DE69528583T2

DE69528583T2 - Kolon-spezifisches arzneistofffreisetzungssystem

Info

Publication number: DE69528583T2
Application number: DE69528583T
Authority: DE
Inventors: Muneo Fukui; Masataka Katsuma; Hitoshi Kawai; Shunsuke Watanabe
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1994-04-22
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2003-07-10
Anticipated expiration: 2015-04-20
Also published as: EP0759303B1; KR100388569B1; CN1072964C; EP0759303A4; DE69535432T2; RU2155605C2; JP3867171B2; US6506407B2; TW422701B; ES2188657T3; DE69535432D1; AU689250B2; AU2266895A; EP0759303A1; US20020044975A1; ATE357221T1; DE69528583D1; ES2283503T3; CN1146158A; ATE226090T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittelfreigabesystem und insbesondere ein System zur speziellen Freigabe eines Arzneimittels im Kolon des Magen- Darm-Traktes. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein orales pharmazeutisches Präparat bereit, das für die kolonspezifische Freigabe eines Arzneimittels (b) bestimmt ist und das eine Beschichtung aus einem enterischen Polymerbeschichtungsmaterial (d) um (i) das genannte Arzneimittel (b) innerhalb einer Beschichtung aus in organischer Säure löslichem Polymermaterial (a) und (ii) wenigstens einem Saccharid (c) hat, das eine organische Säure durch die Wirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Magen-Darm-Trakts erzeugt und ausgewählt ist aus Lactulose, Raffinose, Cellobiose, Stachyose, Fructooligosacchariden, Saccharose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose, wobei sich das genannte Saccharid (c) außerhalb des oder in Beimischung mit dem genannten Arzneimittel(s) (b) befindet.

Hintergrund der Erfindung

In den vergangenen Jahren fand eine rasche Entwicklung auf dem Gebiet der Arzneimittelzuführung bzw. -freigabe statt. Es wurden vor allem Arzneimittelzuführungs- oder - freigabesysteme entwickelt, die die Arzeimittelfreigabekontrolle beeinflussen.
Bei der topischen Behandlung von Colitis ulcerosa usw. wird das Arzneimittel durch eine Arzneimittelfreigabe im Kolon des Magen-Darm-Traktes topisch in einer hohen Konzentration akkumuliert, ohne dass es zu einer Absorption im Dünndarm kommt, was zu einer Verringerung systemischer Nebenwirkungen führt und für die Erhöhung des therapeutischen Effektes offensichtlich von Vorteil ist. Bei einem systemischen Arzneimittel ist die Freigabe im Kolon hingegen von Nachteil, da das Kolon kürzer ist und eine schwächere Mikrovilli-Entwicklung als der Dünndarm aufweist und daher einen kleineren Oberflächenbereich zur Absorption verfügbar hat und für eine polare Verbindung weniger durchlässig ist.
Die durchschnittliche Retentionsdauer im aszendierenden Kolon beträgt jedoch etwa 3 Stunden bei jüngeren Menschen und etwa 10 Stunden bei älteren Menschen (s. Hongo, et al., NICHIHEIKATSUKINSHI, 24, 55-60, 1988), die der im Dünndarm (etwa 3 bis 4 Stunden) entspricht oder sogar noch länger ist und eine lange wirksame Absorptionszeit bedeutet. Als ein Ort zur Verabreichung von Arzneimitteln auf Peptid- oder Proteinbasis ist das Kolon von Vorteil, da keine Verdauungsenzyme abgesondert werden und die Peptidaseaktivität der Membran des Dickdarms geringer ist als die des Dünndarms (Kopecek, et alb, Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat., 17, 130-131 (1990)). Folglich geht man davon aus, dass die Arzneimittelfreigabe im Kolon zu einer erhöhten systemischen Bioverfügbarkeit führt.
Es wurde über eine große Zahl von Präparaten berichtet, die den unteren Teil des Magen-Darm-Traktes, insbesondere das Kolon, zum Ziel haben. Diese Systeme werden grob in vier Typen unterteilt: der erste ist ein System mit verzögerter Freigabe, das dafür vorgesehen ist, ein Arzneimittel in Übereinstimmung mit einer pH-Änderung freizugeben, der zweite ist ein System mit zeitlich abgestimmter Freigabe, das ein Arzneimittel nach Ablauf einer vorbestimmten Zeit freigibt, der dritte ist ein Mikrofloraenzymsystem, das die Fülle an Enterobakterien im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes nutzt, und der vierte ist ein System, das von einer lektinartigen Substanz Gebrauch macht, die für den Dickdarm spezifisch ist.
Der erste Typ (mit verzögerter Freigabe) ist ein System, das mit einem enterisches Acryl- oder CeTlulosebeschichtungsmaterial arbeitet und sich bei einer pH-Änderung auflöst. Wegen seiner problemlosen Herstellung gibt es viele Berichte über dieses System. Über das System, das ein enterisches Acrylbeschichtungsmaterial verwendet, Eudragit 5, gibt es viele Berichte, wie z. B. von Behringer, Universität Manchester, Saale Co. Die Gruppe der Universität Manchester berichtete 1993 im AAPS jedoch über ihre Einzeleinheitspräparate unter Verwendung eines enterischen Beschichtungsmaterials und zeigte, dass die zeitliche Abstimmung der Arzneimittelfreigabe eher durch den Transit des Präparates im Magen-Darm-Trakt als durch eine pH-Änderung bestimmt wird, so dass die Kolonspezifizität gering ist. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die anderen ähnlichen Systeme mit verzögerter Freigabe bei der kolonspezifischen Arzneimittelfreigabe ebenfalls erfolglos sind.
Der zweite Typ (Freigabe mit zeitlicher Abstimmung) wird von Time Erosion System (TES) von Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. und Pulsincap von R. P. Scherer repräsentiert. Gemäß diesen Systemen wird der Ort der Arzneimittelfreigabe durch die Transitzeit des Präparates im Magen-Darm-Trakt bestimmt, so dass es schwierig ist, ein Arzneimittel sicher im angestrebten unteren Teil des Magen-Darm-Traktes freizugeben. Da der Transit eines Präparates im Magen-Darm-Trakt größtenteils durch die Magenentleerungszeit beeinflusst wird, werden einige Präparate enterisch gemacht. Dennoch ist es schwierig, ein Arzneimittel speziell im Kolon freizugeben, wenn man bedenkt, dass die Transitzeit eines Präparates im Dünndarm Intra- und Inter-Variationen aufweist und auch größtenteils je nach Erkrankung variiert, wie berichtet wird.
Der dritte Typ, der von Enterobakterien Gebrauch macht, hat in jüngster Zeit zahlenmäßig zugenommen. Er beinhaltet ein System, das den Abbau azoaromatischer Polymere durch eine Azo-Reduktase nutzt, die von Enterobakterien produziert wird, wie von der Gruppe der Ohio Universität (M. Saffran et al., Science, Bd. 233 : 1081 (1986)) und der Gruppe der Universität Utah (J. Kopecek et al., Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545 (1992)) berichtet wird; und ein System, das den Abbau von Polysacchariden durch β-Galactosidase von Enterobakterien nutzt, wie von der Gruppe der Hebrew University (ungeprüfte veröffentlichte JP-A-5508631 und WO-A- 9116881) und der Gruppe der Universität Freiberg (K. H. Bauer et al., Pharmaceutical Research, 10(10), 5218 (1993)) berichtet wird. Darüber hinaus wird auch das System, das durch Chitosanase abbaubares Chitosan nutzt, von Teikoku Seiyaku K. K. (ungeprüfte veröffentlichte JP-A-4217924 und 4225922 und EP-A-454383) eingeschlossen. Von diesen Systemen erfolgt der Abbau eines azoaromatischen Polymers durch Enterobakterien langsam (J. Kopecek et al., Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545 (1992)) und es besteht die Gefahr, dass eine schädliche Substanz ausgehend von einer Azoverbindung erzeugt wird, so dass sie für eine Langzeitverwendung möglicherweise ungeeignet ist. Ein insulinhaltiges Präparat gemäß diesem System wurde übrigens Beagle-Hunden verabreicht und zeigte nur geringe Auswirkungen (M. Saffran et al., Biochemical Society Transactions, 18(5), 752-754 (1990)). Das ein Polysaccharid verwendende System verursacht wohl keine Sicherheitsprobleme, da ein Material verwendet wird, das als Diätfaser anerkannt ist. Dem Bericht der Gruppe der Universität Nottingham zufolge wird Pektin jedoch langsam durch Enterobakterien abgebaut und das Arzneimittel wird zeitiger in einem künstlichen Darmsaft freigegeben (W. G. Cook et al., Pharmaceutical Research, 10(10), 5223 (1993)). Dieses System kann daher nicht als ein kolonspezifisches Arzneimittelfreigabesystem angesehen werden. Ebenso ist die Arzneimittelfreigabe dem Bericht der Hebrew University zufolge in einem künstlichen Darmsaft unkontrollierbar.
Über den vierten Typ, der eine im Dickdarm vorhandene lektinartige Substanz nutzt, wurde von Kopecek et al. von der Universität Utah berichtet (J. Kopecek et al·., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat., 17, 130-131 (1990)). Diese Technik setzt ein Polymerpräparat ein, das hergestellt wird, indem Fucose und ein Arzneimittel über eine Azobindung an ein Polymer gebunden werden; diese verwendet eine im Dickdarm von Meerschweinchen vorhandene lektinartige Substanz, die Fucose erkennt und den Transit des Präparates im Kolon steuert, damit das Präparat das Arzneimittel durch die Wirkung einer Azo-Reduktase freigibt. Das Fucose erkennende Lektin ist jedoch für Meerschweinchen spezifisch und in Ratten nicht vorhanden. Die Technik kann daher nicht direkt auf den Menschen übertragen werden.
Wie zuvor beschrieben, sind alle verschiedenen bisher vorgeschlagenen Systeme zur Arzneimittelfreigabe im Kolon unzufriedenstellend.
Die Autoren der vorliegenden Erfindung führten Studien durch, die sich auf das dritte System unter Verwendung von Enterobakterien konzentrierten.
Bakterien, die innerhalb des Körpers leben, sind reichlich in der Mundhöhle und aufgrund der Azidität seltener im Magen zu finden und im oberen Teil des Dünndarms auch kaum vorhanden. Enterobakterien nehmen in der Reihenfolge von Ileum, Zäkum und Kolon drastisch zu. Es gibt Berichte darüber, dass unverdaute Saccharide durch Enterobakterien in dem Teil vom Zäkum zum aszendierenden Kolon abgebaut werden, um diesen Teil schwach anzusäuern (pH von etwa 5) (S. S. Davis, Novel Drug Delivery and its Therapeutic Application, S. 89-101, herausgegeben von L. F. Prescott, W. S. Nimmo, gedruckt von John Wiley & Sons. New York).
Dem Evans-Bericht zufolge (Gut, 29, S. 1035-1041, 1988) liegt der durchschnittliche pH-Wert im mittleren Teil des Dünndarms bei 6, 6 und im Zäkum bei 6,4, d. h. zwischen diesen beiden Orten gibt es nur wenig pH-Veränderung. In einem anderen Bericht sagt Evans, dass der pH-Wert des Zäkums zwischen 4,5 und 7,5 liegt, was bedeutet, dass es große Unterschiede zwischen Individuen gibt. Andere Forscher haben berichtet, dass sich der pH-Wert im Zäkum nicht verringert. Man glaubt, dass der pH-Wert bei Versuchstieren im Zäkum in gewissem Maße durch die Ernährung regelbar ist, dass er beim Menschen jedoch nicht regelbar ist.
Es besteht daher Bedarf an einem ortsspezifischen oralen pharmazeutischen Präparat, das nicht durch pH-Variationen in der Nähe des Zäkums von Individuen oder durch die Ernährung beeinflusst wird und das die Aufgabe hat, ein Arzneimittel speziell im Kolon freizugeben, ohne auf eine zeitliche Steuerung angewiesen zu sein.

Offenbarung der Erfindung

In ihrer Studie über kolonspezifische Arzneimittelfreigabesysteme haben die Autoren der vorliegenden Erfindung überlegt, dass die Erzeugung einer organischen Säure unter Ausnutzung von Enterobakterien, sofern dies möglich ist, die Freigabe eines Arzneimittels ermöglichen würde, das durch eine Schicht geschützt ist, die durch eine organische Säure aufgelöst wird, so dass ein kolonspezifisches Arzneimittelfreigabesystem bereitgestellt wird, das durch den pH-Wert in der Nähe des Zäkums unbeeinflusst und auf keine zeitliche Steuerung angewiesen ist. Zunächst werden Kohlenhydrate, insbesondere Saccharide, als ein Material betrachtet, dass durch Enterobakterien abbaubar ist, um eine organische Säure zu erzeugen. Saccharide, die konventionell als Komponenten von Präparaten verwendet werden, werden durch die Verdauungsenzyme im Magen- Darm-Trakt abgebaut oder vom Magen-Darm-Trakt direkt absorbiert. Folglich konzentrierten sich die Autoren der Erfindung auf die Tatsache, dass es unter den Sacchariden, die selten als Komponente pharmazeutischer Präparate verwendet werden, Saccharide gibt, die weder von Verdauungsenzymen verdaut noch vom Magen-Darm-Trakt absorbiert werden. Zu solchen Sacchariden gehören Lactulose, Raffinose, Cellobiose, Stachyose und Fructooligosaccharide.
Die Autoren der Erfindung untersuchten zunächst, ob Lactulose von Enterobakterien abgebaut wird, die im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes vorhanden sind. Als Ergebnis wurde unerwarteterweise gefunden, dass Lactulose schnell abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen. Die Autoren der Erfindung haben anschließend festgestellt, dass, wenn ein Arzneimittel (b), das mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, zusammen mit Lactulose zum unteren Teil des Magen-Darm-Traktes geführt wird, Lactulose durch Enterobakterien abgebaut wird, so dass eine organische Säure entsteht, woraufhin sich das Polymermaterial (a) auflöst und das Arzneimittel (b) speziell im Kolon freigegeben wird. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Erkenntnis.
Im Rahmen weiterer Untersuchungen haben die Autoren der Erfindung gefunden, dass selbst ein Material, dass durch Verdauungsenzyme abgebaut oder direkt durch den Magen-Darm- Trakt absorbiert wird, ähnlich wie Lactulose verwendet werden kann, solange es durch Enterobakterien abbaubar ist, damit ohne weiteres eine organische Säure erzeugt werden kann, da ein solches Material mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet werden kann (d. h. einem Polymermaterial, das nicht im Magen, sondern im Dünndarm aufgelöst wird), so dass das Material problemlos zum unteren Teil des Magen-Darm-Traktes geführt werden kann. Damit das Material wirksamer zum unteren Teil des Magen-Darm- Traktes geführt werden kann, wird das Material in diesem Fall zunächst mit dem mit organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) und dann mit dem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet.
Vom strukturellen Standpunkt her erwägt man, dass das Material, das eine organische Säure durch die Wirkung von Enterobakterien erzeugt, Kohlenhydrate, insbesondere Saccharide und ihre Derivate wie Zuckeralkohole, enthält. Unter Berücksichtigung der Bedingungen des unteren Magen- Darm-Traktes, in dem Enterobakterien leben, wäre die Wasserlöslichkeit von Bedeutung, damit das Material schnell eine organische Säure bilden kann. Im Rahmen verschiedener Studien wurde festgestellt, dass sich Lactose mit mittlerer Wasserlöslichkeit und Ribose mit geringer Wasserlöslichkeit kaum in einer solch geringen Wassermenge auflösen, die durch den Überzug aus dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) fließt, und eine organische Säure daher nicht schnell erzeugt wird. Saccharose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose mit hoher Wasserlöslichkeit erzeugen hingegen nachweislich schnell eine organische Säure, ähnlich wie Lactulose. Bei Zuckeralkoholen wurde hingegen selbst mit Sorbitol und Xylitol mit hoher Löslichkeit oder Mannitol mit mittlerer Wasserlöslichkeit oder Maltol mit geringer Löslichkeit keine schnelle Erzeugung einer organischen Säure beobachtet. Demzufolge wurde jetzt festgestellt, dass Saccharide mit hoher Wasserlöslichkeit als Material für die Erzeugung einer organischen Säure besonders geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ein orales pharmazeutisches Präparat bereit, das für die kolonspezifische Freigabe eines Arzneimittels (b) bestimmt ist und das eine Beschichtung aus einem enterischen Polymerbeschichtungsmaterial (d) um (i) das genannte Arzneimittel (b) innerhalb einer Beschichtung aus in organischer Säure löslichem Polymermaterial (a) und (ii) wenigstens einem Saccharid (c) hat, das eine organische Säure durch die Wirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Magen-Darm-Trakts erzeugt und ausgewählt ist aus Lactulose, Raffinose, Cellobiose, Stachyose, Fructooligosacchariden, Saccharose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose, wobei sich das genannte Saccharid (c) außerhalb des oder in Beimischung mit dem genannten Arzneimittel(s) (b) befindet. Das Präparat beinhaltet eine Ausgestaltung, bei der das mit Polymermaterial (a) beschichtete Arzneimittel (b) mit dem Saccharid (c) beschichtet ist, eine Ausgestaltung, bei der das mit dem Saccharid (c) beschichtete Arzneimittel (b) mit dem Polymermaterial (a) beschichtet ist, und eine Ausgestaltung, bei der das Arzneimittel (b) mit dem Saccharid (c) und dem Polymermaterial (a) beschichtet ist.
Im Spezielleren umfasst die vorliegende Erfindung die folgenden Präparate gemäß der obigen Definition, wobei:
1) das genannte Arzneimittel (b) und das genannte Saccharid (c) mit dem genannten in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet sind, und das Beschichtungspolymermaterial (a) ferner mit dem genannten enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist;
2) das genannte Arzneimittel (b) mit dem genannten in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, das beschichtete Arzneimittel (b) ferner mit dem genannten Saccharid (c) beschichtet ist und das Beschichtungssaccharid (c) ferner mit dem genannten enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist;
3) das genannte Arzneimittel (b) mit dem genannten Saccharid (c) beschichtet ist, das beschichtete Arzneimittel (b) ferner mit dem genannten in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist und das Beschichtungspolymermaterial (a) ferner mit dem genannten enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist; und
4) das genannte Arzneimittel (b) mit dem genannten in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist und das genannte Saccharid (c) und das beschichtete Arzneimittel (b) ferner mit dem genannten enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet sind.
Das hierin erörterte orale pharmazeutische Präparat zur kolonspezifischen Freigabe eines Arzneimittels (b) kann ein wasserunlösliches und wasserdurchlässiges Freigabekontrollmaterial (e) auf der Innenseite des Überzugs (d) umfassen. Das wasserdurchlässige Freigabekontrollmaterial (e) kann bei Bedarf ein lochbildendes Material (f) beinhalten. Der Überzug, der ein wasserdurchlässiges Freigabekontrollmaterial (e) umfasst (bei Bedarf zusammen mit einem lochbildenden Material (f)), kann auf der Innenseite des Überzugs vorgesehen werden, der das genannte enterische Beschichtungspolymermaterial (d) umfasst, um die Wirksamkeit der Erzeugung einer organischen Säure durch die Wirkung von Enterobakterien, die Auflösung des Polymermaterials (a) und die Freigabe des Arzneimittels (b) zu erhöhen. Die Bereitstellung des Überzugs (e) auf der Innenseite des Überzugs (d) ist bei jeder beliebigen erfindungsgemäßen Zusammensetzung möglich.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend ausführlicher beschrieben.
Das Grundkonzept des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates zur kolonspezifischen Arzneimittelfreigabe wird unter Bezugnahme auf Fig. 1 schematisch erläutert.
Das erfindungsgemäße Präparat besteht aus (1) einer Einheit, umfassend ein eine organische Säure erzeugendes Saccharid (c), und (2) einer Einheit, umfassend ein Arzneimittel (b), das mit einer in organischer Säure löslichen Polymersubstanz (a) beschichtet ist, die ferner mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet sind, d. h. ein Polymermaterial, das sich nicht im Magen, sondern im Dünndarm auflöst. Bei Bedarf kann ein Saccharid (c), das abgebaut wird und eine organische Säure durch die Wirkung von Enterobakterien erzeugt, mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial beschichtet werden. Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung an einen Menschen oder ein Säugetier passieren diese beiden Einheiten den Magen fast unverändert und erreichen den Dünndarm, da der pH-Wert im Magen im Allgemeinen bei 6 oder darunter liegt. Im Dünndarm mit einem pH-Wert zwischen 6 und 7 wird der äußerste Überzug, der sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber auflöst, d. h. der Überzug aus dem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d), aufgelöst. Da das Arzneimittel (b) in der Einheit (2) durch einen inneren Überzug geschützt wird, der sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst, d. h. der Überzug aus dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a), wird das Arzneimittel nicht im Dünndarm freigegeben. Das Saccharid (c), das abgebaut wird und eine organische Säure durch die Wirkung von Enterobakterien erzeugt und das eine Komponente der Einheit (1) ist, löst sich hingegen im Dünndarm auf. Das so aufgelöste Saccharid (c) wandert vom Ileum zum Zäkum und dann zum Kolon und wird durch die Wirkung drastisch zunehmender Enterobakterien einem Abbau unterzogen, um eine organische Säure zu bilden. Bei der Einheit, die das Arzneimittel (b) enthält, löst die so produzierte organische Säure die Membran auf, die sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst, d. h. das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a), wodurch das Arzneimittel (b) speziell im Kolon freigegeben wird.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein orales pharmazeutisches Präparat bereit, das ein Arzneimittel spezifisch und schnell im Kolon freigibt, und zwar aufgrund der spezifischen Kombination aus einem Saccharid (c), das eine organische Säure auf eine Zersetzung durch Enterobakterien im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes hin erzeugt, einem Polymermaterial (a), das durch eine organische Säure aufgelöst wird, d. h. bei einem pH-Wert unter 6, einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d), d. h. einem Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber auflöst, und einem Arzneimittel (b).
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Saccharid (c) ist nicht auf ein Monosaccharid oder ein Polysaccharid begrenzt, solange es schnell durch Enterobakterien abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen. Bevorzugt werden Di- oder Polysaccharide, die nicht von Verdauungsenzymen im Magen-Darm-Trakt abgebaut bzw. nicht direkt vom Magen-Darm- Trakt absorbiert werden. Vorzugsweise wird das Saccharid schnell aufgelöst und abgebaut, um eine organische Säure zu erzeugen. Demzufolge werden solche mit einer hohen Wasserlöslichkeit bevorzugt. Im Speziellen liegt die Wassermenge, die zum Lösen einer Portion von 1 g Saccharid benötigt wird, vorzugsweise bei weniger als 5 ml, d. h. es werden Saccharide mit einer Wasserlöslichkeit von mehr als 20 Gew.(w)-/Vol.(v)-% bevorzugt. Solche Saccharide sind Lactulose, Raffinose, Cellobiose, Stachyose und Fructooligosaccharide (synthetische Disaccharide mit einer hohen Abbaurate durch Enterobakterien). Die Fructooligosaccharide beinhalten vorzugsweise Lactosaccharose wie Nyuka Oligo LS-55p (Hayashibara Syoji K. K.).
Saccharide, die durch Verdauungsenzyme abgebaut oder direkt vom Magen-Darm-Trakt absorbiert werden, sind ebenfalls in ähnlicher Weise wie die oben beschriebene Lactulose usw. verwendbar, wenn sie mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet werden, das sich nicht im Magen, sondern im Dünndarm auflöst.
Zur wirksameren Lieferung dieses Saccharidtyps zum unteren Teil des Magen-Darm-Traktes wird das Saccharid vorzugsweise zuvor mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) und dann mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet. Saccharide dieses Typs sind Saccharose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose.
Wie zuvor erwähnt, sind Bakterien, die innerhalb des Körpers leben, reichlich in der Mundhöhle und aufgrund der Azidität seltener im Magen zu finden und im oberen Teil des Dünndarms auch kaum vorhanden. Enterobakterien nehmen in der Reihenfolge von Ileum, Zäkum und Kolon drastisch zu. Eine bemerkenswerte beobachtete Eigenschaft ist die Zunahme anaerober Bakterien. Beim Menschen stellen Bacteroidaceae, Bifidobacterium sp., Eubacterium sp., Clostridium sp. und Peptococcaceae die hauptsächliche mikrobielle Flora dar und Enterobacteriaceae sp., Streptococcus sp., Lactobacillus sp. und Veillonella sp. werden als nächstes nachgewiesen. Die mikrobielle Darmflora ändert sich bei einem gesunden Individuum nicht, sondern variiert von Individuum zu Individuum oder stressbedingt, ernährungsbedingt oder aufgrund einer Erkrankung. Die Variation ist auf bestimmte Bakterien begrenzt und nicht zu groß, so dass die gesamte mikrobielle Flora, die zum Abbau von Sacchariden beiträgt, nachgewiesen werden kann. Während die Bakterien Saccharide absorbieren und metabolisieren, werden verschiedene organische Säuren erzeugt. Die erzeugten organischen Säuren umfassen hauptsächlich Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, während sie je nach Saccharid variieren. Diese organischen Säuren werden vom Darmtrakt absorbiert und werden zu einer Energiequelle für Menschen oder Tiere.
Beim vorliegenden pharmazeutischen Präparat löst sich das enterische Beschichtungspolymermaterial (d) (ein Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert von 6 oder höher auflöst) in der Nähe des Duodenums auf und Enterobakterien treten in das Innere des Präparates zusammen mit Wasser ein. Das eine organische Säure erzeugende Saccharid (c) löst sich in Wasser auf, und die Enterobakterien bauen das Saccharid ab, um eine organische Säure zu erzeugen. Folglich nimmt der pH-Wert ab und das mit einer organischen Säure lösliche Polymermaterial (a) (ein Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst) wird aufgelöst. Mit dem Eintreten von Wasser exsudiert das Saccharid (c) und wird durch die Wirkung der Enterobakterien einem Abbau unterzogen. Wird das enterische Beschichtungspolymermaterial (d) alleine verwendet, dann kann das eine organische Säure erzeugende Saccharid (c) sich auflösen und diffundieren, wobei das Risiko besteht, dass die erzeugte organische Säure nicht wie erwartet genügend Effekte produziert. Es wird daher empfohlen, eine Zusammensetzung, die das eine organische Säure erzeugende Saccharid (c) und ein Arzneimittel (b) enthält, beschichtet mit dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a), oder eine Zusammensetzung, die ein Arzneimittel (b) umfasst, das mit dem Polymermaterial (a) und dem eine organische Säure erzeugenden Saccharid (c) beschichtet ist, mit einem wasserdurchlässigen Freigabekontrollmaterial (e) zu beschichten. Wenn die Wasserdurchlässigkeit unzureichend ist, kann sich das Saccharid nicht genügend auflösen und die Erzeugung der organischen Säure wird verzögert, so dass sich keine ausreichenden Effekte offenbaren. Zur Beschleunigung der Auflösung des Saccharids kann die wasserdurchlässige Freigabekontrolllage (e) ein lochbildendes Material (f) enthalten, oder das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) kann eine Substanz mit einer höheren Wasserdurchlässigkeit als das Polymermaterial (a) enthalten, d. h. das wasserdurchlässige Material (e). Wenn das die organische Säure erzeugende Material (c) zwischen dem Überzug aus dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) und dem Überzug aus enterischem Beschichtungspolymermaterial (d) vorhanden ist, dann sind die Präparate so ausgestaltet, dass das die organische Säure erzeugende Saccharid (c) mit dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist und bei Bedarf ferner mit einem wasserdurchlässigen Freigabekontrollmaterial (e) beschichtet sein kann, und so, dass ein Überzug aus einer Zusammensetzung entsteht, die das die organische Säure erzeugende Saccharid (c) und das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) enthält.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Saccharid, z. B. Lactulose, ein synthetisches Disaccharid, wird durch Enterobakterien abgebaut, die in erster Linie Bifidobacterium, Lactobacillus und Streptococcus im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes, d. h. im Kolon, umfassen, um Milchsäure, Essigsäure usw. zu produzieren. Diabetiker weisen eine leichte Reduzierung hinsichtlich Bifidobacterium und Streptococcus auf, was jedoch scheinbar keinen großen Einfluss auf den Abbau von Lactulose hat, da beim Lactobacillus keine Veränderung beobachtet wird. Raffinose, Cellobiose, Stachyose, Maltose und Fructooligosaccharide werden schnell durch die mikrobielle Hauptflora im Kolon ähnlich wie bei Lactulose abgebaut, während es geringfügige Unterschiede bei den Enterobakterien gibt, mit denen sie abgebaut werden. Demzufolge ist man der Ansicht, dass ihr Abbau mit einer leichten Variation der mikrobiellen Flora keiner großen Variation unterliegt. Dasselbe scheint auf Saccharose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose zuzutreffen.
Die organische Säure, die durch die Wirkung von Enterobakterien erzeugt wird, hat die Aufgabe, den pH-Wert bewusst zu verringern, um den inneren Überzug aus dem Polymermaterial (a) aufzulösen und außerdem zu einer Verbesserung der Arzneimittelabsorption beizutragen.
Die Menge an Saccharid (das durch Enterobakterien abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen), die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt, solange sie sich im Bereich für den allgemeinen Gebrauch als Bindemittel von Präparaten befindet. Eine geeignete Menge liegt zwischen 1 und 99,9%, vorzugsweise zwischen 5 und 99,9%, noch bevorzugter zwischen 10 und 99,9%.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete, in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) ist nicht besonders beschränkt, solange es pharmazeutisch akzeptabel ist. Es werden Polymermaterialien, die sich bei einem pH-Wert unter 6 auflösen, bevorzugt, wobei solche, die sich bei einem pH-Wert von 5, 5 oder darunter auflösen, noch mehr bevorzugt werden. Zu spezifischen Beispielen solcher Polymermaterialien gehören ein Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat- Butylmethacrylat-Copolymer (Produktname: Eudragit E), Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (Produktname: AEA von Sankyo Co., Ltd.) und Chitosan. Bei Bedarf kann das Polymermaterial (a) ein wasserdurchlässiges Freigabekontrollmaterial (e) enthalten, das nicht beschränkt ist, solange es pharmazeutisch akzeptabel ist; zu Beispielen für das wasserdurchlässige Freigabekontrollmaterial gehören ein Copolymer von Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid (Produktname: Eudragit RS, produziert von Röhm Pharma), Ethylcellulose (Produktname: Ethocel, produziert von Dow Chemical Co., Ltd.), Hydroxypropylmethylcellulose (Produktname: TC-5, produziert von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Hydroxypropylcellulose (Produktname: HPC, produziert von Nippon Soda Co., Ltd.), Polyethylenoxid und Polyvinylpyrrolidon. Diese Materialien können individuell oder als geeignetes Gemisch davon verwendet werden. Bei Bedarf kann ein Weichmacher enthalten sein, der nicht beschränkt ist, solange er pharmazeutisch akzeptabel ist; zu solchen Weichmachern gehören Triacetin, Macrogol 400, Triethylcitrat, Tween 80 und Rizinusöl.
Das wasserunlösliche und wasserdurchlässige Freigabekontrollmaterial (e) dient als schützende Lage zur Steuerung der Freigabe des die organische Säure erzeugenden Saccharids (c) aus Tabletten oder Körnchen, in denen es enthalten ist, oder zur Vermeidung einer Diffusion der darin enthaltenen Tabletten oder Körnchen. In diesem Fall kann diese Lage zwischen dem Überzug aus dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) und dem Überzug aus dem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) vorgesehen werden.
Das lochbildende Material (f) wird zur Beschleunigung der Wasserdurchdringung oder zur Bildung von Löchern verwendet, durch die genügend Enterobakterien die Freigabekontrollmembran passieren können. Das lochbildende Material ist nicht besonders beschränkt, solange es wasserlöslich ist und eine Partikelgröße über der Größe der Enterobakterien hat (etwa 4 mm), wenn laminiert. Bevorzugt werden Salze (z. B. NaCl) und leicht wasserlösliche Saccharide (z. B. Glucose).
Die Beschichtungsmenge des zu verwendenden, in organischer Säure löslichen Polymermaterials (a) ist nicht besonders beschränkt, solange sie innerhalb des Bereichs für den allgemeinen Gebrauch als Polymermaterial in pharmazeutischen Präparaten liegt. Eine solche Menge liegt gewöhnlich zwischen 1 und 50% und vorzugsweise zwischen 2,5 und 40%.
Das enterische Beschichtungspolymermaterial (d), d. h. das Polymermaterial, das sich nicht im Magen, sondern im Dünndarm auflöst, ist nicht besonders beschränkt, solange es pharmazeutisch akzeptabel ist. Polymermaterialien, die sich bei einem pH-Wert von 6 oder höher auflösen, werden bevorzugt. Zu Beispielen gehören Methylmethacrylat- Methacrylsäure-(1 : 1)-Copolymer (Produktname: Eudrägit L, produziert von Röhm Pharma), ein Methylmethacrylat- Methacrylsäure-(2 : 1)-Copolymer (Produktname: Eudrogit 5, produziert von Röhm Pharma), ein Ethylacrylat-Methacrylsäure- (1 : 1)-Copolymer (Produktname: Eudragit LD-55, produziert von Röhm Pharma), Hydroxypropylmethylcellulose (JPXII), Celluloseacetatphthalat (JPXII) und Shellac (JPXII). Diese Materialien können individuell oder als geeignetes Gemisch davon verwendet werden. Bei Bedarf kann das enterische Beschichtungspolymermaterial (d) einen Weichmacher enthalten. Zu geeigneten Weichmachern gehören Triacetin, Macrogol 400, Triethylcitrat, Tween 80 und Rizinusöl.
Der hierin verwendete Begriff "unterer Teil des Magen- Darm-Traktes" bezieht sich auf den Teil vom Ileum zum Kolon. Der hierin verwendete Begriff "Kolon" bezieht sich auf den Teil des Dickdarms vom Zäkum zum Rektum. Das "Zäkum" ist ein zäkaler Beutel, von dem aus der Dickdarm startet und an dessen einer Seite das Ileum offen ist.
Der hierin verwendete Begriff "oberer Teil des Magen- Darm-Traktes" bezieht sich auf den Teil vom Magen zum Duodenum, einschließlich des Jejunums.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendbare Arzneimittel (b) ist nicht besonders beschränkt.
Repräsentative Arzneimittel, die wirksam als aktive Hauptbestandteile des Präparates verwendet werden können, schließen verschiedene Polypeptide, Proteine und Derivate davon ein, die im oberen Teil des Magen-Darm-Traktes leicht abgebaut und im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes absorbiert werden, um pharmakologische Aktivitäten vorzuweisen. Als Beispiele für die Arzneimittel sind die Folgenden zu nennen: Insulin, Calcitonin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH (Luteotropin- Freisetzungshormon), Somatostatin, Glucagon, Oxytocin, Gastrin, Ciclosporin, Somatomedin; Secretin, h-ANP (humanes atriales natriuretisches Peptid), ACTH (adrenocorticotropes Hormon), MSH (melanozytenstimulierendes Hormon), β-Endorphin, Muramyldipeptid, Enkephalin, Neurotensin, Bombesin, VIP (vasoaktives Intestinalpolypeptid), CCK-8 (Cholecystokinin- 8), PTH (Nebenschilddrüsenhormon), CGRP (Calcitonin-generelated-Peptide), TRH (Thyreotropin-Releasinghormon), Endocerin, hGH (menschliches Wachstumshormon), Cytokine (z. B. Interleukin, Interferon, koloniestimulierender Faktor und Tumor-Nekrose-Faktor) sowie Derivate davon.
Die oben genannten Peptide und Proteine beinhalten nicht nur natürlich vorkommende Substanzen, sondern auch pharmakologisch aktive Derivate und Analoge davon. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Calcitonin beinhaltet zum Beispiel nicht nur natürlich vorkommende Produkte wie Lachs- Calcitonin, menschliches Calcitonin, Schweine-Calcitonin, Aal-Calcitonin und Geflügel-Calcitonin, sondern auch Analoge wie [Asul,7]-Aal-Calcitonin (Elcatonin). Ferner beinhaltet Insulin menschliches Insulin, Schweine-Insulin, Rinder- Insulin sowie deren Analoge wie beispielsweise Rekombinanten.
Wirksame Arzneimittel für Erkrankungen des unteren Teils des Magen-Darm-Traktes wie die Crohnsche Krankheit, Colitis ulcerosa, irritable Kolitis und Dickdarmkrebs sind in der vorliegenden Erfindung ebenfalls von Nutzen. Zu Beispielen für solche. Arzneimittel gehören Salazosulfapyridin, 5- Aminosalicylsäure, Kortison-Acetat, Triamcinolon, Dexamethason, Budesonid, Tegafur, Fluorouracil und Derivate davon.
Zusätzlich zu diesen physiologisch aktiven Substanzen können andere verschiedene physiologisch aktive Substanzen als aktiver Hauptbestandteil verwendet werden, der wirksam vom unteren Teil des Magen-Darm-Traktes absorbiert wird. Es können zum Beispiel antitussive Expektoranzien wie Theophyllin; Vasodilatatoren wie Nicardipin-Hydrochlorid und Nifedipin; koronare Vasodilatatoren wie Isosorbid-Nitrit; antipyretische Analgetika wie Acetaminophen, Indomethacin, Hydrocortison, Ibuprofen und Salazopyrin verwendet werden.
Damit diese Arzneimittel im Kolon leicht absorbiert werden können, können ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Zusätze zum Arzneimittel gegeben werden. Geeignete Zusätze sind Tenside wie Saccharosefettsäureester (z. B. Sugar Ester L1695, produziert von Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.), Natriumlaurylsulfat, hydriertes Polyoxyethylen- Rizinusöl (z. B. HCO-60) und höhere Polyoxyethylen-Sorbitan- Fettsäureester (z. B. Tween 80); Cholsäuren und ihre Salze wie Natriumglycocholat und Chenodesoxycholsäure; organische Säuren und ihre Salze wie Citronensäure, Weinsäure, Benzoesäure und Caprinsäure; Auflösungssäuren wie β- Cyclodextrin; pH-Einsteller wie Natriumcitrat, Meglumin und MgO; Trypsininhibitoren wie Camostat-Mesilat; Enzyminhibitoren wie Aprotinin; entzündungshemmende Mittel wie Salicylsäure, Aspirin, Natriumdiclofenac; Aromastoffe wie Pfefferminzöl; und Antibiotika wie Bacitracin und Amphotericin B.
Je nachdem, ob ein Arzneimittel sauer oder basisch ist, kann der pH-Wert des Systems zu dem Zeitpunkt eingestellt werden, da sich die Tabletten auflösen, indem eine organische Säure oder eine basische Substanz verwendet wird. Die organischen Säuren beinhalten Citronensäure und Weinsäure, zu basischen Substanzen gehören feste Basen (z. B. MgO), basische Amino-Zucker (z. B. Meglumin) und basische Aminosäuren (z. B. Lysin und Arginin).
Wenn ein Arzneimittel bei einem pH-Wert von 6 oder tiefer eine geringe Löslichkeit hat, kann ein Auflösungshilfsmittel zugegeben werden. Das Auflösungshilfsmittel ist nicht beschränkt, solange es pharmazeutisch akzeptabel ist. Zu Beispielen gehören nichtionische Tenside wie Saccharosefettsäureester, Glycerolfettsäureester, Sorbitanfettsäureester (z. B. Sorbitantrioleat), Polyethylenglykol, hydriertes Polyoxyethylen-Rizinusöl, Polyoxyethylen- Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenalkylether, Methoxypolyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylphenylether, Polyethylenglykolfettsäureester, Polyoxyethylenalkylamine, Polyoxyethylenalkylthioether, Polyoxyethylen- Polyoxypropylencopolymere, Polyoxyethylen- Glycerolfettsäureester, Pentaerythritolfettsäureester, Propylenglykol-Monofettsäureester, Polyoxyethylenpropylen- Glykolmonofettsäureester, Polyoxyethylen- Sorbitolfettsäureester, Fettsäurealkylolamide und Alkylaminoxide; Gallensäure und Salze davon (z. B. Chenodesoxycholsäure, Cholsäure, Desoxycholsäure, Dehydrocholsäure und Salze davon, und Glycin- oder Taurin- Konjugate davon); ionische Tenside wie Natriumlaurylsulfat, fettsaure Seifen, Alkylsulfonate, Alkylphosphate, Etherphosphate, Fettsäuresalze basischer Aminosäuren; Triethanolaminseife; quartäre Alkyl-Ammoniumsalze; und amphotere Tenside wie Betaine und Aminocarbonsäuresalze.
Zum Steuern der Arzneimittelfreigabe aus Tabletten können wasserlösliche Polymere wie Polyethylenoxid, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon zugegeben werden.
Ferner können auch pharmazeutisch akzeptable Bindemittel wie Stabilisatoren und Füllstoffe zugegeben werden.
Die Art dieser Zusätze kann je nach dem Arzneimittel geändert werden.
Die kolonspezifischen oralen Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen als Grundbestandteile ein Saccharid (c), das durch Enterobakterien abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen, ein Polymermaterial (a), das durch eine organische Säure gelöst wird, die beim Abbau des Saccharids durch die Wirkung von Enterobakterien entsteht, und ein enterisches Beschichtungspolymermaterial (d). Die oralen Präparate können jede beliebige Dosierungsform wie Tabletten, Körnchen, feine Körnchen, Pulver und Kapseln haben.
Der Aufbau der vorliegenden Erfindung wird ausführlicher unter Bezugnahme auf die in den Begleitzeichnungen dargestellten Ausgestaltungen erläutert, allerdings ist die vorliegende Erfindung nicht als darauf beschränkt anzusehen.
Das in Fig. 2-A dargestellte Präparat umfasst eine arzneimittel-(b)-haltige Tablette oder ein solches Körnchen, die/das mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist (d. h. einem Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert ünter 6 auflöst), und eine saccharid-(c)-haltige-Tablette oder ein solches Körnchen, die/das mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist (d. h. einem Polymermaterial, das sich nicht im Magen, sondern im Dünndarm auflöst, nämlich ein Polymermaterial, das sich bei einem pH- Wert von 6 oder darüber auflöst), wobei beide beschichteten Tabletten (oder Körnchen) zu einer Tablette gepresst oder in eine Kapsel gegeben werden, zusammen mit einem Bindemittel, wobei die Tablette oder Kapsel ferner mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet wird.
Das in Fig. 2-B dargestellte Präparat umfasst eine arzneimittel-(b)-haltige Tablette oder ein solches Körnchen, die/das mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist (d. h. einem Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst), und eine saccharid-(c)-haltige Tablette oder ein solches Körnchen, die/das mit einem wasserunlöslichen Freigabekontrollmaterial (e) beschichtet ist, wobei beide beschichteten Tabletten (oder Körnchen) zu einer Tablette gepresst oder in eine Kapsel gegeben werden, zusammen mit einem Bindemittel, wobei die beschichtete Tablette oder Kapsel ferner mit einem wasserunlöslichen Freigabekontrollmaterial (e) beschichtet ist, das ein lochbildendes Material (f) enthält, und ferner mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial beschichtet ist (ein Material, das sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber auflöst).
Das in Fig. 2-C dargestellte Präparat umfasst ein(e) arzneimittel-(b)-haltige(s) Tablette oder Körnchen, die/das mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist (d. h. einem Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst), das mit einem Saccharid (c) unter Verwendung eines geeigneten Zusatzes beschichtet ist, wobei das Saccharid (c) mit einem wasserunlöslichen Freigabekontrollmaterial (e) beschichtet ist, und ferner mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist (d. h. einem Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber auflöst).
Die oben beschriebenen Präparate sind Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung. Angewendete Präparate gemäß dem System werden nachfolgend mit Bezug auf Fig. 2 beschrieben.
Das in Fig. 2-D dargestellte Präparat ist leicht produzierbar und scheint zur Industrialisierung geeigneter zu sein, um eine hohe Produktivität zu erreichen. Eine Zusammensetzung, umfassend ein Arzneimittel (b) und ein Saccharid (c), das durch Enterobakterien abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen (zum Beispiel Tabletten, Körnchen, feine Körnchen oder Pulver), wird zunächst mit einem Polymermaterial (a) beschichtet, das durch eine organische Säure aufgelöst wird, die beim Abbau des Saccharids durch die Wirkung von Enterobakterien erzeugt wird, und anschließend mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet (das sich im Dünndarm, jedoch nicht im Magen auflöst). Ein für Wasser durchlässiges Material kann zu dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) zur Bildung einer Lage zugegeben werden, oder es kann eine Lage aus einem wasserdurchlässigen Material (wasserlösliche Lage) zwischen der Lage aus dem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) (das sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber auflöst) und der Lage des in organischer Säure löslichen Polymermaterials (a) (das sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst) vorgesehen werden, um die wasserlösliche Membran sandwichartig einzuschließen. Das resultierende Präparat in der Form von Tabletten, Körnchen, feinen Körnchen, Pulver usw. kann als solches oder in wasserlöslichen Kapseln an Menschen oder Säugetiere verabreicht werden; das Präparat passiert den Magen fast unverändert und erreicht den Dünndarm, da der pH- Wert im Magen im Allgemeinen bei 6 oder darunter liegt. Während die wasserlöslichen Kapseln im Magen aufgelöst werden, wandert das im Inneren enthaltene Präparat fast unverändert zum Dünndarm. Im Dünndarm mit einem pH-Wert zwischen 6 und 7 löst sich der äußerste Überzug, der sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber auflöst, d. h. der Überzug aus dem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d), auf. Da die Tablette (oder das Körnchen usw.) noch immer durch einen inneren Überzug geschützt wird, der, sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst, d. h. der Überzug aus dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a); wird das Arzneimittel im Dünndarm nicht freigegeben. Folglich passiert das Präparat auch den Dünndarm, ohne dass das Arzneimittel (b) freigegeben wird, bis es das Kolon erreicht. Daraufhin löst sich das Polymermaterial (a); das sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst, im Kolon auf und gibt das Arzneimittel (b) frei, wenn das Kolon einschließlich des Zäkums einen pH-Wert von weniger als 6 hat oder absichtlich auf einen pH-Wert von unter 6 eingestellt werden kann.

Industrielle Anwendbarkeit

Nachfolgend werden Versuche und ihre Ergebnisse beschrieben, um die ausgezeichneten Wirkungen der erfindungsgemäßen Präparate zu demonstrieren.
Es wurde verifiziert, dass das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) der Polymermaterialien, die als Beschichtungsmaterialien in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden, im Zäkum, Kolon usw. aufgelöst wird, um ein Arzneimittel freizugeben. Da sich der pH-Wert des Zäkums oder des Kolons wahrscheinlich ernährungsbedingt ändert (siehe Testbeispiel 1) wurde zunächst versucht, den pH-Wert künstlich zu ändern. Lactulose (100 mg/Tier), ein synthetisches Disaccharid, das durch Enterobakterien spezifisch und schnell abgebaut wird (siehe Testbeispiel 2), wurde Ratten verabreicht, und der pH-Wert im Zäkum wurde in Abständen gemessen. Der pH-Wert ging in 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung von Lactulose auf etwa 5, 5 zurück; die pH- Reduzierung hielt 8 Stunden an (siehe Testbeispiel 3). Sulfisoxazol wurde mit Eudragit E, das sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst, und ferner mit dem enterischen Beschichtungsmaterial Eudragit L beschichtet. Das resultierende Sulfisoxazol-Präparat wurde Ratten mit oder ohne 200 mg/Ratte an Lactulose verabreicht. Das Arzneimittel erschien im Plasma der Gruppe, der Lactulose verabreicht wurde, 6 Stunden nach der Verabreichung, wohingegen in der lactulosefreien Gruppe kein Arzneimittel im Plasma nachgewiesen wurde, was den Effekt von Lactulose demonstriert (siehe Testbeispiel 4): Ein weiterer Versuch deckte auf, dass die Zeit, die ein Präparat benötigt, um durch den Magen-Darm- Trakt zu wandern, bis es das Zäkum erreicht, zwischen 4 und 8. Stünden liegt. Es ist somit verständlich, dass die Arzneimittelfreigabe im Zäkum stattfand.
Ferner wurde nachgewiesen, dass das in Fig. 2-B gezeigte Präparat sein Arzneimittel im Zäkum etwa 5 Stunden nach der Verabreichung freigab (siehe Testbeispiel 5).

1. TESTBEISPIEL

Der pH-Wert des Zäkums von Ratten, die ad libitum mit Fleisch gefüttert wurden, lag zwischen 7,2 und 8,2 und damit über dem pH-Wert von 5,0 bis 5, 6 von Ratten im gefütterten Zustand. Diese Ergebnisse weisen auf starke ernährungsbedingte pH-Variationen im Zäkum hin.

2. TESTBEISPIEL

Eine 1/15 M Phosphatpufferlösung (NaH&sub2;PO&sub4;-Na&sub2;HPO&sub4;; pH 7,3; nachfolgend als PBS bezeichnet) wurde durch die Zugabe von Natriumchlorid isotonisch gemacht und durch CO&sub2;-Blasenbildung auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt. Der Inhalt des Zäkums einer männlichen SD-Ratte wurde darin dispergiert, um eine 10 w/v-% Dispersion des zäkalen Inhalts in PBS herzustellen (nachfolgend als C-PBS bezeichnet). Zu 10 ml C-PBS wurden 100 mg Lactulose gegeben, das Gemisch wurde bei 37ºC unter anaeroben Bedingungen geschüttelt (50 Hübe/Min.) und die pH- Änderung wurde gemessen. Als Kontrolle wurde der gleiche Test ohne Lactulose-Verabreichung durchgeführt.
Wie in der Tabelle zu sehen ist, wurde nachgewiesen, dass Lactulose eine Gärung im zäkalen Inhalt erfährt und eine organische Säure bildet, wodurch der pH-Wert reduziert wird.
Der gleiche Test wurde mit einem Gemisch von 30 w/v-% C- PBS und Lactulose durchgeführt. Wie in der Tabelle zu sehen ist, ging der pH-Wert des zäkalen Inhalts schnell durch die Zugabe von Lactulose zurück.

3. TESTBEISPIEL

Männlichen SD-Ratten, die über Nacht nicht gefüttert wurden, wurde oral eine wässrige Lactulose-Lösung (100 mg/Ratte) verabreicht; der pH-Wert im Zäkum wurde in Abständen gemessen. Wie in der Tabelle zu sehen ist, wurde verifiziert, dass Lactulosefermente im Zäkum den pH-Wert in vivo signifikant reduzieren.

4. TESTBEISPIEL

Sulfisoxazol (SIZ) und PEG 4000 wurden in einem Verhältnis von 1 : 3 vermischt, und Kapseln aus Eudragit E100 (Dicke: 0,25 mm) wurden mit dem Gemisch gefüllt (20 mg/Kapsel; SIZ-Inhalt: 5 mg). Eine Methanollösung aus Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) (10 w/v-%) wurde mit dem Tauchverfahren auf die Kapseln aufgebracht, um einen Feststoffüberzug von 17 Gew.-% zu erhalten. Das resultierende Präparat (SIZ-CDS) wurde einem Elutionstest gemäß dem Schaufelverfahren (37ºC, 100 UPM) unterzogen, das in der japanischen Pharmakopöe (nachfolgend als JP bezeichnet) beschrieben wird, und zwar 4 Stunden lang im 1. Fluid und dann 4 Stunden lang im 2. Fluid. Das Arzneimittel wurde im Laufe des Tests nicht freigegeben.
Das SIZ-CDS-Präparat wurde männlichen SD-Ratten (8 Wochen alt), die 20 Stunden lang nicht gefüttert worden waren, zusammen mit 1 ml wässriger Lactuloselösung (Lactulose: 200 mg) oral verabreicht, und die Sulfisoxazol- Konzentration im Plasma wurde in Abständen bestimmt. Einer Kontrollgruppe wurde das gleiche Präparat zusammen mit 1 ml Wasser verabreicht. Zum Vergleich wurden 20 mg/Kapsel an SIZ/PEG 4000 (1/3) in Gelatinekapseln gegeben, und die Kapseln wurden mit Eudragit LT00/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein enterisches Präparat (SIZ-ENT) herzustellen. SIZ-ENT wurde den Ratten zusammen mit 1 ml wässriger Lactulose-Lösung (Lactulose: 200 mg) verabreicht, und der Halsschlagader wurde in Abständen Blut entnommen, um die Arzneimittelkonzentration im Plasma mithilfe eines Tsuda-Reagens zu bestimmen.
Wie in Fig. 3 zu sehen ist, weist das SIZ-CDS-Präparat bei der Gruppe, der Lactulose verabreicht wurde, eine wesentliche Verzögerung der Arzneimittelfreigabe im Vergleich zum SIZ-ENT-Präparat auf, wodurch nachgewiesen wird, dass das Arzneimittel des SIZ-CDS-Präparates im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes freigegeben wird. Bei der lactulosefreien Gruppe wurde das Arzneimittel im Plasma kaum nachgewiesen. Demzufolge wurde gezeigt, dass Lactulose in SIZ-CDS-Fermenten im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes eine organische Säure erzeugt, wodurch der pH-Wert in diesem Teil verringert wird, woraufhin sich Eudragit E100 auflöst und das Arzneimittel freigibt.

5. TESTBEISPIEL

Eine Tablette aus 100 mg Lactulose wurde mit 10 4 Eudragit RS100 beschichtet. Die beschichtete Tablette gibt Lactulose in etwa 7 Stunden frei. Separat wurde eine Tablette, die das Pigment Rot Nr. 103 enthielt, mit Eudragit E100 beschichtet. Die beiden Tabletten wurden in eine Kapsel gegeben, und die Kapsel wurde mit 10% einer Dispersion aus NaCl-Partikeln (24 mesh oder darüber) in einer Methanollösung von Eudragit RL100 beschichtet. Die Kapsel wurde in 1 w/v-% C-PBS unter anaeroben Bedingungen geschüttelt. Das Pigment wurde nach 5 Stunden freigegeben.

6. TESTBEISPIEL

Die folgende Lösung wurde fastenden Beagle-Hunden subkutan verabreicht. Blut wurde in Abständen entnommen, um die Phosphorkonzentration im Plasma unter Verwendung von anorganischem Phosphor E-HA Test Wako zu bestimmen (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
1% Gelatinelösung mit 50 I. E./0,2 ml Lachs-Calcitonin (pH 3; 0,2 ml; 50 IE/Tier)
Wie in Fig. 8 zu sehen ist, nimmt der Phosphorgehalt im Plasma der Kontrollgruppe (unbehandelt) mit der Zeit zu, während er durch Verabreichen von Lachs-Calcitonin unterdrückt wurde.

7. TESTBEISPIEL

Eine isotonische Phosphatpufferlösung (pH: 7,3; PBS) wurde durch CO&sub2;-Blasenbildung auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt. Der Inhalt das Zäkums einer Ratte, die 24 Stunden lang nicht gefüttert worden war, wurde darin dispergiert, um eine 10 w/v-% Dispersion des zäkalen Inhalts in PBS (CPBS) herzustellen. Zu 20 ml CPBS wurden 200 mg eines Saccharids gegeben; das Gemisch wurde in einem Wasserbad bei 37ºC geschüttelt, und der pH-Wert des CPBS wurde in Abständen gemessen.
Wie in Fig. 10 zu sehen ist, wurde klargestellt, dass Maltose, Glucose, Fructose, Fructooligosaccharid, Saccharose und Galactose unter diesen Umständen durch Enterobakterien abgebaut werden, um eine organische Säure ähnlich wie Lactulose zu erzeugen.
Das erfindungsgemäße orale Präparat hat die Aufgabe, Arzneimittel speziell zum Kolon zu liefern, damit das Arzneimittel in einer hohen Konzentration zu einer betroffenen Stelle im Dickdarm geführt werden kann, während gleichzeitig ungünstige Nebenwirkungen des Arzneimittels vermieden werden und auch eine wirksame Lieferung solcher Arzneimittel möglich ist, die zufriedenstellend vom Dickdarm absorbiert werden.
Wie in den Beispielen und Testbeispielen beschrieben ist, wurde bestätigt, das jedes der getesteten Arzneimittel absorbiert werden kann. Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Herstellungsmethode für allgemeine Zwecke bereit, unabhängig von den physikalischen Eigenschaften von Arzneimitteln.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Diagramm, das den Mechanismus der Arzneimittelfreigabe im Kolon des kolonspezifischen Arzneimittelfreigabepräparates der vorliegenden Erfindung darstellt.
In Fig. 1 ist (a) ein in organischer Säure lösliches Polymermaterial; (b) ist ein Arzneimittel; (c) ist ein Saccharid, das eine organische Säure durch die Wirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes schnell erzeugt; und (d) ist ein enterisches Beschichtungspolymermaterial.
Fig. 2 zeigt Beispiele des kolonspezifischen oralen Arzneimittelfreigabepräparates der vorliegenden Erfindung.
In Fig. 2 ist (a) ein in organischer Säure lösliches Polymermaterial; (b) ist ein Arzneimittel; (c) ist ein Saccharid, das schnell eine organische Säure durch die Wirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Magen-Darm- Traktes erzeugt, (d) ist ein enterisches Beschichtungspolymermaterial; (e) ist ein wasserunlösliches Freigabekontrollmaterial; (f) ist ein lochbildendes Material; und (g) ist ein Bindemittel.
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die zeitabhängige Veränderung der Arzneimittelkonzentration im Plasma von Ratten einer Gruppe darstellt, der ein erfindungsgemäßes Präparat verabreicht wurde, das ein SIZ- CDS-Präparat mit Sulfisoxazol und Lactulose umfasst, einer Gruppe, der ein enterisches Beschichtungspräparat verabreicht wurde (Vergleichsbeispiel 1), und einer Gruppe, der ein Kontrollpräparat verabreicht wurde, das das SIZ-CDS-Präparat und Wasser enthält (Testbeispiel 4).
Fig. 4 ist eine graphische Darstellung der zeitabhängigen Veränderung des Arzneimittelfreigabeverhaltens (Freigabegeschwindigkeit) einer kolonspezifischen Arzneimittelfreigabezusammensetzung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 2) in einem künstlichen Darmsaft oder einem künstlichen Darmsaft mit 1 w/v-% des zäkalen Inhalts.
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung der zeitabhängigen Veränderung der Arzneimittelkonzentration im Plasma von nicht fastenden Beagle-Hunden, denen ein erfindungsgemäßes kolonspezifisches Arzneimittelfreigabepräparat mit 5-Aminosalicylsäure (Beispiel 3) oder ein enterisches Beschichtungspräparat verabreicht wurde.
Fig. 6 ist eine graphische Darstellung, die die zeitabhängige Veränderung des Glucoseanteils im Plasma von fastenden Beagle-Hunden zeigt, denen ein erfindungsgemäßes kolonspezifisches Arzneimittelfreigabepräparat mit Insulin (Beispiel 5) verabreicht wurde.
Fig. 7 ist eine graphische Darstellung, die die zeitabhängige Veränderung des Glucoseanteils im Plasma von fastenden Beagle-Hunden zeigt, denen ein erfindungsgemäßes kolonspezifisches Arzneimittelfreigabepräparat mit Insulin (Beispiel 10) verabreicht wurde.
Fig. 8 ist eine graphische Darstellung, die die zeitabhängige Veränderung der Phosphorkonzentration im Plasma von, fastenden Beagle-Hunden, denen subkutan Lachs-Calcitonin verabreicht wurde, sowie die Ergebnisse einer Kontrollgruppe (unbehandelt) (Testbeispiel 6) zeigt.
Fig. 9 ist eine graphische Darstellung, die die zeitabhängige Veränderung der Phosphorkonzentration im Plasma von fastenden Beagle-Hunden, denen ein kolonspezifisches Arzneimittelfreigabepräparat mit Lachs-Calcitonin (Beispiel 28) verabreicht wurde, sowie die Ergebnisse einer Kontrollgruppe (unbehandelt) und einer Gruppe mit subkutaner Verabreichung zeigt.
Fig. 10 ist eine graphische Darstellung, die die pH- Änderung in Abhängigkeit von der Zeit in einer isotonischen Phosphatpufferlösung zeigt, die den zäkalen Inhalt von fastenden Ratten enthält, dem verschiedene Saccharide zugegeben wurden (Testbeispiel 7).

Bestes Verfahren zur Umsetzung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher unter Bezugnahme auf Beispiele erläutert, es ist jedoch zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung nicht als auf diese beschränkt anzusehen ist.

1. Beispiel

Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, die Lactulose und 5% eines Pigments (Rot Nr. 103) enthielten, hergestellt. Die Tabletten wurden in verschiedenen Verhältnissen wie in der folgenden Tabelle dargestellt beschichtet; die beschichteten Tabletten wurden in JP 2. Fluid und 1 w/v-% C-PBS einem Elutionstest unterzogen. Die Initiationszeit der Arzneimittelfreigabe in C-PBS war in jedem Fall kürzer als in JP 2. Fluid.

2. BEISPIEL

5-Aminosalicylsäure (5-ASA) 50,0 mg
Lactulose 50,0 mg
MgO 8,2 mg
Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg
Mannitol 66,8 mg
Maltose 3,5 mg
Gesamt: 180,0 mg
5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO zur Neutralisation, Lactulose und andere Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. Die Tabletten würden mithilfe eines Vakuumlufttrocknungs-Dragierkessels (Hicoater Modell HCT-30, hergestellt von Freund Sangyo K. K.) mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-% Methanollösung von Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um enterische Tabletten herzustellen. Die enterischen Beschichtungstabletten wurden ferner mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-% Methanollösung von Eudragit E100 und außerdem mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Die Ergebnisse des Auflösungstests in JP 2. Fluid und in einer 1 w/v-% Dispersion des zäkalen Inhalts sind in Fig. 4 dargestellt. Die Initiierungszeit der Arzneimittelfreigabe im 1 w/v-% zäkalen Inhalt wurde auf etwa 1/6 von der im JP 2. Fluid reduziert. Die Arzneimittelfreigabe von dem Präparat wurde folglich durch die Wirkung von Enterobakterien beschleunigt. Die Freigabegeschwindigkeit im zäkalen Inhalt war höher als in den JP 2. Fluids.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde fastenden Beagle- Hunden (n = 3, Proben 1, 2 und 3) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Als Kontrolle wurde das enterische Beschichtungspräparat verwendet. Blut wurde in Abständen entnommen, um die Arzneimittelkonzentration im Plasma durch Fluoreszenz-HPLC zu bestimmen. Die Arzneimittelfreigabe des erfindungsgemäßen Präparates wird im Vergleich zu der des enterischen Beschichtungspräparates verzögert. Die Dünndarm- Transitzeit liegt bei fastenden Beagle-Hunden bei etwa 1 Stunde und das Kolon wird im Durchschnitt in 2 bis 3 Stunden erreicht, beides wird jedoch stark durch die Magenentleerungszeit beeinflusst. Die Dauer bis zum Erscheinen von 5-Aminosalicylsäure im Plasma beträgt nach der oralen Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates 3 Stunden, welches eine Verzögerung von 1 Stunde oder darüber im Vergleich zum enterischen Beschichtungspräparat ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass das erfindungsgemäße Präparat das Arzneimittel im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes schnell freigibt.

3. BEISPIEL

5-Aminosalicylsäure 100,0 mg
Lactulose 50,0 mg
MgO 16,4 mg
Actisol 7,5 mg
Gesamt: 173,9 mg
5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO zur Neutralisation, Lactulose und Actisol wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. Die Tabletten wurden mithilfe eines Hicoaters mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-% Methanollösung aus Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um enterische Tabletten herzustellen. Die Tabletten wurden außerdem mithilfe eines Hicoaters mit 11 Gew.-% einer 10 w/v- % Methanollösung aus Eudragit E100 und ferner mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten. Die Auflösungsinitiierungszeit des erfindungsgemäßen Präparates in JP 2. Fluid betrug 18 Stunden.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde nicht fastenden Beagle-Hunden (n = 3) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Als Kontrolle wurde das enterische Beschichtungspräparat ähnlich verabreicht. Blut wurde in Abständen entnommen, um die Arzneimittelkonzentration im Plasma durch Fluoreszenz-HPLC zu bestimmen.
Wie in Fig. 5 zu sehen ist, gibt das erfindungsgemäße Präparat das Arzneimittel im Vergleich zum enterischen Beschichtungspräparat offensichtlich verzögert frei. Die Dünndarm-Transitzeit des Präparates beträgt bei nicht fastenden Beagle-Hunden etwa 1 Stunde. Es wurde folglich gezeigt, dass das erfindungsgemäße Präparat sein Arzneimittel im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes selbst dann freigibt, wenn die mögliche Inter-Variation der Magenentleerungszeit berücksichtigt wird.

4. BEISPIEL

Natrium-5-aminosalicylat 100,0 mg
Lactulose 50,0 mg
Actisol 7,5 g
Gesamt 157,5 mg
Natrium-5-aminosalicylat, Lactulose und die Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. Die Tabletten wurden mithilfe eines Hicoaters mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-% Methanollösung aus Eudragit E100 und außerdem mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Die Ergebnisse eines Auflösungstests in JP 2. Fluid und 1 w/v-% zäkalem Inhalt deckten auf, dass die Initiierungszeit der Arzneimittelfreigabe des Präparates im zäkalen Inhalt auf etwa 1/6 von der im JP 2. Fluid reduziert wurde.

5. BEISPIEL

Insulin 10 mg
Lactulose 100 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Glycocholat Na 100 mg
Gesamt: 250 mg
Insulin, Lactulose und Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. Die Tabletten wurden zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100 und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, und zwar in der gleichen Weise wie im 4. Beispiel (mit einem Hicoater), um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Zwei Tabletten des Präparates wurden fastenden Beagle- Hunden (n = 3, Proben 1, 2 und 3) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blut wurde in Abständen entnommen, um den Glucosegehalt im Plasma mit einem Glucose-Messkit zu bestimmen.
Wie in Fig. 6 dargestellt ist, wurde 4 bis 5 Stunden nach der Verabreichung ein Rückgang des Glucosegehalts im Plasma beobachtet. Unter Berücksichtigung der Zeit, die das Präparat zum Erreichen des Kolons fastender Beagle-Hunde benötigte, wurde aufgedeckt, dass das erfindungsgemäße Präparat das Arzneimittel im unteren Teil des Magen-Darm- Traktes freigibt, so dass Insulin absorbiert, werden kann.

6. Beispiel

Insulin 20 mg
Lactulose 108 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Natriumlaurylsulfat 12 mg
Gesamt: 180 mg
Insulin, Lactulose und Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. Die Tabletten wurden zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100 und dann mit TT Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, und zwar in der gleichen Weise wie im 4. Beispiel (mit einem Hicoater), um das erfindungsgemäße Präparat zu erhalten.
Das resultierende Präparat wurde fastenden Beagle-Hunden zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blut wurde in Abständen entnommen, um den Glucosegehalt im Plasma mit einem Glucose-Messkit zu bestimmen.
Es wurde eine anhaltende Verringerung des Plasmaglucosegehalts beobachtet.

7. BEISPIEL

Tablette 1

5-Aminosalicylsäure 50,0 mg
MgO 8,2 mg
Actisol 5,7 mg
Gesamt: 63,9 mg

Tablette 2

Lactulose 100 mg
5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO zur Neutralisation und der Zusatz wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. Die Tabletten wurden mithilfe eines Hicoaters mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-%- Methanollösung aus Eudragit E100 beschichtet. Anschließend wurden Lactulose-Tabletten hergestellt, die mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-% Methanollösung aus Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet wurden. Eine Arzneimitteltablette, eine Lactulosetablette und 200 mg Lactose wurden in eine Gelatinekapsel Nr. 1 gegeben. Die Kapsel wurde mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.

8. BEISPIEL

Tablette 1

5-Aminosalicylsäure 50,0 mg
MgC 8,2 mg
Actisol 5,7 ing
Gesamt: 63,9 mg

Tablette 2

Lactulose 100 mg
5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO zur Neturalisation und der Zusatz wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. Die Tabletten wurden mithilfe eines Hicoaters mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-% Methanollösung aus Eudragit E100 beschichtet. Anschließend wurden Lactulose-Tabletten hergestellt, die mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-% Methanollösung aus Eudragit RS100/Triacetin (5/1) beschichtet wurden. Eine Tablette 1, eine Tablette 2 und 200 mg Lactose wurden in eine Gelatinekapsel Nr. 1 gegeben. Die Kapsel wurde zuerst mit einer Methanoldispersion von Eudragit RS100L/NaCl (Partikelgröße: 75 bis 355 km) (1/2) und dann mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.

9. BEISPIEL

Tablette

5-Aminosalicylsäure 100,0 mg
MgO 16,4 mg
Actisol 5,7 mg
Gesamt: 122,1 mg
5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO zur Neutralisation und der Zusatz wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. Die Tabletten wurden mithilfe eines Hicoaters mit 11 Gew. -% einer 10 w/-% Methanollösung aus Eudragit E100 beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden einer weiteren Pulverbeschichtung mit Lactulose unter Verwendung einer TC-5 Lösung als Bindemittel unterzogen, um 50 mg Lactulose pro Tablette zu erhalten. Die mit Lactulose beschichteten Tabletten wurden mit 11 Gew.-% einer 10 w/v-% Methanollösung aus Eudragit RS100L/Triacetin (5/1) mit einem Hicoater beschichtet und weiter mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.

10. BEISPIEL

Die im 5. Beispiel hergestellten Tabletten wurden in der gleichen Weise wie im 4. Beispiel nacheinander zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RSIOOL (9/1), dann mit 1 Gew.-% TCSE und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) mithilfe eines Hicoaters beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Zwei Tabletten des Präparates wurden fastenden Beagle- Hunden (n = 3; Proben 1, 2 und 3) zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht, und Blut wurde in Abständen entnommen, um den Glucosegehalt im Plasma zu bestimmen.
Wie in Fig. 7 zu sehen ist, wurde die Insulinabsorption durch den Einschluss von Eudragit RSI00 in Eudragit E100 verbessert. 11. und 12. BEISPIEL
Insulin, Lactulose und Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. In der gleichen Weise wie im 4. Beispiel wurden die Tabletten nacheinander zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), dann mit 1 Gew.-% TC5E und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) mithilfe eine Hicoaters beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Zwei Tabletten des Präparates wurden fastenden Beagle- Hunden zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blut wurde in Abständen entnommen, um den Glucosegehalt im Plasma zu bestimmen.
Die Insulinabsorption wurde verbessert. 13. BIS 17. BEISPIEL
Insulin, Lactulose und Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. In der gleichen Weise wie im 4. Beispiel wurden die Tabletten mithilfe eines Hicoaters nacheinander zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), dann mit 1 Gew.-% TCSE und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Eine Tablette des Präparates wurde fastenden Beagle- Hunden zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht und Blut wurde in Abständen entnommen, um den Glucosegehalt im Plasma zu bestimmen.
Es wurde eine Verbesserung der Insulinabsorption beobachtet. 18. UND 19. BEISPIEL
Insulin, Lactulose und Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. In der gleichen Weise wie im 4. Beispiel wurden die Tabletten mithilfe eines Hicoaters nacheinander zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), dann mit 1 Gew.-% TCSE und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Zwei Tabletten des Präparates aus dem 18. Beispiel wurden fastenden Beagle-Hunden zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blut wurde in Abständen entnommen, um den Glucosegehalt im Plasma zu bestimmen.
Die Insulinabsorptionszeit wurde durch die Zugabe von 3 % Polyethylenoxid (8,25 mg) um 3 bis 5 Stunden verlängert.

20. BEISPIEL

Insulin 10 mg
Lactulose 100 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 13 mg
Natriumglycocholat 100 mg
Gesamt: 253 mg
Insulin, Lactulose und Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. In der gleichen Weise wie im 4. Beispiel wurden die Tabletten mithilfe eines Hicoaters nacheinander zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), dann mit 1 Gew.-% TCSE und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Zwei Tabletten des Präparates wurden fastenden Beagle- Hunden zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blut wurde in Abständen entnommen, um den Glucosegehalt im Plasma zu bestimmen.
Die Absorptionsinitiierungszeit wurde verkürzt und es wurde eine Verbesserung bei der Absorption beobachtet. Dies scheint daran zu liegen, dass die Zunahme der Citronensäuremenge den pH-Wert geringfügig reduzierte, allerdings in einem Maße, dass Eudragit E100 weiter unaufgelöst blieb, so dass sich der pH-Wert schnell in einen Wert änderte, bei dem sich Eudragit E100 auflösen konnte, sobald eine Gärung durch die Wirkung von Enterobaktieren begann. 21. BIS 24. BEISPIEL
Lachs-Calcitonin, Lactulose und Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. In der gleichen Weise wie im 4. Beispiel wurden die Tabletten mithilfe eines Hicoaters nacheinander zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), dann mit 1 Gew.-% TCSE und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Einzelne Tabletten des Präparates, das in den Beispielen 21, 22 und 24 gewonnen wurde, und zwei Tabletten des Präparates, das im 23. Beispiel gewonnen wurde, wurden Beagle-Hunden zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht, und Blut wurde in Abständen entnommen, um die Phosphorkonzentration im Plasma zu bestimmen.
Bei allen Formulierungen wurde ein Rückgang der Phosphorkonzentration im Plasma im Vergleich zu der der jeweiligen Kontrollgruppe beobachtet. 25. BIS 28. BEISPIEL
Lachs-Calcitonin, Lactulose und Zusätze wurden in einem Mörser vermischt und zur Herstellung von Tabletten verwendet. In der gleichen Weise wie im 4. Beispiel wurden die Tabletten mithilfe eines Hicoaters nacheinander zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), dann mit 1 Gew.-% TCSE und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.
Einzelne Tabletten des in den Beispielen 25, 26 und 28 gewonnenen Präparates und zwei Tabletten des im 27. Beispiel gewonnenen Präparates wurden Beagle-Hunden zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Blut wurde in Abständen entnommen, um die Phosphorkonzentration im Plasma zu bestimmen.
Bei allen Formulierungen Wurde ein Rückgang der Phosphorkonzentration im Plasma im Vergleich zu der der jeweiligen Kontrollgruppe beobachtet. Die im 28. Beispiel erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 9 dargestellt.
Fig. 9 stellt die Veränderungen der durchschnittlichen Phosphorkonzentration im Plasma der Gruppe, der das Präparat aus dem 28. Beispiel verabreicht wurde (500 I. E./Tier, n = 3), der Kontrollgruppe (unbehandelt, n = 3).und der Gruppe dar, der das Präparat subkutan verabreicht wurde (50 I. E./Tier, n = 3). In der Kontrollgruppe nahm die Phosphorkonzentration im Plasma zeitabhängig vom Beginn der Blutsammlung an zu, erreichte einen Höchstwert von 150% 10 Stunden nach Testbeginn und ging dann zurück. Im Gegensatz dazu wurde die Phosphorkonzentration im Plasma der Gruppe mit subkutaner Verabreichung unmittelbar nach der Verabreichung unterdrückt (die Wirkung des Arzneimittels erreicht keine Sättigung bei der Dosis von 50 I. E./Tier). Obwohl die beim 2-Stunden-Punkt gemessene Phosphorkonzentration eine ähnliche Zunahme wie bei der Kontrollgruppe zeigt, wurde beim Präparat aus dem 28. Beispiel eine signifikante Unterdrückung des Anstiegs des Phosphorgehalts an und nach dem 4-Stunden-Punkt beobachtet, da das Arzneimittel erst freigegeben wird, wenn es das Kolon erreicht, und die Absorption von Lachs-Calcitonin wurde bestätigt. Man befand, dass der Effekt der gleiche wie bei der subkutanen Verabreichung war.
Ähnliche Effekte wurden in den Beispielen 21 bis 27 beobachtet.

29. BEISPIEL

Insulin 10 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Glycocholat Na 100 mg
Gesamt: 150 mg
Lactulose 100 mg
Insulin, Meglumin, Citronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mithilfe eines Hicoaters mit 11 Gew.-% Eudragit E100 beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden ferner mit einem Hicoater mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet. Separat wurde Lactulose zu Tabletten verarbeitet und mit einem Hicoater mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet. Zwei Tabletten der jeweiligen Sorten wurden in eine Gelatinekapsel gegeben, um ein erfindungsgemäßes Präparat herzustellen.

30. BEISPIEL

Insulin 10 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Glycocholat Na 100 mg
Gesamt: 150 mg
Insulin, Meglumin, Citronensäure und Natriumglycocholat, Na wurden in einem Mörser vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mit 2 Gew.-% Eudragit E100 beschichtet (Hicoater). Die beschichteten Tabletten würden ferner nacheinander mit 2 Gew.-% Eudragit E100/Lactulose (5/1), 2 Gew.-% Eudragit E100/Lactulose (2/1), 2 Gew.-% Eudragit E100/Lactulose (1/1) (Hicoater), 2 Gew.-% Eudragit E100/Lactulose (T/2) und schließlich mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) (Hicoater) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat herzustellen.

31. BEISPIEL

Insulin 10 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Glycocholat Na 100 mg
Gesamt: 150 mg
Lactulose 50 mg
TC-5 angemessene Menge
Insulin, Meglumin, Citronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% Eudragit E100 beschichtet (Hicoater). Die beschichteten Tabletten wurden mit Lactulose unter Verwendung einer TC-5-Lösung als Bindemittel beschichtet, um ein Lactulose-Überzugsgewicht von 50 mg pro Tablette zu erreichen. Die Tabletten wurden ferner mit Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) (Hicoater) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.

32. BEISPIEL

Insulin 10 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Glycocholat Na 100 mg
Lactulose 100 mg
Gesamt: 250 mg
Insulin, Meglumin, Citronensäure und Natriumglycocholat wurden in einem Mörser vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mit Lactulose beschichtet und dann weiter nacheinander mit 11 Gew.-% Eudragit E100, 2 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) (Hicoater) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.

33. BEISPIEL

Tablette 1

Insulin 10mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Glycocholat Na 100 mg
Gesamt: 150 mg

Tablette 2

Lactulose 100 mg
Insulin, Meglumin, Citronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% Eudragit E100 beschichtet (Hicoater). Aus Lactulose wurden Tabletten hergestellt, die mit 11 Gew.-% Eudragit L100 beschichtet wurden (Hicoater). Zwei Tabletten, jeweils eine von jeder Sorte, wurden in eine Gelatinekapsel gegeben, und die Kapseln wurden ferner mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet (Hicoater), um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.

34. BEISPIEL

Insulin 10 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Glycocholat Na 100 mg
Gesamt: 150 mg
Insulin, Meglumin, Citronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mit 4 Gew.-% AEA/Lactulose (8/1) beschichtet (Hicoater). Die Tabletten wurden ferner nacheinander mit 2 Gew.-% AEA/Lactulose (4/1), 2 Gew.-% AEA/Lactulose (2/1), 2 Gew.-% AEA/Lactulose (1/1) (Hicoater) und 2 Gew.-% AEA/Lactulose (1/2) beschichtet. Schließlich wurden die Tabletten mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet (Hicoater), um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.

35. BEISPIEL

Insulin 10 mg
Meglumin 30 mg
Citronensäure 10 mg
Glycocholat Na 100 mg
Gesamt: 150 mg
Lactulose 100 mg
Insulin, Meglumin, Citronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% Eudragit E100 beschichtet (Hicoater). Die beschichteten Tabletten wurden dann nacheinander mit 100 mg Lactulose unter Verwendung von, TCSE als Bindemittel, 11 Gew.-% Eudragit E100 und 11 Gew.-% Eudragit L100/Rizinusöl (5/1) beschichtet (Hicoater), um ein erfindungsgemäßes Präparat zu erhalten.

Claims

1. Orales pharmazeutisches Präparat, das für die kolonspezifische Freigabe eines Arzneimittels (b) bestimmt ist und das eine Beschichtung aus einem enterischen Polymerbeschichtungsmaterial (d) um (i) das genannte Arzneimittel (b) innerhalb einer Beschichtung aus organischem säurelöslichem Polymermaterial (a) und (ii) wenigstens einem Saccharid (c) hat, das eine organische Säure durch die Wirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Magen-Darm-Trakts erzeugt und ausgewählt ist aus Lactulose, Raffinose, Cellobiose, Stachyose, Fructooligosacchariden, Saccharose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose, wobei sich das genannte Saccharid (c) außerhalb des oder in Beimischung mit dem genannten Arzneimittel(s) (b) befindet.

2. Präparat nach Anspruch 1, wobei die genannte Beschichtung (d) eine Zusammensetzung umgibt, die (i) und (ii) umfasst.

3. Präparat nach Anspruch 2, wobei die genannte Zusammensetzung eine Beschichtung aus Saccharid (c) um das mit dem genannten Material (a) beschichtete Arzneimittel (b) umfasst.

4. Präparat nach Anspruch 2, wobei die genannte Zusammensetzung eine Beschichtung aus Saccharid (c) zwischen dem Arzneimittel (b) und der genannten Beschichtung aus Material (a) hat.

5. Präparat nach Anspruch 2, wobei die genannte Zusammensetzung ein Gemisch aus Arzneimittel (b) und Saccharid (c) innerhalb der genannten Beschichtung aus Material (a) umfasst.

6. Präparat nach Anspruch 2, wobei die genannte Zusammensetzung das Arzneimittel (b) umfasst, das mit einem Gemisch aus Material (a) und Saccharid (c) beschichtet ist.

7. Präparat nach Anspruch 2, wobei die genannte Zusammensetzung ein Gemisch aus (i) Arzneimittel (b), das mit Material (a) beschichtet ist, und (ii) Saccharid (c) umfasst, das bei Bedarf separat mit Material (a) beschichtet ist.

8. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte Material (a) ein wasserdurchlässiges Freigabekontrolimaterial (e) enthält.

9. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich eine Beschichtungslage aus wasserdurchlässigem Freigabekontrollmaterial (e) auf der Innenseite der genannten Beschichtung aus Material (d) befindet.

10. Präparat nach Anspruch 9, wobei die genannte Beschichtungslage aus Freigabekontrolimaterial (e) Material (f) beinhaltet, das Löcher darin bildet.

11. Präparat nach Anspruch 8 oder 9 oder 10, wobei das genannte Material (e) wenigstens ein Copolymer ist, das ausgewählt wurde aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammonioethyl-Methacrylatchlorid; Ethylcellulose; Hydroxypropylmethylcellulose; Hydroxypropylcellulose; Polyethylenoxid und Polyvinylpyrrolidon.

12. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte Material (a) wenigstens ein Polymer ist, das bei einem pH-Wert unter 6 auflöst.

13. Präparat nach Anspruch 12, wobei das genannte Material (a) wenigstens ein Polymer ist, das bei einem pH-Wert unter 5,5 auflöst.

14. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte Material (a) wenigstens ein Polymer ist, das ausgewählt wurde aus Dimethylaminoethyl-Methacrylat- Methylmethacrylat-Copolymer und Polyvinylacetaldiethylaminoacetat.

15. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte Material (d) wenigstens ein Polymer ist, das bei einem pH-Wert von nicht weniger als 6 auflöst.

16. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte Material (d) wenigstens ein Polymer ist, das ausgewählt wurde aus Methylmethacrylat-Methacrylsäure- (1 : 1)-Copolymer, Methylmethacrylat-Methacrylsäure-(2 : 1)- Copolymer, Ethylacrylat-Methacrylsäure-(1 : 1)-Copolymer, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat und Shellack.

17. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte Arzneimittel (b) ein Peptid oder Protein oder ein Derivat davon ist.

18. Präparat nach einem der vorherigen Ansprüche in Tabletten-, Körnchen-, Feinkorn-, Pulver- oder Kapselform.

19. Präparat nach Anspruch 1, wobei das genannte Saccharid (c) Lactulose ist.