 1-Methylindol-3-ylmethyl steht, (g) Verbindungen der Formel I, worin X für -CH=CH-, -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- steht, (h) Verbindungen der Formel I, worin X steht für -CH=CH-, -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;-CH(-CH&sub3;)- [worin CH(-CH&sub3;)-an -C(=O)-Am und -CH&sub2; an > CH in Formel I gebunden sind], -CH=C(-CH&sub3;)- [worin C(-CH&sub3;)- an -C(=O)-Am und -CH an > CH in Formel I gebunden sind] oder -(CH&sub2;)&sub3;-, (i) Verbindungen der Formel I, worin Am für eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; steht, worin R&sub5; steht für Pyridyl-niederalkyl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl, Azacycloheptan-2-on-3-yl (= Hexahydroazepin-2-on-3-yl), 1-Hydroxymethyl-2- methylpropyl oder 1-Hydroxymethyl-3-methylbutyl und R&sub6; wie in der Gruppe der Verbindungen der Formel I definiert ist, (j) Verbindungen der Formel I, worin Am für eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; steht, worin R&sub5; für Azacycloheptan-2-on-3-yl (= Hexahydroazepin-2-on-3-yl) oder Cyclohexyl steht und R&sub6; für Wasserstoff steht, (k) Verbindungen der Formel I, worin X für C&sub1;-C&sub4; Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen steht, (I) Verbindungen der Formel I, worin Am für eine nicht-cyclische Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; steht, worin R&sub5; für etwas anderes als Wasserstoff steht und R&sub6; wie in der Gruppe der Verbindungen der Formel I definiert ist.
  • Die Erfindung betrifft vor allem die in den Beispielen beschriebenen spezifischen Verbindungen und Salze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z. B. (A) eine Verbindung der Formel II
  • mit einer Carbonsäure R&sub1;-C(=O)-OH, oder einem reaktiven Derivat davon, N-acyliert, oder (B) eine Carbonsäure der Formel III,
  • oder ein reaktives Derivat davon, mit Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierten Amin kondensiert, oder
  • (C) - zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen oder C&sub4;- C&sub7;-Alkandienylen steht - als letzte Stufe die Doppelbindung bzw. eine der Doppelbindungen durch eine Wittig-Reaktion oder eine Variante davon, z. B. Wittig-Homer, aufbaut;
  • und, wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Mischung von Stereoisomeren, Diastereomeren oder Enantiomeren in die einzelnen Stereoisomeren, Diastereomeren bzw. Enantiomeren auftrennt.
  • In der folgenden näheren Beschreibung der Verfahren haben die Symbole R&sub1;-R&sub4;, X und Am jeweils die unter Formel I angegebene Bedeutung, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Verfahren (A): Die Umsetzung gemäss dem Verfahren (A) entspricht der an sich bekannten Acylierung von primären und sekundären Aminen bzw. der Bildung von (Hetero)arylcarbonsäureamiden aus den entsprechenden Carbonsäuren, oder Derivaten davon, und primären und sekundären Aminen. Als eine von zahlreichen Möglichkeiten sei die N- Acylierung der Verbindungen der Formel II mit einem Carbonsäurechlorid R&sub1;-COCl, z. B. in Gegenwart von Triethylamin und 4-Dimethylamino-pyridin (DMAP), erwähnt.
  • Die Verbindungen der Formel II, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkylen steht, werden z. B. wie folgt hergestellt: Man geht von einer Verbindung der Formel IV aus,
  • worin BOC für die Aminoschutzgruppe tert-Butyloxycarbonyl (-COO-tert-Butyl) steht, alk' für eine direkte Bindung oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylen steht und Alk Cl-CrAlkyl bedeutet. Es wird zunächst die Doppelbindung hydriert, dann der Alkylester zur Carbonsäure verseift, danach der Rest -N(-R&sub5;)-R&sub5; durch Umsetzung mit einem Amin HNR&sub5;R&sub6; eingeführt [Bildung von - C(=O)-N(-R&sub6;)-R&sub5;] und schliesslich die Schutzgruppe -BOC abgespalten.
  • Die Verbindungen der Formei IV sind z. B. erhältlich, indem man von einem alpha- Aminosäure-Derivat der Formel V
  • ausgeht (z. B. R&sub3;=H, R&sub4;=Phenyl, Phenylalanin), die freie Aminogruppe mit einer Schutzgruppe "Sch" [z. B. BOC durch Umsetzung mit (BOC)&sub2;O] schützt, gegebenenfalls z. B. durch N-Alkylierung die Gruppe R&sub2; einführt und den Carbonsäure-Rest verestert (vorzugsweise zum Niederalkylester, insbesondere Methylester). Gegebenenfalls kann die Einführung der Gruppe R&sub2; und die Veresterung des Carbonsäure-Restes auch in einem Schritt erfolgen, z. B. mit Methyliodid und Ag&sub2;O in DMF. Der Carbonsäure-ester wird zum entsprechenden Aldehyd Va
  • reduziert (z. B. mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -78ºC) und schliesslich in einer Wittig-Homer-Reaktion zur Verbindung der Formel IV umgesetzt. Dies kann z. B. durch Umsetzung mit einem Phosphonalkansäure-trialkylester der Formel (AlkO)&sub2;P(=O)-alk'- COOAlk geschehen.
  • Die Verbindungen der Formel II, worin X für C&sub1;-Alkylen (= -CH&sub2;-) werden z. B. wie folgt hergestellt: Man geht von einer Verbindung der Formel VI (s. u.) aus, verseift den Alkylester zur Carbonsäure und führt den Rest -N(-R&sub5;)-R&sub5; durch Umsetzung mit einem Amin HNR&sub5;R&sub6; ein [Bildung von -C(=O)-N(-R&sub6;)-R&sub5;].
  • Die Verbindungen der Formel II, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen steht, werden z. B. wie folgt hergestellt: Man geht von einer Verbindung der Formel IV aus, verseift den Alkylester zur Carbonsäure, führt den Rest -N(-R&sub6;)-R&sub5; durch Umsetzung mit einem Amin HNR&sub5;R&sub6; ein [Bildung von -C(=O)-N(-R&sub5;)-R&sub5;] und spaltet schliesslich die Schutzgruppe -BOC ab.
  • Verfahren (B): Die Umsetzung gemäss dem Verfahren (B) entspricht der an sich bekannten Bildung von Carbonsäureamiden aus den entsprechenden Carbonsäuren, oder Derivaten davon, und Ammoniak bzw. primären und sekundären Aminen. Aus der Fülle von Möglichkeiten seien die folgenden erwähnt: (1) die Umsetzung einer Carbonsäure der Formel III mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin HNR&sub5;R&sub6;, z. B. in Gegenwart von N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (EDC) und 4- Dimethylamino-pyridin (DMAP); (2) die Umsetzung der Carbonsäure der Formel III zunächst mit N-Hydroxysuccinimid und N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid in Gegenwart von DMAP zum entsprechenden N-Hydroxysuccinimidester und dann mit dem entsprechenden Amin HNR&sub5;R&sub6;; (3) die Umsetzung einer Carbonsäure der Formel III mit einem Amin HNR&sub5;R&sub6;, insbesondere einem Anilin, in Gegenwart von 1- Propanphosphonsäureanhydrid.
  • Die Verbindungen der Formel III, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkylen steht, werden z. B. wie folgt hergestellt: Man geht von einer Verbindung der Formel IV aus, spaltet die Aminoschutzgruppe ab, z. B. im Falle von BOC durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure, acyliert die Aminogruppe mit einer Carbonsäure R&sub1;-COOH, oder einem reaktiven Derivat davon, [analog zu Verfahren (A)], reduziert die Doppelbindung, z. B. mit H&sub2;/Palladium-Kohle in THF und 1,2-Dichlorbenzol, und verseift abschliessend die Alkylester-Gruppe, z. B. mit LiOH in Metanol und THF.
  • Ein anderer Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkylen steht, besteht darin, einen Aldehyd der Formel Va mit einem 1,3-Dioxan-2-yl-alkyltriphenylphosphoniumhalogenid, z. B. 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-ethyltriphenylphosphoniumbromid, in einer Wittig-Reaktion umzusetzen, die entstandene Doppelbindung, z. B. mit Raney-Nickel, zu hydrieren, die endständige 1,3-Dioxan-2-yl-Gruppe zum 3-Hydroxypropyl-Ester der entsprechenden Carbonsäure, z. B. mit Ozon, zu oxidieren, die Aminoschutzgruppe abzuspalten, die Aminogruppe mit einer Carbonsäure R&sub1;-COOH, oder einem reaktiven Derivat davon, [analog zu Verfahren (A)], zu acylieren und schliesslich den 3-Hydroxypropyl-Ester zur Carbonsäure zu verseifen.
  • Die Verbindungen der Formel III, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen steht, werden z. B. analog zu denjenigen, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkylen steht, hergestellt, nämlich ebenfalls aus Verbindungen der Formel IV, mit dem einzigen Unterschied, dass die Doppelbindung nicht reduziert wird.
  • Die Verbindungen der Formel III, worin X für C&sub1;-Alkylen (= -CH&sub2;-) steht, werden z. B. wie folgt hergestellt: Man geht von einer Verbindung der Formel VI aus,
  • worin Alk Niederalkyl bedeutet, acyliert die Aminogruppe mit einer Carbonsäure R&sub1;-COOH, oder einem reaktiven Derivat davon, [analog zu Verfahren (A)], und verseift die Estergruppe zur Carbonsäure III.
  • Die Verbindungen der Formel VI ihrerseits werden z. B. folgendermassen hergestellt: Man geht von einer Carbonsäure R&sub3;R&sub4;CH-COOH aus und setzt diese mit einem Malonsäure derivat, z. B. Bis(malonsäuremonoethylester)-Magnesiumsalz [z. B. in Gegenwart von Carbonyldiimidazol], um. Der erhaltene Ketoester der Formel R&sub3;R&sub4;CH-C(=O)-CH&sub2;-COO-Alk wird z. B. durch Umsetzung mit einem Amin R&sub2;NH&sub2; und dann Natriumcyanoborhydrid zur gewünschten Verbindung der Formel VI umgesetzt.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI kann man z. B. auch folgendermassen vorgehen: Man geht von einer Verbindung der Formel V aus, schützt die Aminogruppe mit einer Aminoschutzgruppe, z. B. BOC, verestert die Carbonsäure zum Methylester, reduziert den Methylester zu Hydroxymethyl (z. B. mit LiBH&sub4;), mesyliert die Hydroxymethyl-Gruppe und erhält durch Umsetzung mit Tetraethylammonium-cyanid das entsprechende Cyanomethyl. Letzteres kann zur Carbonsäure verseift und durch Veresterung in eine Verbindung der Formel VI überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel III, worin X für C&sub3;-Alkylen [-(CH&sub2;)&sub3;-] steht, werden z. B. wie folgt hergestellt: Man geht von einer Verbindung der Formel IVa aus,
  • reduziert die Doppelbindung, z. B. mit H&sub2;/Palladium-Kohle, spaltet die Aminoschutzgruppe ab, z. B. im Falle von BOC durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure, acyliert die Aminogruppe mit einer Carbonsäure R&sub1;-COOH, oder einem reaktiven Derivat davon, [analog zu Verfahren (A)], und verseift abschliessend die Alkylester-Gruppe, z. B. mit KOH.
  • Die Verbindungen der Formel IVa ihrerseits werden z. B. ausgehend von einer Verbindung der Formel VI hergestellt: Die Niederalkylamino-Gruppe wird durch Einführung einer Schutzgruppe geschützt, z. B. durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-benzylester, der Niederalkylester wird zum Aldehyd reduziert, z. B. mit Diisobutylaluminiumhydrid, und letzterer anschliessend z. B. mit Phosphonoessigsäure-triethylester in einer Wittig-Homer- Reaktion zur Verbindung der Formel IVa umgesetzt.
  • Verfahren (C): Eine mögliche Ausgangsverbindung für die Wittig-(Homer)-Reaktion ist z. B. ein Aldehyd der Formel Va, bei dem die Aminoschutzgruppe abgespalten wird, und der dann noch mit einer Carbonsäure R&sub1;-COOH, oder einem reaktiven Derivat davon, [analog zu Verfahren (A)], N-acyliert wird. Ein solcher Aldehyd kann z. B. mit einem Phosphonalkansäure-dialkylester-amid der Formel (AlkO)&sub2;P(=O)-alk'-CO-Am in einer Wittig- Homer-Reaktion zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel I können auch in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.
  • So können z. B. Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; Niederalkyl oder Aryl-niederalkyl ist, dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub2; Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung Y&sub3;-R&sub2;, worin Y&sub3; Hydroxy oder reaktives verestertes Hydroxy bedeutet, N-alkyliert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Verbindung der Formel I, worin R&sub2; Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung Y&sub4;-R&sub2;', worin Y&sub4; Formyl und R&sub2;' ein um eine CH&sub2;-Gruppe verkürzter Rest R&sub2; ist [R&sub2; = -CH&sub2;-R&sub2;'], unter reduktiven Bedingungen miteinander umzusetzen (reduktive Aminierung).
  • Ferner können z. B. Verbindungen der Formel I, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen steht, durch Hydrierung (Reduktion) in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin X für C&sub2;-C&sub7;-Alkylen steht, überführt werden.
  • Verbindungen der Formel 1 mit R&sub6; = H können durch gewöhnliche Acylierungsverfahren zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, worin R&sub6; für Acyl, beispielsweise Niederalkanoyl, steht, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid.
  • Wenn irgendwelche Zwischenprodukte störende reaktionsfähige Gruppen, z. B. Carboxy-, Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, enthalten, können diese vorübergehend durch leichtabspaltbare Schutzgruppen geschützt werden. Die Auswahl von geeigneten Schutzgruppen, ihre Einführung und Entfernung sind an sich bekannt und sind z. B. in J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973 beschrieben.
  • Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagens und Salze mit Basen durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagens. Salze von Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I überführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagens und Salze mit Basen z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagens.
  • Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden, Säureadditionssalze beispielsweise in andere Säureadditions salze, z. B. durch Behandeln eines Salzes einer anorganischen Säure, wie eines Hydrochlorids, mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure, z. B. mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz, z. B. Silberchlorid, unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet.
  • Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden Eigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
  • Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindungen I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.
  • Die Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, beispielsweise gegebenen falls zur Kristallisation von in fester Form vorliegenden Verbindungen verwendete, Lösungsmittel einschliessen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können, je nach Art der Variablen und der entsprechenden Anzahl von Asymmetriezentren sowie auch nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, gegebenenfalls in Form von Mischungen aus Stereoisomeren, z. B. Diastereomerengemischen oder Enantiomerengemischen, wie etwa Racematen, oder gegebenenfalls auch als reine Stereoisomeren erhalten werden. Verfahrensgemäss oder anderweitig erhältliche Diastereomerengemische können in üblicher Weise in Enantiomerengemische, z. B. Racemate, bzw. einzelne Diastereomeren aufgetrennt werden, z. B. aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Isomere.
  • Verfahrensgemäss oder anderweitig erhältliche Enantiomerengemische, insbesondere Racemate, lassen sich nach bekannten Methoden in die einzelnen Enantiomeren trennen, z. B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, durch Chromatographie und/oder durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Hilfsverbindung, z. B. Base, Säure oder Alkohol, in Gemische diastereomerer Salze bzw. funktioneller Derivate, wie Ester, Auftrennung derselben und Freisetzung des jeweils gewünschten Enantiomeren. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
  • Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I bzw. deren Salzen führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, für die Herstellung der Verbindungen I bzw. ihrer Salze, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variable R die für die Verbindungen I angegebene Bedeutung hat.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von allergischen Zuständen und Erkrankungen, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, insbesondere in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, sowie ein solches Behandlungsverfahren.
  • Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, ferner rektalen, Verabreichung, um solche zur parenteralen Verabreichung, um solche zur lokalen Verabreichung und vor allem um solche zur Inhalationsverabreichung an Warmblüter, vor allem an Menschen, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten (in Gewichtsprozenten) z. B. von etwa 0,001% bis 100%, vorzugsweise von etwa 0,1% bis etwa 50%, des Wirkstoffs.
  • Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Ge misch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
  • Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragaganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliess regulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten, Ueberzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
  • Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
  • Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
  • Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
  • Pharmazeutische Präparate zur lokalen Verabreichung sind z. B. für die topische Behandlung der Haut Lotionen, Cremes und Salben, d. h. flüssige oder semifeste Oelin- Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsionen, Fettsalben, die wasserfrei sind, Pasten, d. h. Cremes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, Gele, die wässrig, wasserarm oder wasserfrei sind und aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen, Schäume, d. h. in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, welche aus Druckbehältern verabreicht werden, und eine wässrig-ethanolische Grundlage aufweisende Tinkturen, welche jeweils weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, enthalten können. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate zur lokalen Verabreichung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Vermischung des Wirkstoffs mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen, z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Zur Herstellung von Emulsionen, in denen der Wirkstoff in einer der flüssigen Phasen gelöst ist, wird der Wirkstoff in der Regel vor der Emulgierung in dieser gelöst; zur Herstellung von Suspensionen, in denen der Wirkstoff in der Emulsion suspendiert ist, wird der Wirkstoff nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
  • Die Dosierung des Wirkstoffs kann von verschiedenen Faktoren, wie Wirksamkeit und Wirkungsdauer des Wirkstoffs, Stärke der zu behandelnden Krankheit bzw. ihrer Symptome, Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, -Geschlecht, -Alter, -Gewicht und/oder individuellem Zustand des Warmblüters, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter eine, z. B. orale, Tagesdosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere von etwa 5 bis etwa 200 mg zu veranschlagen. Diese kann z. B. als Einmaldosis oder in mehreren Teildosen, z. B. solchen von 10 bis 100 mg, verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die oben beschriebene Erfindung. Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben, Picolyl = Pyridylmethyl, Carbamoyl = -CONH&sub2;, Hexan steht für ein Isomerengemisch aus verschiedenen Hexanen (beispielsweise von Fluka geliefert), DC = Dünnschichtchromatographie, RT = Raumtemperatur.
  • Zur Bezeichnung der Verbindungen im folgenden Beispielteil: Wegen der besseren Anschaulichkeit werden die Endstoffe in allen Fällen als "Carbonsäure-amide" bezeichnet, auch dann, wenn der Amidstickstoff in einen Ring (z. B. aliphatisch oder aromatisch) eingebunden ist. Ist der Amidstickstoff mono- oder disubstituiert (aber nicht in einen Ring eingebunden), so wird dies jeweils durch "N-...N-..." ausgedrückt, z. B. "...-pentansäure-N-(1- methyl-indol-5-yl)-amid" oder "...-pentansäure-N-benzyl-N-methyl-amid". Ist der Amidstickstoff dagegen Bestandteil eines Rings, so fehlt das "N-...N-..." sowie das "yl" bei den Substituenten, und der Name des Rings wird zusammen mit "amid" innerhalb einer Klammer zusammengefasst, z. B. "...-pentansäure-(3-acetyl-indol-1-amid)" oder "...- pentansäure-(4-phenyl-4-acetylamino-piperidinamid)".
    • Beispiel 1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N-(2-methoxy-benzyl)-amid
  • Eine Lösung von 1.25 g 4-(N'-Methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure-N-(2- methoxy-benzyl)-amid, 1.06 g 3,5-Bistrifluormethyl-benzoylchlorid, 1.41 g Triethylamin und 50 mg 4-N,N-Dimethylaminopyridin in 80 ml Methylenchlorid, wird während 18 Std. bei 0º unter Argon gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Ethylacetat verdünnt. Dieses Gemisch wird im Scheidetrichter mit 0.1N Natronlauge, Wasser, 0.1N Salzsäure und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus n-Pentan/Ethylacetat wird die Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Smp. 163-168º erhalten. ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120º, delta (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.3-7.18 (m, 6H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 4,9 (bs, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 3H).
  • Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-(N'-Methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure-N-(2-methoxy-benzyl)-amid: Eine Lösung von 1.8 g 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-ensäure-N-(2-methoxy-benzyl)amid und 10 ml Trifluoressigsäure in 30 ml Methylenchlorid wird unter Argon während 5 Std. bei RT gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und in 200 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wird mit 0.05N Natronlauge und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), zu einem hellgelben Oel eingedampft und sofort weiterumgesetzt.
  • b) 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure-N-(2- methoxy-benzyl)-amid: Ein Gemisch aus 2.1 g 4-(N'-Methyl- N-tert-butyloxycarbonyl)- amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure, 0.85 g 2-Methoxy-benzylamin, 1.31 g N-Ethyl-N- (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid, 0.83 g 4-Dimethylaminopyridin und 80 ml Methylenchlorid wird während 16 Std. bei RT unter Argon gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 1/1). Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten.¹H-NMR, 200 MHz, COCl&sub3;, delta (ppm): 7.3-7.0 (m, 4H), 6.95-6.7 (m, 5H), 6.0 (s,1H), 5.77 (d, 1H), 5.0 (b, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.9-2.6 (m, 5H), 1.3 (bs, 9H).
  • c) 4-(N'-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure: Eine Lösung von 4.0g 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en- säure-ethylester und 2.3 g Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser = 2/2/1 wird für 18 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 0.1N Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem hellgelben Oel eingedampft. ¹H- NMR, 400 MHz, DMSO,120º, delta (ppm): 7.30 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
  • d) 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säureethylester: Zu einer Lösung von 6.72 g Phosphonessigsäure-triethylester in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0º 1.44 g Natriumhydrid (ca. 55% in Oel) portionenweise zugegeben und 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 5.0g N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl-(4-chlorphenyl)-alaninal (in 20 ml THF) zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird noch 1 Std. bei 0º gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und zweimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen Oels gewonnen. ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta (ppm): 7.35-7.05 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.15 (m, 0.5H), 4.90 (m, 0.5H), 4.17 (q, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.30 (m, 12H).
  • e) N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl-(4-chlorphenyl)-alaninal: Eine Lösung von 10 g N'- Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl-(4-chlorphenyl)-alanin-methylester in 25 ml Toluol wird unter Argon auf -78º gekühlt. Dort werden 7 ml einer 1M Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (in Toluol) langsam zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch für 2 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend werden 1 ml Methanol und 22 ml (6 g) einer Natrium/Kaliumtartrat-Lösung zum Reaktionsgemisch zugegeben. Dieses Gemisch wird für 2 Std. bei 0º heftig gerührt. Die Phasen werden anschliessend getrennt und die Wasserphase noch einmal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiterumgesetzt. ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta (ppm): 7.30-7.05 (m, 4H), 4.16 (m, 0.5H), 3.93 (m, 0.5H), 3.25 (dd, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.70 und 2.62 (2s, 3H), 1.40 (2s,9H).
  • f) N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl-(4-chlorphenyl)-alanin-methylester: Zu einer Lösung von 20 g tert-Butyloxycarbonyl-(4-chlorphenyl)-alanin in 300 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren 80 g Silber-I-oxid zugegeben. Anschliessend werden 10.2 ml Methyliodid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Std. dei 45º und 3 Tage bei RT gerührt, dann mit 600 ml Ethylacetat verdünnt, filtiert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen Oels gewonnen. ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.90 (bs, 0.5H), 4.47 (bs, 0.5H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a)-f) beschrieben, können, unter Verwendung der entsprechenden Amine in Stufe 1b), auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • Beispiel 1/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N,N-dimethylamid: Weisse Kristalle vom Smp. 152-153º.
    • Beispiel 1/2: 4-[-N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amid
  • Eine Lösung von 1.20g 4-(N'-Methyl)-amino-4-(5-chlorphenyl)-pent-2-en-säure-N-[2-(2- pyridinyl)-ethyl]-amid, 1.06 g 3,5-Bistrifluormethyl-benzoylchlorid, 1.41 g Triethylamin und 50 mg 4-N,N-Dimethylaminopyridin in 80 ml Methylenchlorid, wird während 18 Std. bei 00 unter Argon gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Ethylacetat verdünnt. Dieses Gemisch wird im Scheidetrichter mit 0.1N Natronlauge, Wasser, und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Methanol/Ethylacetat = 1/10). Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines weissen amorphen Feststoffes erhalten. Rf-Wert = 0.17 (Ethylacetat). ¹HNMR, 400 MHz, DMSO, 1200, delta (ppm): 8.47 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.3-7.17 (m, 6H), 6.67 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.9 (b, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.81 (s, 3H).
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-(N'-Methyl)-amino-4-(5-chlorphenyl)-pent-2-en-säure-N-[2-(2-pyridynyl)-ethyl]-amid: Eine Lösung von 1.8 g 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-4-(5-chlorphenyl)-pent- 2-en-säure-N-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amid und 10 ml Trifluoressigsäure in 30 ml Methylenchlorid wird unter Argon während 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und in 200 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wird mit 0.05 N Natronlauge und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), zu einem hellgelben Oel eingedampft und sofort weiterumgesetzt.
  • b) 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-4-(5-chlorphenyl)-pent-2-en-säure-N-[2-(2- pyridinyl)-ethyl]-amid: Ein Gemisch aus 2.1g 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-4- (5-chlorphenyl)-pent-2-en-säure (vgl. Beispiel 1c), 0.85 g 2-(2-Pyridinyl)-ethylamin, 1.31 g N- Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid, 0.83 g 4-Dimethylaminopyridin und 80 ml Methylenchlorid wird während 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Ethylacetat). Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen Oels erhalten; Rf-Wert = 0.2 (Ethylacetat).
  • Beispiel 1/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N-(1-methyl-3-trifluoracetyl-indol-5-yl)-amid: Weisse Kristalle vom Smp. 138-140º.
    • Beispiel 2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N-(2-methoxy-benzyl)-amid
  • Dies ist die Verbindung des Beispiels 1. Sie kann auch auf dem folgenden Syntheseweg hergestellt werden: Ein Gemisch aus 0.493 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)- amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure, 0.137 g 2-Methoxy-benzylamin, 0.21 g N-Ethyl- N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid, 0.134 g 4-Dimethylaminopyrfdin und 10 ml Methylenchlorid wird während 16 Std. bei RT unter Argon gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 1/1). Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten. ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta (ppm): 7.3-7.0 (m, 4H), 6.95-6.7 (m, 5H), 6.0 (s, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.0 (b, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.9-2.6 (m, 5H), 1.3 (bs, 9H).
  • Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure: Eine Lösung von 20 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4- chiorphenyl)-pent-2-en-säure-ethylester und 15 g Lithiumhydroxid-monohydrat in 100 ml THF/Methanol/Wasser = 3/3/1 wird während 4 Std. bei RT gerührt, anschliessend werden 200 ml Wasser und 1N Salzsäure zugegeben (pH-Wert ca. 2). Dieses Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird in Form eines farblosen Oels erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet werden kann.
  • 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säureethylester: Zu einer Lösung von 30 g 4-(N'-Methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-ensäure-ethylester-Trifluoracetat in 250 ml Methylenchlorid werden unter Argon und bei 0º 22 g 3,5-Bis-trifluormethyl-benzoylchlorid, 16 g Triethylamin und 1 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird während 18 Std. bei 0º gerührt und anschliessend auf Wasser gegossen. Die org. Phase wird abgetrennt und die Wasserphase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 0.01N Salzsäure, Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 1/1). Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen Oels erhalten. ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120º, delta (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.30 (td, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.0 (b, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
  • c)4-(N'-Methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure-ethylester-Trifluoracetat: Zu einer Lösung von 50 g 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-ensäure-ethylester in 200 ml Methylenchlorid werden 60 ml Trifluoressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Toluol gelöst und wiederum eingedampft. Dieser Schritt wird noch zweimal wiederholt. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.
  • Analog zu Beispiel 2 können unter Verwendung der entsprechenden Amine (anstelle von 2- Methoxy-benzylamin) auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
  • Beispiel 2/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N-(1-methylindol-5-yl)-amid: Weisse Kristalle vom Smp. 232-234º.
  • Beispiel 2/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N-(2-picolyl)-amid: Amorpher weisser Feststoff. ¹H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140º, delta (ppm): 8.50 (d, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.3-7.21 (m, 6H), 6.76 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4,9 (bs, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
  • Beispiel 2/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N-[2-ethoxycarbonyl-2-ethyl-butyl]-amid: Amorpher weisser Feststoff.
  • Beispiel 2/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- en-säure-N-(3-methoxy-benzyl)-amid: Amorpher weisser Feststoff. Rf-Wert = 0.25 (Hexan/Ethylacetat 1 : 1)
    • Beispiel 3: 4-(N'-[N'-Methyl-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-methoxy-benzyl)-amid
  • Die Titelverbindung wird wie unter Beispiel 1 beschrieben ausgehend von 4-(N'-Methyl)- amino-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-methoxy-benzyl)amid hergestellt. Sie wird in Form eines farblosen amorphen Feststoffes gewonnen. ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150º, delta (ppm): 7.95 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 6H), 6.95 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.9-2.7 (m, 5H), 2.25 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
  • Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-(N'-Methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentantansäure-N-(2-methoxy-benzyl)-amid: Die Titelverbindung wird in analoger Weise wie in Beispiel 1a) beschrieben aus 4-(N'-Methyl-N'- tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-methoxy-benzyl)amid hergestellt.
  • b) 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2- methoxy-benzyl)-amid: Die Titelverbindung wird in analoger Weise wie in Beispiel 1b) beschrieben aus 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure hergestellt. ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta (ppm): 7.25 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.68 und 2.55 (2s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.2-1.7 (m, 4H), 1.35 und 1.22 (2s, 9H).
  • c) 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure: Die Titelverbindung wird in analoger Weise wie in Beispiel 1c) beschrieben aus 4-(N'-Methyl-N'- tert-butyloxycarbonyl)- amino-5-(4-chlorphenyl)-pentansäureethylester hergestellt. ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120º, delta (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 2.70 (2s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
  • d) 4-[N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl]-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentansäureethylester: Eine Lösung von 1.0g 4-(N'-Methyl-N'-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent- 2-en-säure-ethylester (vgl. Beispiel 1) in 30 ml Tetrahydrofuran wird in Anwesenheit von 0.1 g Palladium/Aktivkohle und 0.2 g 1,2-Dichlorbenzol während 0.5 Std. hydriert. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in reiner Form erhalten. ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.68 und 2.60 (2s, 3H), 2.26 (d, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.35 (m, 12H).
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, können, unter Verwendung der entsprechenden Amine in Stufe 3b), auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden [Bei der Herstellung von Beispiel 3/3 wird in Stufe 3/3b) anstelle eines Amins 2-Methoxybenzolsulfonamid eingesetzt]:
  • Beispiel 3/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-(4-phenyl-4-acetylamino-piperidinamid): ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150º, delta (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (2s, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (m, 3H), 4.2 (b, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.8 (m, 2H).
  • Beispiel 3/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-benzyl-N-methyl-amid: ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150º, delta (ppm): 7.98(s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.25-7.05 (m, 9H), 4.50 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.02 und 1.91 (2m, 2H).
  • Beispiel 3/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-methyl-phenylsulfon)-amid:'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150º, delta (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.25-7.08 (m, 9H), 4.46 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.9 und 1.78 (2 m, 2H).
  • Beispiel 3/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(4-chinolinyl)-amid: ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150º, delta (ppm): 8.74 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (2d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.30 und 7.20 (2d, 4H), 4.5 (b, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
  • Beispiel 3/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid: Weisse Kristalle vom Smp. 159-160º.
    • Beispiel 4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-methoxy-benzyl)-amid
  • Dies ist die Verbindung des Beispiels 3. Sie kann auch auf dem folgenden Syntheseweg hergestellt werden: Ein Gemisch aus 0.495g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)- amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure, 0.137 g 2-Methoxy-benzylamin, 0.21 g N-Ethyl-N'-(3- dimethyl aminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid, 0.134 g 4-Dimethylaminopyridin und 10 ml Methylenchlorid wird während 16 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 1/1). Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten. ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150º, delta (ppm): 7.95 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 6H), 6.95 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.9-2.7 (m, 5H), 2.25 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
  • Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure: Eine Lösung von 25 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4- chlorphenyl)-pentansäure-ethylester und 18 g Lithiumhydroxid-monohydrat in 120 ml THF/Methanol/Wasser = 3/3/1 wird während 4 Std. bei RT gerührt, anschliessend werden 200 ml Wasser und 1N Salzsäure zugegeben (pH-Wert ca. 2). Dieses Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form von weissen Kristallen (Smp. 125-127º) erhalten.
  • b) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure ethylester: Eine Lösung von 29 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluor methyl)-benzoyl]-amino-5- (4-chlorphenyl)-pent-2-en-säure-ethylester in 300 ml Tetrahydrofuran wird in Anwesenheit von 3 g Palladium/Aktivkohle (10%) und 6 g 1,2-Dichlorbenzol während 0.5 Std. hydriert. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 3/1). Auf diese Weise wird die Titelverbindung als farbloses Oel erhalten. ¹H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140º, delta (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.30 (td, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.5 (b, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.19 (t, 3H).
  • Analog zu Beispiel 4 können unter Verwendung der entsprechenden Amine (anstelle von 2- Methoxy-benzylamin) auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
  • Beispiel 4/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(1-methylindol-5-yl)-amid: Amorpher weisser Feststoff. ¹H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140º, delta (ppm): 9.20 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.3-7.15 (m, 7H), 6.32 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.99-2.76 (m, 5H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
  • Beispiel 5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-isopropyl-amid: Zu einer Lösung von 50 mg 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-hydroxysuccinimidester und 5.6 mg Isopropylamin in 1.5 ml Methylenchlorid werden 13.2 ml Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Std bei RT stehen gelassen. Anschliessend werden 0.5 ml 1N Kaliumcarbonatlösung zugegeben und diese Mischung heftig geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines weissen Schaumes erhalten. Rf-Wert = 0.36 (Ethylacetat).
  • (a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäurehydroxysuccinimidester: Eine Lösung von 5 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)- amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure, 1.255 g N-Hydroxysuccinimid und 2.335 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 250 ml Tetrahydrofuran wird für 18 Std. bei RT gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung filtriert, in Ether aufgenommen, nochmals filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines farblosen weissen Schaums erhalten.
  • In analoger Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 5/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N,N-dipropyl-amid: Rf-Wert = 0.29 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
  • Beispiel 5/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-allylamid: Rf-Wert = 0.15 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
  • Beispiel 5/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-N",N"-diethylamino-ethyl)-amid: Rf-Wert = 0.1 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
  • Beispiel 5/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-hydroxyethyl)-amid: Rf-Wert = 0.11 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-(piperidinamid): Rf-Wert = 0.27 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-methyl-N-(3-chlorbenzyl)-amid: Rf-Wert = 0.8 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-chlorbenzyl)-amid: Rf-Wert = 0.26 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-(azocan-1-amid)
  • Beispiel 5/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(1,1-dimethyl-2-hydroxy)-ethyl-amid: Rf-Wert = 0.2 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-(2-picolyl)-amid: Rf-Wert = 0.15 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/11: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-(4-dimethylamino-piperidinamid): Rf-Wert = 0.05 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/12: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-amid: Rf-Wert = 0.05 (Methylenchlorid Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/13: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-(4-phenyl-piperazin-1-amid): Rf-Wert = 0.32 (Ethylacetat).
  • Beispiel 5/14: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-(3-diethylamino-propyl)-amid: Rf-Wert = 0.05 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/15: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-(3-methoxy-4-hydroxy-benzyl)-amid: Rf-Wert = 0.27 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/16: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-[2-(piperidin-1-yl)-ethyl]-amid: Rf-Wert = 0.08 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/17: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl» pentan-säure-N-(4-hydroxy-cyclohexyl)-amid: Rf-Wert = 0.15 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/18: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amid: Rf-Wert = 0.4 (Ethylacetat : Methanol = 5 : 1).
  • Beispiel 5/19: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-(2-hydroxyethyl)-N-(1-methyl-2-hydroxyethyl)-amid: Rf-Wert = 0.35 (Ethylacetat : Methanol = 5 : 1).
  • Beispiel 5/20: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-amid: Rf-Wert = 0.25 (Ethylacetat).
  • Beispiel 5/21: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-{4-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-piperazin-1-amid}: Rf-Wert = 0.3 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 5/22: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amid: Rf-Wert = 0.21 (Ethylacetat : Methanol = 95 : 5)
  • Beispiel 5/23: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)- pentan-säure-N-(3-methoxybenzyl)-amid: Rf-Wert = 0.25 (Hexan/Ethylacetat 1 : 1).
  • Der Umsatz von Anilinen mit 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4- chlorphenyl)-pentansäure zu den entsprechenden Amiden erfolgt z. B. in Gegenwart von Propanphosphonsäureanhydrid:
  • Beispiel 6: 4-[N'-Methyl-N -(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(4-isopropylphenyl)-amid: Eine Mischung bestehend aus 41.6 mg 4-[N'-Methyl-N'- (3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure, 12.8 mg 4-Isopropylanilin, 36.65 mg Propanphosphonsäureanhydrid, 37 mg Triethylamin und 1.5 ml Methylenchlorid wird 18 h bei RT stehen gelassen. Anschliessend werden 0.5 ml 1N Kaliumcarbonatlösung zugegeben und diese Mischung heftig geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines weissen Schaumes erhalten. Rf-Wert = 0.26 (Ethylacetat).
  • In analoger Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 6/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-ethyl-N-phenyl-amid: Rf-Wert = 0.66 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 6/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(3-methoxyphenyl)-amid: Rf-Wert = 0.76 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 6/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(3-nitrophenyl)-amid: Rf-Wert = 0.66 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 6/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-amid: Rf-Wert = 0.60 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Beispiel 6/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-(3-acetyl-indol-1-amid). Rf-Wert = 0.40 (Ethylacetat).
  • Beispiel 6/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-(3-brom-phenyl)-amid: Rf-Wert = 0.58 (Ethylacetat).
  • Beispiel 7: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-N-cyclohexyl-N-isopropyl-amid: N-Cyclohexyl-isopropylamin (10.4 mg, 1.2 eq) und Triethylamin (10.4 ul, 1.2 eq) werden in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit dem Hydroxysuccinimidester von Beispiel 7(c) (35 mg, 0.06 mmol) versetzt. Man lässt die Lösung 2 Tage bei RT stehen. Danach wäscht man mit 1N Kaliumcarbonat-lösung (0.5 ml) und dampft das Lösungsmittel ein. Rf (Ethylacetat/Methanol 1/1) = 0.68.
  • Die Umsetzung von (1H-Indol-3-yl)-essigsäure zu 4-(1H-Indol-3-yl)-3-methylaminobutansäure-ethylester wird im Beispiel 14(a) und (b) beschrieben.
  • (a) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)-butansäureethylester: 4-(1H-Indol-3-yl)-3-methylamino-butansäure-ethylester (24.2 g, 93 mmol) wird in Dichlormethan im Eisbad vorgelegt und mit 3,5-Bistrifluormethyl-benzoylchlorid (16.7 ml, 1.0 eq) versetzt. Man lässt 2 Stunden bei RT rühren und versetzt dann mit 1N Salzsäure: Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Kristallisation des Rückstands aus Hexan gibt die Titelverbindung als hellbeige Kristalle, Rf (Ethylacetat/Hexan 1/2) = 0.56.
  • (b) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)-butansäure: Der Ester von Beispiel 7(a) (48.2 g, 96 mmol) wird in Tetrahydrofuran (600 ml) und Wasser (440 ml) vorgelegt und mit 3 M Lithiumhydroxid-Lösung (160 ml, 5 eq) versetzt. Man lässt 17 Stunden bei RT rühren. Danach versetzt man mit 1N Salzsäure und extrahiert mit Ethylacetat. Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen gibt die Titelverbindung als hellbraunen, festen Schaum, Rf (Ethylacetat) = 0.64.
  • (c) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)-butansäure-(N- hydroxysiccinimid)-ester: Die Säure von Beispiel 7(b) (45 g, 95 mmol), N,N- Dimethylaminopyridin (2.33 g, 0.2 eq) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid (20.1 g, 1.1 eq) werden in Dichlormethan vorgelegt und im Eisbad mit N- Hydroxysuccinimid (11.9 g, 1.05 eq) versetzt. Man lässt über Nacht bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wird auf 5%ige Zitronensäure/Eis gegossen. Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen gibt ein gelbes Öl, das an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 1/9 chromatographiert wird. Man erhält die Titelverbindung als festen Schaum, Rf (Ethylacetat) = 0.54.
  • Analog zu Beispiel 7 werden hergestellt:
  • Beispiel 7/1: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-[2-(2-hydroxyethyl)-piperidinamid]: Rf (Ethylacetat) = 0.50.
  • Beispiel 7/2: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-N-(carbamoylmethyl)-amid; Rf (Ethylacetat/Methanol 1/1) = 0.73.
  • Beispiel 7/3: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-amid; Rf (Ethylacetat/Methanol 1/1) = 0.06
  • Beispiel 7/4: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-(4-dimethylamino-piperidinamid): Rf (Ethylacetat) = 0.02
  • Beispiel 7/5: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazinamid]: Rf (Ethylacetat) = 0.39
  • Beispiel 7/6: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-(2-methyl-aziridinamid): Rf (Ethylacetat) = 0.71
  • Beispiel 7/7: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-N-(1-phenyl-ethyl)-amid; Rf (Ethylacetat/Methanol 1/1) = 0.86
  • Beispiel 8: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-N-phenyl-amid: Anilin (8.3 mg, 1.2 eq) wird in Dichlormethan (0.5 ml) vorgelegt und mit Triethylamin (52 ul, 5 eq) und 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]- 4-(1H-indol-3-yl)-butansäure [Beispiel 7(b)] (35 mg, 0.07 mmol) versetzt. Man gibt Propanphosphonsäureanhydrid (31.6 mg, 4 eq, in 0.5 ml Ethylacetat/Dichlormethan) zu und lässt 24 Stunden bei RT stehen. Man wäscht mit 1N Kaliumcarbonat-lösung (0.5 ml) und dampft das Lösungsmittel ein. Die erhaltene Titelverbindung besitzt einen Rf-Wert (Ethylacetat) von 0.69.
  • Analog zu Beispiel 8 werden hergestellt:
  • Beispiel 8/1: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-N-ethyl-N-phenyl-amid; Rf (Ethylacetat) = 0.58
  • Beispiel 8/2: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(1H-indol-3-yl)- butansäure-N-(2-hydroxy-phenyl)-amid; Rf (Ethylacetat) = 0.41
  • Beispiel 9: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-N-cvclohexyl-N-isopropyl-amid: N-Cyclohexyl-isopropylamin (10.5 mg, 1.2 eq) und Triethylamin (10.4 ul, 1.2 eq) werden in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit dem Hydroxysuccinimidester von Beispiel 9(e) (35 mg, 0.06 mmol) versetzt. Man lässt die Lösung 2 Tage bei RT stehen. Danach wäscht mit 1N Kaliumcarbonat-lösung (0.5 ml) und dampft das Lösungsmittel ein. Rf (Ethylacetat/Methanol 1/1) = 0.64.
  • (a) 4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-butansäureethylester: 4-Chlor-phenylessigsäure (34.1 g, 0.2 mol) wird in Tetrahydrofuran (260 ml) gelöst. Im Eisbad gibt man Carbonyldiimidazol (38.8 g, 1.1 eq) zu, gefolgt von nochmals 100 ml Tetrahydrofuran. Die weisse Suspension wird 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Man lässt auf RT aufwärmen und gibt Bis(malonsäuremonoethylester) Magnesiumsalz (68.6 g, 1.15 eq) zu. Man lässt über Nacht bei RT rühren, dampft danach einen Teil des Lösungsmittels ein und versetzt mit 6N Salzsäure und Diethylether. Die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl, Rf (Dichlormethan/Methanol 19/1) = 0.83.
  • (b) 4-(4-Chlor-phenyl)-3-methylamino-butansäure-ethylester: Der Ketoester von Beispiel 9(a) wird in Dichlormethan (345 ml) vorgelegt und mit Methylamin (27% in Ethanol, 71 ml, 5 eq), Magnesiumsulfat wasserfrei (121 g, 8 eq) und Eisessig (1.5 ml) versetzt. Man lässt 3 Tage bei 40ºC rühren. Das Reaktonsgemisch wird filtriert, der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol (150 ml) gelöst und mit Natriumacetat/Eisessig-Puffer (100 ml, 1M in Methanol) versetzt. Man gibt Natriumcyanoborhydrid (85%ig, 10.2 g, 1.1 eq) zu und lässt 2 Stunden bei RT rühren. Nach Zugabe von 1N Salzsäure (450 ml) engt man das Reaktionsgemisch ein und gibt danach Diethylether zu. Man extrahiert mit 1N Salzsäure. Die saure wässrige Phase wird mit Kaliumhydroxid basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl, Rf (Ethylacetat) = 0.1.
  • (c) 3-[N'-(3.5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)-butansäureethylester: Das Amin von Beispiel 9(b) (23.8 g, 93 mmol) wird in Dichlormethan im Eisbad vorgelegt und mit Bis-trifluorbenzoylchlorid (16.8 ml, 1.0 eq) versetzt. Man lässt 2 Stunden bei RT rühren und versetzt dann mit 1N Salzsäure. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl, das roh weiter umgesetzt wird. Rf (Ethylacetat/Hexan 1/2) = 0.59.
  • (d) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)-butansäure: Der Ester von Beispiel 9(c) (52.2 g, 0.1 mol) wird in Tetrahydrofuran (600 ml) und Wasser (430 ml) vorgelegt und mit 3 M Lithiumhydroxid-Lösung (176 ml, 5 eq) versetzt. Man lässt über Nacht bei RT rühren. Danach versetzt man mit 1N Salzsäure und extrahiert mit Ethylacetat. Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen gibt die Titelverbindung als hellgelben, festen Schaum, Rf (Ethylacetat) = 0.18.
  • (e) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)-butansäure-(N- hydroxysuccinimid)-ester: Die Säure von Beispiel 9(d) (49 g, 105 mmol), N,N- Dimethylaminopyridin (2.56 g, 0.2 eq) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid (22.8 g, 1.1 eq) werden in Dichlormethan vorgelegt und im Eisbad mit N- Hydroxysuccinimid (13.1 g, 1.05 eq) versetzt. Man lässt über Nacht bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wird auf 5%ige Zitronensäure/Eis gegossen. Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen gibt ein gelbes Öl, das an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 1/9 chromatographiert wird. Man erhält die Titelverbindung als festen Schaum, Rf (Ethylacetat) = 0.62.
  • Analog zu Beispiel 9 werden hergestellt:
  • Beispiel 9/1: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-[2-(2-hydroxyethyl)-piperidinamid]; Rf (Ethylacetat) = 0.06
  • Beispiel 9/2: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-N-(carbamoylmethyl)-amid; Rf (Ethylacetat/Methanol 1/1) = 0.67
  • Beispiel 9/3: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-amid; Rf (Ethylacetat/Methanol 1/1) = 0.01
  • Beispiel 9/4: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazinamid]; Rf (Ethylacetat) = 0.13
  • Beispiel 9/5: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-(2-methyl-aziridinamid); Rf (Ethylacetat) = 0.62
  • Beispiel 9/6: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-N-(1-phenyl-ethyl)-amid; Rf (Ethylacetat/Methanol 1/1) = 0.86.
  • Beispiel 10: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-N-phenyl-amid: Anilin (8.4 mg, 1.2 eq) wird in Dichlormethan (0.5 ml) vorgelegt und mit Triethylamin (52 ul, 5 eq) und der Säure von Beispiel 9(d) (35 mg, 0.07 mmol) versetzt. Man gibt Propanphosphonsäureanhydrid (31.6 mg, 4 eq, in 0.5 ml Essigsäureetyhlester/Dichlormethan) zu und lässt 24 Stunden bei RT stehen. Man wäscht mit 1N Kaliumcarbonat-lösung (0.5 ml) und dampft das Lösungsmittel ein. Rf (Ethylacetat) = 0.52.
  • Analog zu Beispiel 10 werden hergestellt:
  • Beispiel 10/1: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-N-ethyl-N-phenyl-amid: Rf (Ethylacetat) = 0.62
  • Beispiel 10/2: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(4-chlor-phenyl)- butansäure-N-(2-hydroxy-phenyl)-amid: Rf (Ethylacetat) = 0.57.
  • Beispiel 11: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-benzyl-N-methylamid: Zu 8.8 mg (0.0724 mMol) Benzylmethylamin gibt man nacheinander eine Lösung von 0.01 ml (0.0724 mMol) Triethylamin in 0.4 ml Methylenchlorid und eine Lösung von 35 mg (0.0603 mMol) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)-butansäure-N-hydroxysuccinimidester in 0.5 ml Methylenchlorid und lässt das Gemisch 16 Stunden bei RT stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 0.5 ml einer 1N wässrigen Kaliumkarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird noch mit 1.1 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden in einer Vakuumzentrifuge eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. DC: Methylenchlorid 1 Aceton (7 : 3) Rf = 0.48.
  • Die Ausgangsverbindungen wird wie folgt hergestellt:
  • a) 3-Oxo-4-(2-naphthyl)-butansäure-ethylester: Zur Lösung von 17.5 g (94 mMol) Naphthylessigsäure in 180 ml Tetrahydrofuran werden bei 0ºC 16.8 g (103 mMol) Carbonyldiimidazol in einer Portion gegeben. Unter Schäumen bildet sich eine dicke weisse Suspension. Nach 2 Stunden wird auf RT erwärmt und 32.2 g (108 mMol) Magnesiumbis(monoethylmalonat) (D. W. Brooks, L. D.-L. Lu & S. Masamune; Angew. Chem. 91, 76 (1979)) zugefügt. Nach 18 Stunden Rühren bei RT wird mit 150 ml eiskalter 6N Salzsäure versetzt, Ether zugefügt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Man erhält die Titelverbindung als leicht gelbes Oel.
  • b) 3-Methylamino-4-(2-naphthyl)-but-2-ensäure-ethylester: Zur Lösung von 23.7 g (92.5 mMol) 3-Oxo-4-naphthylbutansäure-ethylester in 250 ml Methylenchlorid gibt man 52 ml (462 mMol) einer 27.3%igen Lösung von Methylamin in Ethanol, 100 g Magenesiumsulfat und 1 ml Essigsäure und lässt das Gemisch 18 Stunden bei 40ºC rühren. Danach wird abfiltriert und der Filterrückstand mit 1.5 Liter Methylenchlorid/Ethanol (95 : 5) gewaschen. Man erhält die Titelverbindung als Rohprodukt. ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3; (E/Z oder Z/E Gemisch 1 : 3), delta, (ppm): 8.6 (b, 1H), 7.9 - 7.3 (m, 7H), 4.53, 4.42 (2s, 1H), 4.17, 4.11 (2q, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.83, 2.68 (2d, 3H), 1.27 (t, 3H).
  • c) 3-Methylamino-4-(2-naphthyl)-butansäure-ethylester: Zu 24.9 g (92.5 mMol) 3- Methylamino-4-(2-naphthyl)-but-2-ensäure-ethylester in 250 ml Ethanol gibt man 2 ml (17.6 mMol) einer 27.3%igen Lösung von Methylamin in Ethanol und 5.5 ml Essigsäure und kühlt auf 0ºC ab. Zur Suspension gibt man 6.4 g (87 mMol) 85%iges Natriumcyanoborhydrid und weitere 5.5. ml Essigsäure. Man lässt unter Rühren während 2 Stunden auf RT erwärmen. Zur klaren Lösung werden weitere 0.64 g (8.7 mMol) Natriumcyanoborhydrid gegeben und nochmals 2 Stunden bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch gibt man nun 400 ml 1N Salzsäure, rührt 1 Stunde und dampft das Ethanol danach am RV ab. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ether gewaschen und die Etherphasen mit 1N Salzsäure extrahiert. Zu den vereinigten Wasserphasen gibt man Ethylacetat, stellt mit festem Kaliumkarbonat basisch und wäscht die abgetrennte organische Phase mit Sole. Man erhält die Titelverbindung als leicht braunes Öl. IR: 1725 cm&supmin;¹; ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta, (ppm): 7.86 - 7.32 (m, 7H), 4.12 (q, 2H), 3.26 (quint., 1H), 3.05 - 2.82 (ABxd, 2H), 2.53 - 2.33 (ABxd, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
  • d) 3-[N'-(3.5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)-butansäure: Zur Lösung von 22.5 g (83.1 mMol) 3-Methylamino-4-(2-naphthyl)-buttansäure-ethylester in 500 ml tert.-Butylmethylether tropft man während 5 Minuten 25.3 g (91.4 mMol) 3,5-bistrifluormethyl-benzoylchlorid zu, gefolgt von 13.3 ml (95.6 mMol) Triethylamin. Nach 12 Stunden bei RT gibt man während 10 Minuten 16.6 g (415 mMol) Natriumhydroxid, gelöst in 150 ml Methanol dazu und lässt 5 Stunden Rühren. Danach werden bei 0ºC. 275 ml 2N Salzsäure gegeben und mit 300 ml Ethylacetat gewaschen. Nach Einengen am RV kristallisiert die Titelverbindung aus tert.-Butylmethylether/ Hexan in weissen Nadeln aus. Smp.: 128-130 ºC; IR: 3400 - 2500 (b), 1710, 1635 cm¹; ¹H-NMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta, (ppm): 7.9 - 6.93 (m, 10H), 5.01, 4.30 (2m, Rotamere, 1H), 3.9 - 2.6 (m, 4H), 3.18, 2.68 (2s, Rotamere, 3H).
  • e) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)-butansäure-N- hydroxysuccinimidester: Zur Lösung von 15 g (31 mMol) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)-butansäure in 100 ml Methylenchlorid gibt man 3.75 g (32.6 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 0.76 g (6.2 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und kühlt das Gemisch auf 0ºC ab. Nun werden 6.54 g (34.1 mMol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid dazugegeben und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0ºC, danach 3.5 Stunden bei RT gerührt. Das Gemisch wird mit 5%iger Zitronensäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am RV eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert als weisse Kristalle aus Diethylether aus. Smp.: 131ºC.; FD- MS: M&spplus; = 580; ¹HNMR, 200 MHz, CDCl&sub3;, delta, (ppm): 7.9 - 6.95 (m, 10H), 4.89, 4.36 (2 m, Rotamere, 1H), 3.6 - 2.7 (m, 8H), 2.84, 2.69 (25, Rotamere, 3H).
    • Beispiel 12: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(-4-Chlor-2-methyl-phenyl)-amid:
  • Zu 10.3 mg (0.0943 mMol) 4-Chlor-2-methylanilin gibt man nacheinander die Lösung von 0.055 ml (0.393 mMol) Triethylamin und 38 mg (0.0786 mMol) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)-butansäure in 0.5 ml Methylenchlorid und die Lösung von 33.3 mg 1-Propanphosphonsäureanhydrid in 0.4 ml Methylenchlorid und lässt das Gemisch über Nacht (> 16 Std.) bei RT stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 0.5 ml einer 1N wässrigen Kaliumkarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird noch mit 0.8 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden in einer Vakuumzentrifuge eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. DC: Methylenchlorid / Aceton (7 : 3) Rf = 0.48.
  • Beispiel 13: In analoger Weise zu den Beispielen 11 und 12 werden auch die folgenden Substanzen hergestellt:
  • Beispiel 13/1: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-(azocan-1-amid); DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.37
  • Beispiel 13/2: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-(4,4-dihydroxy-piperidinamid); DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.06
  • Beispiel 13/3: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(carbamoylmethyl)-amid; DC: Ethylacetat/Aceton (1 : 1) Rf = 0.11
  • Beispiel 13/4: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(3-chlorbenzyl)-amid; DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.30
  • Beispiel 13/5: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-(2-methyl-piperidinamid); DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.32
  • Beispiel 13/6: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-amid; DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.10
  • Beispiel 13/7: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N,N-bis(2-hydroxyethyl)-amid; DC: Ethylacetat/Aceton (1 : 1) Rf = 0.48
  • Beispiel 13/8: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-benzyl-N-isopropyl-amid; DC: Ethylacetat/Aceton (1 : 1) Rf = 0.26
  • Beispiel 13/9: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-(2-methyl-aziridinamid); DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.35
  • Beispiel 13/10: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-(4-methyl-piperidinamid); DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.38
  • Beispiel 13/11: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl]-amid; DC: Ethylacetat/Aceton (1 : 1) Rf = 0.59
  • Beispiel 13/12: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(2,5-dimethoxy-4-nitro-phenyl)-amid
  • Beispiel 13/13: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-amid; DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.30
  • Beispiel 13/14: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-(2-methylmercapto-benzimidazol-1-yl-amid); DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.67
  • Beispiel 13/15: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-(2-cyanomethyl-benzimidazol-1-yl-amid); DC: Ethylacetat/Aceton (1 : 1 ) Rf = 0.74
  • Beispiel 13/16: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(4-chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-amid; DC: Ethylacetat/Aceton (1 : 1) Rf = 0.77
  • Beispiel 13/17: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(2-ethyl-phenyl)-amid; DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.33
  • Beispiel 13/18: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(2,4-dihydroxyphenyl)-amid; DC: Ethylacetat/Aceton (1 : 1) Rf = 0.80
  • Beispiel 13/19: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(4-diethylamino-phenyl)-amid; DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.25
  • Beispiel 13/20: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-(2-methyl-indol-1-yl-amid); DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.89
  • Beispiel 13/21: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(2-chlor-5-nitro-phenyl)-amid; DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.22
  • Beispiel 13/22: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(pyrazin-2-yl)-amid; DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.41
  • Beispiel 13/23: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-4-(2-naphthyl)- butansäure-N-(4-dimethylamino-phenyl)-amid; DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 1) Rf = 0.16
  • Beispiel 14: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazinamid]: 80 mg (0.134 mMol) 5-[N'-(3,5- Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-6-(1H-indol-3-yl)-hexansäure-N-hydroxysuccinimidyl-ester wird in 5 mL Methylenchlorid gelöst, und nacheinander 68 mL (0.48 mMol) Triethylamin und 42.5 mg (0.16 mMol) 1-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zweimal mit wässeriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die wässerige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als weisses Schaum. MS (EI): 674(M&spplus;), 544, 403, 241, 213,130. DC: Ethylacetat, Rf = 0.25.
  • (a) 4-(1H-indol-3-yl)-3-oxo-butansäure-ethylester: Zur Lösung von 24.5 g (140 mMol) 3- Indolyl-essigsäure in 250 mL Tetrahydrofuran werden bei 0ºC 24.95 g (154 mMol) Carbonyldiimidazol zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Nun werden 46 g (161 mMol) Bis-(Malonsäuremonoethylester)-Magnesium Salz zugefügt und 16 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit eiskalter 6N Salzsäure versetzt, Diethylether zugefügt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit wässeriger 10-prozentiger Natriumhydrogenkarbonatlösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als oranges Oel. ¹H-NMR (200 MHz): 8.22 (br. s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28-7.10 (m, 3H), 4.23 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.22 (t, 3H).
  • (b) 4-(1H-Indol-3-yl)-3-methylamino-butansäure-ethylester: Zur Lösung von 33.4 g (136 mMol) 4-(1H-Indol-3-yl)-3-oxo-butansäure-ethylester in 350 mL Methylenchlorid gibt man 75 mL (680 mMol) einer ca. 30-%iger Lösung von Methylamin in Ethanol, 132 g (1.1 Mol) Magnesiumsulfat Monohydrat und 1.5 mL Essigsäure. Das Gemisch wird 66 Stunden bei RT gerührt. Danach wird abfiltriert und der Filterrückstand mit 1.1 L Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Zum Rückstand, einem braunen Oel, werden 250 mL Methanol, 22.33 g (272 mMol) Natriumacetat, 7.8 mL (136 mMol) Essigsäure und 12.08 g (163 mMol, 85-%ig in Oel) Natriumcyanoborohydrid zugegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Das Gemisch wird eingedampft, mit 1N Salzsäure versetzt und mit Diethylether zweimal gewaschen. Die Diethyletherphasen werden dreimal mit iN Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Wasserphasen werden gekühlt und mit wässeriger 50-%iger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Nun gibt man Ethylacetat zu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als braunes Oef. ¹H-NMR (200 MHz): 8.21 (br. s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28-7.04 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.48 (m, 5H), 1.27 (t, 3H).
  • (c) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-4-(1H-indol-3-yl)-butansäure-ethylester: Zur Lösung von 5 g (19.2 mMol) 4-(1H-Indol-3-yl)-3-methylamino-butansäure-ethylester in 100 mL Tetrahydrofuran werden bei 0ºC 6.7 mL (48 mMol) Triethylamin und 235 mg (1.92 mMol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nach 10 Minuten werden bei 0ºC 96 mL (42.3 mMol) Chlorameisensäure-benzylester innert 20 Minuten zugetropft und 18 Stunden bei RT gerührt. Nun wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Zum Rückstand wird Diethylether zugegeben und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als braunes Oel. MS (EI): 394 (M&spplus;·), 229, 220, 130, 91. DC: Ethylacetat/Petrolether (1 : 1), Rf = 0.41
  • (d) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-4-(1H-indol-3-yl)-butanal: Zur Lösung von 8.8 g (19.2 mMol) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-4-(1H-indol-3-yl)-3-methylaminobutansäure-ethylester in 100 mL Toluol werden bei -70ºC 34.8 mL (41.6 mMol) einer 20- %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innert einer Stunde zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei -70ºC werden 6 mL Methanol langsam zugetropft. Nun wird bei 0ºC eine Lösung von 51 g Kalium-Natriumtartat in 200 mL Wasser innert einer Stunde zugetropft. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 0ºC gerührt und dann mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird getrennt, mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als braunes Oel. MS (EI): 350 (M+.), 185, 176, 130, 91. DC: Ethylacetat/Petrolether (1 : 1), Rf = 0.32
  • (e) 5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-6-(1H-indol-3-yl)-hex-2-ensäure-ethylester: Zur Lösung von 3.76 mL (18.8 mMol) Phosphonessigsäure-triethylester in 50 mL Tetrahydrofuran werden bei 0ºC in vier Portionen 684 mg (15.7 mMol) 55-%iges Natriumhydrid in Oel, zugegeben. Nach 30 Minuten wird bei 0ºC eine Lösung von 7.6 g (19.21 mMol)3-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-4-(1H-indol-3-yl)-butanal in 50 mL Tetrahydrofuran innert einer Stunde zugetropft. Nach eine Stunde wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Eiswasser und Sole gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Petrolether (1 : 2, dann 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbliches Oel. MS (EI): 420 (M+.), 290, 246, 130, 91. DC: Ethylacetat/Petrolether (1 : 1), Rf = 0.67
  • (f) 6-(1H-Indol-3-yl)-5-methylamino-hexansäure-ethylester Trifluoressigsäuresalz: Eine Lösung von 1.0 g (2.38 mMol) 5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hex-2-ensäure-ethylester in 20 mL Ethanol und 0.38 mL (5 mMol) Trifluoressigsäure wird mit 200 mg 5-%ig Palladiumkohle bei 22ºC unter 1 atm. Wasserstoff hydriert. Nach drei Stunden wird die Suspension über Hyflo abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Oel. MS (EI): 243 (M+.-EtO), 173, 158, 130, 112, 70. DC: Ethylacetat, Rf = 0.11
  • (g) 5-[N-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-N-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)-hexansäureethylester: Zur Lösung von 0.49 mL (2.61 mMol) 97-%igem 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid in 10 mL Tetrahydrofuran werden bei 0ºC 1.16 mL (8.32 mMol) Triethylamin und dann eine Lösung von 947 mg (2.38 mMol)6-(1H-Indol-3-yl)-5-methylamino-hexansäureethylester Trifluoressigsäuresalz in 10 mL Tetrahydrofuran innert 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 18 Stunden bei RT gerührt, danach abfiltriert und mit 10 mL Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und Diethylether zugegeben. Nun wird über Kieselgel filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als braunes Oel. MS (EI): 528 (M+·), 483, 398, 257, 241, 130. DC: Ethylacetat, Rf = 0.66
  • (h) 5-[N-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-N-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)-hexansäure: Zur Lösung von 970 mg (1.84 mMol)5-[(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-N-methyl]-amino-6-(1H- indol-3-yl)-hexansäure-ethylester in 10 mL Tetrahydrofuran gibt man bei RT eine Lösung von 108 mg (1.93 mMol) Kaliumhydroxid in 1 mL Wasser. Das Gemisch wird 18 Stunden bei RT gerührt und danach werden 10 mL Wasser und 20 mL Diethylether zugegeben. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 6N Salzsäure sauer gestellt. Nun wird Ethylacetat zugegeben und das Produkt extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert als weisse Kristalle aus Diethylether/Hexan. Smp.: 152-157ºC; MS (EI): 500 (M+·), 370, 241, 229, 130; DC: (Ethylacetat/Essigsäure 99 : 1) Rf = 0.49
  • (i) 5-[N'-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-N'-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)-hexansäure-N- hydroxy-succinimidyl-ester: Zu 380 mg (0.759 mMol) 5-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N- methyl-amino]-6-(1H-indol-3-yl)-hexansäure in 5 mL Methylenchlorid gibt man 19 mg (0.15 mMol)4-Dimethylaminopyridin und 92 mg (0.798 mMol) N-Hydroxysuccinimid. Das Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und 160 mg (0.835 mMol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylamino-propyl)- carbodiimid-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0ºC; danach 20 Stunden bei RT gerührt. Das Gemisch wird mit 10-%iger Zitronensäure und mit Sole gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert als weisse Kristalle aus Diethylether/Hexan. Smp.: 159-160ºC; MS (EI): 597 (M+·), 483, 467, 326, 241, 130, 44. DC: Ethylacetat, Rf = 0.57.
  • Analog zu Beispiel 14 werden auch hergestellt:
  • Beispiel 14/1: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-N-butyl-N-(2-hydroxyethyl)-amid
  • Beispiel 14/2: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-N,N-bis(2-cyanoethyl)-amid
  • Beispiel 14/3: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-(4-morpholinamid)
  • Beispiel 14/4: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-(1,2,4-triazol-1-amid)
  • Beispiel 14/5: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-N-methyl-amid.
  • Beilspiel 15: 5-[N'-(3.5-Bistrifluormethy-benzoyl)-N'-methyl-amino]-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-N-(2-chlor-4-methyl-phenyl)-amid: 160 mg (0.268 mMol) 5-[N-(3,5- Bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)-hexansäure wird in 10 mL Methylenchlorid gelöst, und danach 222 mL (1.34 mMol) Triethylamin, 48 mL (0.382 mMol) 2-Chlor-4-methyl-anilin und 271 mL 50-%ige Propylphosphonsäure-anhydrid-Lösung in Ethylacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zweimal mit wässeriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die wässerige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Petrolether (erst 1 : 2, dann 3 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als weisse Kristalle. MS (EI): 352, 241, 222, 213, 130. DC: Ethylacetat, Rf = 0.59.
  • Analog zu Beispiel 15 werden auch hergestellt:
  • Beispiel 15/1: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-N-(2,5-dichlorphenyl)-amid
  • Beispiel 15/2: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-(3-acetyl-indol-1-amid)
  • Beispiel 15/3: 5-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-6-(1H-indol-3-yl)- hexansäure-N-(pyrazin-2-yl)-amid
  • Beispiel 16: 5-(N-(3,5)-Bistrifluormethyl-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- hexansäure-N-propyl-amid: Eine Lösung von 0.51 g (1.03 mMol) 5-(N-(3,5)- Bistrifluormethyl-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure, 0.08 ml (0.98 mMol) Propylamin, 0.592 g (3.09 mMol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylamino-propyl)- carbodiimid Hydrochlorid in 15 ml Dimethylformamid wird bei RT und unter Argon für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 N Salzsäure, Sole, gesättigter Bicarbonatlösung und nochmals mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am RV eingeengt. Das Rohprodukt kann auf 50 g Kieselgel chromatographiert werden (Ethylacetat/Methanol 1 : 0-1 : 1). Man erhält die Titelverbindung als klares Öl. DC: Ethylacetat, Rf = 0.51.
  • (a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-4-chlor-phenylalanin: Zu einer Lösung von 50 g (250 mMol) (R,S)-4-Chlorphenylalanin in 750 ml 0.65 N Natronlauge gibt man eine Lösung von 54.6 g (250 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat in 250 ml n-Butanol und rührt das Gemisch während 19 Stunden bei RT. Die Lösung wird danach 2 Mal mit Ether gewaschen, mit 2N Salzsäure auf pH 2 gestellt und 2 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt kristallisiert aus Hexan. Smp.: 145-146ºC.
  • (b) N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-4-chlorphenylalaninmethylester. Zu einer Suspension von 6.9 g (273 mMol) Natriumhydrid (95%) in 100 ml Toluol wird bei 0- 5ºC und unter Argon eine Lösung von N-tert.-Butyloxycarbonyl-4-chlor-phenylalanin in 150 ml Dimethylformamid unter leichtem Schäumen während 30 Minuten zugetropft. Die Lösung wird für 15 Minuten bei 0ºC und für 30 Minuten bei RT gerührt, anschliessend werden 22.8 ml (365 mMol) Methyliodid, gelöst in 50 ml Dimethylformamid bei 0ºC zugetropft. Die Reaktion lässt man für 16 Stunden bei RT rühren, nutscht die Suspension ab, wäscht mit Ethylacetat nach und engt die organischen Phasen am RV ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat und wenig Methanol aufgenommen, mit Wasser und mit Sole gewaschen und die organische Phase wird am RV eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 9 : 1) filtriert. Die Titelverbindung fällt als klares Öl an. DC: Hexan/Ethylacetat 4 : 1, Rf = 0.42.
  • (c) 2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-3-(4-chlorphenyl)-propionaldehyd: Zu einer Lösung von 11.0 g (33.5 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-4-chlorphenylalaninmethylester in 220 ml Toluol werden 56 ml (67 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid (1.2 M in Toluol) bei -70ºC innert 45 Minuten zugetropft und für 40 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion werden langsam 7 ml Methanol zugetropft und die Lösung wird auf 0ºC erwärmt. Unter starkem Rühren gibt man eine Lösung von 55 g Kaliumtartrat in 200 ml Wasser zu. Die Suspension wird in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und 5 Mal mit Sole gewaschen. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am RV eingeengt. Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat 9 : 1) ergibt die Titelverbindung als klares Öl. DC: Hexan/Ethylacetat 4 : 1, Rf = 0.40.
  • (d) 2-14-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-enyl]- 1.3-dioxan: Zu einer Suspension von 49.8 g (108.9 mMol)2-(1,3-Dioxan-2-yl)-ethyltriphenylphosphoniumbromid in 330 ml THF werden bei -25ºC 69.7 ml (108.9 mMol) Butyllithium (1.6 M) zugegeben. Die Lösung wird für 30 Minuten bei -25ºC gerührt, anschliessend auf -75ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 16.6 g (55.7 mMol) 2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-3-(4-chlorphenyl)- propionaldehyd in 165 ml THF versetzt. Die Reaktion wird für 30 Minuten bei -75ºC gehalten, innert ~1 Stunde auf RT erwärmt und weitere 2.5 Stunden bei RT gerührt. Die orange Lösung wird mit 200 ml Wasser versetzt und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser und mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am RV eingeengt. Das Rohprodukt wird über 600 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1 L 95 : 5, 1 L 4 : 1) filtriert. Man erhält die Titelverbindung als klares Öl. DC: Hexan/Ethylacetat 4 : 1, Rf = 0.32.
  • (e) 2-[4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]-1,3- dioxan: Eine Lösung von 11.0 g (27.8 mMol) 2-[4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-N- methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-enyl]-1,3-dioxan in 250 ml Ethylacetat wird mit 3 g Raney Nickel bei RT unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach 2 Stunden wird die Suspension abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält das Produkt als klares Öl. DC: Hexan/Ethylacetat 4 : 1, Rf = 0.29.
  • (f) 5-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlomhenyl)-hexansäure-3- hydroxy-propylester: In eine Lösung von 17.2 g (43.2 mMol) 2-[4-(N-tert.- Butyloxycarbonyl-N-methyl)-amino-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]-1,3-dioxan in 320 ml Ethylacetat wird während 7.5 Stunden, bei -75ºC Ozon eingeleitet. Nach beendeter Reaktion kann der Überschuss Ozon mit Argon ausgeblasen werden. Die Lösung wird auf RT erwärmt, in Ethylacetat aufgenommen, mit ges. Bicarbonatlösung extrahiert und mit Wasser, sowie mit Sole gewaschen. Die organische Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am RV eingeengt. Das Rohprodukt kann über Kieselgel chromatographiert werden (Hexan/Ethylacetat 7 : 3). Man erhält die Titelverbindung als klares Öl. DC: Hexan/Ethylacetat 1 : 1, Rf = 0.30.
  • (g) 5-Methylamino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-3-hydroxy-propylester: In 60 ml Methylenchlorid werden 11.2 g (27.1 mMol) 5-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl)- amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-3-hydroxy-propylester gelöst und 60 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Reaktionslösung wird für 30 Minuten bei RT gerührt und anschliessend am RV eingeengt. Nach dreimaligem Lösen in Toluol und Einengen am RV erhält man das Rohprodukt als klares Öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
  • (h) 5-(N-(3.5)-Bistrifluormethyl-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- hexansäure-3-hydroxy-propylester: Zu einer Lösung von 16.15 g (51.5 mMol)5- Methylamino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-3-hydroxy-propylester in 290 ml Methylenchlorid werden bei RT und unter Argon 28.9 ml (208.5 mMol) Triethylamin und 0.618 g (5.1 mMol) 4-Dimethylaminopyridin gegeben und auf 0ºC gekühlt. Nach dem Zutropfen von 17.54 g (63.4 mMol) (3,5)-Bistrifluormethyl-benzoylchlorid in 23 ml Methylenchlorid wird die Reaktion für 16 Stunden bei 0ºC gerührt, anschliessend mit Ethylacetat versetzt und mit Wasser und Sole gewaschen. Die organische Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am RV eingeengt. Das Rohprodukt kann auf Kieselgel chromatographiert werden (Hexan/Ethylacetat 7 : 3). Man erhält die Titelverbindung als klares Öl. DC: Hexan/Ethylacetat 3 : 7, Rf = 0.45.
  • (i) 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- hexansäure: Zu einer Lösung von 7.2 g (13.0 mMol) 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)- benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-3-hydroxy-propylester in 26.5 ml Ethanol wird eine Lösung von 3.08 g Kaliumhydroxyd in 6.25 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch für 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Bei 0ºC gibt man 31.2 ml 2N Salzsäure zu und extrahiert die Lösung mit Ethylacetat. Die organische Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am RV eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als gelblichen Schaum. DC: Ethylacetat, Rf = 0.49.
  • Analog zu Beispiel 16 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 16/1: 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-N-(cyclohexylmethyl)-amid; DC: Hexan/Ethylacetat 3 : 7, Rf = 0.39
  • Beispiel 16/2: 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amid; DC: Ethylacetat/Methanol 9 : 1, Rf = 0.47
  • Beispiel 16/3: 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-N-(2-methoxy-benzyl)-amid; DC: Hexan/Ethylacetat 3 : 7, Rf = 0.34
  • Beispiel 16/4: 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4- chlorphenyl)-hexansäure-N-(2-pyridyl-methyl)-amid; DC: Ethylacetat/Methanol 9 : 1, Rf = 0.50
  • Beispiel 16/5: 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4- chlorphenyl)-hexansäure-(piperidinamid); DC: Hexan/Ethylacetat 3 : 7, Rf = 0.23
  • Beispiel 17: 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4- chlorphenyl)-hexansäure-N,N-diallylamid: Zu 8.85 mg (0.091 mMol) Diallylamin gibt man nacheinander bei RT die Lösung von 12.6 ml (0.18 mMol) Triethylamin in 0.4 ml Methylenchlorid und eine Lösung von 45 mg (0.076 mMol) 5-(N-(3,5)- Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-N- hydroxy-succinimidester und lässt das Gemisch über Nacht (> 16 Std.) bei RT stehen. Danach wird mit 0.5 ml 1N Kaliumcarbonatlösung versetzt und geschüttelt und kurz zentrifugiert zur Phasentrennung. Die organischen Phase wird eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als klares Öl. DC: Methylenchlorid/Methanol 95 : 5, Rf = 0.70.
  • (a) 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- hexansäure-N-hydroxy-succinimidester: Eine Lösung von 10.41 g (21 mMol) 5-(N- (3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure, 2.53 g (22 mMol) N-Hydroxysuccinimid, 4.72 g (23 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 500 ml Tetrahydrofuran wird bei RT und unter Argon für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert und am RV eingeengt. Der Rückstand wird 2 Mal in Ether digeriert, filtriert und am RV eingeengt. Das Rohprodukt wird am HV getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als gelblichen Schaum. DC: Hexan/Ethylacetat 2 : 3, Rf = 0.54.
  • Analog zu Beispiel 17 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 17/1: 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-hexansäure-N-cyclohexyl-amid; DC: Methylenchlorid/Methanol 95 : 5, Rf = 0.70
  • Beispiel 17/2: 5-(N-(3,5)-Bis(trifluormethyl)-benzoyl-N-methyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- hexansäure-N-(2-cyanoethyl)-N-methyl-amid; DC: Ethylacetat, Rf = 0.70.
    • Beispiel 18: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(3-chlorbenzyl)-amid
  • Zu einer Lösung von 108.5 mg 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1- methyl-indol-3-yl)-pentan-säure-hydroxysuccinimidester und 27 mg 3-Chlorbenzylamin in 1 ml Methylenchlorid werden 26.4 ul Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Std bei RT stehen gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und der Reihe nach mit 2N Kaliumcarbonatlösung, Wasser, 0.1N Salzsäure, und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaumes erhalten. Rf-Wert = 0.40 (Ethylacetat).
  • Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
  • (a) 4-[N'-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl]pentansäure-hydroxysuccinimidester: Eine Lösung von 13.49 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5- bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pentan-säure, 3.23. g Hydroxysuccinimid und 6.05 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 500 ml Tetrahydrofuran wird während 18 Std bei RT gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, nochmals filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines farblosen weissen Schaums erhalten. Rf-Wert = 0.15 (Ethylacetat/Hexan = 1/1).
  • (b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pentansäure: Eine Lösung von 15 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1- methyl-indol-3-yl)-pentan-säure-ethylester und 1.78 g Lithiumhydroxid in 102.5 ml Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser = 2/2/1 wird während 3 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst, mit Ether extrahiert, mit 0.1N Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen, die aus der Extraktion der sauren wässrigen Phase stammen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines gelben Schaums erhalten. Rf-Wert = 0.10 (Ethylacetat/Hexan = 1/1).
  • (c) 4-[N-Methyl-N-(3.5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pentansäure-ethylester: Eine Lösung von 16.82 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]- amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-en-säure-ethylester in 170 ml Tetrahydrofuran wird in Anwesenheit von 1.7 g Palladium/Aktivkohle (10%) und 0.2 g 1,2-Dichlorbenzol während 70 Minuten bei 20ºC hydriert. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung als braun- grünes Harz erhalten. Rf- Wert = 0.265 (Ethylacetat/Hexan = 2/3).
  • (d) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-ensäure-ethylester. Zu einer Lösung von 26.74 g 4-(N-Methyl)-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-ethylester in 320 ml Methylenchlorid werden unter Argon und bei 0º 28.05 g 3,5-Bis-trifluormethyl-benzoylchlorid, 51.15 ml Triethylamin und 2.25 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird während 18 Std. bei 20º gerührt und anschliessend auf Wasser gegossen. Die org. Phase wird abgetrennt und die Wasserphase noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 0.01N Salzsäure, Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 7/3). Auf diese Weise wird die Titelverbindung als farblosen Harz erhalten, das sich mit der Zeit bräunlich verfärbt. Rf-Wert = 0.29 (Ethylacetat/Hexan = 2/3).
  • (e) 4-(N-Methyl)-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-en-säure-ethylester: Zu einer Lösung von 35.57 g 4-(N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-ensäure-ethylester in 284 ml Methylenchlorid werden 106.7 ml Trifluoressigsäure während 20 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Toluol gelöst und wiederum eingedampft. Dieser Schritt wird noch zweimal wiederholt. Das so erhaltene Rohprodukt (bräunliches Oel) kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden. Rf-Wert = 0.01 (Ethylacetat/Hexan = 1/1).
  • (f) 4-(N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(1-methyl-indol-3yl)-pent-2-en-säureethylester: Zu einer Lösung von 53.9 g Phosphonoessigsäure-triethylester in 686 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0º 5.71 g Natriumhydrid (100%) portionenweise zugegeben und 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 44.6 g N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-methyl-indol-3-yl)-propanal in 686 ml THF während 70 Minuten zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird noch 30 Minuten bei Oo gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit je 300 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines gelben Oels gewonnen. Rf-Wert = 0.405 (Ethylacetat/Hexan = 1/1).
  • (g) N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-methyl-indol-3-yl)-propanal: Eine Lösung von 44.24 g N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-methyl-indol-3-yl)-propancarbonsäure-methylester in 1000 ml Toluol wird unter Argon auf -78º gekühlt. Dort werden 293.3 ml einer 20% Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol langsam zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend werden bei der gleichen Temperatur 42 ml Methanol und bei 0º 1674 ml einer Lösung von 490 g Kalium- Natrium- tartrat in Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben. Dieses Gemisch wird während 2 Std. bei 0º heftig gerührt. Die Phasen werden anschliessend getrennt und die Wasserphase dreimal mit je 1.5l Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird so als gelbes Oel erhalten und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Rf-Wert = 0.325 (Ethylacetat/Hexan = 1/2).
  • (h) N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-methyl-indol-3-yl)-propan-carbonsäure- methylester: Zu einer Lösung von 77 g tert-Butyloxycarbonyl-D,L-tryptophan in 770 ml N,N- Dimethylformamid werden unter Rühren 303.1 g Silber-I-oxid zugegeben. Anschliessend werden 78.9 ml Methyliodid zugetropft. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 45º und wird 1 Tag bei RT gerührt, nach der Zugabe von weiteren 78 ml Methyliodid wird nochmals 18 Stunden bei RT gerührt und dann mit 800 ml Ethylacetat verdünnt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines gelben Oels gewonnen. Rf-Wert = 0.31 (Ethylacetat/Hexan = 1/2).
  • In analoger Weise, wie unter Beispiel 18 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 18/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(3,4-dichlor-benzyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.38
  • Beispiel 18/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(4-methoxy-benzyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.42
  • Beispiel 18/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pentan-säure-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.07
  • Beispiel 18/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.37
  • Beispiel 18/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(2-picolyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.13
  • Beispiel 18/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-([3-(morpholin-4-yl)-propyl])-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.05
  • Beispiel 18/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-propyl-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.315
  • Beispiel 18/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(5-hydroxy-pentyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.17
  • Beispiel 18/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(carbamoylmethyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.04
  • Beispiel 18/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(1-phenyl-ethyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.46
  • Beispiel 18/11: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-(2-methyl-aziridinamid), Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.48
  • Beispiel 18/12: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.57
  • Beispiel 18/13: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(benzoylmethyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.39 [Eingesetztes Amin: Phenacylamin]
  • Beispiel 18/14: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.19
  • Beispiel 18/15: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(thiazol-2-yl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.46
  • Beispiel 18/16: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(3-dimethylaminopropyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.04
  • Beispiel 18/17: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-[2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-ethyl]-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.37
  • Beispiel 18/18: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(D,L-homocysteinthiolacton)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.42,- [Eingesetztes Amin: D,L-Homocysteinthiolacton]
  • Beispiel 18/19: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.11, [Eingesetztes Amin: D,L-3-Amino-epsilon-caprolactam = 3-Amino-azacycloheptan-2-on]
  • Beispiel 18/20: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(1-naphthylmethyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.48
  • Beispiel 18/21: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.33
  • Beispiel 18/22: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.06
  • Beispiel 18/23: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(4-pyridylmethyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.09
  • Beispiel 18/24: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(5-cyanopentyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.31
  • Beispiel 18/25: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(4-methoxy-benzyl)-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.47
  • Beispiel 18/26: 4-[N-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid, Rf-Wert (Ethylacetat) = 0.43
  • Beispiel 18/27: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(D-phenylglycinol)-amid, {= 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]- amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pentan-säure-N-[(1R)-2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-amid]} Rf- Wert (Ethylacetat) = 0.28
  • Beispiel 19: In analoger Weise, wie unter Beispiel 18 beschrieben, aber unter Verwendung von 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-ensäure-hydroxysuccinimidester, wird auch das 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-en-säure-N-(3,4-dichlor-benzyl)-amid hergestellt.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
  • (a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-ensäure-hydroxysuccinimidester: Eine Lösung von 10.11 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5- bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-en-säure, 2.42 g N- Hydroxysuccinimid und 4.54 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 375 ml Tetrahydrofuran wird während 18 Std bei RT gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, nochmals filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines farblosen weissen Schaums erhalten. Rf-Wert = 0.17 (Ethylacetat/Hexan = 1/1).
  • (b) 4-[N-Meth-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-ensäure: Eine Lösung von 9.51 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1- methyl-indol-3-yl)-pent-2-en-säure-ethylester und 1.14 g Lithiumhydroxid in 65 ml Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser = 2/2/1 wird während 15 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser unter Erwärmen auf 550 gelöst, bei 200 mit Ether extrahiert, mit 0.1N Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen, die aus der Extraktion der sauren wässrigen Phase stammen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines gelben Schaums erhalten. Rf-Wert = 0.13 (Ethylacetat).
  • Analog zu Beispiel 19 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 19/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-(4-methoxy-benzyl)-amid
  • Beispiel 19/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 19/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 19/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-(2-picolyl)-amid
  • Beispiel 19/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-amid
  • Beispiel 19/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-propyl-amid
  • Beispiel 19/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-(5-hydroxy-pentyl)-amid
  • Beispiel 19/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-(carbamoylmethyl)-amid
    • Beispiel 20: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(3-chlorbenzyl)-amid
  • Zu einer Lösung von 45.42 mg 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5- (naphth-2-yl)-pentan-säure-hydroxysuccinimidester und 11.9 mg 3-Chlorbenzylamin in 1 ml Methylenchlorid werden 11.7 ul Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Std bei RT stehen gelassen. Anschliessend werden 0.5 ml 1N Kaliumcarbonatlösung zugegeben und diese Mischung heftig geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines weissen Schaumes erhalten.
  • Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentan-säurehydroxysuccinimidester: Eine Lösung von 10.0 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentan-säure, 2.4 g N-Hydroxysuccinimid und 4.528 N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 400 ml Tetrahydrofuran wird während 18 Std bei RT gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, nochmals filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines leicht gelblichen amorphen Feststoffes erhalten. Rf-Wert = 0.52 (Hexan/Ethylacetat 1 : 4). IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 3060, 2940, 2860, 1810, 1745, 1640, 1340, 1280, 1260, 1210, 1190, 1145, 1070 cm&supmin;¹.
  • b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentan-säure: Eine Lösung von 19.5 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)- pentan-säure-ethylester und 7.8 g Lithiumhydroxid (Monohydrat) in 212 ml Methanol, 148 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Wasser wird während 75 Minuten bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst, mit 0.1N Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines gelben Schaums erhalten. Rf-Wert = 0.50 (Hexan/Ethylacetat 1 : 4). IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 3053, 1712, 1639, 1406, 1341, 1278, 1183, 1141, 1108, 904, 849, 821 cm&supmin;¹
  • c) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentan-säureethylester: Eine Lösung von 20.0 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5- (naphth-2-yl)-pent-2-en-säure-ethylester in 200 ml Tetrahydrofuran wird in Anwesenheit von 1.0 g Palladium/Aktivkohle (10%) während 2 Stunden bei 20ºC hydriert. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung als farbloses Oel erhalten. Rf-Wert = 0.50 (Hexan/Ethylacetat = 1/1). IR(CH&sub2;Cl&sub2;)cm&supmin;¹: 2978, 1729, 1639, 1405, 1339, 1278, 1183, 1141, 903, 849, 820.
  • d) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säureethylester: Zu einer Lösung von 13.8 g 4-(N-Methyl)-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säureethylester in 170 ml Methylenchlorid werden unter Argon und bei 0º 9.7 ml 3,5-Bis- trifluormethyl-benzoylchlorid, 27.2 ml Triethylamin und 1.2 g 4-Dimethylamino-pyridin hinzugefügt. Dieses Reaktionsgemisch wird während 100 Minuten bei 20º gerührt und anschliessend auf Wasser gegossen. Die org. Phase wird abgetrennt und die Wasserphase noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 0.01N Salzsäure, Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 7/3). Auf diese Weise wird die Titelverbindung als gelbliches Oel erhalten. Rf-Wert = 0.16 (Methylenchlorid/Methanol = 9/1). IR(CH&sub2;Cl&sub2;)cm&supmin;¹: 2979, 1717, 1644, 1446, 1403, 1369, 1311, 1277, 1183, 1141, 905, 849, 820.
  • e) 4-(N-Methyl)-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säure-ethylester: Zu einer Lösung von 18.7 g 4-(N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säureethylester in 250 ml Methylenchlorid werden 24.2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1.5 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Ether gelöst, je einmal mit 0.5 N Natriumhydroxidlösung und Sole gewaschen, über mMagnesiumsulfat getrocknet und bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Die Titelverbindung wird als farblose Kristalle vom Smp. 115-117º erhalten. Rf-Wert = 0.53 (Methylenchlorid/Methanol = 5/1). IR(CH&sub2;Cl&sub2;) cm&supmin;¹: 2973, 1722, 1677, 1435, 1369, 1276, 1203, 1079, 1041, 985, 819.
  • f) 4-(N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säure-ethylester: Zu einer Lösung von 18.2 ml Phosphonoessigsäure-triethylester in 230 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0º 2.73 g Natriumhydrid (80% in Mineralöl) portionenweise zugegeben und 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 16.8 g N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(naphth-2-yl)-propanal in 230 ml THF während 60 Minuten zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird noch 90 Minuten bei 0º gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines hellgelben Oels gewonnen. Rf-Wert = 0.32 (Hexan/Ethylacetat = 4/1). IR(CH&sub2;Cl&sub2;)cm&supmin;¹: 2976, 1714, 1686, 1478, 1447, 1391, 1367 1309, 1169, 1044, 979, 856, 813.
  • g) N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(naphth-2-yl)-propanal: Eine Lösung von 5.0 g N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(naphth-2-yl)-propan-carbonsäure-methylester in 110 ml Toluol wird unter Argon auf -78º gekühlt. Zu dieser Lösung werden 17.5 ml einer 20% Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol während 45 Minuten zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch während 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend werden bei der gleichen Temperatur 5 ml Methanol und bei 0º 180 ml einer Lösung von 54 g Kalium- Natrium- tartrat (Tetrahydrat) in Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben. Dieses Gemisch wird während 2 Std. bei 0º heftig gerührt. Die Phasen werden anschliessend getrennt und die Wasserphase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird so als gelbgrünliches Oel erhalten und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Rf-Wert = 0.42 (Methylenchlorid/Methanol = 19/1). IR(CH&sub2;Cl&sub2;) cm&supmin;¹: 2972, 1735, 1693, 1454, 1392, 1367, 1247, 1156, 858, 818.
  • h) N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(naphth-2-yl)-propan-carbonsäure-methylester: Zu einer Lösung von 22.6 g N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(naphth-2-yl)-propancarbonsäure in 215 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren 85.9 g Silber-I-oxid zugegeben. Anschliessend werden 14 ml Methyliodid zugetropft. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 38º, wird 2 Tag bei RT gerührt, mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 3/2) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines gelben Oels gewonnen. Rf-Wert = 0.40 (Hexan/Ethylacetat = 3/2). IR(CH&sub2;Cl&sub2;) cm&supmin;¹: 3052, 2973, 1741, 1689, 1601, 1508, 1479, 1436, 1392, 1367, 1327, 1226, 1154, 1082, 998, 964, 857, 816.
  • In analoger Weise, wie unter Beispiel 20 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 20/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(3,4-dichlor-benzyl)-amid
  • Beispiel 20/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(4-methoxy-benzyl)-amid
  • Beispiel 20/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-([2-(2-pyridyl)-ethyl])-amid
  • Beispiel 20/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 20/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(2-picolyl)-amid
  • Beispiel 20/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-amid
  • Beispiel 20/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-propyl-amid
  • Beispiel 20/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(5-hydroxy-pentyl)-amid
  • Beispiel 20/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(carbamoylmethyl)-amid
    • Beispiel 21: 4-[N'-Methyl-N'-(3 5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-ensäure-N-(1-ethoxycarbonyl-cyclopent-1-ylmethyl)-amid
  • Zu einer Lösung von 102.4 mg 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5- (naphth-2-yl)-pent-2-en-säure-hydroxysuccinimidester und 35.5 mg 1-Aminomethylcyclopent-1-yl-carbonsäureethylester in 1 ml Methylenchlorid werden 26.5 ul Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Std bei RT stehen gelassen. Anschliessend werden 0.5 ml 1N Kaliumcarbonatlösung zugegeben und diese Mischung heftig geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines gelben Oels gewonnen, das aus Hexan/tert.Butylmethylether kristallisiert. Smp. 136-138º.
  • Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säurehydroxysuccinimidester: Eine Lösung von 1.0 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säure, 0.24 g N-Hydroxysuccinimid und 0.45 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml Tetrahydrofuran wird während 15 Std bei RT gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, nochmals filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines leicht gelblichen Schaumes erhalten. Rf-Wert = 0.23 (Hexan/Ethylacetat = 1/1). IR(KBr) cm&supmin;¹: 2935, 1744, 1646, 1365, 1278, 1204, 1184 1142, 1068, 905.
  • b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säure: Eine Lösung von 23.0 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)- pent-2-en-säure-ethylester und 9.23 g Lithiumhydroxid (Monohydrat) in 240 ml Methanol, 175 ml Tetrahydrofuran und 72 ml Wasser wird während 120 Minuten bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst, mit 0.1N Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Hexan/Ethalacetat = 1/1 ergibt die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums. Rf- Wert = 0.41 (Methylenchlorid/Methanol = 19/1). IR(CH&sub2;Cl&sub2;) cm&supmin;¹: 3050, 1709, 1644, 1402, 1337, 1277, 1183, 1142, 905, 849, 821.
  • In analoger Weise, wie unter Beispiel 21 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 21/1: 4-[N-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(3,4-dichlor-benzyl)-amid
  • Beispiel 21/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(4-methoxy-benzyl)-amid
  • Beispiel 21/3: 4-[N-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 21/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 21/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(2-picolyl)-amid
  • Beispiel 21/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-amid
  • Beispiel 21/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-propyl-amid
  • Beispiel 21/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(5-hydroxy-pentyl)-amid
  • Beispiel 21/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(carbamoylmethyl)-amid
    • Beispiel 22: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-propyl-N-phenyl-amid
  • Eine Mischung bestehend aus 100 mg 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino- 5-(naphth-2-yl)-pentan-säure, 29.9 mg N-Propyl-anilin, 85.3 mg Propanphosphonsäureanhydrid, 154 ul Triethylamin und 2 ml Methylenchlorid wird 18 h bei RT stehen gelassen. Anschliessend werden 0.5 ml 1N Kaliumcarbonatlösung zugegeben und diese Mischung heftig geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = 19/1 ergibt die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums. Rf-Wert = 0.63 (Methylenchlorid/Methanol = 19/1).
  • In analoger Weise, wie unter Beispiel 22 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 22/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(4-chlor-2-methyl-phenyl)-amid Rf-Wert = 0.70 (Methylenchlorid/Methanol = 19/1)
  • Beispiel 22/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid Rf-Wert = 0.63 (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5).
  • Beispiel 22/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(2,4-dihydroxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 22/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-ethyl-N-phenyl-amid
  • Beispiel 22/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(2-methyl-3-nitro-phenyl)-amid
  • Beispiel 22/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(3-methyl-6-methoxy-phenyl)-amid, Rf-Wert = 0.70 (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5).
  • Beispiel 22/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-amid, Rf-Wert = 0.25 (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5).
  • Beispiel 22/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(pyrimidin-2-yl)-amid, Rf-Wert = 0.23 (Methylenchlorid/Methanol 95 : 5).
  • Beispiel 22/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-(4-chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-amid
  • Beispiel 22/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pentansäure-N-[4-(morpholin-4-yl)-phenyl]-amid
  • Beispiel 23: In analoger Weise, wie unter Beispiel 22 beschrieben, aber unter Verwendung von 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2-en-säure, wird auch das 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(4-chlor-2-methyl-phenyl)-amid hergestellt.
  • Analog zu Beispiel 23 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 23/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 23/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(2,4-dihydroxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 23/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-ethyl-N-phenyl-amid
  • Beispiel 23/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(naphth-2-yl)-pent-2- en-säure-N-(2-methyl-3-nitro-phenyl)-amid
    • Beispiel 24: 4-[N'-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-phenyl-amid
  • Eine Mischung bestehend aus 43.2 mg 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]- amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pentan-säure, 8.9 mg Anilin, 36.65 mg Propanphosphonsäureanhydrid, 60 ulTriethylamin und 1.5 ml Methylenchlorid wird 16 h bei RT stehen gelassen. Anschliessend werden 0.5 ml 1N Kaliumcarbonatlösung zugegeben und diese Mischung heftig geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines weissen Schaumes erhalten. Rf-Wert = 0.547 (Ethylacetat).
  • In analoger Weise, wie im Beispiel 24 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 24/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(4-chlor-2-methyl-phenyl)-amid, Rf-Wert = 0.55 (Ethylacetat)
  • Beispiel 24/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 24/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(2,4-dihydroxy-phenyl)-amid, Rf-Wert = 0.37 (Ethylacetat)
  • Beispiel 24/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-ethyl-N-phenyl-amid, Rf-Wert = 0.43 (Ethylacetat).
  • Beispiel 24/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(2-methyl-3-nitro-phenyl)-amid, Rf-Wert = 0.74 (Ethylacetat)
  • Beispiel 24/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(3-methyl-6-methoxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 24/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-amid
  • Beispiel 24/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(pyrimidin-2-yl)-amid
  • Beispiel 24/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(4-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, Rf-Wert = 0.36 (Ethylacetat)
  • Beispiel 25: In analoger Weise, wie unter Beispiel 5 beschrieben, aber unter Verwendung von 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)-pent-2-ensäure, wird auch das 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2-en-säure-N-(4-chlor-2-methyl-phenyl)-amid hergestellt:
  • Analog zu Beispiel 25 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 25/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 25/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-(2,4-dihydroxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 25/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1-methyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-N-ethyl-N-phenyl-amid
  • Beispiel 25/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methyl-indol-3- yl)pent-2-ensäure-N-(5-Chlor-2-methylphenyl)amid, Rf Wert = 0,23 (Hexan/Ethylacetat 1 : 1).
    • Beispiel 26: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pentansäure-N-(3-chlor-benzyl)-amid
  • Zu einer Lösung von 106 mg 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H- indol-3-yl)-pentan-säure-hydraxysuccinimidester und 28 mg 3-Chlorbenzylamin in 1 ml Methylenchlorid werden 27 ul Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Std bei RT stehen gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und der Reihe nach mit 2N Kaliumcarbonatlösung, Wasser, 0.1N Salzsäure, und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaumes erhalten.
  • Die Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pentan-säurehydroxysuccinimidester: Eine Lösung von 27.0 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pentan-säure, 6.5 g N-Hydroxysuccinimid und 12.2 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 800 ml Tetrahydrofuran wird während 18 Std bei RT gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, nochmals filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines farblosen weissen Schaums erhalten.
  • b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pentan-säure: Eine Lösung von 30 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-ethylester und 3.7 g Lithiumhydroxid in 210 ml Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser = 2/211 wird während 3 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst, mit Ether extrahiert, mit 0.1N Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen, die aus der Extraktion der sauren wässrigen Phase stammen werden mit Wasser und ges. NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines gelben Schaums erhalten.
  • c) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pentan-säureethylester: Eine Lösung von 34.3 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5- (1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säure-ethylester in 340 ml Tetrahydrofuran wird in Anwesenheit von 3.4 g Palladium/Aktivkohle (10%) und 0.4 g 1,2-Dichlorbenzol während 80 Minuten bei 20ºC hydriert. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung als bräunliches Harz erhalten.
  • d) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säureethylester: Zu einer Lösung von 54.2 g 4-(N-Methyl)-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-ensäure-ethylester in 595 ml Methylenchlorid werden unter Argon und bei 0º 57.1 g 3,5-Bistrifluormethyl-benzoylchlorid, 104 ml Triethylamin und 5.2 g 4-Dimethylamino-pyridin zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird während 16 Std. bei 20º gerührt und anschliessend auf Wasser gegossen. Die org. Phase wird abgetrennt und die Wasserphase noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 0.01N Salzsäure, Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 7/4). Auf diese Weise wird die Titelverbindung als farblosen Harz erhalten, das sich mit der Zeit bräunlich verfärbt.
  • e) 4-(N-Methyl)-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säure-ethylester: Zu einer Lösung von 72.1 g 4-(N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(1-tert-butyloxycarbonyl-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-ethylester in 550 ml Methylenchlorid werden 250 ml Trifluoressigsäure während 20 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Toluol gelöst und wiederum eingedampft. Dieser Schritt wird noch zweimal wiederholt. Das so erhaltene Rohprodukt (bräunliches Oel) kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.
  • f) 4-(N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl)-amino-5-(1-tert-butyloxycarbonyl-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-ethylester: Zu einer Lösung von 108.2 g Phosphonoessigsäure-triethylester in 1200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0º 11.5 g Natriumhydrid (100%) portionenweise zugegeben und 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 91.2 g N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-tert-butyloxycarbonylindol-3-yl)-propanal in 1200 ml THF während 90 Minuten zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird noch 30 Minuten bei 0º gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit je 500 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 3/2) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines gelben Oels gewonnen.
  • g) N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-tert-butyloxycarbonyl-indol-3-yl)- propanal: Eine Lösung von 88.1 g N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-tertbutyloxycarbonyl-indol-3-yl)-propan-carbonsäure-methylester in 1800 ml Toluol wird unter Argon auf -78º gekühlt. Dort werden 585.2 ml einer 20% Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol langsam zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend werden bei der gleichen Temperatur 42 ml Methanol und bei 0º 2900 ml einer Lösung von 910 g Kalium- Natrium- tartrat in Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben. Dieses Gemisch wird während 2 Std. bei 0º heftig gerührt. Die Phasen werden anschliessend getrennt und die Wasserphase dreimal mit je 21 Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird so als gelbes Oel erhalten und ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  • h) N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-tert-butyloxycarbonyl-indol-3-yl)-propancarbonsäure-methylester: Zu einer Lösung von 75 g N-tert-butyloxycarbonyl-amino-3-(1-tertbutyloxycarbonyl-indol-3-yl)-propan-carbonsäure-methylester in 770 ml N,N- Dimethylformamid werden unter Rühren 295 g Silber-I-oxid zugegeben. Anschliessend werden 75 ml Methyliodid zugetropft. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 40º und wird 2 Tage bei RT gerührt und dann mit 800 ml Ethylacetat verdünnt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 3/2) gereinigt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines gelben Oels gewonnen.
  • In analoger Weise, wie unter Beispiel 26 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 26/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(3,4-dichlor-benzyl)-amid
  • Beispiel 26/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(4-methoxy-benzyl)-amid
  • Beispiel 26/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 26/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 26/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(2-picolyl)-amid
  • Beispiel 26/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-amid
  • Beispiel 26/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-propyl-amid
  • Beispiel 26/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(5-hydroxy-pentyl)-amid
  • Beispiel 26/9: 4-[N'-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(carbamoylmethyl)-amid
  • Beispiel 27: In analoger Weise, wie unter Beispiel 26 beschrieben, aber unter Verwendung von 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säure- hydroxysuccinimidester, wird auch das 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]- amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säure-N-(3,4-dichlor-benzyl)-amid hergestellt:
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
  • a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säurehydroxysuccinimidester: Eine Lösung von 12.2 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säure, 2.85 g N-Hydroxysuccinimid und 5.12 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 380 ml Tetrahydrofuran wird während 16 Std bei RT gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, nochmals filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines farblosen weissen Schaums erhalten.
  • b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säure: Eine Lösung von 8.5 g 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pent-2-en-säure-ethylester und 1.2 g Lithiumhydroxid in 70 ml Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser = 2/2/1 wird während 16 Std. bei RT gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser unter Erwärmen auf 50º gelöst, bei 20º mit Ether extrahiert, mit 0.1N Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen, die aus der Extraktion der sauren wässrigen Phase stammen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Die Titelverbindung wird auf diese Weise in Form eines gelben Schaums erhalten.
  • Analog zu Beispiel 27 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 27/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(4-methoxy-benzyl)-amid
  • Beispiel 27/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 27/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid
  • Beispiel 27/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(2-picolyl)-amid
  • Beispiel 27/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-amid
  • Beispiel 27/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-propyl-amid
  • Beispiel 27/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(5-hydroxy-pentyl)-amid
  • Beispiel 27/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(carbamoylmethyl)-amid
  • Beispiel 27/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(1-phenyl-ethyl)-amid
    • Beispiel 28: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pentansäure-N-phenyl-amid
  • Eine Mischung bestehend aus 42.9 mg 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]- amino-5-(1H-indol-3-yl)-pentan-säure, 8.9 mg Anilin, 36.65 mg Propanphosphonsäureanhydrid, 60 ulTriethylamin und 1.5 ml Methylenchlorid wird 16 h bei RT stehen gelassen. Anschliessend werden 0.5 ml 1N Kaliumcarbonatlösung zugegeben und diese Mischung heftig geschüttelt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Auf diese Weise wird die Titelverbindung in Form eines weissen Schaumes erhalten. Rf-Wert = 0.26 (Ethylacetat).
  • In analoger Weise, wie unter Beispiel 28 beschrieben, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 28/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(4-chlor-2-methyl-phenyl)-amid
  • Beispiel 28/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 28/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(2,4-dihydroxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 28/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-ethyl-N-phenyl-amid
  • Beispiel 28/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)- pentan-säure-N-(2-methyl-3-nitro-phenyl)-amid
  • Beispiel 29: In analoger Weise, wie unter Beispiel 28 beschrieben, aber unter Verwendung von 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-en-säure, wird auch das 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(4-chlor-2-methyl-phenyl)-amid hergestellt.
  • Analog zu Beispiel 29 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 29/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 29/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(2,4-dihydroxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 29/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-ethyl-N-phenyl-amid
  • Beispiel 29/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(2-methyl-3-nitro-phenyl)-amid
  • Beispiel 29/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(3-methyl-6-methoxy-phenyl)-amid
  • Beispiel 29/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-amid
  • Beispiel 29/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(pyrimidin-2-yl)-amid
  • Beispiel 29/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-phenyl-amid
  • Beispiel 29/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2- en-säure-N-(4-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid
    • Beispiel 30: (4S)-4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-4-phenyl-pentansäure-N-(2-methoxy-benzyl)-amid
  • Die Verbindung wird in analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben, aber ausgehend von tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanin, hergestellt, Rf-Wert = 0.35 (Hexan/Ethylacetat 1 : 1).
    • Beispiel 31: (4S)-4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)]-amino-4-phenyl-pentansäure-N-(2-methoxy-phenyl)-amid
  • Die Verbindung wird in analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben, aber ausgehend von tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanin, hergestellt, Rf-Wert = 0.41 (Hexan/Ethylacetat 1 : 1).
    • Beispiel 32: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenyl-pentansäure-N-cyclopropyl-amid
  • Zur Lösung von 5.0 mg (0.083 mMol) Cyclopropylamin und 11.6 ml (0.083 mMol) Triethylamin in 1 ml Methylenchlorid gibt man 43 mg (0.0693 mMol) 4-[N'-(3,5- Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenyl-pentansäure-N-hydroxysuccinimidylester und lässt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 0.5 ml einer 1N wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird in einer Vakuumzentrifuge eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. DC: Ethylacetat Rf = 0.62.
  • Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:
  • (a) 2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methyl)-amino-3,3-diphenyl-propansäure-methylester: Zur Lösung von 34.2 g (0.10 Mol) 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3,3-diphenyl-propansäure [J. Med. Chem. 35 (1992) 3364] in 250 ml N,N-Dimethylformamid gibt man nacheinander 121.9 g (0.52 Mol) Silber(I)-oxid in einer Portion und 26 ml (0.41 Mol) Methyliodid tropfenweise über 20 Minuten. Nach 26 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit Ethylacetat verdünnt, das Oxid über Hyflo abfiltriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Die organische Phase wird zuerst am RV und dann am Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, dreimal mit Wasser und einmal mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als beigen Feststoff. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.28; Rt(HPLC) = 20.8 min. ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO, RT) d 7.38-7.13 (m, 10H), 5.57/5.35 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.48/3.44 (s, 3H), 2.65/2.62 (s, 3H), 1.39/1.27 (s, 9H); FAB-MS (M + H)&spplus; = 370.
  • (b) (1-Hydroxymethyl-2,2-diphenyl-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert.-butylester: Zur Lösung von 32.0 g (86.6 mMol) 2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methyl)-amino-3,3-diphenylpropansäure-methylester in 400 ml Ether gibt man nacheinander 3.0 g (130.0 mMol) Lithiumborhydrid portionsweise und 5.3 ml (130 mMol) Methanol tropfenweise (schäumt!). Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, danach mit einem Eisbad gekühlt und mit 40 ml 0.5N Salzsäure versetzt (schäumt!). Nach weiterem Verdünnen mit Wasser wird das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.46; Rt(HPLC) = 18.0 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT) d 7.38-7.14 (m, 10H), 4.93 (br, 1H), 4.19/4.02 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.70/2.60 (s, 3H), 2.08 (br, 1H), 1.50/1.38 (s, 9H); FAB-MS (M + H)&spplus; = 342.
  • (c) (1-Formyl-2,2-diphenyl-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert.-butylester: Zur Lösung von 14.5 g (42.5 mMol) (1-Hydroxymethyl-2,2-diphenyl-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert.- butylester in 80 ml Dimethylsulfoxid gibt man nacheinander 17.8 ml (127 mMol) Triethylamin und eine Lösung von 22.8 g (127 mMol) Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex in 100 ml Dimethylsulfoxid. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Ether vollständig extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 1 M Kaliumhydrogensulfat, zweimal mit Wasser und einmal mit 1M Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Oel. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.88; Rt(HPLC) = 20.1 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT) d 9.53 (s, 1H), 7.42-7.16 (m, 10H), 5.35/5.00 (d, 1H), 4.57/4.55 (d, 1H), 2.62/2.54 (s, 3H), 1.50/1.40 (s, 9H).
  • (d) 4-[N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methyl]-amino-5,5-diphenyl-pent-2-ensäure-ethylester: Zur Lösung von 3.7 g (84 mMol) 55-65%iges Natriumhydrid-Dispersion (dreimal mit Pentan gewaschen) in 130 ml Tetrahydrofuran wird bei 0ºC eine Lösung von 14 ml (68 mMol) Phosphonoessigsäure-triethylester in 130 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 13.6 g (40 mMol) (1-Formyl-2,2-diphenyl-ethyl)-methylcarbamidsäure-tert.-butylester in 130 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 1M Kaliumhydrogensulfat neutral gestellt und dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol (99 : 1 bis 98 : 2) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Oel. DC: Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) Rf = 0.45; Rt(HPLC) = 21.8 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT) d 7.38-7.16 (m, 10H), 6.77 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.78/5.49 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.64/2.55 (s, 3H), 1.50/1.36 (s, 9H), 1.24 (m, 3H).
  • (e) 4-Methylamino-5.5-diphenyl-pent-2-ensäure-ethylester: Zur Lösung von 14.2 g (34.7 mMol) 4-(tert.-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-5,5-diphenyl-pent-2-ensäure-ethylester in 100 ml Methylenchlorid wird 22 ml (0.28 Mol) Trifluoressigsäure zugetropft. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingedampft und dann zweimal mit Toluol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit gesättiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nochmals eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Oel. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.26; Rt(HPLC) = 12.5 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT) d 7.38-7.15 (m, 10H), 6.66 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (br, 1H), 1.24 (t, 3H).
  • (f) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl]-amino-5,5-diphenyl-pent-2-ensäureethylester: Zur Lösung von 6.7 ml (36.0 mMol) 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzoylchlorid in 110 ml Methylenchlorid wird bei 0ºC eine Lösung von 10.6 g (34.3 mMol) 4-Methylamino-5,5- diphenyl-pent-2-ensäure-ethylester in 110 ml Methylenchlorid via Kanüle zugegeben. Danach gibt man 5.8 ml (41.1 mMol) Triethylamin und 0.4 g (3.4 mMol) 4- Dimethylaminopyridin zu. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser und einmal mit Sole gewaschen. Die wässrigen Phasen werden einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Anschliessend werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol (100 : 0®98 : 2) an Kieselgel chromatographiert. Man ra erhält die Titelverbindung als hellgelben Schaum. DC: Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) Rf = 0.38; Rt(HPLC) = 22.4 min. ¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-DMSO, 120ºC) d 8.00 (br, 1H), 7.47- 7.29 (m, 10H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.89 (br, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.18 (t, 3H); FAB-MS (M + H)&spplus; = 550.
  • (g) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl]-amino-5,5-diphenyl-pentansäureethylester: Eine Lösung von 15.0 g (27.3 mMol) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N- methyl]-amino-5,5-diphenyl-pent-2-ensäure-ethylester in 400 ml Tetrahydrofuran wird mit 1.5 g 10-%ig Palladium auf Aktivkohle unter 1 atm. Wasserstoff hydriert. Nach 4 Stunden wird die Suspension über Hyflo abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Oel. DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 2) Rf = 0.50; Rt(HPLC) = 22.4 min. ¹H-NMR (400 MHz, d&sup6;-DMSO, 120ºC) d 7.96 (br, 1H), 7.48-7.18 (m, 12H), 5.44 (br, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.17 (t, 3H); FAB-MS (M + H)&spplus; = 552.
  • (h) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl]-amino-5,5-diphenyl-pentansäure: Zur Lösung von 15.2 g (27.6 mMol) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl]-amino-5,5- diphenyl-pentansäure-ethylester in 160 ml Tetrahydrofuran/Methanol (2 : 1) wird 45 ml 1N Natriumhydroxid zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit kalter 2N Salzsäure saure gestellt. Die weisse Fällung wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und am Hochvakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als weissen Feststoff. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.21; Rt(HPLC) = 18.5 min. ¹H-NMR (400 MHz, d&sup6;-DMSO, 120ºC) d 7.96 (br, 1H), 7.48- 7.18 (m, 12H), 5.43 (br, 1H), 4.31 (d, 1H), 2.55 (br s, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 1H); FAB-MS (M + H)&spplus; = 524.
  • (i) 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenyl-pentansäure-N- hydroxy-succinimidylester: Zur Lösung von 600 mg (1.15 mMol) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methyl]-amino-5,5-diphenyl-pentansäure in 9 ml Methylenchlorid gibt man 143 mg (1.2 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 28 mg (0.23 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und kühlt das Gemisch auf 0ºC ab. Nun werden 247 mg (1.26 mMol) N-Ethyl-N'-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid dazugegeben und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0ºC, danach 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf eiskalte 5%iger Zitronensäure gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als hellgelben Feststoff. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.83; Rt(HPLC) = 20.8 min. ¹H-NMR (400 MHz, d&sup6;-DMSO, RT) d 8.08 (br, 1H), 7.54-7.12 (m, 12H), 5.58 (m, 1H), 4.32 (br d, 1H), 2.95-2.65 (m, 2H), 2.77 (s, 4H), 2.52 (br s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.67 (m, 1H); FAB-MS (M + H)&spplus; = 621.
  • Analog zu Beispiel 32 werden auch hergestellt:
  • Beispiel 32/1: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenylpentansäure-N-(prop-2-inyl)-amid; DC: Ethylacetat Rf = 0.72
  • Beispiel 32/2: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenylpentansäure-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-amid; DC: Ethylacetat Rf = 0.54
  • Beispiel 32/3: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenylpentansäure-N-[2-(piperidin-1-yl)-ethyl]-amid; DC: Ethylacetat Rf = 0.11
  • Beispiel 32/4: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenylpentansäure-N-(3,4-dichlor-benzyl)-amid; DC: Ethylacetat Rf = 0.69
  • Beispiel 32/5: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenylpentansäure-{4-[2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-piperazin-1-amid}; DC: Ethylacetat Rf = 0.11
    • Beispiel 33: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino-5,5-diphenylpentansäure-(benzotriazol-1-amid)
  • Zu 10.4 mg (0.087 mMol) 1H-Benzotriazol gibt man nacheinander die Lösung von 0.05 ml (0.362 mMol) Triethylamin und 38 mg (0.0726 mMol) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N- methyl]-amino-5,5-diphenyl-pentansäure [Beispiel 32(h)] in 0.5 ml Methylenchlorid und die Lösung von 30.6 mg (0.289 mMol) 1-Propanphosphonsäure-anhydrid in 0.5 ml Methylenchlorid und lässt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 0.5 ml einer 1N wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird in einer Vakuumzentrifuge eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. DC: Ethylacetat Rf = 0.80.
  • Analog zu Beispiel 33 werden auch hergestellt:
  • Beispiel 33/1: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenylpentansäure-N-(4-methyl-phenyl)-amid; DC: Ethylacetat Rf = 0.74
  • Beispiel 33/2: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenylpentansäure-(3-dimethylaminomethyl-indol-1-amid); DC: Ethylacetat Rf = 0.57
  • Beispiel 33/3: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-5,5-diphenylpentansäure-N-(2-hydroxy-naphth-1-yl)-amid; DC: Ethylacetat Rf = 0.80
    • Beispiel 34: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenyl-butansäure- N-butyl-amid
  • Zur Lösung von 6.1 mg (0.083 mMol) Butylamin und 11.6 ml (0.083 mMol) Triethylamin in 1 ml Methylenchlorid gibt man 42 mg (0.0693 mMol) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'- methyl]-amino-4,4-diphenyl-butansäure-N-hydroxy-succinimidylester [Beispiel 34(g)] und lässt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 0.5 ml einer 1N wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird in einer Vakuumzentrifuge eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. DC: Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) Rf = 0.24. Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • (a) Methansulfonsäure-2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methyl)-amino-3,3-diphenyl-propylester: Zur Lösung von 14.9 g (43.7 mMol) (1-Hydroxymethyl-2,2-diphenyl-ethyl)-methylcarbamidsäure-tert.-butylester und 7.3 ml (52.1 mMol) Triethylamin in 80 ml Methylenchlorid wird bei 0ºC eine Lösung von 3.6 ml (46.1 mMol) Methansulfochlorid in 20 ml Methylenchlorid via Kanüle zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 80 Minuten bei 0ºC, danach 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1M Zitronsäure und einmal mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als gelben Feststoff. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.77; Rt(HPLC) = 19.4 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT) d 7.39-7.15 (m, 10H), 5.59-5.21 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.71/2.62 (s, 3H), 1.52/1.38 (s, 9H).
  • (b) (1-Cyanomethyl-2,2-diphenyl-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert.-butylester: Zur Lösung von 8.6 g (52.3 mMol) Tetraethylammoniumcyanid in 50 ml Acetonitril wird eine Lösung von 18.3 g (43.7 mMol) Methansulfonsäure-2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methyl)-amino-3,3- diphenyl-propylester in 140 ml Acetonitril via Kanüle zugegeben. Nach 84 Stunden werden weitere 4.3 g (26.1 mMol) Tetraethylammoniumcyanid zugegeben. Nach insgesamt 10 Tagen wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Ethylacetat/Hexan (1 : 4) verdünnt und der entstehende Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird nochmals eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat/Hexan (1 : 4) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 4) Rf = 0.35; Rt(HPLC) = 19.8 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT) d 7.39-7.17 (m, 10H), 5.60-5.15 (m, 1H), 4.36- 3.96 (m, 1H), 2.73/2.68 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.55/1.41 (s, 9H).
  • Alternativ dazu kann das Zwischenprodukt von Beispiel 34(b) auch folgendermaßen hergestellt werden:
  • (b1) (1-Cyanomethyl-2,2-diphenylethyl)methylcarbamidsäure-tert-butylester: 5,2 ml (82,9 mmol) Methyliodid werden zu einer Lösung aus 18,5 g (54,9 mmol) (1-Cyanomethyl-2,2-diphenylethyl)carbamidsäure-tert-butylester in 100 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt. 2,6 g (60,6 mmol) 55% Natriumhydrid werden in mehreren Portionen zugegeben. Nach 1 h wird das Gemisch auf RT erwärmt und 75 ml N,N-Dimethylformamid werden zur weiteren Verdünnung zugegeben. Nach insgesamt 3,5 h wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen konzentriert. Die Titelverbindung erhält man in der Form einer orangebraunen Masse. DC: Ethylacetat/Hexan (1 : 4) Rf = 0,35, Rt (HPLC) = 20,0 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT) d 7,39-7,17 (m, 10H), 5,60-5,15 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 1H), 2,73/2,68 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,55/1,41 (s, 9H).
  • Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt.
  • (b11) Methansulfonsäure-2-N-tert-butoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropylester: Eine Lösung aus 4,6 ml (58,9 mmol) Methansulfonylchlorid wird in 25 ml Methylenchlorid über eine Kanüle bei 0ºC zu einer Lösung aus 18,2 g (55,5 mmol) (1-Hydroxymethyl- 2,2-diphenylethyl)carbamidsäure-tert-butylester (siehe WO-A 94/03429) und 9,3 ml (66,4 mmol) Triethylamin in 80 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 3,5 h bei RT wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1M Citronensäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen konzen triert. Die Titelverbindung erhält man in Form eines beigen Feststoffs. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Kr = 0,77, RL (HPLC) = 18,3 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT)d 7,34-7,19 (m, 10H), 4,78-4,56 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
  • (b12) (1-Cyanomethyl-2,2-diphenylethyl)carbamidsäure-tert-butylester: Eine Lösung aus 22,5 g (55,5 mmol) Methansulfonsäure-2-N-tert-butoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropylester in 150 ml Acetonitril wird über eine Kanüle zu einer Lösung aus 14,1 g (85,5 mmol) Tetraethylammoniumcyanid in 50 ml Acetonitril gegeben. Nach 5 Tagen wird das Reaktionsgemisch durch Eindampfen konzentriert und der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen konzentriert. Die Titelverbindung wird in Form eines beigen Schaums erhalten. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,79, R, (HPLC) = 18,9 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT), d 7,35-7,19 (m, 10H), 4,65 (br, 2H), 4,15 (d, 1H), 2,82 (br d, 1H), 2,31 (dd, 1H), 1,34 (s, 9H).
  • (c) 3-Methylamino-4,4-diphenyl-butansäure-hydrochlorid: Eine Suspension von 7.2 g (20.4 mMol) (1-Cyanomethyl-2,2-diphenyl-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester und 80 ml 6N Salzsäure wird 14 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und dann zweimal mit Toluol versetzt und neu eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als beigen Feststoff. Rt(HPLC) = 10.1 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, RT) d 8.62 (br, 2H), 7.57-7.19 (m, 10H), 4.53 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.37 (br s, 3H).
  • (d) 3-Methylamino-4,4-diphenyl-butansäure-methylester-hydrochlorid: Zur feinen Suspension von 6.2 g (20.4 mMol) 3-Methylamino-4,4-diphenyl-buttersäure-hydrochlorid in 70 ml Methanol wird bei 0ºC 3 ml (40.9 mMol) Thionylchlorid zugetropft. Nach insgesamt 88 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit Ether versetzt. Die beige Fällung wird abfiltriert, mit Ether nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als beigen Feststoff. Rt(HPLC) = 11.2 min. ¹H- NMR (300 MHz, d&sup6;-DMSO, RT) d 9.41 (br, 1H), 8.56 (br, 1H), 7.59-7.18 (m, 10H), 4.56 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H).
  • (e) 3-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl]-amino-4,4-diphenyl-butansäuremethylester: Zur Lösung von 4.2 ml (22 mMol) 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 6.8 g (21 mMol) 3-Methylamino-4,4-diphenylbutansäure-methylester-hydrochlorid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Danach gibt man bei 0ºC 6.6 ml (46 mMol) Triethylamin und 0.26 g (2.1 mMol) 4-Dimethylaminopyridin zu. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser und einmal mit Sole gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol (99 : 1®95 : 5) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als hellgelben Feststoff. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.88; Rt(HPLC) = 21.4 min. ¹H-NMR (400 MHz, d&sup6;-DMSO, 150ºC) d 7.97 (br, 1H), 7.45-7.19 (m, 12H), 5.46 (br, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 (dd, 1H); FAB-MS (M + H)&spplus; = 524.
  • (f) 3-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl]-amino-4,4-diphenyl-butansäure: Zur Lösung von 7.8 g (15 mMol) 3-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl]-amino-4,4- diphenyl-butansäure-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran/Methanol (2 : 1) wird 25 ml 1N Natriumhydroxid zugegeben. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit kalter 2N Salzsäure saure gestellt. Die weisse Fällung wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und am Hochvakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als weissen Feststoff. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.14; Rt(HPLC) = 19.2 min. ¹H-NMR (400 MHz, d&sup6;-DMSO, 150ºC) d 7.96 (br, 1H), 7.42- 7.19 (m, 12H), 5.42 (br, 1H), 4.45 (d, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (dd, 1H); FAB- MS (M + H)&spplus; = 510.
  • (g) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenyl-butansäure-N- hydroxy-succinimidylester: Zur Lösung von 600 mg (1.15 mMol) 3-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methyl]-amino-4,4-diphenyl-butansäure in 9 ml Methylenchlorid gibt man 147 mg (1.05 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 29 mg (0.24 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und kühlt das Gemisch auf 0ºC ab. Nun werden 253 mg (1.30 mMol) N-Ethyl-N'-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid dazugegeben und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0ºC, danach 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf eiskalte 5%iger Zitronensäure gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Feststoff. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.85; Rt(HPLC) = 20.6 min.
  • Analog zu Beispiel 34 werden auch hergestellt:
  • Beispiel 34/1: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenylbutansäure-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-amid; DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.32
  • Beispiel 34/2: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenylbutansäure-N-benzyl-N-methyl-amid; DC: Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) Rf = 0.38
  • Beispiel 34/3: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenylbutansäure-N-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amid; DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0.32
  • Beispiel 34/4: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenylbutansäure-N-(carbamoylmethyl)-amid; DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0.48
  • Beispiel 34/5: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenylbutansäure-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-amid];
  • Beispiel 34/6: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenylbutansäure-N-cyanomethyl-N-methyl-amid;
    • Beispiel 35: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenyl-butansäure- N-(4-cyclohexyl-phenyl)-amid
  • Zu 15.2 mg (0.087 mMol) 4-Cyclohexylanilin gibt man nacheinander die Lösung von 0.05 ml (0.362 mMol) Triethylamin und 37 mg (0.0726 mMol) 3-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N- methyl]-amino-4,4-diphenyl-butansäure in 0.5 ml Methylenchlorid und die Läsung von 30.6 mg (0.289 mMol) 1-Propanphosphonsäure-anhydrid in 0.5 ml Methylenchlorid und lässt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 0.5 ml einer 1N wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird in einer Vakuumzentrifuge eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. DC:. Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Kr = 0,44
  • Beispiel 35/1: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenylbutansäure-(5-benzyloxy-indol-1-amid);
  • Beispiel 35/2: 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl]-amino-4,4-diphenylbutansäure-(4-methyl-imidazol-1-amid);
    • Beispiel 36: 4-[N'-[3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5- diphenylpentansäure-N-(1-(S)-hydroxymethyl-3-methylbutyl)amid [= 4-[N'-(3,5- Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpentansäure-N-(L-leucinol)amid]
  • Eine Lösung aus 120 mg (0,23 mmol) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-diphenylpentansäure (Beispiel 32 h) und 45 ul (0,32 mmol) Triethylamin in 4 ml N,N-Dimethylformamid bei 0ºC wird mit 36 ul (0,28 mmol) (S)-Leucinol gefolgt von 45 ul (0,28 mmol) Diethylcyanophosphonat behandelt. Nach dem Rühren für 4 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird weiter mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie (98 : 2 bis 95 : 5 Methylenchlorid/Methanol) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt (Gemisch aus Diastereomeren). DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,22, 0,19.
  • Die folgenden Verbindungen werden analog synthetisiert:
    • Beispiel 36/1:
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N- propyl-amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,31
    • Beispiel 36/2
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N- butyl-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,31
    • Beispiel 36/3
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N-(2- hydroxyethyl)-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,16
    • Beispiel 36/4
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N-(1- hydroxymethyl-2-methylpropyl)-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,19, 0,16
    • Beispiel 36/5
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N- cyclohexyl-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,36
    • Beispiel 36/6
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N-[2- (4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,19
    • Beispiel 36/7
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N-(2- pyridylmethyl)-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,23
    • Beispiel 36/8
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N-[3- (morpholin-4-yl)-propyl]-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rt = 0,23
    • Beispiel 36/9
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure-N-(D,L- epsilon-caprolactam-3-yl)-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,20
    • Beispiel 36/10
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure N-[(1- ethoxycarbonyl-cyclopentyl)-methyl]-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,50 Ausgangsamin: 1-Aminomethyl-cyclopentancarbonsäureethylester (EP-A-443983)
    • Beispiel 36/11
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure (4- acetylamino-4-phenyl-piperidinamid) DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,31 Ausgangsamin: Hydrochloridsalz von 4-Acetylamino-4-phenyl-piperidin (EP-A-474561)
    • Beispiel 36/12
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure (4(R)- phenylsulfinylmethyl-4-methoxypiperidinamid) DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,26 Ausgangsamin: p-Toluolsulfonsäuresalz von 4(R)-Benzolsulfinylmethyl-4- methoxypiperidin [Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951]
    • Beispiel 36/13
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure N-[(1- ethoxycarbonyl-cyclohexyl)-methyl]-amid DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,44 Ausgangsamin: 1-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäureethylester (EP-A-443983)
    • Beispiel 36/14
  • 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methyl-amino]-5,5-diphenylpentansäure [1- methyl-spiro(indol-2-on-3,4'-piperidin)-amid] DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,43 Ausgangsamin: 1-Methyl-spiro(indol-2-on-3,4'-piperidin) (WO-A-94/29309).
    • Beispiel 37 4(R) oder 4(S)-[N'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)-N'-methylamino]-5,5- diphenylpentansäure-N-butylamid
  • Eine Lösung von 100 mg (0,19 mmol) 4(R) oder 4(S)-[N-(3,5-Bistrifluormethyl-benzoyl)- N-methyl-amino]-5,5-diphenyl-pentansäure (stammt von Enantiomer 1, siehe unten) und 37 ml (0,27 mmol) Triethylamin in 3 ml N,N-Dimethylformamid bei 0ºC wird mit 23 ml (0,23 mmol) Butylamin, gefolgt von 37 ml (0,23 mmol) Diethylcyanophosphonat behandelt. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat (3x) weiter extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Blitzchromatographie (98 : 2 bis 95 : 5 Methylenchlorid/Methanol) gereinigt um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten, das sich beim Stehen langsam verfestigt. DC: Methylenchlorid 1 Methanol (95 : 5) Rf = 0,27; [a]D = -20,5 (c = 1, Methanol).
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • (a) 4(R)- oder 4(S)-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-diphenylpentansäureethylester: 4,0 g (7,2 mmol) 4(R,S)-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N- methylamino]-5,5-diphenylpentansäureethylester werden auf einer präparativen Chiralcel®OD Säule (50 · 5 cm) mittels [(980 : 20 Hexan/Isopropanol) + 0,1% Trifluoressigsäure] als Eluent chromatographiert. Nach der Konzentrierung erhält man die zwei reinen Enantiomere (> 99% ee) der Titelverbindung als dicke, goldene Öle. HPLC (Chiracel® OD - 250 · 4,6 mm): Hexan/Isopropanol (980 : 20) Rt (Enantiomer 1) = 8,63 mi Rt (Enantiomer 2) = 9,36 min.
  • (b) 4(R)- oder 4(S)-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-diphenylpentansäure: 6 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung werden zu einer Lösung aus 2,0 g (3,6 mmol) des 4(R)- oder 4(S)-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5- diphenylpentansäureethylesters (Enantiomer 1) in 21 ml 2 : 1 Tetrahydrofuran/Methanol bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 4 h wird das Reaktionsgemisch konzentriert, mit Wasser verdünnt und dann mit eiskalter 2N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und einer kleinen Menge Hexan gewaschen und dann über Nacht unter Vakuum bei 50ºC unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,11, [a]D = -31,1 (c = 1, Methanol).
  • Die folgenden Verbindungen werden analog synthetisiert:
  • Beispiel 37/1: 4(R)- oder 4(S)-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5- diphenylpentansäure-N-[1(S)-hydroxymethyl-2-methylpropyl]amid, DC: Methylenchlorid /Methanol (95 : 5), Rf = 0,34, Ausgangsamin: 2(S)-Amino-3-methyl-1-butanol.
  • Beispiel 37/2 : 4(R)- oder 4(S)-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5- diphenylpentansäure-N-[1(R)-hydroxymethyl-2-methylpropyl]amid, DC: Methylenchlorid /Methanol (95 : 5), Rf = 0,24, Ausgangsamin: 2(R)-Amino-3-methyl-1-butanol.
    • Beispiel 38: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-butylamid
  • Eine Lösung aus 100 mg (0,19 mmol) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-diphenylpent-2-ensäure und 37 ul (0,27 mmol) Triethylamin in 3 ml N,N- Dimethylformamid bei 0ºC wird mit 23 ul (0,23 mmol) Butylamin, gefolgt von 38 ul (0,23 mmol) Diethylcyanophosphonat behandelt. Nach dem Rühren für 4 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird weiter mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie (95 : 5 Methylenchlorid/Methanol) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,23.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • (a) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-diphenylpent-2-ensäure: 15 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung werden zu einer Lösung aus 5,0 g (9,1 mmol) 4-[N- (3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-diphenylpent-2-ensäureethylester in 60 ml 2 : 1 Tetrahydrofuran 1 Methanol bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 5 h wird das Reaktionsgemisch konzentriert, mit Wasser verdünnt und dann mit eiskalter 2N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und einer kleinen Menge Hexan gewaschen, und dann über Nacht unter Vakuum bei 50ºC unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet. DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,08.
  • Die folgenden Verbindungen werden analog synthetisiert:
  • Beispiel 38/1: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-allylamid: DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,31
  • Beispiel 38/2: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-[1(S)-hydroxymethyl-3-methylbutyl]amid {= 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2-ensäure-N-(L-leucinol)amid}, DC:
  • Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,50
  • Beispiel 38/3: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-(5-hydroxypentyl)amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,39
  • Beispiel 38/4: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,38
  • Beispiel 38/5: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-(2-pyridylmethyl)amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,42
  • Beispiel 38/6: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,42
  • Beispiel 38/7: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,40
  • Beispiel 38/8: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-[3-(morpholin-4-yl)propyl]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,37
  • Beispiel 38/9: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent-2- ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,33
  • Beispiel 38/10: 4-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-diphenylpent- 2-ensäure-N-cyclohexylamid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,40
  • Beispiel 1 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 1 synthetisiert:
  • Beispiel 1/4: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)pent- 2-ensäure-N-[2-(3-pyridyl)ethyl]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,08
  • Beispiel 1/5: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)pent- 2-ensäure-N-[2-(4-pyridyl)ethyl]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,09
  • Beispiel 1/6: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)pent- 2-ensäure-N-(4-chinolinylmethyl)amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,35
  • Beispiel 1/8: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)pent- 2-ensäure-N-[2-(4-chinolinyl)ethyl]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,38
  • Beispiel 1/8: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)pent- 2-ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,16
  • Beispiel 1/9: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)pent- 2-ensäure-N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,44, (das Ausgangsamin 3-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on ist beispielsweise in Chem. Abstr. 99: 53621dP beschrieben)
  • Beispiel 1/10: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-ensäure-(4-acetylamino-4-phenylpiperidinamid), DC: Ethylacetat Rf = 0,14 [das Ausgangsmain 4-Phenyl-4-acetylaminopiperidin (= N-(4-Phenylpiperidin-4-yl)acetamid) ist beispielsweise in Chem. Abstr. 117: 26590dP beschrieben]
  • Beispiel 1/11: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-ensäure-(4-carbamoyl-4-phenyl-piperidinamid), DC: Ethylacetat Rf = 0,14 [das Ausgangsamin 4-Phenyl-4-carbamoylpiperidin (= 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureamid) ist beispielsweise in Chem. Abstr. 84: 180165y beschrieben]
  • Beispiel 1/12: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-ensäure-(4-phenylsulfinylmethyl-4-methoxypiperidinamid) DC: Ethylacetat Kr = 0,14 [das Ausgangsamin 4-Benzolsulfinylmethyl-4-methoxypiperidin ist in Biorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951 beschrieben]
  • Beispiel 1/13: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-ensäure-N-[3-(2-pyridyl)propyl]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,1
  • Beispiel 1/14: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-ensäure-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amid, DC: Ethylacetat Kr = 0,44
  • Beispiel 1/15: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-ensäure-N-cyclohexylamid, DC: Ethylacetat Rf = 0,6
  • Beispiel 1/16: 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-ensäure-N-cycloheptylamid, DC: Ethylacetat Rf 0,6
  • Beispiel 1/17: (4R)- und (4S)-4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4- chlorphenyl)pent-2-ensäure-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid werden durch die Chromatographie von racemischem 4-[N'Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4- chlorphenyl)pent-2-ensäure-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid (siehe Beispiel 1/2) auf einer präparativen Chiracel® OD-Säule (50 · 5 cm) mittels (Hexan/Ethanol 95 : 5) als Eluent hergestellt. Nach der Konzentrierung erhält man die zwei reinen Enantiomere (ee > 99 %) als farblose Öle. HPLC (Chiracel® OD-250 · 4,6 mm, Hexan/Ethanol 95 : 5, Flußrate 1 mllmin, 30 bar): Rf (Enantiomer 1) = 30,26 min. Rf (Enantiomer 2) = 38,09 min.
  • Beispiel 5 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 5 synthetisiert:
  • Beispiel 5/24: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(5-hydroxypentyl)amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,1
  • Beispiel 5/25: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(4-methoxybenzyl)amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,34
  • Beispiel 5/26: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(2-methylallyl)amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,3
  • Beispiel 5/27: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]amid, DC: Methylenchlorid 1 Methanol (95 : 5) Rf = 0,2
  • Beispiel 5/28: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydropyrazol-3-on-4-yl]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,08, verwendetes Ausgangsamin: 4-Amino-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2- dihydropyrazol-3-on (= 4-Aminoantipyrin, beispielsweise Fluka)
  • Beispiel 5/29: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(5-cyanopentyl)amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,17
  • Beispiel 5/30: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,16
  • Beispiel 5/31: 4-[N'-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[1-methyl-2-(2-pyridyl)ethyl]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,1
  • Beispiel 5/32: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4- chlorphenyl)pentansäure-N-[1-isopropyl-2-(2-pyridyl)ethyl]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,2
  • Beispiel 4 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 4 synthetisiert:
  • Beispiel 4/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[4-(ethoxycarbonyl)phenylsulfon]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,45
  • Beispiel 4/3: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[2-(methoxycarbonyl)benzylsulfon]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,62
  • Beispiel 4/4: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(methylsulfon)amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,35
  • Beispiel 4/5: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(2-methoxyphenylsulfon)amid, DC: Hexan/Ethylacetat (1 : 1) R, = 0,16
  • Beispiel 4/6: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(2-phenyloxy-3-pyridylsulfon)amid, DC: Hexan/Ethylacetat (1 : 1) Rf = 0,25
  • Beispiel 4/7: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[2-(2-chlorphenyl)ethenylsulfon]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) Rf = 0,27
  • Beispiel 4/8: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[4-(N"-methylcarbamoyl)phenylsulfon]amid: Eine Lösung aus 0,1 g 4- [N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-[4- carboxyphenylsulfon]amid, 0,01 g Methylaminhydrochlorid, 0,038 g N',N'-3-Dimethylaminopropyl-N-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 0,048 g 4-Dimethylaminopyridin in 8 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und dann durch Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff gereinigt, DC: Ethylacetat Rf = 0,14
  • (a) Herstellung des Ausgangsmaterials: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-[4-carboxyphenylsulfon]amid wird durch die Behandlung einer Lösung aus 2,5 g 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pentansäure-N-[4-(ethoxycarbonyl)phenylsulfon]amid (dies ist die Verbindung von Beispiel 4/2) in 60 ml THF/Methanol (1 : 1) mit einer Lösung aus 2,2 g Lithiumhydroxid (in 15 ml H&sub2;O) für 1 h bei Raumtemperatur hergestellt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 0,05 N HCl verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter NaCl Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach dem Verdampfen der Lösemittel erhält man die Titelverbindung als amorphen weißen Feststoff. DC: Ethylacetat Rf = 0,05
  • Analog zu Beispiel 4/8 werden die folgenden Verbindungen durch die Umsetzung der Carbonsäure von 4/8 (a) mit den entsprechenden Aminen hergestellt:
  • Beispiel 4/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[4-(N",N"-dimethylcarbamoyl)phenylsulfon]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,12
  • Beispiel 4/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[[4-[N"-[2-(2-pyridyl)ethyl]carbamoyl]phenylsulfon]]amid, DC: Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) Rf = 0,4
  • Beispiel 4/11: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-[4-(N"-benzyl-N"-methylcarbamoyl)phenylsulfon]amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,26
  • Beispiel 4/12: 4-[(N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pentansäure-N-(4-[N"-(2-methoxybenzyl)carbamoyl]phenylsulfon)amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,43
  • Beispiel 39: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-2- methylpent-2-ensäure-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid: Die Titelverbindung wird exakt mittels derselben Methode hergestellt, wie sie in Beispiel 1/2 beschrieben ist, außer daß in Schritt 1d) Triethyl-2-phosphonopropionat anstelle von Phosphonessigsäuretriethylester verwendet wird. Die Titelverbindung erhält man als amorphen weißen Feststoff. DC: Ethylacetat Rf 0,09.
  • Beispiel 39/1: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-2- methylpent-2-ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,16, wird analog zu Beispiel 39 hergestellt.
  • Beispiel 39/2: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-2- methylpent-2-ensäure-N-cyclohexylamid, DC: Hexan/Ethylacetat (1 : 1) Rf = 0,34, wird analog zu Beispiel 39 hergestellt.
  • Beispiel 40: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-2- methylpentansäure-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid: Die Titelverbindung wird exakt mittels derselben Methode hergestellt, wie sie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben ist, außer daß in Schritt 1d) Triethyl-2-phosphonopropionat anstelle des Phosphonessigsäuretriethylesters verwendet wird. Die Titelverbidnung erhält man als amorpher weißer Feststoff. DC: Ethylacetat Rf = 0,07.
  • Beispiel 1 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 1 synthetisiert. Anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzoylchlorid wird jeweils das entsprechende Benzoylchlorid oder Pyridincarbonsäurechlorid verwendet.
  • Beispiel 1/18: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-dichlorbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- ensäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, weiße Kristalle, Smp. 189-191ºC
  • Beispiel 1/19: 4-[N'-Methyl-N'-(3-methoxybenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- ensäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,39
  • Beispiel 1/20: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-dimethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- ensäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, weiße Kristalle, Smp. 180-182ºC
  • Beispiel 1/21: 4-[N'-Methyl-N'-(2,4-dimethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- ensäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, DC: Hexan/Ethylacetat (1 : 1) Rf = 0,2
  • Beispiel 1/22: 4-[N'-Methyl-N'-(3-nitrobenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2-ensäure- N-(2-methoxybenzyl)amid, weiße Kristalle, Smp. 166-168ºC
  • Beispiel 1/23: 4-[N'-Methyl-N'-(2-pyridylcarbonyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-pent-2- ensäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, DC: Ethylacetat Rf = 0,16
  • Beispiel 18 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 18 synthetisiert
  • Beispiel 18/28: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pentansäure-N-(D-leucinol)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,17, verwendetes Ausgangsamin: D-Leucinol [= (R)-2-Amino-4-methyl-1-pentanol]
  • Beispiel 18/29: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pentansäure-N-(2-phenylethyl)amid, R, (Ethylacetat) = 0,40,
  • Beispiel 18/30: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pentansäure-N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid, Rf (Ethylacetat) = 0,025,
  • Beispiel 19 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 19 synthetisiert:
  • Beispiel 19/9: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pent-2-ensäure-N-benzylamid, Rf (Ethylacetat/Hexan 3 : 1) = 0,46,
  • Beispiel 19/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pent-2-ensäure-N-(2-phenylethyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,38,
  • Beispiel 19/11: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pent-2-ensäure-N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid, Rf (Ethylacetat) = 0,425,
  • Beispiel 19/12: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pent-2-ensäure-N-benzoylmethylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,38, verwendetes Ausgangsamin: Phenacylamin
  • Beispiel 19/13: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pent-2-ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,29, verwendetes Ausgangsamin: D,L-3-Amino-epsilon-caprolactam [=(R,S)-3- Aminohexahydroazepin-2-on]
  • Beispiel 19/14: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pent-2-ensäure-N-(1-naphthylmethyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,41,
  • Beispiel 19/15: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pent-2-ensäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,47,
  • Beispiel 19/16: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3- yl)-pent-2-ensäure-N-cyclohexylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,39,
  • Beispiel 26 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 26 synthetisiert:
  • Beispiel 26/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, {= 4-[N'-Methyl-N'-(3,5- bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)-pentansäure-N-(hexahydroazepin-2- on-3-yl)amid}, Rf (Ethylacetat) = 0,19,
  • Beispiel 26/11: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid, Rf (Ethylacetat) = 0,42,
  • Beispiel 26/12: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-cyclohexylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,44,
  • Beispiel 26/13: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-(D-leucinol)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,26,
  • Beispiel 26/14: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-(3-N",N"-dimethylaminopropyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,025,
  • Beispiel 26/15: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,48,
  • Beispiel 26/16: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-benzylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,61,
  • Beispiel 26/17: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-(2-phenylethyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,61,
  • Beispiel 26/18: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N-[1-(1-naphthyl)ethyl]amid, Rf (Ethylacetat) = 0,595, verwendetes Ausgangsamin: 1-(1-Aminoethyl)naphthalin
  • Beispiel 26/19: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pentansäure-N,N-dimethylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,30,
  • Beispiel 27 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 27 synthetisiert:
  • Beispiel 27/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, Rf (Methylenchlorid/Methanol) 19 : 1) = 0,29
  • Beispiel 27/11: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid, Rf (Ethylacetat) = 0,33
  • Beispiel 27/12: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-benzylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,45
  • Beispiel 27/13: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-(2-phenylethyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,52
  • Beispiel 27/14: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,51
  • Beispiel 27/15: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-cyclohexylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,42
  • Beispiel 27/16: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-(4-acetylamino-4-phenylpiperidinamid), Rf (Methylenchlorid/Methanol 5 : 1) = 0,725
  • Beispiel 27/17: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-(3-N",N"-dimethylaminopropyl)amid, R&sub1; (Ethylacetat) = 0,015
  • Beispiel 27/18: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-(D-leucinol)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,125 und 0,20 (Diastereomer)
  • Beispiel 27/19: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-(L-leucinol)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,14 und 0,24 (Diasteromer)
  • Beispiel 27/20: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-ethylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,29
  • Beispiel 27/21: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-butylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,35
  • Beispiel 27/22: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N,N-diethylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,27
  • Beispiel 27/23: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-(4-dimethylaminopiperidinamid), Rf (Ethylacetat) = 0,015
  • Beispiel 27/24: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)- pent-2-ensäure-N-[1-(1-naphthyl)ethyl]amid, Rf (Ethylacetat) = 0,49 und 0,56 (Diastereomere)
  • Beispiel 20 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 20 synthetisiert:
  • Beispiel 20/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 15 : 1) = 0,20
  • Beispiel 20/11: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1) = 0,20
  • Beispiel 20/12: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-cyanomethylamid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 15 : 1) = 0,53
  • Beispiel 20/13: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinamid], Rf (Ethylacetat/Hexan 4 : 1) = 0,43
  • Beispiel 20/14: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-(2-methoxybenzyl)amid, Rf (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) = 0,16
  • Beispiel 20/15: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-(4-phenylsulfinylmethyl-4-methoxypiperidinamid), Rf (Methylenchlorid/Methanol 15 : 1) = 0,68
  • Beispiel 20/16: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-(1-benzyl-4-methoxycarbonylpiperidin-4-yl)amid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 15 : 1) = 0,08
  • Beispiel 20/17: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-[2-(N"-methylcarbamoyl)propyl]amid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 15 : 1) = 0,14, verwendetes Ausgangsamin: 3-Amino-2-N-dimethylpropionamid
  • Beispiel 20/18: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-(1,1-dimethyl-1-carbamoylmethyl)amid, Rf (Ethylacetat) = 0,15, verwendetes Ausgangsamin: 2-Amino-2-methylpropionamid
  • Beispiel 20/19: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-cyclohexylamid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1) = 0,44
  • Beispiel 20/20: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-cyclopentylamid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1) = 0,44
  • Beispiel 20/21: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-cyclopropylamid, R, (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1) = 0,33
  • Beispiel 20/22: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pentansäure-N-(2-methylphenylsulfon)amid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 15 : 1) = 0,42
  • Beispiel 21 (Fortsetzung): Die folgenden Beispiele werden analog zu Beispiel 21 synthetisiert:
  • Beispiel 21/10: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3yl]amid, Rf (Ethylacetat/Hexan 4 : 1) = 0,18
  • Beispiel 21/11: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, Kr (Ethylacetat/Hexan 4 : 1) 0,12
  • Beispiel 21/12: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-N-cyclohexylamid, Rf (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) = 0,30
  • Beispiel 21/13: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-N-cycloheptylamid, Rf (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) = 0,23
  • Beispiel 21/14: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-N-cyclopentylamid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1) = 0,125
  • Beispiel 21/15: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-N-cyclobutylamid, Rf (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) = 0,40
  • Beispiel 21/16: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-N-cyclopropylamid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1) = 0,195
  • Beispiel 21/17: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-N-(chromon-3-ylmethyl)amid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 15 : 1) 0,27, verwendetes Ausgangsamin: 3-Aminomethyl-1-benzopyran-4-on
  • Beispiel 21/18: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-ensäure-[4-(2-pyrimidyl)piperazinamid], Rf (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1) = 0,44
  • Beispiel 41: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)- 2-methylpent-2-ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, RF (Ethylacetat) = 0,31. Die Titelverbindung wird mittels exakt derselben Methode hergestellt, wie sie in Beispiel 19 beschrieben ist, außer daß in Schritt (f) von Beispiel 18 Triethyl-2-phosphonopropionat anstelle von Phosphonessigsäuretriethylester verwendet wird.
  • Beispiel 42: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)- 2-methylpent-2-ensäure-N-cyclohexylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,45. Die Titelverbindung wird mittels exakt derselben Methode hergestellt, wie sie in Beispiel 19 beschrieben ist, außer daß in Schritt (f) von Beispiel 18 Triethyl-2-phosphonopropionat anstelle von Phosphonessigsäuretriethylester verwendet wird.
  • Beispiel 43: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)-2- methylpent-2-ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, Rf (Methylenchlorid/Methanol 19 : 1) = 0,33. Die Titelverbindung wird mittels exakt derselben Methode hergestellt, wie sie in Beispiel 27 beschrieben ist, außer daß in Schritt (f) von Beispiel 26 Triethyl-2-phosphonopropionat anstelle von Phosphonessigsäuretriethylester verwendet wird.
  • Beispiel 44: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)-2- methylpent-2-ensäure-N-cyclohexylamid, Rf (Ethylacetat) = 0,46. Die Titelverbindung wird mittels exakt derselben Methode hergestellt, wie sie in Beispiel 27 beschrieben ist, außer daß in Schritt (f) von Beispiel 26 Triethyl-2-phosphonopropionat anstelle von Phosphonessigsäuretriethylester verwendet wird.
  • Beispiel 45: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)-2- methylpent-2-ensäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid, Rf (Ethylacetat/Hexan 4 : 1) = 0,15. Die Titelverbindung wird mittels exakt derselben Methode hergestellt, wie sie in Beispiel 21 beschrieben ist, außer daß in Schritt (f) von Beispiel 20 Triethyl-2- phosphonopropionat anstelle von Phosphonessigsäuretriethylester verwendet wird.
  • Beispiel 46: 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)-2- methylpent-2-ensäure-N-cyclohexylamid, Rf (Ethylacetat/Hexan 1 : 1) = 0,36. Die Titelverbindung wird mittels exakt derselben Methode hergestellt, wie sie in Beispiel 21 beschrieben ist, außer daß in Schritt (f) von Beispiel 20 Triethyl-2-phosphonopropionat anstelle von Phosphonessigsäuretriethylester verwendet wird.
    • Beispiele A bis E: Pharmazeutische Präparate Beispiel A: Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff: Zusammensetzung (10000 Tabletten)
  • Wirkstoff 500,0 g
  • Lactose 500,0 g
  • Kartoffelstärke 352,0 g
  • Gelatine 8,0 g
  • Talk 60,0 g
  • Magnesiumstearat 10,0 g
  • Siliciumdioxid (hochdispers) 20,0 g
  • Ethanol q. s.
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g der Kartoffelstärke vermischt und die Mischung mit einer ethanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, den Talk und das Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
    • Beispiel B: Lacktabletten, enthaltend je 100 mg Wirkstoff: Zusammensetzung (1000 Lacktabletten)
  • Wirkstoff 100,0 g
  • Lactose 100,0 g
  • Maisstärke 70,0 g
  • Talk 8,5 g
  • Calciumstearat 1,5 g
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2,36 g
  • Schellack 0,64 g
  • Wasser q. s.
  • Dichlormethan q. s.
  • Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet und der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: je 280 mg) verpresst und diese werden mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lacktabletten: je 283 mg).
    • Beispiel C: Gelatinesteckkapseln, enthaltend je 100 mg Wirkstoff: Zusammensetzung (1000 Kapseln)
  • Wirkstoff 100,0 g
  • Lactose 250,0 g
  • mikrokristalline Cellulose 30,0 g
  • Natriumlaurylsulfat 2,0 g
  • Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm zu dem lyophilisierten Wirkstoff hinzugesiebt. Beide Komponenten werden innig gemischt. Dann wird zunächst die Lactose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm und anschliessend die mikrokristalline Cellulose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm hinzugesiebt. Dann werden alle vier Komponenten 10 Minuten innig gemischt. Zuletzt wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm hinzugesiebt. Nach weiterem Mischen (3 Minuten) werden je 390 mg der erhaltenen Formulierung in Gelatinesteckkapseln der Grösse 0 abgefüllt.
    • Beispiel D: Eine Injektions- oder Infusionslösung, enthaltend 5 mg Wirkstoff je 2,5 ml- Ampulle: Zusammensetzung (1000 Ampullen)
  • Wirkstoff 5,0 g
  • Natriumchlorid 22,5 g
  • Phosphatpufferlösung (pH: 7,4) 300,0 g
  • entmineralisiertes Wasser ad 2500,0 ml
  • Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in 1000 ml entmineralisiertem Wasser gelöst. Die Lösung wird durch ein Mikrofilter filtriert. Man versetzt das Filtrat mit der Phosphatpufferlösung und füllt das Gemisch mit entmineralisiertem Wasser auf 2500 ml auf. Zur Herstellung von Dosiseinheitsformen werden je 2,5 ml des Gemisches in Glasampullen abgefüllt, die dann je 5 mg Wirkstoff enthalten.
  • Beispiel E: Eine treibmittelhaltige, feststoffaerosolbildende Inhalationssuspension, enthaltend 0,1 Gewichtsprozent Wirkstoff:
    • Zusammensetzung Gewichtsprozent
  • Wirkstoff, mikronisiert 0,1
  • Sorbitantrioleat 0,5
  • Treibmittel A (Trichlortrifluorethan) 4,4
  • Treibmittel B (Dichlordifluormethan und 15,0
  • 1,2-Dichlortetrafluorethan) 80,0
  • Der Wirkstoff wird unter Feuchtigkeitsausschluss mit Hilfe eines üblichen Homogenisators unter Zusatz des Sorbitantrioleats im Trichlortrifluorethan suspendiert und die Suspension in einen mit einem Dosierventil versehenen Aerosolbehälter abgefüllt. Der Behälter wird verschlossen und unter Druck mit dem Treibmittel B aufgefüllt.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel I
worin R&sub1; für Aryl oder Heteroaryl steht,
R&sub2; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl steht,
R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
R&sub4; für Aryl oder Heteroaryl steht,
X für C&sub1;-C&sub7;-Alkylene, C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen oder C&sub4;-C&sub7;-Alkandienylen steht und
Am eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe ist, wobei unter einer disubstituierten Aminogruppe auch eine Aminogruppe zu verstehen ist, deren Aminostickstoff in einen Ring eingebunden ist, und
wobei der Ausdruck Nieder bzw. nieder im Zusammenhang mit irgendeinem oben angegebenen Rest einen Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder ein Salz hiervon.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin
Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist, worin R&sub5; steht für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aza-, Oxa- oder Thiacycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl, Aryl, teilweise hydriertes Heteroaryl, Heteroaryl oder (unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl-, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkenyl-, Aryl- oder Heteroaryl)-sulfonyl, und R&sub6; steht für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl, oder worin
Am, falls die Reste R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Aminostickstoff einen Ring bilden, auch ein Aza-(cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkinyl, teilweise hydrierter heteroaryl oder heteroaryl)-rest sein kann, welcher über ein Ringstickstoffatom gebunden ist, zusätzlich zum Aminostickstoff auch weitere Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, und unsubstituiert oder substituiert sein kann;
wobei der Ausdruck Nieder bzw. nieder im Zusammenhang mit irgendeinem oben angegebenen Rest einen Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
oder ein Salz hiervon.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin
R&sub1; für Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und Nitro ausgewählt sind;
R&sub2; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl steht, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und Indolyl jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
R&sub4; für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
X für C&sub1;-C&sub7;-Alkylen, C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen oder C&sub4;-C&sub7;-Alkandienylen steht; und
Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist,
worin R&sub5; steht für
einen Arylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl und der unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylcarbamoyl und (Phenyl oder Pyridyl)-niederalkylcarbamoyl, worin die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiert ist;
Arylniederalkyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest 1% definiert ist, und das im Niederalkylteil unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
einen Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei dieser Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl und Oxo;
Heteroarylniederalkyl, worin die Heteroarylgruppe wie ein Heteroarylrest R&sub5; definiert ist;
einen teilweise hydrierten Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Dihydropyrrolyl, Dihydropyrazolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydrothienyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydropyridyl und Dihydropyrimidinyl, wobei dieser teilweise hydrierte Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl und Oxo;
teilweise hydriertes Heteroarylniederalkyl, worin die teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie ein teilweiser hydrierter Heteroarylrest 1% definiert ist;
Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyl und Benzyl;
C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
Cycloalkylniederalkyl, worin die Cycloalkylgruppe wie Cycloalkyl R&sub5; definiert ist;
(Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenylniederalkyl, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl, das im cycloaliphatischen Ring unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist und das im Benzoring unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist;
Niederalkylsulfonyl;
Arylsulfonyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist;
Arylniederalkylsulfonyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R definiert ist;
Niederalkenylsulfonyl,
Arylniederalkenylsulfonyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist;
Pyridylsulfonyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenylniederalkoxy, Phenyloxy oder (Niederalkyl-, Trifluormethyl, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyloxy substituiert ist; und
worin R&sub6; steht für
Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, (Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl- oder Cyano)-niederalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl, das im Phenylring unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist, oder Benzyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist;
oder worin -NR&sub5;R&sub6; eine cyclische Aminogruppe ist, die ausgewählt ist aus
Azacycloalkan-1-yl, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Niederalkyl-(sulfinyl oder sulfonyl)-nieder alkyl, Phenylniederalkyl-(sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenylniederalkyl-(sufinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Phenyl-(sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl-(sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl und spiro-Indolon, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
Diazacycloalkan-1-yl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl, Pyrimidinyl, (Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Halogenphenyl-, Hydroxyphenyl- oder Niederalkoxyphenyl)- niederalkyl, (Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl- oder Cyano)-niederalkyl oder durch (Azacycloalkan-1-yl)-carbonylniederalkyl;
Morpholino;
Thiomorpholino; und
Azaheteroaryl-1-yl, das ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol-1-yl, Triazol-1-yl, Tetrazol-1-yl, Indol-1-yl, Benzimidazol-1-yl und Benzotriazol-1-yl, wobei dieser Azaheteroaryl-1-ylrest unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkyloxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyl oder Halogen;
wobei der Ausdruck Nieder bzw. nieder im Zusammenhang mit irgendeinem oben angegebenen Rest einen Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
oder ein Salz hiervon.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin
R&sub1; für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
R&sub2; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl steht, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und Indolyl jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
R&sub4; für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
X für C&sub1;-C&sub7;-Alkylene oder C&sub2;-C&sub7;-Alkenylen steht; und
Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist,
worin R&sub5; steht für
einen Arylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl und der unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl und Cyano;
Arylniederalkyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist, und das im Niederalkylteil unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
einem Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei dieser Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Halogenniederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl und Cyano;
Heteroarylniederalkyl, worin die Heteroarylgruppe wie ein Heteroarylrest R&sub5; definiert ist;
Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyl und Benzoyl;
C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
Cycloalkylniederalkyl, worin die Cycloalkylgruppe wie das Cycloalkyl 1% definiert ist;
(Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist; oder
Arylsulfonyl, worin die Arylgruppe wie ein Arylrest R&sub5; definiert ist; und
worin R&sub6; steht für
Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, (Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl- oder Cyano)-niederalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl;
oder worin -NR&sub5;R&sub5; eine cyclische Aminogruppe ist, die ausgewählt ist aus
Azacycloalkan-1-yl, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyl und (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl;
Diazocycloalkan-1-yl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Phenyl, (Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Niederalkoxy)-phenyl, (Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Halogenphenyl-, Hydroxyphenyl oder Niederalkoxyphenyl)-niederalkyl, (Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl- oder Cyano)-niederalkyl, oder durch (Azacycloalkan-1-yl)-carbonylniederalkyl;
Morpholino;
Thiomorpholino; und
Azaheteroaryl-1-yl, das ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol-1-yl, Triazol-1-yl, Tetrazol-1-yl, Indol-1-yl, Benzimidazol-1-yl und Benzotriazol-1-yl, wobei dieser Azaheteroaryl-1-ylrest unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkyloxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyl oder Halogen;
wobei der Ausdruck Nieder bzw. nieder im Zusammenhang mit irgendeinem oben angegebenen Rest einen Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
oder ein Salz hiervon.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1,
worin R&sub1; für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und Nitro ausgewählt sind, oder worin R&sub1; für Pyridyl steht;
R&sub2; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, wobei Phenyl und Naphthyl jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
R&sub4; für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
X für C&sub1;-C&sub4;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen steht; und
Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist;
worin R&sub5; steht für
einen Arylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl und der unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Diniederalkylamino, Morpholino, Nitro und Niederalkoxycarbonyl;
Arylniederalkyl, worin Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl und Indolyl, wobei dieses Arylniederalkyl im Arylteil unsubstituiert oder durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Amino, und im Niederalkylteil unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
einem Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl und Indolyl, wobei dieser Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen und Halogenniederalkanoyl;
Dihydropyrazolyl, das durch Oxo substituiert ist und das ferner unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl und Phenyl;
Heteroarylniederalkyl, worin das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl und Indolyl;
Benzopyranonniederalkyl;
Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Cyano, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist;
C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl;
C&sub3;-C&sub7;-Akinyl;
Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
Cycloalkylniederalkyl, das im Cycloalkylteil unsubstituiert oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
(Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo, Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
Benzo-(aza, oxa oder thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist;
Niederalkylsulfonyl;
Phenylniederalkylsulfonyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
Niederalkenylsulfonyl, das unsubstituiert oder durch Phenyl oder Halogenphenyl substituiert ist;
Phenylsulfonyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylcarbamoyl, (Phenyl- oder Niederalkoxyphenyl)-niederalkylcarbamoyl oder Pyridylniederalkylcarbamoyl; oder
Pyridylsulfonyl, das unsubstituiert oder durch Phenyloxy substituiert ist; und
worin R&sub6; steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl;
oder worin -NR&sub5;R&sub6; eine cyclische Aminogruppe ist, die ausgewählt ist aus Piperidino, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkanoylamino, Phenyl, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Carbamoyl, Phenylsulfinylniederalkyl oder spiro-Indolon, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
Azocano;
Aziridino, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
Piperazino, das unsubstituiert oder durch Phenyl, Niederalkoxyphenyl, Pyrimidinyl, Halogenphenylniederalkyl oder(Azacycloalkan-1-yl)-carbonylniederalkyl substituiert ist;
Morpholino;
Indol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder Phenylniederalkyloxy substituiert ist;
Benzimidazol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkylthio oder Cyanoniederalkyl substituiert ist;
Imidazol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
1,2,4-Triazol-1-yl; und
Benzotriazol-1-yl;
wobei der Ausdruck Nieder bzw. nieder im Zusammenhang mit irgendeinem oben angegebenen Rest einen Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin
R&sub1; für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
R&sub2; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
R&sub3; für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, wobei Phenyl und Naphthyl jeweils unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
R&sub4; für Phenyl, Naphthyl oder Indolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy und Niederalkoxy ausgewählt sind;
X für C&sub1;-C&sub4;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen steht; und
Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist;
worin R&sub5; steht für
einen Arylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl und der unsubstituiert oder durch ein bis drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Diniederalkylamino, Morpholino, Nitro und Niederalkoxycarbonyl;
Arylniederalkyl, worin Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl und Indolyl, wobei dieses Arylniederalkyl im Arylteil unsubstituiert oder durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Niederalkoxy und Halogen und im Niederalkylteil unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
einen Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl und Indolyl, wobei dieser Heteroarylrest unsubstituiert oder durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen und Halogenniederalkanoyl;
Heteroarylniederalkyl, worin dieser Heteroarylrest ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl und Indolyl;
Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, Diniederalkylamino, Piperidino, Morpholino, Hydroxy oder Benzoyl substituiert ist;
C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl;
C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl;
Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist;
Cycloalkylniederalkyl, das im Cycloalkylteil unsubstituiert oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert ist;
(Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist; oder
(Phenyl- oder Niederalkylphenyl)-sulfonyl; und
worin R&sub5; steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl;
oder worin -NR&sub5;R&sub6; eine cyclische Aminogruppe ist, die ausgewählt ist aus Piperidino, das unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkanoylamino, Phenyl, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Diniederalkylamino und Hydroxy;
Azocano;
Aziridino, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
Piperazino, das unsubstituiert oder durch Phenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenylniederalkyl oder (Azacycloalkan-1-yl)-carbonylniederalkyl substituiert ist;
Morpholino;
Indol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Diniederalkylaminoniederalkyl oder Phenylniederalkyloxy substituiert ist;
Benzimidazol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkylthio oder Cyanoniederalkyl substituiert ist;
Imidazol-1-yl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist;
1,2,4-Triazol-1-yl; und
Benzotriazol-1-yl;
wobei der Ausdruck Nieder bzw. nieder im Zusammenhang mit irgendeinem oben angegebenen Rest einen Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin
R&sub1; für 3,5-Bistrifluormethylphenyl steht, R&sub2; Methyl ist, die Gruppe -CHR&sub3;R&sub4; für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, 1H- Indol-3-ylmethyl oder 1-Methylindol-3-ylmethyl steht, X für 1,2-Ethylen oder 1,2-Ethenylen steht und Am für eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; steht, worin R&sub5; für Pyridyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringatomen, (Aza, Oxa oder Thia)-cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringatomen unter Einschluß der Heteroatome, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist, oder Benzo- (aza, oxa oder thia)-cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringatomen unter Einschluß der Heteroatome im heterocyclischen Ring, das unsubstituiert oder durch Oxo substituiert ist, steht und R&sub6; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
8. Verbindung oder Salz gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der Formel I, worin
R&sub1; für 3,5-Bistrifluormethylphenyl steht oder
R&sub2; Methyl ist oder
X für -CH=CH-, -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- steht oder
Am eine Aminogruppe -NR&sub5;R&sub6; ist, worin R&sub5; für Azacycloheptan-2-on-3-yl oder Cyclohexyl und R&sub6; Wasserstoff ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl- pent-2-encarbonsäure-N-(3-methoxy-benzyl)amid,
3-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(1H-indol-3- yl)butancarbonsäure-N-cyclohexyl-N-isopropylamid,
4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-encarbonsäure-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid,
4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methyl-indol-3- yl)-pentancarbonsäure-N-(1-naphthylmethyl)amid,
4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)- pent-2-encarbonsäure-N-(D,L-epsilon-caprolactam-3-yl)amid,
4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorphenyl)-2- methyl-pent-2-encarbonsäure-N-cyclohexylamid,
4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naphth-2-yl)- pent-2-encarbonsäure-N-cyclohexylamid,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei einem Verfahren für die therapeutische Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung für die Behandlung von Erkrankungen, die für einen Antagonismus des NK1-Rezeptors verantwortlich sind.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Anspruche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Behandlung von Erkrankungen, die für die Antagonisierung des NK1-Rezeptors verantwortlich sind.
14. Verbindung oder Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, worin die für den Antagonismus des NK1-Rezeptors verantwortliche Erkrankung eine Erkrankung des oberen oder unteren Atmungstrakts ist.
15. Verbindung oder Verwendung nach Anspruch 14, worin die für den Antagonismus des NK1-Rezeptors verantwortliche Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Bronchialasthma, allergischem Asthma, nicht allergischem Asthma und Zuständen allergischer Hypersensitivität und Hypersekretion.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines Salzes hiervon, gekennzeichnet durch
(A) N-Acylierung einer Verbindung der Formel II
mit einer Carbonsäure R&sub1;-C(O)-OH oder mit einem reaktiven Derivat hiervon oder
(B) Kondensierung einer Carbonsäure der Formel III
oder einem reaktiven Derivat hiervon mit Ammoniak oder mit einem monosubstituierten oder disubstituierten Amin oder
(C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X für C&sub2;-C&sub7;- Alkenylen oder C&sub4;-C&sub7;-Alkandienylen steht, als eine letzte Stufe die Bildung der Doppelbindung oder einer der Doppelbindungen mittels einer Wittig-Reaktion oder einer Variante hiervon, beispielsweise einer Wittig- Horner-Reaktion,
wobei R&sub1; bis R&sub4;, X und Am in den obigen Formeln die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und
gewünschtenfalls die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I und/oder gewünschtenfalls die Umwandlung eines erhaltenen Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder gewünschtenfalls die Umwandlung einer erhaltenen freien Verbindung der Formel I, die über salzbildende Eigenschaften verfügt, in ein Salz und/oder gewünschtenfalls die Auftrennung eines erhaltenen Gemisches aus Stereoisomeren, Diastereoisomeren oder Enantiomeren in die einzelnen Stereoisomeren, Diasteroisomeren oder Enantiomeren.
DE69602087T 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethan-verbindungen und ihre verwendung als neurokinin- insbesondere als neurokinin-1-antagonisten Expired - Lifetime DE69602087T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810117 1995-02-22
PCT/EP1996/000555 WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69602087D1 DE69602087D1 (de) 1999-05-20
DE69602087T2 true DE69602087T2 (de) 1999-09-09

Family

ID=8221705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69602087T Expired - Lifetime DE69602087T2 (de) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethan-verbindungen und ihre verwendung als neurokinin- insbesondere als neurokinin-1-antagonisten

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5929067A (de)
EP (1) EP0810991B1 (de)
JP (1) JP3506714B2 (de)
KR (1) KR100389253B1 (de)
CN (1) CN1081625C (de)
AT (1) ATE178886T1 (de)
AU (1) AU701560B2 (de)
BR (1) BR9607335A (de)
CA (1) CA2213080C (de)
CY (1) CY2198B1 (de)
CZ (1) CZ288345B6 (de)
DE (1) DE69602087T2 (de)
DK (1) DK0810991T3 (de)
EA (1) EA002348B1 (de)
ES (1) ES2132882T3 (de)
FI (1) FI120304B (de)
GR (1) GR3030626T3 (de)
HU (1) HU226562B1 (de)
IL (1) IL117209A (de)
MX (1) MX9706394A (de)
NO (1) NO325605B1 (de)
NZ (1) NZ300942A (de)
PL (1) PL184226B1 (de)
SK (1) SK282237B6 (de)
TR (1) TR199700834T1 (de)
WO (1) WO1996026183A1 (de)
ZA (1) ZA961364B (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000511193A (ja) * 1996-05-24 2000-08-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 高血圧の処置法
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
WO2005053702A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 Cambridge University Technical Services Limited Anti-inflammatory agents
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
JP4983616B2 (ja) 2008-01-16 2012-07-25 ソニー株式会社 熱転写記録媒体
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
JPWO2015125786A1 (ja) * 2014-02-18 2017-03-30 第一三共株式会社 アミノピラゾロン誘導体
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
WO2020159797A1 (en) * 2019-01-28 2020-08-06 Mitochondria Emotion, Inc. Trans-4-hydroxycyclohexyl phenyl amide mitofusin activators and methods of use thereof
WO2021150499A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Monomer Software LLC Optical device field of view cleaning apparatus
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE164080T1 (de) * 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
CA2110514A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Raymond Baker Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
NZ300942A (en) 1998-12-23
CZ288345B6 (en) 2001-05-16
CY2198B1 (en) 2002-11-08
KR19980702391A (ko) 1998-07-15
HU226562B1 (en) 2009-04-28
CN1081625C (zh) 2002-03-27
DK0810991T3 (da) 1999-10-25
NO973857L (no) 1997-10-01
SK113997A3 (en) 1998-02-04
IL117209A (en) 2001-01-11
CZ266297A3 (en) 1997-11-12
FI973221L (fi) 1997-10-20
EP0810991B1 (de) 1999-04-14
PL322001A1 (en) 1998-01-05
WO1996026183A1 (en) 1996-08-29
TR199700834T1 (xx) 1998-01-21
AU4623396A (en) 1996-09-11
EP0810991A1 (de) 1997-12-10
PL184226B1 (pl) 2002-09-30
JPH11500436A (ja) 1999-01-12
CA2213080C (en) 2007-11-13
AU701560B2 (en) 1999-01-28
GR3030626T3 (en) 1999-10-29
SK282237B6 (sk) 2001-12-03
CA2213080A1 (en) 1996-08-29
NO973857D0 (no) 1997-08-21
HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
US5929067A (en) 1999-07-27
CN1175944A (zh) 1998-03-11
IL117209A0 (en) 1996-06-18
MX9706394A (es) 1997-11-29
KR100389253B1 (ko) 2003-08-19
DE69602087D1 (de) 1999-05-20
NO325605B1 (no) 2008-06-23
ES2132882T3 (es) 1999-08-16
FI973221A0 (fi) 1997-08-04
HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
BR9607335A (pt) 1997-11-25
ATE178886T1 (de) 1999-04-15
EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
ZA961364B (en) 1996-08-22
EA002348B1 (ru) 2002-04-25
FI120304B (fi) 2009-09-15
JP3506714B2 (ja) 2004-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69602087T2 (de) 1-aryl-2-acylamino-ethan-verbindungen und ihre verwendung als neurokinin- insbesondere als neurokinin-1-antagonisten
DE69208089T2 (de) Aromatische verbindungen diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische verwendung
DE69427675T2 (de) Heterozyklische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
DE69518373T2 (de) Neue Zusammensetzungen, die Sertralin und einem 5-HT1D-Rezeptoragonisten oder Antagonisten enthalten
DE69208868T2 (de) 5-heteroyl indol derivate
DE69205327T2 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente.
DE69734773T2 (de) Nicht-peptidische Bombesin-Rezeptor-Antagonisten
DE102006033109A1 (de) Substituierte Heteroaryl-Derivate
JPH08504435A (ja) タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
KR20130060153A (ko) 신규한 벤즈아마이드 유도체 및 그 용도
DE69715886T2 (de) Acylaminoalkenylen-amid-derivate als nk1 und nk2 antagonisten
DE4243858A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2260022A1 (de) Substituierte cyclohexyldiamine
WO1994013642A1 (de) Substituierte benzazepinone
EP2280941B1 (de) (hetero-)aryl-cyclohexan-derivate
DE60010126T2 (de) Verzweigte substituierte aminoderivate vom 3-amino-1-phenyl-1h(1,2,4)triazol, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE60126614T2 (de) 1,4-diazepan-2,5-dion-derivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
EP1210335A1 (de) Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69529790T2 (de) Imidazolin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Tachykinin-Rezeptor Antagonisten
DE60036081T2 (de) (1-phenacyl-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69804332T2 (de) Verwendung von somatostatin agonisten und antagonisten zur behandlung von augenkrankheiten
DE69615670T2 (de) Heterocyclisch substituierte piperazonderivate als tachykinin rezeptor antagonisten
DE68909961T2 (de) 2-Aminoacetamid Derivate.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN