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DE69523753T2 - Verfahren zur herstellung stereochemisch reiner oxime mit muskarinaktivität - Google Patents

Verfahren zur herstellung stereochemisch reiner oxime mit muskarinaktivität

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DE69523753T2
DE69523753T2 DE69523753T DE69523753T DE69523753T2 DE 69523753 T2 DE69523753 T2 DE 69523753T2 DE 69523753 T DE69523753 T DE 69523753T DE 69523753 T DE69523753 T DE 69523753T DE 69523753 T2 DE69523753 T2 DE 69523753T2
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DE
Germany
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oxime
azabicyclo
heptan
propynyl
methyl
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DE69523753T
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Ruth Bucsh
Carlos Jaen
Edgardo Laborde
Jerome Thomas
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Wahrnehmungsstörungen sind im allgemeinen durch die Symptome Vergesslichkeit, Verwirrung, Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsdefizite und/oder in einigen Fällen Affektstörungen gekennzeichnet. Diese Symptome können infolge des allgemeinen Alterungsprozesses und/oder aufgrund einer organischen Hirnerkrankung, Gehirngefäßerkrankung, Kopfverletzung oder von Entwicklungs- oder genetischen Defekten auftreten.
  • Die allgemeine Abnahme der Wahrnehmungsfunktion, die den Alterungsprozess begleitet, ist allgemein akzeptiert. Das gleiche Phänomen wurde bei vielen niederen Säugetieren, einschließlich derjenigen, die routinemäßig bei pharmakologischen Testprogrammen zum Screenen und zur Vorhersage der Verwendbarkeit spezieller Arzneimittel bei höheren Tieren einschließlich den Menschen verwendet werden, beobachtet und dokumentiert.
  • Obwohl Wahrnehmungsstörungen häufig den allgemeinen Alterungsprozess begleiten, sind primäre degenerative Dementia praesenilis und Altersdemenz die am häufigsten angenommenen Ursachen des geistigen Verfalls bei älteren Menschen. Es wurde abgeschätzt, dass mindestens 10% der Personen eines Alters von über 60 Jahren schließlich an schwerem geistigem Verfall leiden. Eine viel größere Anzahl erfährt eine Wahrnehmungsabnahme einer so ausreichenden Schwere, dass ihre Aktivitäten behindert werden.
  • Viele der Symptome von Wahrnehmungsstörungen, insbesondere ein verschlechtertes Gedächtnis, sind mit einer verringerten Acetylcholinsynthese und der Schwächung von cholinrezeptiven Neuronen verbunden. Im Hippocampus und der Großhirnrinde von Patienten, die beispielsweise an primärer degenerativer Demenz leiden, kann die Konzentration des Enzyms Cholinacetyltransferase (CAT) um bis zu 90% verringert sein (siehe Davies et al., The Lancet 1976; 2: 1403; Perry et al., J. Neurol. Sci. 1977; 34: 247-265; und White et al., The Lancet 1977; 1: 668-670).
  • Da CAT die Synthese von Acetylcholin aus dessen Vorläufern Cholin und Acetylcoenzym A katalysiert, spiegelt der Verlust von CAT den Verlust von cholinergen oder Acetylcholinfreisetzenden Nervenenden im Hippocampus und der Großhirnrinde. Es ist mehr als bewiesen, dass cholinerge Enden im Hippocampus für die Gedächtnisbildung in kritischer Weise wichtig sind.
  • Die cholinerge Hypothese legt nahe, dass Arzneimittel, die Acetylcholinspiegel wiederherstellen können oder die die Wirkung von Acetylcholin nachahmen (d. h. cholinmimetisch sind), eine Korrektur dieses Defizits an Neurotransmitterchemikalien bewirken und für eine Behandlung des Gedächtnisstörungssymptoms der Hirninsuffizienz sorgen. Beachtliche biochemische, pharmakologische und elektrophysiologische Belege stützen die Hypothese, dass Defizite im cholinergen System einer geriatrischen kognitiven Dysfunktion zu Grunde liegen (siehe C. Peterson, G. E. Gibson, Neurobiol. Aging 1983; 4: 25-30). Ältere Menschen und nichthumane Primaten mit verminderter Wahrnehmung zeigen ein verbessertes Gedächtnis, wenn sie beispielsweise mit Acetylcholinesteraseinhibitoren, wie Physostigmin, behandelt werden. Diese Mittel erhöhen die verfügbare Zufuhr von synaptischem Acetylcholin durch Hemmen von dessen Hydrolyse.
  • Aminopyridine, wie 3,4-Diaminopyridin, verbessern altersbezogene Wahrnehmungsdefizite durch Erhöhen der Freisetzung von Acetylcholin aus präsynaptischen Nervenenden, wodurch synaptisches Acetylcholin erhöht wird (siehe H. P. Davis et al., Exp. Aging Res. 1983; 9: 211-214).
  • Seit einiger Zeit ist bekannt, dass das natürliche Alkaloid Muscarin die Fähigkeit besitzt, relativ selektiv auf autonome Effektorzellen zu wirken, wobei qualitativ die gleichen Wirkungen wie durch Acetylcholin hervorgerufen werden. Zwei Alkaloide, Pilocarpin und Arecolin (der Methylester von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-pyridincarbonsäure), besitzen die gleichen Hauptwirkstellen wie Muscarin und Acetylcholin und sie werden daher als "Muscarin"wirkung aufweisend klassifiziert. Obwohl diese natürlich vorkommenden Alkaloide als pharmakologische Werkzeuge von großem Wert sind, ist die derzeitige klinische Verwendung auf die Verwendung von Pilocarpin als Miotikum stark beschränkt.
  • Vor kurzem wurde gezeigt, dass Arecolin hinsichtlich einer Verbesserung von einigen der Symptome von Wahrnehmungsstörungen bei Patienten, bei denen klinisch diagnostiziert wurde, dass sie eine primäre degenerative Dementia praesenilis aufweisen, wirksam ist. Eine deutliche Verbesserung wurde bei einem Bilderkennungstest nach der Verabreichung von Arecolin an Patienten in einer Doppelblinduntersuchung beobachtet (siehe Christie et al., Brit. J. Psychiatry 1981; 138: 46-50)
  • Die Verwendung von cholinmimetischen Mitteln bei mehrfachen klinischen Versuchen dokumentierte sowohl die potentielle therapeutische Verwendbarkeit von cholinergischen Mitteln und das hohe Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen (siehe E. Hollander et al., Brit. Med. Bull. 1986; 42: 97-100). Viele dieser unerwünschten Nebenwirkungen ergeben sich aus der nichtselektiven Stimulierung cholinerger Rezeptoren (des Muscarintyps), die überall im Körper befindlich sind.
  • Die Muscarinrezeptoren wurden pharmakologisch und auf Molekülebene in mehrere Subtypen klassifiziert (siehe T. Boner, Trends Pharmacol. Sci. 1989; (Suppl. on Subtypes of Muscarinic Receptors IV): 11-15). Die für die zentralen wahrnehmungsfördernden Wirkungen von cholinmimetischen Muscarinmitteln verantwortlichen Rezeptoren werden im allgemeinen als M&sub1; (pharmakologische Definition) oder ml (molekulare Definition) definiert. Die Aktivierung der peripheren M&sub2;- und M&sub3;-(oder m2- und m3-) Rezeptoren wird als für die unerwünschten Nebenwirkungen der derzeit verfügbaren Muscarinmittel (beispielsweise Schwitzen, Diarrhoe, Krämpfe, übermäßige Speichelbildung und dgl.) verantwortlich angesehen. Daher sind selektive M&sub1;-(oder m1-)Muscarinagonisten am vielversprechendsten für die selektive Verbesserung der Wahrnehmungsfunktion ohne das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen.
  • Die US-A-5 306 718 umfasst durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Endprodukte.
  • Eine Continuation-in-part-Anmeldung mit dem Aktenzeichen US 08/110904, eingereicht am 24. August 1993, ist anhängig. Beide Literaturstellen sind als Bezug aufgenommen.
  • Bestimmte 3- oder 4-Ketoxime von 1-(Niederalkyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinen, in denen der Sauerstoff unsubstituiert ist, sind in der US-A-3 004 979 mit Verwendbarkeit als auf nichtgestreifte Muskulatur wirkende Parasympathikomimetika offenbart.
  • Die US-A-4 710 508 beschreibt Osubstituierte 1-(1,2,3,6- Tetrahydro-1-methyl-3-pyridinyl)ketonoxime und O- substituierte 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)ketonoxime, die als Analgetika oder Mittel zur Behandlung der Symptome einer Hirninsuffizienz, die durch eine verminderte zentrale Acetylcholinproduktion gekennzeichnet ist, verwendbar sind.
  • Dissertation Abstracts Int. B 1984; 45(7): 2120; CA102: 113440 m beschreibt Oxim-O-ether der folgenden Formel als anticholinerge Eigenschaften aufweisend:
  • worin R F, Cl, Br, NO&sub2;, OCH&sub3;, CF&sub3; oder CH&sub3; ist. Besonders relevant sind die Seiten 128-136, 166, 167, 198-203.
  • Das französische Patent Nr. 2 086 292 beschreibt 3- Chinuclidinonoximcarbamate der im folgenden angegebenen Formel mit insektizider und akarizider Aktivität.
  • worin R&sub3; Alkyl, Alkenyl, Alkyliden, Halogen, Cyano, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Alkoxy und dgl. ist; R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl, Acyl, das substituiert sein kann, Niederalkenyl oder die Gruppe R-O-CH&sub2;- mit R gleich Methyl, Ethyl, Isopropyl; Propyl-1,2-dien, Allyl, 1-Methyl-2- propenyl; Phenyl oder Benzyl sind.
  • Die britische Patentanmeldung 2 258 652 umfasst azabicyclische Oximetherderivate, mit der Lehre, dass sie zur Stimulation von Muscarinacetylcholinrezeptoren verwendbar sind. Die Verbindungen lassen sich durch die Formel
  • darstellen, worin R ein Alkyl von 1 bis 6 ist.
  • Die US-A-4 158 015 lehrt ein Verfahren zur stereoselektiven Synthese des E-Isomers bestimmter Arylalkylketoxime, die als Insektizide verwendbar sind. Die Oxime werden als Gemisch der Isomere gebildet und das Gemisch wird mit Säurekatalyse isomerisiert. Die Verbindungen sind vom folgenden Typ
  • worin R Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, die jeweils durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Carboalkoxy oder Acyl substituiert sein können, bedeutet. Durch das diskutierte Verfahren gelingt es in der vorliegenden Erfindung nicht, das gewünschte reine Z-Oxim herzustellen. Die US-A-5 306 718 offenbart ein Verfahren zur Herstellung der E- und Z-Formen von substituierten Azabicyclo- und Azacyclo-Muscarinagonisten. Dieses Verfahren bietet jedoch keine stereoselektive Alkylierung, bei der die Stereochemie der unsubstituierten Oxime beibehalten wird.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist ein Alkylierungsverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • worin R, R&sub1; und n wie im vorhergehenden beschrieben sind.
    • Detaillierte Beschreibung
  • Die Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-oxim- und Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on-oximverbindungen der Formel I können in zwei möglichen geometrischen Formen, die als E- und Z- Form bekannt sind, existieren. Die pharmakologische Aktivität liegt bei den Z-Isomeren (US-A-5 306 718). Es zeigte sich, dass die Verbindungen im kleinen Maßstab schwer zu trennen und im großen Maßstab unmöglich zu trennen sind. Die Gemische werden durch Chromatographie bei mittlerem Druck partiell getrennt. Die geringe Ausbeute und die Schwierigkeit der Trennung waren Probleme bei der Herstellung der Endprodukte.
  • In unerwarteter Weise hat das vorliegende Verfahren diese Probleme überwunden und das Verfahren sollte bei der Herstellung von Anlagen in größerem Maßstab Verwendbarkeit finden. Es sind nur zwei Stufen erforderlich und es wird eine gute Ausbeute hergestellt.
  • Die durch das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind Verbindungen der Formel
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben und sie umfassen racemische sowie enantiomerenreine Formen und Gemische derselben, worin bedeuten:
  • n eine ganze Zahl 1 oder 2;
  • R&sub1; Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, eine gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe, in der die Acyleinheit 2-5 Kohlenstoffatome besitzt, oder die Gruppe -(CH&sub2;)mNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin m eine ganze Zahl von 0-4 ist und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein gerad- oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
  • R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; einen Ring mit 3-6 Atomen bilden können;
  • R
  • (a) eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist und 1-4 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält;
  • (b) eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist und 1-4 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält, wobei der endständige Kohlenstoff der Kohlenwasserstoffkette mit einer Gruppe substituiert ist, die aus:
  • (i) einer Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkenylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen;
  • (ii) einer aromatischen Gruppe, die aus Phenoxy, Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3- oder 5-(1,2,4)-Thiadiazolyl, 3-(1,2,5)-Thiadiazolyl, 2-(1,3,4)-Thiadiazolyl, 2-Triazinyl, 3- oder 5-(1,2,4)-Oxadiazolyl, 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-(1,2,5)- Oxadiazolyl, 3- oder 5-Thiadiazolyl, 2- oder 5-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl oder 2-Pyrazinyl ausgewählt ist, wobei die aromatische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Substituenten, die aus einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy oder NR&sub4;R&sub5; mit R&sub4; und R&sub5; in der oben angegebenen Bedeutung ausgewählt sind, substituiert ist,
  • (iii) -NR&sub6;R&sub7;, wobei R&sub6; und R&sub7; jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten, oder -NR&sub6;R&sub7; zusammengenommen einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring bilden;
  • (iv)
  • wobei R&sub6; und R&sub7; die oben angegebene Bedeutung besitzen;
  • (v)
  • wobei R&sub8; eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist;
  • (vi) CN;
  • (vii) -CO&sub2;R&sub9;, wobei R&sub9; Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist und 1 oder 2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält, oder Benzyl ist;
  • (viii) XR&sub1;&sub0;, wobei X Sauerstoff oder Schwefel ist und R&sub1;&sub0; eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist und 1 oder 2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält und unsubstituiert oder mit einer Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet;
  • (ix) Biphenyl;
  • ausgewählt ist;
  • (c) die Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;CH=C(Ph)&sub2;; oder
  • (d) die Gruppe
  • umfassend:
  • (a) Rühren eines Gemischs aus 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3- on oder 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on der Formel II
  • mit n und R&sub1; gleich der obigen Definition oder einem Salz hiervon und aus Hydroxylamin oder einem Salz hiervon in einem Alkohollösemittel einer so ausreichenden Verdünnung, dass die Reaktionsteilnehmer und Produkte in Lösung bleiben, in einer Konzentration von ≤ 0,4 M und bei einer Temperatur von 0-24ºC während 2-48 h;
  • (b) Entfernen des Lösemittels, Lösen des verbliebenen Produkts, Neutralisieren desselben mit einer Base, Extrahieren desselben in ein organisches Lösemittel und Trocknen, wobei das stereochemisch reine Z-Oxim mit dem Rest R in der Formel gleich Wasserstoff hergestellt wird;
  • (c) portionsweise Zugabe des Z-Oxims zu einer Suspension einer Base mit einem ein- oder zweibasischen Gegenion in einem aprotischen Lösemittel unter Rühren während 5 min bis 5 h bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC, wobei das entsprechende Oximanion hergestellt wird;
  • (d) Zugabe des Produkts der obigen Stufe (c) zu einer Lösung eines Alkylierungsmittels der Formel R-X, wobei R wie in der obigen Formel definiert ist und X eine abspaltbare Gruppe ist, in einem inerten Lösemittel und Rühren des Gemischs bei einer Temperatur von -78ºC bis 78ºC während 10 min bis 48 h, wobei auf diese Weise die Stereochemie des Oxims beibehalten wird;
  • (e) Quenchen der Reaktion, Entfernen des Lösemittels und Filtrieren über Silicagel, wobei das gewünschte spezielle Z-Isomer des Oxims der Formel I bereitgestellt wird.
  • Vorzugsweise ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben gerichtet
  • worin
  • n 1 ist;
  • R&sub1; Wasserstoff bedeutet;
  • R eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1- 8 Atomen bedeutet, wobei die Kette 1-2 Doppel- oder Dreifachbindungen aufweist und der endständige Kohlenstoff durch eine aromatische Gruppe substituiert ist, die aus Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl ausgewählt ist, wobei die aromatische Gruppe unsubstituiert ist oder mit 1 oder 2 Substituenten, die aus einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy oder NR&sub4;R&sub5;, wobei R&sub4; und R&sub5; die oben angegebene Bedeutung besitzen, ausgewählt sind, substituiert ist, ist,
  • umfassend:
  • (a) Rühren eines Gemischs aus 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3- on- oder 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on-hydrochlorid der Formel II
  • worin n und R&sub1; wie oben definiert sind, und aus Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol oder Ethanol in einer Konzentration von 50,4 M und bei einer Temperatur von 0-24ºC während 2-48 h;
  • (b) Entfernen des Lösemittels und Lösen des verbliebenen Produkts in Wasser, Erhöhen des pH-Werts mit Carbonat und Extrahieren des organischen Produkts in CHCl&sub3; und Trocknen des Extrakts, wobei das unsubstituierte Z-Oxim (Formel I, R = H) hergestellt wird;
  • (c) portionsweise Zugabe des Z-Oxims der Formel I (R = H) zu einer Suspension von Kaliumhydrid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-tert.-butoxid in DMF oder THF unter Rühren während 15 min bis 1 h bei Raumtemperatur, wobei das entsprechende Oximanion der Formel I (R = K) hergestellt wird;
  • (d) Zugabe des rohen Reaktionsgemischs von Stufe (c) zu einer Lösung einer Verbindung der Formel R-X, wobei R wie im vorhergehenden definiert ist und X
  • -OSO&sub2;-(p-Me-C&sub6;H&sub4;) oder Brom ist, in DMF oder THF und Rühren des Gemischs bei 0-30ºC während 1-2 h;
  • (e) Quenchen der Reaktion und Entfernen des Lösemittels und Filtrieren über Silicagel, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, die aus folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim; -
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-chlorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-fluorphenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dimethoxyphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dimethoxyphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dimethoxyphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Az abicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-okim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-phenyl-2- propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-phenyl-2- propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-phenyl-2- propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dichlorphenyl-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dichlorphenyl-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dichlorphenyl-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-2-propinyloxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-2-propinyloxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-2-propinyloxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5- hexadiinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5- hexadiinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5- hexadiinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5,8- nonatriinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5,8- nonatriinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Az abicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5,8- nonatriinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- methylendioxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- methylendioxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- methylendioxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- bis(trifluormethyl)phenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- bis(trifluormethyl)phenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- bis(trifluormethyl)phenyl)-2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-nitrophenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-nitrophenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'-nitrophenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-nitrophenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-nitrophenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-nitrophenyl)- 2-propinyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxirn;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(3'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(3'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(3'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(2'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(2'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(2'- methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4',5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4',5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4',5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- methylyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- methylyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- methylyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- chlorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- chlorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- chlorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- fluorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
  • Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- fluorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim und
  • Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5-(4'- fluorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim.
  • Im Verfahren der vorliegenden Erfindung ist in Stufe (a) das Alkohollösemittel von einer so ausreichenden Verdünnung, dass die Reaktanden und Produkte in Lösung gehalten werden. Das Alkohollösemittel ist beispielsweise Methanol oder Ethanol in einer Konzentration von gleich oder kleiner als 0,4 M.
  • Die Stufe (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Alkylierung der Oxime in Gegenwart eines basischen Amins, die ohne Zerstörung der Stereochemie des Oxims durchgeführt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegen in der Z-Isomerenform des Oxims, siehe unten, und enantiomeren Formen derselben vor. Außerdem werden in den Verbindungen, in denen eine Doppelbindung in einer Kohlenstoffkette vorliegt, sowohl die Z- als auch die E-Formen der Olefine von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • In den durch Formel I angegebenen Verbindungen werden die verschiedenen Substituenten ferner im folgenden beschrieben. Erläuterungsbeispiele für gerad- oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder 1-6 Kohlenstoffatomen umfassten Methyl, Ethyl, n-Propy, Isopropyl, n- Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl.
  • Erläuterungsbeispiele für Niedrigalkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen umfassen Methoxy, Ethoxy und n-Propoxy. Erläuterungsbeispiele für eine gesättigte gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen umfassen n-Octyl, n-Heptyl, Dodecyl, Tetradecyl, Heptadecyl und dgl. und alle Erläuterungsbeispiele für gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die im vorhergehenden angegeben sind.
  • Erläuterungsbeispiele für gerade oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffketten, die 1-4 ungesättigte Stellen enthalten, die Doppel- oder Dreifachbindungen sind, sind Ethenyl, 2,4-Pentadienyl, 1,4-Pentadienyl, 2,4-Pentadiinyl, 1,4-Pentadiinyl, 2-Penten-4-inyl, 2-Pentin-4-enyl, 2- Propenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 2- Octenyl, 5-Nonenyl, 4-Undecenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 4- Hexenyl, 9,12-Octadienyl, Hexadecenyl, Ethinyl, 2-Propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 1-Methyl-3- butinyl, 3-Butinyl oder 4-Pentinyl. Erläuterungsbeispiele für Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und V sind beispielsweise Salzsäure-, Schwefelsäure-, Phosphorsäure-, Essigsäure, Benzoesäure-, Citronensäure-, Malonsäure-, Salicylsäure-, Äpfelsäure-, Fumarsäure-, Oxalsäure-, Bernsteinsäure-, Weinsäure-, Milchsäure-, Gluconsäure-, Ascorbinsäure-, Maleinsäure-, Asparaginsäure-, Benzolsulfonsäure-, Methan- und Ethansulfonsäure-, Hydroxymethan- und Hydroxyethansulfonsäuresalze (siehe beispielsweise "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977; 66 (1): 1-19).
  • Abspaltbare Gruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Halogene und Arylsulfonyloxygruppen.
  • Inerte Lösemittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Toluol.
  • Die nach der Methodenlehre der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind zentral wirkende Muscarinmittel und daher als Analgetika zur Schmerzbehandlung bei Säugetieren einschließlich dem Menschen, als Schlafmittel und als Mittel zur Behandlung der Symptome von Altersdemenz, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinese, Manie oder ähnlichen Störungen, die durch eine verminderte cerebrale Acetylcholinproduktion oder -freisetzung gekennzeichnet sind, oder Störungen, die günstig auf eine zentrale cholinergische Stimulierung reagieren, verwendbar.
  • Zur therapeutischen Verwendung als Mittel zur Schmerzbehandlung oder zur Behandlung von Hirninsuffizienz werden die im erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren verwendeten Verbindungen an den Patienten in Dosismengen von 0,07 bis 700 mg pro Tag verabreicht. Für einen normalen Erwachsenen von etwa 70 kg Körpergewicht lässt sich dies in eine Dosierung von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag übersetzen. Die speziell verwendeten Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Störung und der Aktivität der verwendeten Verbindung variieren. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine spezielle Situation ist einem Fachmann klar.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen dieser Erfindung können inerte, pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien.
  • Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, löslichmachende Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde Mittel fungieren können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein.
  • In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten wird die aktive Verbindung mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Verhältnissen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, zunächst aufgeschmolzen und der Wirkstoff wird darin durch beispielsweise Rühren verteilt. Das aufgeschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen und abkühlen und festwerden gelassen.
  • Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 70 Gew.-% an dem Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl.
  • Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, der daher mit dieser verbunden ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Cachets ebenfalls umfasst.
  • Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zubereitungen flüssiger Form umfassen zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignete Lösungen oder Suspensionen und zur oralen Verabreichung geeignete Emulsionen. Sterile Wasserlösungen der aktiven Komponente oder sterile Lösungen der aktiven Komponente in Lösemitteln, die Wasser, Ethanol oder Propylenglykol umfassen, können als Beispiele für zur oralen Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen genannt werden.
  • Sterile Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in dem gewünschten Lösemittelsystem und anschließendes Passieren der entstandenen Lösung durch ein Membranfilter zur Sterilisation oder alternativ durch Auflösen der sterilen Verbindung in einem zuvor sterilisierten Lösemittel unter sterilen Bedingungen hergestellt werden.
  • Wässrige Lösungen zur oralen Verabreichung können durch Auflösen der aktiven Verbindung in Wasser und die Zugabe geeigneter Geschmacksstoffe, Farbmittel, Stabilisatoren und Dickungsmittel nach Bedarf hergestellt werden. Wässrige Suspensionen zur oralen Aufnahme können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie natürliche oder synthetische Gummis, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere Suspendiermittel, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt werden.
  • Das folgende Reaktionsschema I erläutert die Herstellung des Zwischenprodukts, das bei der Herstellung der Endprodukte verwendet wird. Reaktionsschema I
  • Variationen sind solche, die ein geschickter Fachmann ausführen kann oder die einschlägig bekannt sind.
  • Das folgende Reaktionsschema II erläutert das Verfahren der vorliegenden Erfindung. Reaktionsschema II Referenzbeispiel 1
    • (Z) -1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-oxim
  • Ein Gemisch von 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (8,83 g, 79 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (5,52 g, 79 mmol) in Me- OH (200 ml) wurde 18 h bei 25ºC gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der lohfarbene Feststoff wurde zwischen gesättigter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und CHCl&sub3; verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, wobei das Oxim erhalten wurde, 5,48 g, 54,7%. Die wässrige Schicht wurde eingeengt und mit CHCl&sub3; erneut extrahiert, wobei weitere 3,17 g Produkt erhalten wurden. Gesamtausbeute 8,65 g, 86%. Das Verhältnis Z/E beträgt 95 bis 98%.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub0;N&sub2;O: C, 57,12; H, 7,99; N, 22,20.
  • Gefunden: C, 56,98; H, 7,87; N, 22,04.
  • MS (m/e, relative Intensität): 126 (M+, 32), 109 (100);
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,62-1,72 (m, H), 1,85-1,98 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 3,7, 9,8 Hz, 1H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,75 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,92-3,04 (m, 1H), 3,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 3,5, 17,2 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 1,8, 17,2 Hz, 1H).
  • Anmerkung: Nicht mit einer höheren Konzentration als 0,4 M arbeiten, da dann das weniger lösliche E-Isomer ausfällt, was zu einer erhöhten Produktion des nichtgewünschten E- Isomers führt. Beispiel 2
    • 3-Phenyl-2-propinyl-tosylat
  • Zu einer gekühlten Lösung von 3-Phenyl-2-propin-1-ol (5,0 g, 38 mmol) und 4-Toluolsulfonylchlorid (8,62 g, 45 mmol) in Et&sub2;O (200 ml) wurde während 20 min pulverförmiges KOH (10,66 g, 190 mmol) in Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 0ºC gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde zweimal mit Et&sub2;O extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand wurde mit heißen Hexanen verrieben. Ein weißer Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei 3-Phenyl-2-propinyl-1-tosylat erhalten wurde, 8,32 g, 76%, Fp 76-78ºC.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;SO&sub3;: C, 67,11; H, 4,93; S, 11,20.
  • Gefunden: C, 67,15; H, 4,93; S, 10,96.
  • MS (m/e, relative Intensität): 286 (M+, 2), 131 (M-SO&sub2;Tol, 39), 115 (M-OSO&sub2;Tol, 100);
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2,39 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,23-7,35 (m 7H), 7,85 (dd, J = 1,7, 6,5 Hz, 2H). Beispiel 3
    • Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-phenyl-2- propinyl) oxim
  • Zu einer Suspension von Kaliumhydrid (0,16 g, 4,0 mmol) in DMF (15 ml) wurde 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-oxim (Beispiel 1) (0,50 g, 3,96 mmol) in Portionen gegeben. Das Anion wurde 20 min lang gerührt, wobei sich eine klare hellbraune Lösung bildete. Das Anion wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Phenyl-2-propinyl-tosylat (Beispiel 2) (1,15 g, 4,0 mmol) in DMF (15 ml) gegeben. Der erste Kolben wurde mit 5 ml DMF gespült und die Lösung wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 25 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch vorsichtige Zugabe von H&sub2;O (1,5 ml) abgeschreckt und das Lösemittel wurde unter Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; gelöst und über Silicagel (95 : 5 CHCl&sub3; : MeOH) filtriert, wobei das Produkt (0,44 g)erhalten wurde. Die freie Base wurde in Et&sub2;O gelöst und ein Äquivalent Oxalsäure in Et&sub2;O wurde tropfenweise zugegeben. Der erhaltene lohfarbene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet, wobei 0,42 g eines Feststoffs erhalten wurden.
  • Elementaranalyse:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,69 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,35-3,08 (m, 4H), 3,43 (d, J = Hz, 1H), 3,83 (dd, J = Hz, 1H), 3,98 (dd, J = Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 7,42 (m, 5H).
  • NMR ergab eine Z-Oxim-Stereochemie von größer als > 98 %. Beispiel 4
    • (R) - (Z) -1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-oxim
  • Ein Gemisch von (R)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (US- Patent 5 306 718) (2,22 g, 20 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,39 g, 20 mmol) in MeOH (75 ml) wird 18 h bei 25 ºC gerührt. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der verbliebene Feststoff wird in gesättigter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gelöst und mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, wobei das Oxim erhalten wird. Die wässrige Schicht wird eingeengt und mit CHCl&sub3; erneut extrahiert, wobei weiteres Produkt erhalten wird. Beispiel 5
    • 3-(3'-Methoxyphenyl)-2-propinyl-tosylat
  • Zu einer gekühlten Lösung von 3-(3'-Methoxyphenyl)-2- propin-1-ol (13,0 g, 80 mmol) und 4-Toluolsulfonylchlorid (18,1 g, 95 mmol) in Et&sub2;O (400 ml) wird während 30 min pulverförmiges KOH (21,28 g, 380 mmol) in Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei 0 W gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit Et&sub2;O extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Feststoff wird mit heißen Hexanen verrieben. Ein weißer Feststoff wird abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei 3-(3'-Methoxyphenyl)-2-propin-1-tosylat erhalten wird. Beispiel 6
    • Z-(R)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim
  • Zu einer Suspension von Kaliumhydrid (0,16 g, 4,0 mmol) in DMF (15 ml) wird (R)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-oxim (Beispiel 4) (0,50 g, 3,96 mmol) in Portionen gegeben. Das Anion wird 20 min gerührt, wobei eine klare hellbraune Lösung gebildet wird. Das Anion wird tropfenweise zu einer Lösung von 3-(3'-Methoxyphenyl)-2-propinyl-tosylat (Beispiel 5) (1,26 g, 4,0 mmol) in DMF (15 ml) gegeben. Der erste Kolben wird mit 5 ml DMF gespült und die Lösung wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtige Zugabe von H&sub2;O (2,5 ml) abgeschreckt und das Lösemittel wird unter Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird über Silicagel (95 : 5 CHCl&sub3; : MeOH) filtriert, wobei das Produkt erhalten wird. Die freie Base wird in Et&sub2;O gelöst und ein Äquivalent Oxalsäure in Et&sub2;O wird tropfenweise zugegeben. Der entstandene lohfarbene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet. Beispiel 7
    • (Z)-1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on-oxim
  • Ein Gemisch von 1-Azybicyclo[2.2.2]octan-3-on-hydrochlorid (3,23 g, 20 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,40 g, 20 mmol) in MeOH (100 ml) wurde 18 h bei 25ºC gerührt. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wässrige gesättigte K&sub2;CO&sub3;-Lösung wurde zugegeben und die Lösung wurde mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei das Oxim erhalten wird.
  • NMR und Dünnschichtchromatographie zeigten lediglich das Ausgangsketon und ein einziges Produkt. Dieser weiße Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und chromatographiert (Flash- Chromatographie, SiO&sub2;, 0-5% MeOH/CHCl&sub3;), wobei ein einziges Oximisomer als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub0;N&sub2;O·0,1 H&sub2;O:
  • C, 59,22; H, 8,66; N, 19,73.
  • Gefunden: C, 59,21; H, 8,28; N, 19,48.
  • MS (m/e, relative Intensität): 141 (78), 140 (19), 1233 (100);
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,59-1,76 (m, 4H); 2,42 (m, 1H), 2,65- 2,82 (m, 4H), 10,23 (s, 1H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ 164,42, 51,82, 47,20, 28,63, 26,53.
  • Die Z-Stereochemie des Isomers wurde durch NOE- Untersuchungen bestimmt.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung des Z-Isomers einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben einschließlich von racemischen sowie enantiomerenreinen Formen und Gemischen derselben, worin bedeuten:
n eine ganze Zahl 1 oder 2;
R&sub1; Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, eine gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe, in der die Acyleinheit 2-5 Kohlenstoffatome besitzt, oder die Gruppe -(CH&sub2;)mNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin m eine ganze Zahl von 0-4 ist und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein gerad- oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; einen Ring mit 3-6 Atomen bilden können;
R
(a) eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist und 1-4 Doppelund/oder Dreifachbindungen enthält;
(b) eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist und 1-4 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält, wobei der endständige Kohlenstoff der Kohlenwasserstoffkette mit einer Gruppe substituiert ist, die aus:
(i) einer Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkenylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen;
(ii) einer aromatischen Gruppe, die aus Phenoxy, Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3- oder 5-(1,2,4)-Thiadiazolyl, 3-(1,2,5)-Thiadiazolyl, 2-(1,3,4)-Thiadiazolyl, 2-Triazinyl, 3- oder 5-(1,2,4)-Oxadiazolyl, 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-(1,2,5)- Oxadiazolyl, 3- oder 5-Thiadiazolyl, 2- oder 5-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl oder 2-Pyrazinyl ausgewählt ist, wobei die aromatische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Substituenten, die aus einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy oder NR&sub4;R&sub5; mit R&sub4; und R&sub5; in der oben angegebenen Bedeutung ausgewählt sind, substituiert ist,
(iii) -NR&sub6;R&sub7;, wobei R&sub6; und R&sub7; jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten oder -NR&sub6;R&sub7;, zusammengenommen einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring bilden;
(iv)
wobei R&sub6; und R&sub7; die oben angegebene Bedeutung besitzen;
(v)
wobei R&sub8; eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist;
(vi) CN;
(vii) -CO&sub2;R&sub9;, wobei R&sub9; Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist und 1 oder 2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält, oder Benzyl ist;
(viii) XR&sub1;&sub0;, wobei X Sauerstoff oder Schwefel ist und R&sub1;&sub0; eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt ist und 1 oder 2 Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält und unsubstituiert oder mit einer Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet;
(ix) Biphenyl;
ausgewählt ist;
(c) die Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;CH=C(Ph)&sub2;; oder
(d) die Gruppe
durch:
(a) Rühren eines Gemischs aus 1- Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on oder 1- Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on der Formel II
mit n und R&sub1; gleich der obigen Definition oder einem Salz hiervon und aus Hydroxylamin oder einem Salz hiervon in einem Alkohollösemittel einer so ausreichenden Verdünnung, dass die Reaktionsteilnehmer und Produkte in Lösung bleiben, in einer Konzentration von ≤0,4 M und bei einer Temperatur von 0-24ºC während 2- 48 h;
(b) Entfernen des Lösemittels, Lösen des verbliebenen Produkts, Neutralisieren desselben mit einer Base, Extrahieren derselben in ein organisches Lösemittel und Trocknen, wobei das stereochemisch reine Z-Oxim mit dem Rest R in der Formel gleich Wasserstoff hergestellt wird;
(c) portionsweise Zugabe des Z-Oxims zu einer Suspension einer Base mit einem ein- oder zweibasischen Gegenion in einem aprotischen Lösemittel unter Rühren während 5 min bis 5 h bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC, wobei das entsprechende Oximanion hergestellt wird;
(d) Zugabe des Produkts der obigen Stufe (c) zu einer Lösung eines Alkylierungsmittels der Formel R-X, wobei R wie in der obigen Formel definiert ist und X eine abspaltbare Gruppe ist, in einem inerten Lösemittel und Rühren des Gemischs bei einer Temperatur von -78 ºC bis 78ºC während 10 min bis 48 h, wobei auf diese Weise die Stereochemie des Oxims beibehalten wird;
(e) Quenchen der Reaktion, Entfernen des Lösemittels und Filtrieren über Silicagel, wobei das gewünschte spezielle Z-Isomer des Oxims der Formel I bereitgestellt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Produkt das Z- Isomer einer Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben ist, worin
n 1 ist;
R&sub1; Wasserstoff bedeutet;
R eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-20 Atomen bedeutet, wobei die Kette gesättigt oder ungesättigt ist und 1-4 Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist und der endständige Kohlenstoff durch eine aromatische Gruppe substituiert ist, die aus Phenoxy, Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3- Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3- oder 5-(1,2,4)-Thiadiazolyl, 3-(1,2,5)- Thiadiazolyl, 2-(1,3,4)-Thiadiazolyl, 2-Triazinyl, 3- oder 5-(1,2,4)-Oxadiazolyl, 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3- (1,2,5)-Oxadiazolyl, 3- oder 5-Thiadiazolyl, 2- oder 5-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl oder 2-Pyrazinyl ausgewählt ist, wobei die aromatische Gruppe unsubstituiert ist oder mit 1 oder 2 Substituenten, die aus einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy oder NR&sub4;R&sub5;, wobei R&sub4; und R&sub5; die oben angegebene Bedeutung besitzen, substituiert ist,
umfassend:
(a) Rühren eines Gemischs aus 1- Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on- oder 1- Azabicyclo[2.2.2]octan-3-on-hydrochlorid der Formel II
worin n und R&sub1; wie oben definiert sind, und aus Hydroxylaminhydrochlorid in einem Alkohollösemittel einer so ausreichenden Verdünnung, dass Reaktionsteilnehmer und Produkte in Lösung bleiben, in einer Konzentration von ≤0,4 M und bei einer Temperatur von 0- 24ºC während 2-48 h;
(b) Entfernen des Lösemittels und Lösen des verbliebenen Produkts in Wasser, Erhöhen des pH-Werts mit Carbonat und Extrahieren des organischen Produkts in CHCl&sub3; und Trocknen des Extrakts, wobei das unsubstituierte Z-Oxim (Formel I, R = H) hergestellt wird;
(c) portionsweise Zugabe des Z-Oxims der Formel I (R = H) zu einer Suspension von Kaliumhydrid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-tert.-butoxid in DMF oder THF unter Rühren während 15 min bis 1 h bei Raumtemperatur, wobei das entsprechende Oximanion der Formel I (R = K) hergestellt wird;
(d) Zugabe des rohen Reaktionsgemischs von Stufe (c) zu einer Lösung einer Verbindung der Formel R-X, wobei R wie in der obigen Formel definiert ist und X -OSO&sub2;-(p-Me-C&sub6;H&sub4;) oder Brom ist, in DMF oder THF und Rühren des Gemischs bei 0-30ºC während 1-2 h;
(e) Quenchen der Reaktion und Entfernen des Lösemittels und Filtrieren über Silicagel, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, die aus folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O- (3-(4'- chlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- fluorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- phenyl-2-penten-4-inyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(Z-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-2- penten-4-inyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dimethoxyphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dimethoxyphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dimethoxyphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- methylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(±)-1-Az abicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(2'- trifluormethylphenyl)-2-propinyl)-oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-phenyl-2- propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-phenyl-2- propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-phenyl-2- propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dichlorphenyl-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dichlorphenyl-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dichlorphenyl-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-2-propinyloxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-2-propinyloxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-2-propinyloxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5- hexadiinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5- hexadiinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5- hexadiinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5,8- nonatriinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5,8- nonatriinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(2,5,8- nonatriinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- ethoxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- methylendioxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- methylendioxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- methylendioxyphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3,4'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',4'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- dichlorphenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- bis(trifluormethyl)phenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- bis(trifluormethyl)phenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3',5'- bis(trifluormethyl)phenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- nitrophenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- nitrophenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(4'- nitrophenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- nitrophenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- nitrophenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'- nitrophenyl)-2-propinyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (2'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (2'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (2'-methoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4'-dimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4', 5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4',5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (3',4',5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-methylyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-methylyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-methylyphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-chlorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-chlorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-chlorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(±)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-fluorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim;
Z-(+)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-fluorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim und
Z-(-)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(E-3-methyl-5- (4'-fluorphenyl)-2-penten-4-inyl)oxim.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin in Stufe (e) die Verbindung der Formel I Z-(-)-1- Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-O-(3-(3'-methoxyphenyl)- 2-propinyl)oxim ist.
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