DE69521125T2 - IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONDERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN - Google Patents
IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONDERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGENInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I)
- oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten, die neuen Verbindungen der Formel (I), ihre Salze sowie ihre Herstellung.
- In der am 26. Januar 1995 veröffentlichten Patentanmeldung WO 95/02601 sind bereits Derivate von Imidazo[1,2-a]-pyrazin-4-on beschrieben.
- Gemäß der Erfindung enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung der Formel (I), in der
- - R einen Rest C=R&sub3;, C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt,
- - R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Halogenatome oder Reste Alkyl, Alkoxy, Amino, -N =CH-N(alk)alk', Nitro, Cyano, Phenyl, Imidazolyl, SO&sub3;H, Hydroxy, Polyfluoralkoxy, -COOR&sub7;, -NH-CO-NR&sub8;R&sub9;, -N(alk)-CO-NR&sub8;R&sub9;, -N(alk-Ar)-CO-NR&sub8;R&sub9;,
- - NH-CS-NR&sub8;R&sub9;, -N(alk)-CS-NR&sub8;R&sub9;, -NH-CO-R&sub1;&sub8;, -NH-CS-R&sub1;&sub9;,
- - NH-C (=NR&sub2;&sub0;)-NR&sub7;R&sub9;, -N(alk)-C(=NR&sub2;&sub0;)-NR&sub7;R&sub9;, -NH-SO&sub2;-NR7R9,
- - N(alk)-SO&sub2;-NR7R9, -CO-NR&sub7;R&sub9;, -NH-SO&sub2;-CF&sub3;, -NH-SO&sub2;-alk, -NR&sub9;R&sub1;&sub1;,
- - S(O)m-alk-Ar, -SO&sub2;-NR7R9, 2-Oxo-1-imidazolidinyl, bei dem die Position -3 gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl, oder 2-Oxo-1-perhydropyrimidinyl, bei dem die Position -3 gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl, bedeuten,
- - R&sub3; ein Rest NO-alk, CHR&sub1;&sub0;, NR&sub7;, C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; oder C (CONR&sub7;R&sub1;&sub5;)R&sub1;&sub6; ist,
- - R&sub4; einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;,
- - R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, -NH-CHO, -NH-COOR&sub1;&sub7;, -NH-SO&sub2;R&sub1;&sub9;, -COOR&sub7;, -alk-COOR&sub7;, -alk-CONR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sup5;, -alk-OH, -alk-CN, -alk-Het", Phenylalkyl, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR, und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-C(Ar)(CF&sub3;)OCH&sub3;, 1-Pyrrolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest -COOR&sub7;, -NH-CO-alk oder -NH-CO-cycloalkyl bedeutet,
- - R&sub6; einen Rest -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR&sub7;, -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, Phenylalkyl, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acetylamino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR-, und -alk-COOR&sub7;, -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7;, -CO-COOR&sub7;, -NH-COOR&sub1;&sub7;, -NH-CO-Ar, bei dem Ar substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7;, -NH-CO-alk(2-6C)-NH&sub2;, -NH-CO-alk-N(alk)&sub2;, -NH-CO-alk-NHalk, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-C (Ar) (CF3)OCH&sub3;, -alk-Het" oder 1-Pyrrolyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest -COOR&sub7;,
- - R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- - R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-COOR&sub7;, -alk-Het", -alk-Het, -alk-NR&sub9;R&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrereStibstituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und
- - alk-COOR&sub7;, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und -alk-COOR&sub7;, -Het oder -Het" bedeutet,
- - R&sub9; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- - R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-COOR&sub7;, -Het", -alk-Het", Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und -alk-COOR&sub7; oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und -alk-COOR&sub7;,
- - R&sub1;&sub1; ein Rest Alkyl, -Het, -Het" oder Alkoxycarbonyl ist,
- - R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-COOR&sub7;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sup5;, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl bedeutet, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano und -alk-COOR&sub7;,
- - R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- - R&sub1;&sub4; eine Kette -CHOH&supmin; oder -CHOH&supmin;alk(1-5C)- ist,
- - R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- - R&sub1;&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- - R&sub1;&sub7; ein Rest Alkyl oder Phenylalkyl ist,
- - R&sub1;&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl (1 bis 9 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette), Alkoxy, -alk-COOR&sub7;, -alk-Het", -alk-Het, -alk-NR&sub9;R&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und -alk-COOR&sub7;, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und -alk-COOR&sub7;, -Het oder -Het" darstellt,
- - R&sub1;&sub9; ein Rest Alkyl oder Phenyl ist,
- - R&sub2;&sub0; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- - alk ein Rest Alkyl oder Alkylen ist,
- - alk' ein Rest Alkyl ist,
- - Ar ein Rest Phenyl ist,
- - m gleich 0, 1 oder 2 ist,
- - Het einen Heterocyclus darstellt, ausgewählt unter den Ringen- Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl und Pyrazinyl,
- - Het" einen Heterocyclus bedeutet, ausgewählt unter den Ringen Pyrrolyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Pyridyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Pyrimidinyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Thiazolinyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Pyrazinyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Triazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl oder Oxazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, wobei die Substituenten dieser Ringe vorzugsweise Reste Methyl sind,
- mit der Maßgabe, daß in dem Fall, wo R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome darstellen, R ein Rest CHR&sub6; ist, worin R&sub6; einen Rest -alk-Het" bedeutet, worin alk ein Rest Alkyl (1C) ist und Het" kein Rest 2-Imidazolyl sein kann.
- Außer bei gegenteiliger Erwähnung enthalten in den vorstehenden Definitionen und in denen, die folgen die Reste und Teile Alkyl, Alkoxy und Alkylen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette, die Reste Cycloalkyl 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Halogenatome werden unter Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt.
- Vorzugsweise sind die Reste Pölyfluoralkoxy die Reste Trifluormethoxy.
- Vorzugsweise befinden sich die Reste R&sub1; in Position -7 oder -8.
- Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sub3; einen Rest NO-alk, C (COOR&sub7;)R&sub1;&sub6;, C (CONR&sub7;R&sub1;&sub5;) R&sub1;&sub6; oder CHR&sub1;&sub0; darstellt, weisen isomere Formen (E und Z) auf. Diese Isomeren und ihre Mischungen bilden einen Teil der Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R einen Rest CH-R&sub6; bedeutet, worin R&sub6; ein Rest -CO-COOR&sub7; ist, weisen tautämere Formen (E und Z) auf. Diese tautomeren Formen bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
- Die Enantiomeren und die Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (I), bei denen R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; bedeutet, bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verbindungen der Formel (I), bei denen R, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen (a) R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind und (i) R ein Rest CHR&sub6; ist, worin R&sub6; einen Rest -alk-Het" darstellt, worin alk ein Rest Alkyl (1C) ist und Het" einen Rest 2-Imidazolyl bedeutet, oder (ii) R ein Rest C=R&sub3; ist, worin R&sub3; einen Rest CHRIQ darstellt und R&sub1;&sub0; ein Rest 2-Imidazolyl ist, (b) R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Halogenatome oder einen Rest Alkyl, Alkoxy, Amino, -NH-CO-R&sub1;&sub8; darstellen, worin R&sub1;&sub8; ein Rest Alkyl (1-3C) ist, -NH-CO-NR&sub8;R&sub9;, worin R&sub8; ein Rest Phenyl ist und R&sub9; ein Wasserstoffatom ist, -N=CH-N(alk)alk', worin alk und alk' Reste Alkyl, Nitro, Cyano, Phenyl, Imidazolyl oder SO&sub3;H bedeuten und R entweder einen Rest CHR&sub6;, worin R&sub6; ein Rest (i) -NHCHO, (ii) -alk-COOR&sub7;, worin R&sub7; Wasserstoff oder ein Rest Alkyl ist, oder (iii) -alk-CONR&sub7;R&sub1;&sub5; darstellt, worin alk ein Rest Alkyl ist und R&sub7; und R&sub1;&sub5; Wasserstoffatome sind, oder auch R einen Rest C=R&sub3; bedeutet, worin R&sub3; entweder ein Rest CHR&sub1;&sub0; ist und R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-COOR-, darstellt, worin R, entweder ein Rest Alkyl ist oder einen Rest C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; bedeutet, worin R&sub7; ein Rest Alkyl ist und R&sub1;&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt.
- Unter diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin sich R&sub1; in Position -7 oder -8 befindet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Salze dieser neuen Verbindungen, ihre Isomeren, ihre Enantiomeren und Diastereoisomeren und ihre wie vorstehend angegebenen tautomeren Formen.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen Rest NO-alk bedeutet, können durch Alkylierung eines Derivates der Formel (II)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Alkylierung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines Alkylhalogenids in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetallamid (Natriumamid) in Ammoniak und bei einer Temperatur von etwa -33ºC.
- Die Derivate der Formel (II) können durch Einwirkung eines Alkylnitrits auf ein Derivat der Formel (III)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Vorzugsweise verwendet man Isoamylnitrit.
- Die Derivate der Formel (III) können durch Dealkylierung und Freisetzung aus dem Salz eines Derivates der Formel (IV)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Ra ein Rest Alkyl ist und Hal ein Halogenatom bedeutet, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Imidazol und bei einer Temperatur zwischen 100ºC und 200ºC.
- Die Derivate der Formel (IV) können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (V)
- in der Ra die gleichen Bedeutungen wie in Formel (IV) besitzt, auf ein Halogenindanon der Formel (VI)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen 50ºC und 150ºC (vorzugsweise bei 115ºC).
- Die Derivate der Formel (V) können durch Anwendung oder Anpassung der von D. D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die 2-Halogenindanone der Formel (VI) können durch Anwendung oder Anpassung der von M. OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. France, 3092 (1973) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (III) können ebenfalls durch Cyclisierung eines Derivates der Formel (VII)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Cyclisierung erfolgt im allgemeinen mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in wäßriger Lösung und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (VII) können durch Einwirkung von Ammoniak auf ein Derivat der Formel (VIII)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol und bei einer Temperatur zwischen- 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (VIII) können durch Kondensation von Imidazol-2-carbonsäure-ethylester mit einem Derivat der Formel (VI), in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom darstellt, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt entweder in einem inerten Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, Dimethylformamid, oder in Abwesenheit von Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriumhydrid und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur oder der Schmelztemperatur der Reaktionsmischung, oder auch in Aceton in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonates und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Der Imidazol-2-carbonsäure-ethylester kann nach der in dem Patent US 3500399 beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen Rest CHRIa bedeutet, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (III), in der R&sub1; und 1% die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, auf ein Derivat der Formel OHC-R&sub1;&sub0;, in der R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyethan, einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, einer starken organischen Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 100ºC, oder in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC, oder in Anwesenheit von Tetrabutylammoniumbromid und einer Base wie einem Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) in Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 100ºC oder auch in Essigsäure oder Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Ammoniumacetat und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktiorsmischung.
- Die Derivate der Formel OHC-R&sub1;&sub0; sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen beschriebenen Methoden erhalten werden. Sie können auch (a) durch Oxidation der entsprechenden Alkohole HOH&sub2;C-R&sub1;&sub0; [mit Hilfe von K&sub2;Cr&sub2;O&sub7;, im schwefelsauren Medium, CrO&sub3; in Pyridin oder MnO&sub2; in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 20ºC oder mit Hilfe von Dimethylsulfoxid und ClCO-COCl durch Anwendung oder Anpassung der von D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979) beschriebenen Methode], (b) durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren HOOC-R&sub1;&sub0; (mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder AlH&sub3; in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC); (c) durch Reduktion der entsprechenden Ester alkOOC-R&sub1;&sub0; (mit Hilfe von Diisobutyl-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol bei einer Temperatur zwischen -70ºC und 25ºC oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC) erhalten werden. Die Derivate OHC-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-Het" darstellt, können auch durch Anwendung oder Anpassung der von G. T. YOUND et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1767 (1985) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die entsprechenden Alkohole HOH&sub2;O-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-Het" oder -alk-Ar darstellt, bei dem Ar substituiert ist, sind im Handel verfügbar oder können ausgehend von den entsprechenden Organometallverbindungen durch Anwendung oder Anpassung der von N. S. NARASIMHAN et coll., Tetrahedron Lett., 22 (29) 2797 (1981); L. ESTEL et coll., J. Het. Chem., 26, 105 (1989); N. S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); F. MARSAIS et coll., J. Heterocyclic Chem., 25, 81 (1988); H. W. GSHWEND et coll., Organic Reactions, 26, I (1979) und V. S. SNIECKUS, Chem. Rev. 90, 879 (1990) beschriebenen Methode erhalten werdeh. Vorzugsweise bringt man Organolithium oder Organomagnesium vom entsprechend substituierten Heterocyclus oder Benzol mit Formaldehyd, Ethylenoxid oder einem Derivat Hal-alk-CH&sub2;OP, worin P eine Schutzgruppe ist (beispielsweise Methylether, Tetrahydropyranylether, Benzylether oder Triethylsilylether), Hal ein Halogenatom darstellt und alk einen Rest Alkyl bedeutet, zur Reaktion, gefolgt von der Freisetzung der Alkoholfunktion durch Anwendung oder Anpassung der von W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, 1991, John Wiley and Sons, beschriebenen Methoden.
- Die entsprechenden Alkohole HOH&sub2;C-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-Het" oder -alk-Ar darstellt, bei dem Ar substituiert ist, können ebenfalls durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren oder Ester mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden.
- Die entsprechenden Alkohole HOH&sub2;C-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-Het" darstellt, können auch durch Anwendung oder Anpassung der von J. Th. MEYER et coll., Helv. Chim. Acta, 65, 1868 (1982) beschriebenen Methoden erhalten werden, ausgehend von Derivaten Hal-alk(0-5C)-Het", die ihrerseits durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels (halogeniertes Derivat von Phosphor oder Thionylchlorid) auf ein entsprechendes Derivat HOH&sub2;C-alk(0-5C)-Het", gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 40ºC, erhältlich sind.
- Die entsprechenden Carbonsäuren HOOC-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; einen Rest -Het", -alk-Het" oder -alk-Ar darstellt, bei dem Ar substituiert ist, sind im Handel verfügbar oder können ausgehend von den entsprechend substituierten Heterocyclen oder Benzol durch Anwendung oder Anpassung der von L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N. S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957-11983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988); A. J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974); A. R. KATRITZKY et coll., Org. Perp. Procedure Int., 20 (6) 585 (1988); N. FURUKAWA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47) 5845 (1987); H. W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, I (1979) und V. S. SNIECKUS, Chem. Rev. 90, 879 (1990) beschriebenen Methode erhalten werden, Vorzugsweise stellt man das Organometall-Derivat vom entsprechend substituierten Heterocyclus oder Benzol (beispielsweise Organolithium oder Organomagnesium) her und bringt es entweder mit CO&sub2; oder mit einem Derivat Hal-alk-COOalk, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl darstellt, zu Reaktion, gefolgt von einer Hydrolyse des Esters.
- Die Derivate Hal-alk-COOalk sind im Handel verfügbar oder werden durch Einwirkung von Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl darstellt, auf ein Alkalicyanid wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid in einer Mischung von Wasser/- niederem aliphatischen Alkohol bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, gefolgt von der Einwirkung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung hergestellt. Die Derivate Hal-alk-Hal sind im Handel verfügbar oder können ausgehend von den entsprechenden Dialkoholen durch Anwendung oder Anpassung der von C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VHC, S. 353 (1989) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die entsprechenden Ester alkOOC-R&sub1;&sub0; sind im Handel verfügbar oder können ausgehend von Säuren durch Einwirkung einer organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in einem Alkohol, der ebenfalls als Veresterungsmittel dient, bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden.
- Die Derivate OHC-R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; ein Rest -alkCOOR&sub7; ist, sind im Handel verfügbar oder können durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren durch Anwendung oder Anpassung der von H. C. BROWN et coll., J. Am. Chem. Soc., 106, 8001 (1984) und J. Org. Chem., 52, 5400 (1987) beschriebenen Methoden erhalten werden. Die entsprechenden Säuren sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der von H. HUNSDIECKER et coll., Chem. Ber., 75, 256 (1942) und R. F. NAYLOR, J. Chem. Soc., 1108 (1947) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen Rest NR&sub7; bedeutet, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (IX)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist, Rc einen Rest -NHR&sub7; bedeutet und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, auf Trifluoressigsäure-ethylester hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei einer Temperatur von etwa 60ºC.
- Die Derivate der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist, Rc einen Rest -NHR&sub7; bedeutet und R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrolyse eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc einen Rest -NH-COalk bedeutet, worin alk ein Rest Alkyl ist, erhalten werden.
- Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen mit Hilfe einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure im wäßrigen Medium und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc einen Rest -NH-COalk bedeutet, worin alk ein Rest Alkyl ist, können durch Einwirkung eines Reduktionsmittels auf ein Derivat der Formel (II), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, und anschließende Behandlung mit einem Anhydrid (alk(1-5C)CO)&sub2;O erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 50ºC und 100ºC. Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise Zink.
- Die Derivate der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist, Rc einen Rest -NHR&sub7; bedeutet und R&sub7; ein Rest Alkyl ist, können durch Einwirkung eines entsprechenden Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist, Rc einen Rest -NHR&sub7; bedeutet und R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, auf ein Derivat Hal-Rd, worin Rd ein Rest Alkyl ist und Hal ein Halogenatom bedeutet, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid in Anwesenheit einer Base wie einem tertiären Amin (beispielsweise Triethylamin) oder aromatischem Amin (beispielsweise Pyridin) oder einer Mineralbase wie einem Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen Rest C (COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; bedeutet, können durch Dehydratisierung eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc ein Rest -C(OH)(R&sub1;&sub6;) COOR&sub7; ist, worin R&sub7; und R&sub1;&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 100ºC oder in Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Zinkchlorid und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (IX), worin Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc einen Rest -C(OH)(R&sub1;&sub6;)COOR&sub7; bedeutet, worin R&sub7; und R&sub1;&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, können durch Kondensation eines Derivates der Formel (II), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, mit einem Derivat R&sub1;&sub6;-CO-COOR&sub7;, worin R&sub7; und R&sub1;&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, erhalten werden.
- Diese Kondensation erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
- Die Derivate der Formel R&sub1;&sub6;-CO-COOR&sub7;, worin R&sub7; und R&sub1;&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der von N. RABJOHN, Organic Reactions, V, 331 und H. H. WASSERMAN et coll., J. Org. Chem., 50, 3573 (1985) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; ein Rest C(CONR&sub7;R&sub1;&sub5;)R&sub1;&sub6; ist, können durch Einwirkungeiner entsprechenden Verbindung, worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; ein Rest C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; ist, auf ein Amin HNR7Rls, worin 1% und R&sub1;&sub5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Wenn man die Säure einsetzt, so arbeitet man in Anwesenheit eines in der Peptidchemie üblicherweise verwendeten Kondensationsmittels, wie einem Carbodiimid (beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder N,N'-Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Amid (Dimethylformamid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Wenn man einen Ester einsetzt, dann arbeitet man entweder im organischen Medium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise Trialkylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5- nonen) in einem wie oben erwähnten Lösungsmittel oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder im biphasischen wäßrig-organischen Medium in Anwesenheit einer Alkalibase oder Erdalkalibase (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonat oder -Bicarbonat und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 40ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; ein Rest C (CONR&sub7;R&sub1;&sub5;)R&sub1;&sub6; ist, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; Wasserstoffatome sind, können ebenfalls durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung, worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; ein Rest C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; ist, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet, auf Oxalylchlorid und anschließend Ammoniumhydroxid hergestellt werden.
- Die Einwirkung von Oxalylchlorid erfolgt im allgemeinen in einem halogenierten Lösungsmittel wie Chloroform und bei einer - Temperatur zwischen 0ºC und 20ºC; die Einwirkung von Ammoniumhydroxid erfolgt nach Zugabe von Dimethylformamid zu der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -alk-COOR&sub7;, -NH-COalk oder -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; Wasserstoffatome sind, können durch Einwirkung eines Halogenids Hal-R&sub4;, worin Hal ein Halogenatom ist und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, auf ein Derivat der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc einen Rest -alk-COOR&sub7;, -NH-COalk bedeutet, worin alk ein Rest Alkyl ist und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse des acylaminierten Derivates, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen mit Hilfe einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure im wäßrigen Medium und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Halogenide Hal-R&sub4; sind im Handel verfügbar oder können ausgehend von den entsprechenden Alkoholen durch Anwendung oder Anpassung der von R. C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, S. 353 (1989) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub2;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, -alk-COOR&sub7;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl bedeutet, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, können durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C (Rq) R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl bedeutet, auf ein Halogenid Hal-R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonates wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder einem Trialkylamin wie Triethylamin oder Pyridin und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Halogenide Hal-R&sub1;&sub2; sind im Handel verfügbar, oder diejenigen, worin R&sub1;&sub2; ein Rest -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5; ist, können durch Einwirkung eines Dihalogenides Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl bedeutet, auf ein Amin HN&sub7;R&sub1;&sub5;, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer Stickstoffbase und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC hergestellt werden. Diejenigen Verbindungen, worin R&sub1;&sub2; ein Rest -alk-COOR&sub7; ist, können durch Einwirkung eines Derivates Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl bedeutet, auf ein Alkalicyanid (Natriumcyanid oder Kaliumcyanid) in einer Mischung Wasser/Alkohol und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, gefolgt von der Einwirkung einer starken Säure wie HCl, gegebenenfalls in Anwesenheit eines niederen aliphatischen Alkohols und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt und R&sub1;&sub3; ein Rest Alkyl ist, können durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt und R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom ist, auf ein Derivat der Formel Hal-alk, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl darstellt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (Pyridin oder Trialkylamin wie Triethylamin) und bei einer Temperatur zwischeno 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Halogenide Hal-alk sind im Handel verfügbar oder können ausgehend von den entsprechenden Alkoholen durch Anwendung oder Anpassung der von R. C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, S. 345 und 353 (1989) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -COOR&sub7;, -alk-CN, -alk-Het", -alk-COOR&sub7;, -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sup5; oder Phenylalkyl bedeutet, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rc einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk, Het, Het" und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rb ein Wasserstoffatom ist, auf ein Halogenid Hal-Re, worin Re einen Rest -COOR&sub7; darstellt und R&sub7; einen Rest Alkyl, -alk-CN, -alk-Het", -alk-COOR&sub7;, -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5; oder Phenylalkyl bedeutet, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk, Het ", R&sub1;&sub5; und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse der Verbindung, worin R&sub5; ein Rest -COOR&sub7; oder -alk-COOR&sub7; ist und R&sub7; einen Rest Alkyl bedeutet, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan oder Dimethylformamid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Base wie einem Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) in einer Mischung Wasser/Alkohol (beispielsweise Ethanol) und bei einer Temperatur bei etwa 20ºC bis 30ºC.
- Die Derivate Hal-Re sind im Handel verfügbar, oder diejenigen, worin Re ein Rest -alk-Het" oder Phenylalkyl ist, dessen Phenyl substituiert ist, können ausgehend von den entsprechenden Alkoholen durch Anpassung der von R. C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, S. 353 (1989) beschriebenen Methoden erhalten werden. Diejenigen Verbindungen, worin Re ein Rest -alk-NR&sub7;R&sub1;&sup5; ist, können durch Einwirkung eines Derivates Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl bedeutet, auf ein Amin HNR&sub7;R&sub1;&sub5;, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit einer organischen Base (Triethylamin, Pyridin) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden. Diejenigen Verbindungen, worin Re ein Rest -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5; ist, können durch Einwirkung eines Amins HNR&sub7;R&sub1;&sub5;, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, auf ein Derivat Hal-alk-CO-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder Pyridin und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden.
- Die Derivate Hal-alk-CO-Hal sind im Handel verfügbar oder können durch Halogenierung der entsprechenden Säuren mit Hilfe eines Halogenierungsmittels wie Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan und bei einer Temperatur von etwa 60ºC erhalten werden. Die entsprechenden Säuren Hal-alk-COOH können durch Einwirkung eines Alkalicyanids auf ein Derivat Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl bedeutet, in einer Mischung Wasser/Alkohol und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, gefolgt von der Einwirkung einer starken Säure wie Chlorwasserstoffsäure im wäßrigen Medium und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, erhalten werden. Diejenigen Verbindungen, worin Re ein Rest -COOR&sub7; ist, können durch Anwendung oder Anpassung der in HOUBEN-WEYL, Band 8, S. 102 (1952) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rc Rest Alkyl (2-6C), -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, Rb ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrierung von Derivaten der Formel (X)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rf einen Rest Alkyl (1-5C), -alk(1-5C)-Het, Het, -alk(1-5C)-Het", Het", Phenylalkyl, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy; Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, oder Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk, Het, Het" und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 20 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators wie Palladium-Kohle, Palladiumhydroxid oder Palladium [N. RICO et coll., Nouveau Journal de Chimie, 10, 1, 25 (1986)] in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Essigsäure, Ethylacetat, einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 60ºC, oder durch Anpassung der von L. M. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) beschriebenen Methode, die darin besteht, daß man die zu reduzierende Verbindung mit Hydroxylaminsulfat und H&sub2;NOSO&sub3;H in Wasser bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 und bei einer Temperatur von etwa 10ºC zur Reaktion bringt.
- Die Derivate der Formel (X) können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (III), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, auf ein Derivat OHC-Rf, worin Rf die gleichen Bedeutungen wie in Formel (X) besitzt, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen entweder in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyethan, einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder einer starken organischen Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 100ºC, oder in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC oder in Anwesenheit von Tetrabutylammoniumbromid und einer Base wie einem Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) in Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate OHC-Rf sind im Handel verfügbar oder können nach den oben bei der Herstellung der Derivate OHC-R&sub1;&sub0; beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Derivate der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rc ein Rest Alkyl (1C) ist und Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Reduktion eines Derivates der Formel (X), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rf ein Rest Hydroxy oder Dialkylamino ist, erhalten werden.
- Diese Reduktion erfolgt mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 20 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators wie Palladium-Kohle, Palladiumhydroxid oder Palladium [N. RICO et coll., Nouveau Journal de Chimie, 10, 1, 25 (1986)] in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Essigsäure, Ethylacetat, einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 60ºC, oder durch Anpassung der von L. M. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) beschriebenen Methode, die darin besteht, daß man die zu reduzierende Verbindung mit Hydroxylaminsulfat und H&sub2;NOSO&sub3;H in Wasser bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 und bei einer Temperatur von etwa 10ºC zur Reaktion bringt.
- Die Derivate der Formel (X), worin Rf ein Rest Hydroxy ist, können durch Hydrolyse der entsprechenden Derivate der Formel (X), worin Rf ein Rest Dialkylamino ist, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure im wäßrigen Medium und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 40ºC.
- Die Derivate der Formel (X), worin Rf ein Rest Dialkylamino ist, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (III) auf ein Derivat HC(Rg)(Rh)Ri, worin Ri und Rh einen Rest Dialkylamino darstellen und Rg ein Rest Alkoxy wie tert.-Butoxy ist, oder auch Rg, Rh und Ri Reste Dialkylamino bedeuten, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 40ºC.
- Die Derivate HC(Rg)(Rh)Ri können durch Anwendung oder Anpassung der von H. BREDERECK, Liebigs Ann. Chem., 762, 62 (1972) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; entweder einen Rest -alk-Het", worin Het" ein Rest 1-Imidazolyl ist, oder einen Rest -alk-NR,R&sub1;&sub5; bedeutet, können auch durch Einwirkung von Trimethylchlorsilan auf ein Derivat der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rc einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk, Het, Het" und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rb ein Wasserstoffatom ist, gefolgt von der Einwirkung eines Derivates Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl bedeutet, sowie der anschließenden Einwirkung von Imidazol oder einem Amin HNR&sub7;R&sub1;&sub5;, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Die Reaktion des Amins und des Imidazols erfolgt in dem gleichen Medium, im allgemeinen in Anwesenheit von Natriumiodid und bei einer Temperatur von etwa 50ºC. Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5;- darstellt und R&sub5; ein Rest -alk-COOR&sub7; ist, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; ein Rest -alk-CN ist, hergestellt werden.
- Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen mit Hilfe einer Mineralsäure (beispielsweise HCl, HBr) im wäßrigen Medium und bei einer Temperatur zwischen 30ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -alk(2-6C)OH bedeutet, können durch Einwirkung von Oxalylchlorid auf eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -alk-COOR&sub7; bedeutet, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, gefolgt von einer Reduktion, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 20ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(Rq)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -alk(1C)OH bedeutet, können durch Einwirkung von Trimethylsilanchlorid auf ein Derivat der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk, Het, Het" und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, und anschließende Umsetzung mit Trioxan hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit von Natriumhydrid und anschließende Umsetzung mit Trioxan sowie bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NH-CHO bedeutet, oder auch R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -NH-CHO bedeutet, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, und Rc ein Rest Amino ist, auf CH&sub3;COOCHO hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Ameisensäure in Anwesenheit von Natriumacetat und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(RQ)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NH-COOR&sub1;&sub7;, -NH-CO-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist, -NH-CO-C(Ar)(CF&sub3;)OCH&sub3;, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk, -NH-CO-cycloalkyl oder -NH-SO&sub2;R&sub1;&sub9; bedeutet, oder auch R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -NH-COOR&sub1;&sub7;, -NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist, -NH-CO-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk(2-6C)-NH&sub2;, -NH-CO-alk-N(alk)&sub2;, -NH-CO-alk-NH-alk, -NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist oder -NH-CO-C(Ar)(CF&sub3;)OCH&sub3; bedeutet, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin R&sub7;, Het, Het" und alk die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rc ein Rest Amino ist, auf ein Derivat Hal-Rj, worin Hal ein Halogenatom ist und Rj einen Rest -COOR&sub1;&sub7;, -CO-Het, -CO-Het", -CO-alk-COOR&sub7;, -CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -CO-Ar, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -CO-C (Ar) (CF3) OCH&sub3;, -CO-alk-Het, -CO-alk-Het", -CO-alk, -CO-cycboalkyl, -SO&sub2;R&sub1;&sub9;, -CO-alk(2-6C)-NH&sub2;, -CO-alk-N(alk)&sub2;, -CO-alk-NH-alk, -CO-alk(2-6C)-COOR&sub7; darstellt, worin R&sub7;, R&sub1;&sub5;, R17, R&sub1;&sub9;, Het, Het", Ar und alk die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einem Trialkylamin (beispielsweise Triethylamin) oder eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
- Die Derivate Hal-Rj sind im Handel verfügbar oder diejenigen, worin Rj einen Rest -CO-Het, -CO-Het", -CO-alk-Het, -CO-alk-Het", -CO-cycloalkyl, -CO-alk-COOR&sub7;, -CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -CO-alk-Ar darstellt, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatamen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, können ausgehend von den entsprechenden Carbonsäuren durch Einwirkung eines Phosphorhalogenides (beispielsweise PCl&sub5; oder POCl&sub3;), vorzugsweise in dem Phosphorhalogenid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt, worin R&sub5; und R&sub6; einen Rest -NH-COOR&sub1;&sub7; bedeuten und R&sub1;&sub7; ein Rest tert.-Butyl ist, können auch durch Einwirkung eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR, und -alk-COOR&sub7;, worin R&sub7;, Het, Het" und alk die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rc ein Rest Amino ist, auf Di-tert.-Butyldicarbonat hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei einer Temperatur von etwa 60ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R entweder einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt, worin R&sub5; und R&sub6; entweder einen Rest -NH-CO-Ar bedeuten, bei dem Ar substituiert ist durch einen Rest -COOR&sub7; und R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, oder einen Rest -NH-CO-alk-COOR&sub7; darstellen, worin alk einen Rest Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette oder -CH&sub2;-C (CH&sub3;) z-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;- bedeutet und R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, können ebenfalls durch Einwirkung eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin R&sub7;, Het, Het" und alk die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rc ein Rest Amino ist, auf ein Anhydrid der Formeln
- oder
- in denen A einen Rest Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffatome in gerader Kette), -CH&sub2;-C (CH&sub3;) z-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;- oder -CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;- bedeutet, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NH-CO-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk oder -NH-CO-cycloalkyl bedeutet, können auch durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; ein Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; ist und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; Wasserstoffatome sind, auf ein Derivat HOOC-Rk, worin Rk einen Rest -Het, -Het", -alk-COOR&sub7;, -alk-NR,R&sub1;&sub5;, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR., und -alk-COOR&sub7;, -alk-Het, -alk-Het", -alkyl oder -cycloalkyl darstellt, worin R" R&sub1;&sub5;, Het, Het", Ar und alk die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit von Hydröxybenzotriazol, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und einer organischen Base wie einem Trialkylamin (beispielsweise Triethylamin) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC.
- Die Säuren HOOC-Rk sind im Handel verfügbar oder diejenigen, worin Rk Het bedeutet, können nach den vorstehend bei der Herstellung der Säuren HOOC-Het" beschriebenen Verfahren ausgehend von den entsprechenden Heterocyclen erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest 1-Pyrrolyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest -COOR&sub7;, oder R auch einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest 1-Pyrrolyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest -COOR&sub7;, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, und Rc ein Rest Amino ist, auf ein Derivat der Formel (XI)
- in der alk ein Rest Alkyl ist, Rl ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COOR, darstellt und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, hergestellt werden, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse des Esters, um die Verbindungen zu erhalten, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie Natriumacetat. Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen nUt Hilfe eines Alkalimetallhydroxides (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Propanol und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Derivate der Formel (XI) können durch Anwendung oder Anpassung der von J. FAKSTORP et coll., J. Am. Chem. Soc., 72, 869 (1950), N. CLAUSON-KAAS et coll., Acta Chem. Scan., 6, 551 (1952) und STIBOR et coll., Collect. Czech. Chem. Commun., 47 (12) 3262 (1992) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -COOalk bedeutet, könnne durch Einwirkung einer Mineralsäure auf ein Derivat der Formel (XII)
- in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und alk Reste Alkyl darstellt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Als Mineralsäure verwendet man vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure in 1 N wäßriger Lösung.
- Die Derivate der Formel (XII) können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (III) auf ein Halogenid Hal-COOalk, worin alk ein Rest Alkyl ist, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -alk-COOR&sub7; bedeutet, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (X), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rf einen Rest -alk(1-5C)-COOR&sub7; oder -COOR&sub7; darstellt, worin alk die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt und R&sub7; ein Rest Alkyl ist, gegebenenfalls gefolgt von einer Verseifung des auf diese Weise erhaltenen Esters, hergestellt werden.
- Diese Reduktion erfolgt mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 20 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators wie Palladium-Kohle, Palladiumhydroxid oder Palladium [N. RICO et coll., Nouveau Journal de Chimie, 10, 1, 25 (1986)] in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Essigsäure, Ethylacetat, einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 60ºC, oder durch Anpassung der von L. M. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) beschriebenen Methode, die darin besteht, daß man die Verbindung mit Hydroxylaminsulfat und H&sub2;NOSO&sub3;H in Wasser bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 und bei einer Temperatur von etwa 10ºC zur Reaktion bringt. Die Verseifung erfolgt nach jeder bekannten Methode und vorzugsweise mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 20ºC bis 30ºC oder auch mit Hilfe von Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis 30ºC.
- Die Derivate der Formel (X), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rf einen Rest -COOR&sub7; darstellt, worin R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (III) auf ein Alkylglyoxalat, gegebenenfalls gefolgt von einer Verseifung, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Die Verseifung erfolgt nach jeder bekannten Methode und vorzugsweise mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 20ºC bis 30ºC oder auch mit Hilfe von Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis 30ºC.
- Die Derivate der Formel (X), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rf einen Rest -alk-COOR darstellt, können in analoger Weise zu dem vorstehend für die Verbindungen der Formel (X), worin Rf einen Rest Alkyl bedeutet, beschriebenen Verfahren, oder auch durch Reduktion der Derivate der Formel (X), worin Rf einen Rest Carboxy darstellt, mit Hilfe von Eisen und Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines niederen aliphatischen Alkohols und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden.
- Die Verbindungen,der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt und R&sub5; und R&sub6; einen Rest -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5; bedeuten, können ebenfalls durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt, worin R&sub5; und R&sub6; einen Rest -alk-COOR, bedeuten, auf ein Amin HNR&sub7;R&sub1;&sub5;, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Wenn man die Säure einsetzt, so arbeitet man in Anwesenheit eines in der Peptidchemie üblicherweise verwendeten Kondensationsmittels, wie einem Carbodiimid (beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder N,N'-Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Amid (Dimethylformamid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Wenn man einen Ester einsetzt, dann arbeitet man entweder im organischen Medium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise Trialkylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]- 5-nonen) in einem wie oben erwähnten Lösungsmittel oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder im biphasischen wäßrig-organischen Medium in Anwesenheit einer Alkalibase oder Erdalkalibase (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonat oder -Bicarbonat und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 40ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -alk(1C) -CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5; bedeutet, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; Wasserstoffatome sind, können durch Hydrierung eines Derivates der Formel (X), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rf einen Rest -CONH&sub2; darstellt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators wie Palladium-Kohle oder Palladium und bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis 30ºC, oder durch Anpassung der von L. M. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) beschriebenen Methode, die darin besteht, daß man die Verbindung mit Hydroxylaminsulfat und H&sub2;NOSO&sub3;H in Wasser bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 und bei einer Temperatur von etwa 10ºC zur Reaktion bringt.
- Die Derivate der Formel (X), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen und Rf einen Rest -CONH&sub2; darstellt, können durch Einwirkung von Ammoniak auf ein entsprechendes Derivat der Formel (X), worin Rf einen Rest -COOalk darstellt, unter den von D. T. MOWRY et coll., Organic Synth., IV, 486 oder von J. KLEINBERG et coll., Organic Synth., III, 516 beschrieben Bedingungen erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -alk-Het" oder Phenylalkyl bedeutet, dessen Phenylkern substituiert ist, können durch Hydrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt, R&sub3; ein Rest CH-R&sub1;&sub0; ist und R&sub1;&sub0; einen Rest -Het", -alk(1-5C)-Het", Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, oder Phenylalkyl(1-5C) bedeutet, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk und R, die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Reduktion erfolgt mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 20 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators wie Palladium-Kohle, Palladiumhydroxid oder Palladium [N. RICO et coll., Nouveau Journal de Chimie, 10, 1, 25 (1986)] in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Essigsäure, Ethylacetat, einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 60ºC, oder durch Anpassung der von L. M. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) beschriebenen Methode, die darin besteht, daß man die Verbindung mit Hydroxylaminsulfat und H&sub2;NOSO&sub3;H in Wasser bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 und bei einer Temperatur von etwa 10ºC zur Reaktion bringt.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7; bedeutet, können durch Einwirkung eines Derivates der Formel (III), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, auf ein Derivat der Formel OHC-alk(0-5C)-COOR&sub7;, in der alk ein Rest Alkyl ist und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
- Die Derivate der Formel OHC-alk(0-5C)-COOR&sub7; können durch Anwendung oder Anpassung der von L. A. CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -CO-COOR&sub7; bedeutet, können durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt, R&sub6; einen Rest -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7; bedeutet, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1;&sub4; einen Rest -CHOH&supmin; darstellt, gegebenenfalls gefolgt von einer Veresterung, hergestellt werden.
- Diese Oxidation erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Kaliumpermanganat in einer 3 N Lösung von Natriumhydroxid und bei einer Temperatur von etwa -3ºC oder auch mit Hilfe von Patin auf Kohle in einer 2 N Lösung von Natriumhydroxid und bei einer Temperatur von 70ºC. Die Veresterung erfolgt nach jeder bekannten Veresterungsmethode. Man verestert vorzugsweise mit Hilfe eines Alkohols in Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -NH-CO-Ar, bei dem Ar substituiert ist, -NH-CO-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk(2-6C)-NH&sub2;, -NH-CO-alk-N(alk)&sub2;, -NH-CO-alk-NH-alk, -NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7; oder -NH-CO-alk-Ar bedeutet, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist, können auch durch Einwirkung eines Derivates der Formel (IX), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, Rb ein Wasserstoffatom darstellt und Rc ein Rest Amino ist, auf ein Derivat HOOC-Rn, worin Rn einen Rest Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -Het, -Het", -alk-Het, -alk-Het", -alk(2-6C)-COOR&sub7;, -alk(2-6C)-NH&sub2;, -alk-N(alk)2, -alk-NH-alk oder Phenylalkyl, dessen Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, darstellt, worin alk, Het, Het", R&sub7;, R&sub1;&sub5; und Ar die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit von Hydroxybenzotriazol, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und einer organischen Base wie einem Trialkylamin (beispielsweise Triethylamin) und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; einen Rest Nitro in Position -8 darstellt, können ebenfalls durch Nitrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind, hergestellt werden.
- Diese Nitrierung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von KNO&sub3; im Medium von konzentrierter Schwefelsäure und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; einen Rest Amino darstellt, können ebenfalls durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; einen Rest Nitro bedeutet, hergestellt werden.
- Diese Reduktion erfolgt nach jedem bekannten Verfahren zur Reduktion einer Gruppe Nitro zur Gruppe Amino. Vorzugsweise reduziert man entweder mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 5 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators wie Palladium-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Essigsäure, Ethylacetat einem Alkohol oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, oder mit Hilfe von SnCl&sub2; im Medium von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 60ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; einen Rest -NH-CO-NRsR9 oder -NH-CS-NR&sub8;R&sub9; darstellt und R&sub9; ein Wasserstoffatom ist, können ebenfalls durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; einen Rest Amino bedeutet, auf ein Derivat Ro=C=N=Rp, worin Ro ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und Rp einen Rest Trimethylsilyl, Alkyl, -alk-COOR&sub7;, -alk-Het, -alk-Het", -alk-NR&sub9;R&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;,
- - COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, Het oder Het" bedeutet, worin alk, Het, Het", R&sub7; und R&sub9; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, gefolgt von einer Hydrolyse des silylierten Derivates mit Hilfe einer wäßrigen Lösung bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 50ºC, um die Verbindung zu erhalten, worin Ra ein Wasserstoffatom ist.
- Die Derivate Ro=C=N=Rp, worin Ro ein Schwefelatom darstellt, sind im Handel verfügbar oder können durch Einwirkung von Thiophosgen auf das entsprechende primäre Amin durch Anwendung oder Anpassung der von R. L. SHRINER et coll., Organic Synth., II, 453; G. M. DYON, Org. Synth., I, 165; R. J. SLOCOMPIE et coll., J. Am. Chem. Soc., 72, 1888 (1950) und 5. PATAl, "The chemistry of cyanates and their thio derivatives", ED. John Wiley and Sons, S. 619 (1977) beschriebenen Methoden erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub6; einen Rest Phenylalkyl darstellt, dessen Phenyl substituiert ist durch einen Rest Amino, können ebenfalls durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub6; einen Rest Phenylalkyl darstellt, dessen Phenyl substituiert ist durch einen Rest Acetylamino, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit-Hilfe eines Alkalimetallhydroxides (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) im wäßrigen Medium und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub6; einen Rest Phenylalkyl darstellt, dessen Phenyl substituiert ist durch einen Rest Acetylamino, können ebenfalls durch Acetylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub6; einen Rest Phenylalkyl darstellt, dessen Phenyl substituiert ist durch einen Rest Amino, hergestellt werden.
- Diese Acetylierung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Essigsäureanhydrid in Essigsäure und bei einer Temperatur von etwa 80ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen Rest Carboxy umfassen, können ebenfalls durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), die einen Rest Alkoxycarbonyl umfassen, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxides (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) im wäßrigen Medium und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß es für die Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens gemäß der Erfindung notwendig sein kann, Schutzgruppen für die Funktionen Amino, Hydroxy und Carboxy einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Diese Gruppen sind solche, die es ermöglichen wieder entfernt zu werden, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen. Als Beispiele von Schutzgruppen für die Funktion Amino kann man die Carbamate von tert.-Butyl oder Methyl nennen, die mit Hilfe von Iodtrimethylsilan regeneriert werden können. Als Beispiele von Schutzgruppen für die Funktion Hydroxy kann man Triethylsilyl oder Benzyl nennen. Als Schutzgruppen für die Funktion Carboxy kann man die Ester (beispielsweise Methoxymethylester, Tetrahydropyranylester, Benzylester), die Oxazole und die 2-Alkyl-1,3-oxazoline nennen. Andere verwendbare Schutzgruppen sind von W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, 1991, John Wiley & Sons beschrieben worden.
- Die Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen bekannten Methoden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion, gereinigt werden.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt, können durch Aufspaltung der Racemate erhalten werden, beispielsweise durch Chromatographie über eine chirale Kolonne gemäß W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, Vol l, Academic Press (1983) oder durch Synthese ausgehend von chiralen Vorläufern.
- Die Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt, umfassen eines oder mehrere chirale Kohlenstoffe und die verschiedenen Isomeren E und Z der Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen bekannten Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen basischen Rest umfassen, können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure durch Einwirkung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel umgewandelt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen sauren Rest umfassen, können gegebenenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer·Metallbase (beispielsweise Alkali oder Erdalkali), Ammoniak, einem Amin oder einem Salz eines Amins auf eine Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel erhalten werden. Das gebildete Salz wird nach üblichen Methoden abgetrennt.
- Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
- Als pharmazeutisch akzeptable Salze können insbesondere die Additionssalze mit Mineralsäuren oder mit organischen Säuren (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Methylen-bis-β-oxynaphthoate, Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate), die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), das Ammoniumsalz, die Salze von Stickstoffbasen (Ethanolamin, Trimethylamin, Methylamin, Benzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Cholin, Arginin, Leucin, Lysin, N-Methyl-glucamin) genannt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Rezeptors der α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA), auch bekannt unter dem Namen des Rezeptors von Quisgualat.
- Außerdem sind die Verbindungen der Formel (I) nicht konkurrierende Antagonisten des Rezeptors N-Methyl-D-aspartat (NMDA), und in ganz besonderer Weise sind sie Liganden für die Modulatorbereiche des Glycins des Rezeptors NMDA.
- Diese Verbindungen sind daher nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Ischämien (wie fokaler oder globaler Ischämie) infolge von cerebralen vasculären Unfällen, Herzstilli stand, arterieller Hypotonie, einem kardialen oder pulmonaren chirurgischen Eingriff oder einer schweren Hypoglycämie. Sie sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Erscheinungen, die mit einer Anoxie einhergehen und die perinatal sind oder auf ein Ertrinken oder cerebro-spinale Schädigungen folgen. Diese Verbindungen können ebenfalls zur Behandlung oder Vorbeugung des Verlaufs von neurodegenerativen Erkrankungen, des Veitstanz nach HUNTINGTON, der ALZHEIMER-Erkrankung, von amyotrophischer Lateralsklerose, von olivo-ponto-cerebellärer Atrophie und der PARKINSON-Erkrankung verwendet werden. Diese Verbindungen können auch gegenüber epileptogenen und/oder konvulsiven Manifestationen, bei der Behandlung von cerebralen oder spinalen Traumen, bei mit Degenerationen des Innenohrs [R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992)] oder der Netzhaut [J. L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991)] einhergehenden Traumen, bei Angstzuständen [KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)], bei Depression [TRULLAS et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)], bei Schizophrenie [REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)], beim Syndrom nach TOURETTE, bei hepatischen Encephalopathien, sowie als Analgetika [DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)], als anti-inflammatorische Mittel [SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)], als Antianorektika [SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)], als Antimigränemittel, als antiemetische Mittel oder zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen durch Neurotoxine oder andere agonistische Substanzen des Rezeptors NMDA verwendet werden, sowie bei neurologischen Störungen, die mit viralen Erkrankungen assoziiert sind, wie Aids [LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)], Tollwut, Masern und Tetanus [BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)]. Diese Verbindungen sind ebenfalls bei der Vorbeugung von Abstinenzsymptomen gegenüber Drogen und Alkohol und der Inhibierung der Gewöhnung und der Abhängigkeit gegenüber Opiaten nützlich. Sie können ebenfalls bei der Behandlung von mit mitochondrialen Anomalien einhergehenden Defiziten verwendet werden, wie der mitochondrialen Myopathie, des Syndroms nach LEBER, der Encephalopathie nach WERNICKE, des Syndroms nach RETT, der Homocysteinämie, der Hyperprolinämie, der Hydroxybuttersäure-aminoessigsäure-urie, der Blei-Encephalopathie (chronische Blei% rgiftung) und beim Mangel an Sulfitoxidase.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber dem Rezeptor AMPA wurde durch Untersuchung des Antagonismus der spezifischen Fixierung von [³H]-AMPA an den Membranen der Hirnrinde an der Ratte bestimmt [HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)]. Das [³H]-AMPA wird in Anwesenheit von 0,2 mg Proteinen bei 4ºC während 30 Minuten in einem Puffer KH&sub2;PO&sub4; lOmM, KSCH 100mM, pH 7,5 inkubiert. Die nicht spezifische Fixierung wird in Anwesenheit von L-Glutamat 1mM bestimmt. Die gebundene Radioaktivität wird durch Filtration über Filter PHARMACIA (Printed Filtermate A) abgetrennt. Die Inhibitor-Aktivität dieser Produkte liegt unterhalb oder gleich 100 uM.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für die mit dem Rezeptor NMDA verbundenen Bereiche des Glycins wurde durch Untersuchung des Antagonismus der spezifischen Fixierung von [³H]-DCKA an den Membranen der Hirnrinde an der Ratte bestimmt, gemäß der von T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992) beschriebenen Methode. Das [³H]-DCKA (20nM) wird in Anwesenheit von 0,1 mg Proteinen bei 4ºC während 30 Minuten in einem Puffer HEPES 50mM, pH 7,5 inkubiert. Die nicht spezifische Fixierung wird in Anwesenheit von Glycin 1mM bestimmt. Die gebundene Radioaktivität wird durch Filtration über Filter Whatman GF/B abgetrennt. Die Inhibitor-Aktivität dieser Produkte liegt unterhalb oder gleich 100 uM.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL&sub5;&sub0; liegt höher als 50 mg/kg auf intraperitonealem Wege bei der Maus.
- Ganz besonders interessant sind die Verbindungen, worin (a) R ein Rest C=R&sub3; ist, worin R&sub3; einen Rest NO-alk, CHR&sub1;&sub0; oder NR&sub7; darstellt, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-COOR&sub7;, -Het", Phenyl, substituiert durch einen oder tdhrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Nitro, Amino oder -COOR&sub7;, bedeutet, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Rest NH-CO-NR&sub8;R&sub9; darstellt, worin R&sub8; ein Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein Rest Alkyl ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet,
- (b) R ein Rest C (Rq) R&sub5; ist, R&sub4; einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl darstellt, R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom ist, -alk-COOR&sub7;, -alk-NR7Rls, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; Wasserstoffatome sind, -alk-OH, -alk-CN, -alk-Het", worin Het" ein Ring Imidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Alkyl, 1-Pyrrolyl oder -NH-CO-alk bedeutet, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Rest NH-CO-NR&sub8;R&sub9; darstellt, worin R&sub8; ein Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein Rest Alkyl ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet,
- (c) R ein Rest CH-R&sub6; ist, worin R&sub6; -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR&sub7;, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, Phenylalkyl, dessen Phenylkern durch einen Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Resten Amino, Acetylamino und -COOR&sub7;, -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7;, worin R&sub1;&sub4; -CHOH ist, -NH-COOR&sub1;&sub7;, worin R&sub1;&sub7; ein Rest Alkyl ist, -NH-CO-Het, worin Het ein Ring Pyridyl ist, -NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-Ar, -alk-Het", worin Het" ein Ring Imidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Alkyl oder 1-Pyrrolyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest -COOR&sub7;, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest NH-CO-NR&sup8;R&sub9; darstellt, worin Ra ein Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein Rest Alkyl oder Phenyl ist, substituiert durch Halogen, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Der Substituent R&sub1; befindet sich vorzugsweise in Position -7 oder -8.
- Unter diesen Verbindungen sind ganz besonders die folgenden Verbindungen interessant:
- - 5H,10H-Imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-10-cadbönsäure-ethylester,
- - 10-Imino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(2-Carboxybenzyl) -5H,10H-imidazo[1,2-a] -indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Carboxybenzyl) -5H, 10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Carboxybenzyliden) -5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Acetylaminobenzyl) -5H, 10H-imidazo[1,2-a] -indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methylen]-SH,10H-imidazo[1,2-a]- indeno [1,2-e] -pyrazin-4-on,
- - 10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(Carboxymethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-(Carboxymethylen) -5H,10H-imidazo[1,2-a] -indeno [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 5-(4-Hydroxy-imidazo[1,2-a] -indeno [1,2-e] -pyrazin-10-yliden)- pentansäure,
- - 10-(1-Carboxy-1-hydroxymethyl)-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo [1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H&supmin;imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure-methylester,
- - 10-(3-Diethylaminopropionamido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - (10R)-10[(R)-α-Methoxy-a-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H, 10H&supmin;imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - (10S)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H, 10H&supmin;imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Phenylbutyramido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Phenylacetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - N-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat,
- - 10-(1-Pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on,
- - 1-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-pyrrol-2-carbonsäure-methylester,
- - 10-Methoxyimino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on,
- - 10-Acetamido-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-(4-Imidazolylmethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-[3-(Imidazol-1-yl)-propyl]-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-[4-(Imidazol-1-yl)-butyl]-10-methyl-5H,10H&supmin;'imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(Carboxymethylen)-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indenalll,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-8-(3-n-propylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-benzyl-7-chlor-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- -10-(3-Aminobenzyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- -10-(3-Acetylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Methoxycarbonylbenzyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -10-Amino-10-(3-phenylpropyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure,
- -10-(3-Dimethylaminopropyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyronitril,
- -4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-buttersäure,
- -10-Hydroxymethyl-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyramid,
- -3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H&supmin;imidazo[1,2-a]-indeno- (1,2-e)-pyrazin-10-yl)-propionitril,
- -3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-propionsäure,
- -10-(4-Hydroxybutyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -10-Methyl-10-[(1-methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno(1,2-e)-pyrazin-4-on,
- -10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido]-10-(carboxymethyl)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
- -(+)[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
- -(-)[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
- -10-Methyl-10-(1-pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- -1-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazinyl)]-pyrrol-2-carbonsäure,
- -3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure,
- -10-Amino-10-ethyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- -10-Amino-10-benzyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- -10-Amino-10-propyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-Amino-10-isopropyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-butyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-Methyl-10-methylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-an und seine Enantiomeren,
- - 10-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methylen)-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, und ihre Salze.
- Gegenüber dem Rezeptor AMPA besonders interessant sind die folgenden Verbindungen:
- - 5H,10H-Imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-10-carbonsäure-ethylester,
- - 10-Imino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(2-Carboxybenzyl) -5H,10H-imidazo[1,2-a] -indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Carboxybenzyl) -5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(Carboxymethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-(Carboxymethylen)-5H,1011-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 5-(4-Hydroxy-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yliden)- pentansäure,
- - 10-(1-Carboxy-1-hydroxymethyl)-8-(3-methylureido)-5H,10H- imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure-methylester,
- - 10-(3-Diethylaminopropionamido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - (1CR)-10[(R)-a-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H, 10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - (10S)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H, 10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Phenylacetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - N-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat,
- - 10-(1-Pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 1- [10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazinyl]-pyrrol-2-carbonsäure-methylester,
- - 10-Methoxyimino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-Acetamido-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-(4-Imidazolylmethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(Carboxymethylen)-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-8-(3-n-propylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Aminobenzyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Acetylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Methoxycarbonylbenzyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2- e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-(3-phenylpropyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2- e]-pyrazin-4-on,
- - 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure,
- - 4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyronitril,
- - 4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-buttersäure,
- - 10-Hydroxymethyl-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-propionitril,
- - 3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-propionsäure,
- - 10-Methyl-10-[(1-methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-[(1-Methylimi dazol-5-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo- [1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido]-10-(carboxymethyl)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
- - (+) [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-101i-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
- - (-) [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
- - 10-Methyl-10-(1-pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 1-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazinyl)]-pyrrol-2-carbonsäure,
- - 3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure,
- - 10-Amino-10-ethyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-benzyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-propyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-isopropyl-SH,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-butyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Methyl-10-methylamino-5H,101-{-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-an und seine Enantiomeren,
- - 10-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-abindeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- und ihre Salze.
- Gegenüber dem Modulatorbereich des Glycins des Rezeptors NMDA besonders interessant sind die folgenden Verbindunget:
- - 5H,10H-Imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-10-carbonsäure-ethylester,
- - 10-Imino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(2-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Carboxybenzyl) -5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Acetylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(tert-Butoxycarbonylmethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(Carboxymethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-(Carboxymethylen)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - (10R)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H, 10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - (10S)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H, 10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(4-Phenylbutyramido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Phenylacetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - N-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat,
- - 10-(1-Pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on,
- - 10-(4-Imidazolylmethyl) -5H, 10H-imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-[4-(Imidazol-1-yl)-butyl]-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-benzyl-7-chlor-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-(3-Acetylaminobenzyl) -5H, 10H-imidazo[1,2-a] -indeno- [1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-(3-phenylpropyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure,
- - 10-(3-Dimethylaminopropyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyronitril,
- - 10-Hydroxymethyl-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyramid,
- - 3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-propionitril,
- - 3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-propionsäure,
- 10-(4-Hydroxybutyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-Methyl-10-[(1-methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- - 8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido]-10-(carboxymethyl)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno- [1,2-e] -pyrazin-4-on,
- - [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
- - 1-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazinyl)]-pyrrol-2-carbonsäure,
- - 3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure,
- - 10-Amino-10-benzyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-propyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-isopropyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Amino-10-butyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on,
- - 10-Methyl-10-methylamino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on, und ihre Salze.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
- Zu einer Lösung von 0,22 g 4-Ethoxycarbonyl-10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10,10-dicarbonsäure-ethylester in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei einer Temperatur von etwa 20ºC 5,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure. Nach der Reaktion über Nacht bei der gleichen Temperatur wird das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kpa) verdampft und die auf diese Weise erhaltene wäßrige Lösung mit 5 ml destilliertem Wasser verdünnt. Die Zugabe von 10 ml Ethylacetat ruft die Bildung eines cremefarbenen Niederschlages hervor, der filtriert, gewaschen und getrocknet wird, um 0,15 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on-10-carbonsäure-ethylester-Hydrochlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffes zu ergeben.
- NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H: -CH&sub3; ethyl); 4,00 bis 4,40 (mt, 2H: -OCH&sub2;- ethyl); 5,41 (s, 1H: -CH- 10); 7,43 und 7,51 (2t breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,75 und 7,97 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,82 und 8,14 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 12,95 (mf, 1H: -CONH-).
- Der 4-Ethoxycarbonyl-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-10,10-dicarbonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Zu einer Suspension von 3,35 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 200 ml wasserfreiem Dioxan gibt man 1,3 g Natriumhydrid (80%). Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, dann auf eine Temperatur von etwa 20ºC zurückgeführt und mit 8,6 ml Chlorameisensäure-ethylester behandelt. Nach der Reaktion über Nacht bei der gleichen Temperatur werden langsam 25 ml destilliertes Wasser zugesetzt und das Dioxan unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) verdampft. Danach wird die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Flash-Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (99/l, Vol.) als Eluent gereinigt. Man erhält auf diese Weise 1,2 g des erwarteten Produktes in Form eines violetten Feststoffes, Schmelzpunkt = 182ºC.
- Das 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 4,8 g 3-Methyl-4-oxo-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyraziniumbromid in 30 g Imidazol wird 24 Stunden lang auf 160ºC erhitzt, auf 100ºC abgekühlt und anschließend in eine gerührte Mischung von 75 g Eis und 75 g destilliertem Wasser gegossen. Der unlösliche Anteil wird filtriert, zweimal mit insgesamt 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (10 mm Hg; 1,3 kPa) bei 50ºC getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt (4 g) wird in 80 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung werden 20 g Kieselerde zugesetzt und man konzentriert unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 100ºC bis zur Trockne. Dann wird die Mischung in eine Kolonne von 4,2 cm Durchmesser eingebracht, die 240 g Kieselerde enthält, und anschließend eluiert man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (97/3, Vol.), indem man Fraktionen von 60 ml sammelt. Die Fraktionen 10 bis 70 werden vereinigt, 1,5 g Entfärbungskohle zugesetzt, filtriert und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 55ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (1,7 g) wird in 350 ml siedendem Methanol gelöst, der Lösung 0,1 g Entfärbungskohle zugesetzt, die Lösung wird in der Wärme filtriert, unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC konzentriert, um ihr Volumen auf etwa 30 ml zu bringen und anschließend 60 Stunden lang bei 5ºC aufbewahrt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml eiskaltem Methanol gewaschen und unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,1 g SH,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on, das sich ohne zu schmelzen bei 350ºC zersetzt [Rf = 0,77, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol (8/2, Vol.)].
- Das 3-Methyl-4-oxo-SH,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyraziniumbromid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 5 g 1-Methyl-1H-imidazol-2-carboxamid und 12 g 2-Bromindanon (85%) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 28 Stunden lang bei 115ºC gerührt und anschließend auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml eiskaltem Dimethylformamid gewaschen und unter reduziertem Druck (10 mm Hg; 1,3 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,8 g 3-Methyl-4-oxo-5K,10K-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyraziniumbromid.
- NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 4,13 (2, 2H: -CH&sub2; in 10); 4,34 (s, 3H: N&spplus;-CH&sub3;); 7,47 (mt, 2H: -H 7 und -H 8); 7,68 und 7,96 (2d, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 8,32 und 8,45 (2d, J = 1 Hz, 1H jeweils: -H von Imidazol); 13,60 (mf, 1H: NH).
- Das 1-Methyl-1H-imidazol-2-carboxamid kann nach dem von D. D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Zu einer Suspension von 0,5 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 15 ml Dimethylformamid gibt man bei einer Temperatur von etwa 20ºC 0,6 ml Trifluoressigsäureethylester. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang auf 60ºC erhitzt, anschließend abgekühlt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kpa) bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und der unlösliche Anteil filtriert, gewaschen und getrocknet. Nach der Reinigung durch Flash- Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/10, Vol.) als Eluent erhält man 0,06 g 10-Imino- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines rötlichen Pulvers, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
- NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 7,20 bis 7,50 (mt, 2H: -H 7 und -H 8); 7,57 und 8,38 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,65 und 7,86 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 11,10 bis 12,10 (mf erweitert, 1H: -CONH-).
- Das 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 12,9 g 10-Acetamido-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 650 ml einer wäßrigen 2 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt, abgekühlt und anschließend unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 80ºC bis zur Trockne konzentriert. Eine Menge von 4 g (von den insgesamt erhaltenen 14,8 g) wird in 250 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, nacheinander mit 25 ml destilliertem Wasser und 25 ml Methanol gewaschen und danach an der Luft bei einer Temperatur von etwa 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt (3,5 g) wird in Suspension von 100 ml siedendem Methanol 10 Minuten lang gerührt und nach dem Abkühlen und Aufbewahren während 1 Stunde bei 5ºC mittels Filtration abgetrennt, mit 20 ml eiskaltem Methanol gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 100ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,1 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen bei 240ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; 8 in ppm): 5,70 (s breit, 1H: CH-N+ -Cl-); 7,48 und 7,58 (2t, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,72 und 8,76 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,98 und 8,09 (2d, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 9,47 (mf, 3H: N&spplus;H3Cl-); 12,80 (mf, 1H: -NH-).
- Das 10-Acetamido-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Eine Suspension von 5,25 g 10-(E-Hydroxyimino)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on und 2,9 g Zinkpulver in 100 ml Essigsäure wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 80ºC und 90ºC erhitzt. Nach der Zugabe von 100 ml Essigsäure wird die Mischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck (10 mm Hg; 2 kPa) bei 65ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (3,8 g) wird in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert, filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und mit 10 ml Aceton gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt (2 g) wird in 60 ml siedendem Dimethylformamid gelöst, der Lösung werden 0,1 g Entfärbungskohle zugesetzt und man filtriert in der Wärme. Das Filter wird mit 10 ml siedendem Dimethylformamid gewaschen, anschließend das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt und 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Dimethylformamid, 10 ml destilliertem Wasser und 10 ml Aceton gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 100ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,43 g 10-Acetamido-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, das sich ohne zu schmelzen bei 330ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 2,00 (s, 3H: -CO-CH&sub3;); 6,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH-N); 7,35 und 7,48 (2t, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,48 und 7,85 (2d, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,58 und 7,65 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NH-COCH&sub3;); 12,50 (mf, 1H: -NH-).
- Das 10-(E-Hydroxyimino)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Menge von 0,4 g Natriumhydrid (80%) wird zu einer Suspension von 1,1 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird eine Lösung von 0,7 g Isoamylnitrit in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugesetzt und anschließend die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann werden langsam 10 ml destilliertes Wasser zugegeben, die Mischung danach in 120 g Eis und Wasser gegossen, mit 1 ml Essigsäure angesäuert und anschließend zentrifugiert. Nach dem Entfernen der aufschwimmenden Lösung wird der Feststoff in 25 ml destilliertem Wasser suspendiert, filtriert, mit 10 ml Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,5 g) wird in 100 ml siedendem Dimethylformamid gelöst, der Lösung 0,1 g Entfärbungskohle zugesetzt, und man filtriert dann in der Wärme, kühlt ab, gießt in 800 ml destilliertes Wasser und zentrifugiert. Der Feststoff wird in 20 ml destilliertem Wasser suspendiert, filtriert, mit 20 ml Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt (0,9 g) wird bei 20ºC in 75 ml Dimethylsulfoxid gelöst, der Lösung 0,1 g Entfärbungskohle zugesetzt und man filtriert. Das Filter wird zweimal mit insgesamt 20 ml Dimethylsulfoxid gewaschen, anschließend das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt, 75 ml destilliertes Wasser zugegeben und zentrifugiert. Der Feststoff wird in 25 ml destilliertem Wasser suspendiert, filtriert, zweimal mit insgesamt 50 ml Aceton gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,63 g 10-(E-Hydroxyimino)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin- 4-on, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 300ºC zersetzt. NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; 8 in ppm): 7,40 und 7,48 (2t, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,60 und 8,00 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,82 und 8,20 (2d, J = 7 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 12,70 und 13,00 (2mf, 1H jeweils: -NH- und -OH).
- Eine Suspension von 8 g 10-(2-Carboxybenzyliden)-5H,10H- imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 350 ml Dimethylformamid und 50 ml Methanol wird in Anwesenheit von 1 g Palladium-Kohle (10%) unter einem Druck von 10 bar 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC hydriert. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Clarcel filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der erhaltene beigefarbene Rückstand wird in 200 ml siedendem Methanol verrieben, filtriert und bei 100ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,2 g 10-(2-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines weißen, brüchigen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 70,58 H: 4,23 N: 11,76 O: 13,43
- % gefunden C: 70,6 H: 4,3 N: 12,1
- Das 10-(2-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer unter Stickstoff stehenden, auf 19ºC gekühlten Lösung von 8 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 120 ml Dimethylsulfoxid gibt man unter Rühren und in Portionen 2,56 g Natriumhydrid (80%). Das Rühren wird 35 Minuten lang fortgesetzt, und anschließend setzt man tropfenweise eine Lösung von 6,47 g 2-Methoxycarbonylbenzaldehyd in 20 ml Dimethylsulfoxid hinzu. Danach rührt man noch weitere 5 Stunden lang. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eine Eis-Wasser-Mischung (300 ml) gegossen und mit 7 ml Essigsäure neutralisiert. Die erhaltene Suspension wird filtriert und der auf diese Weise isolierte Feststoff in 150 ml Aceton verrieben, filtriert und an der Luft getrocknet, um 13 g 10-(2-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines grünen Feststoffes zu ergeben, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird. Schmelzpunkt über 260ºC.
- Massenspektrum m/z 355 (M&spplus;), 310 (M&spplus;-COOH), 222 (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;O&sub2;) 194 (222-CO), 133 (C&sub6;H&sub3;N&sub3;O), 105 (PhCO).
- Eine Menge von 12,2 g einer Mischung von 10-(4-Methoxycarbonylbenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on und 10-(4-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Suspension von 350 ml Dimethylformamid und 50 ml Methanol wird in Anwesenheit von 1,5 g Palladium-Kohle (10%) unter einem Druck von 10 bar 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC hydriert. Anschließend wird die Reaktionsmischung über Papier filtriert und 300 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, um den in dem Filter verbliebenen weißen Feststoff aufzulösen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft und der erhaltene hellgelbe Feststoff in 200 ml Dimethylformamid verrieben, filtriert und getrocknet, um 14 g einer Mischung von 10- (4-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin-4- on und 10-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on zu ergeben. Diese Mischung wird in 200 ml Dimethylformamid verrieben und die Filtration führt zu zwei Fraktionen:
- 1) Die unlösliche Fraktion wird in 50 ml 0,1 N Natriumhydroxid verrieben, filtriert und der erhaltene Feststoff über eine Kolonne mit Kieselerde (80 g) chromatographiert, indem man mit·einer Mischung Dichlormethan/Methanol (2/l, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise nach Verreiben in 50 ml Ethylether, Filtration und Trocknung bei 80ºC unter Vakuum (2 mm Hg; 0,26 kra) 0,7 g 10-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines hellgelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 71,15 H: 4,61 N: 11,31 O: 12,92
- % gefunden C: 70,7 H: 4,2 N: 11,4
- 2) Die lösliche Fraktion wird mit 4 ml Essigsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag filtriert, zweimal in Dimethylformamid (200 ml und 75 ml) verrieben, filtriert und in 140 ml warmem Dimethylformamid gelöst. Durch Zugabe von 100 ml Methanol fällt man einen unlöslichen Anteil, den man durch Filtration entfernt, und der lösliche Anteil wird unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wird der erhaltene Feststoff in 150 ml Aceton verrieben, filtriert und bei 80ºC unter Vakuum (2 mm Hg; 0,26 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,65 g 10-(4-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 70,58 H: 4,23 N: 11,76 O: 13,43
- % gefunden C: 70,3 H: 4,5 N: 12,2 O: 13,4
- Die Ausgangsmischung von Säure und Ester wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 6,47 g 4-Methoxycarbonylbenzaldehyd und unter Modifizierung der Behandlung bei der Reaktion: zu der Reaktionsmischung gibt man tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 21ºC und 26ºC 7 ml Essigsäure sowie anschließend 140 ml Wasser und 200 ml Methanol. Dann wird die erhaltene Suspension filtriert und getrocknet, um 12,2 g einer Mischung von 10-(4-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on und 10-(4-Methoxycarbonylbenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines orangenen Feststoffes zu ergeben, der oberhalb von 260ºC schmilzt und so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Massenspektrum m/z 356 (MH&spplus;) und 370 (MH&spplus;).
- Man verfährt wie in Beispiel 3 bei der Herstellung von 10- (2-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin-4-on, jedoch ausgehend von 5 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 100 ml Dimethylsulfoxid, 4,04 g 3-Methoxycarbonylbenzaldehyd und 1,6 g Natriumhydrid (80%). Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser und 10 ml Essigsäure wird die erhaltene Suspension filtriert, der unlösliche Anteil mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet, anschließend in 80 ml Dimethylformamid verrieben, filtriert und getrocknet. Der erhaltene gelbe Feststoff (1 g) wird in 100 ml Wasser suspendiert, 25 ml 0,1 N Natriumhydroxid zugesetzt, die Lösung filtriert und mit 2,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Danach wird der gebildete Niederschlag mit Wasser gewaschen, in 50 ml Methanol verrieben und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,8 g 10-(3- Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on in Form eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt. Diesen Feststoff überführt man in das Dinatriumsalz der Formel C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub3;Na&sub2;.
- Analyse:
- % berechnet C: 63,17 H: 2,78 N: 10,52 O: 12,02
- % gefunden C: 62,9 H: 2,6 N: 10,2
- Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 6,9 g 10-(3-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno [1,2-e]- pyrazin-4-on, 50 ml Methanol, 250 ml Dimethylformamid und 0,7 g Palladium-Kohle (10%). Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel und verreiben des erhaltenen Feststoffes in 100 ml Methanol erhält man 5,1 g 10-(3-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on in Form eines weißen, brüchigen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt. Diesen Feststoff überführt man in das Natriumsal z der Formel C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub3;Na.
- Analyse:
- % berechnet C: 66,49 H: 3,72 N: 11,08 O: 12,65
- % gefunden C: 66,6 H: 3,7 N: 10,9
- Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 4,7 g 10-(4-Acetylaminobenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on, 250 ml Dimethylformamid, 50 ml Methanol und 0,6 g Palladium-Kohle (10%) während 26 Stunden. Man erhält auf diese Weise 1,2 g 10-(4-Acetylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 71,34 H: 4,90 N: 15,13 O: 8,64
- % gefunden C: 71,3 H: 4,7 N: 15,3 O: 8,3
- Das 10-(4-Acetylaminobenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Man verfährt wie in Beispiel 3 bei der Herstellung VQh 10- (2-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, jedoch ausgehend von 4 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,. 70 ml Dimethylsulfoxid, 3,2 g 4-Acetylaminobenzaldehyd und 1,6 g Natriumhydrid (80%). Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit 70 ml Wasser, 3 ml Essigsäure und 100 ml Methanol wird die erhaltene Suspension filtriert, der unlösliche Anteil in 100 ml Dimethylformamid verrieben, filtriert und an der Luft getrocknet, um 4,7 g 10-(4-Acetylaminobenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines gelben Feststoffes zu ergeben, der oberhalb von 260ºC schmilzt und so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Massenspektrum m/z 369 (MH&spplus;).
- Man erhitzt eine Mischung von 0,1 g 10-(4-Acetylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 5 ml 1 N Natriumhydroxid und 5 ml Wasser 16 Stunden lang auf eine Temperatur von 98ºC. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC säuert man die Reaktionsmischung mit 1 ml Essigsäure an, filtriert, wäscht denn gebildeten Niederschlag mit 1 ml Methanol und trocknet an der Luft. Man erhält auf diese Weise 90 mg 10-(4- Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form. eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt. NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 3,19 und 3,42 (2dd, jeweils J = 15 und 7 Hz und J = 15 und 5 Hz, 1H jeweils: Ar-CH&sub2;); 4, 41 (dd, J = 7 und 5 Hz, 1H: -H&sub1;&sub0;; 4, 80 (mf erweitert, 1H: -NH&sub2;); 6,22 und 6,40 (2d, J = 7,5 Hz, 2H jeweils: -H aromatisch); 7, 32 (m, 2H: -H&sub7; und -H&sub8;); 7, 45 und 7,75 (2d breit, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H&sub6; und -H&sub9;); 7,64 und 8,13 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 12,23 (s breit, 1H: -CO-NH-).
- Man verfährt wie in Beispiel 3 bei der Herstellung von 10- (2-Carboxybenzyliden) -5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin-4-on, jedoch ausgehend von 4,46 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 80 ml Dimethylsulfoxid, 2,6 g 1-Methyl-2-formylimidazol und 1,44 g Natriumhydrid (80%). Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit 80 ml Wasser und 3 ml Essigsäure wird die Suspension filtriert und der erhaltene rote Feststoff mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, um 5 g 10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on zu ergeben.
- Man bildet das Dihydrochlorid, indem man zu einer Suspension von 1,5 g der rohen Base in 50 ml Methanol 3 ml einer 3 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylether gibt. Der gebildete gelbe Niederschlag wird filtriert und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,75 g 10-[(1- Methylimidazol-2-yl)-methylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on-Dihydrochlorid, das oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 55,68 H: 3,89 Cl: 18,26 N: 18,04 O: 4,12
- % gefunden C: 55,8 H: 3,9 N: 17,9
- Das 1-Methyl-2-formylimidazol kann nach dem von P. FOURNARI et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., (6), 2438 (1968) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 3,5 g 10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Methanol und 0,35 g Palladium-Kohle (10%). Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird das rohe Produkt in 30 ml Methanol gelöst und 100 ml Ethylether sowie 8 ml 3,2 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, in 30 ml Ethanol verrieben und filtriert. Anschließend wird der erhaltene Feststoff in der Wärme in einer Mischung von 75 ml Ethanol und 75 ml Methanol gelöst, der Lösung werden 0,5 g Aktivkohle zugesetzt, sie wird filtriert und danach auf ein Drittel konzentriert. Dann wird der erhaltene Feststoff filtriert und bei 20ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,3 g 10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methyl)-5H,10H- imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Dihydrochlorid in Form eines braunen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 55,40 H: 4,39 Cl: 18,17 N: 17,94 O: 4,10
- % gefunden C: 55,1 H:4,0 N: 17,7
- Man verfährt wie in Beispiel 3 bei der Herstellung von 10- (2-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, jedoch ausgehend von 3 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 60 ml Dimethylsulfoxid, 2,6 g tert.-Butyl-glyoxalat und 0,96 g Natriumhydrid (80%). Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit Essigsäure (3 ml) und Wasser (60 ml) wird die erhaltene Suspension filtriert. Der unlösliche Anteil wird mit Wasser (3 · 50 ml), mit Aceton (3 · 30 ml) gewaschen, an der Luft getrocknet und bei 80ºC in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Danach wird die Lösung filtriert, es werden 50 ml Methanol zugesetzt und anschließend läßt man das Ganze bei einer Temperatur von etwa 5ºC über Nacht stehen. Die gebildeten Kristalle werden filtriert, der erhaltene Feststoff (1,4 g) wird in Dimethylformamid gelöst und durch Verdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer auf 4 g Kieselerde fixiert. Der Verdampfungsrückstand wird mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5, Vol.) und anschließend mit 300 ml Dimethylformamid gewaschen. Der Extrakt in Dimethylformamid wird unter reduziertem Druck eingedampft und der erhaltene graue Feststoff in einer Mischung von Wasser (5 ml) und Methanol (20 ml) verrieben, filtriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,8 g 10-(1-tert.-Butoxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-SH,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines hellgrauen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt. NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; 8 in ppm): 0,80 [s, 9H:
- -O-C(CH&sub3;)&sub3;]; 5,55 (d, J = 6, 5 Hz, 1H: -CO-CH-O-); 5, 58 (s, 1H: -CH-10); 6,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H: -OH); 7,16 und 7,93 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,32 und 7,48 (2t breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,72 und 8,67 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 9,73 (mf, 1H: -OH); 12,68 (s breit, 1H: -CO-NH-).
- Das tert.-Butyl-glyoxalat kann nach dem von L. A. CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Eine Menge von 5,85 g 10-(1-tert.-Butoxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on wird in 300 ml Dimethylformamid auf eine Temperatur von 90ºC bis 100ºC erhitzt, sofort filtriert, das Filtrat mit 150 ml Methanol und 200 ml Wasser versetzt und bei einer Temperatur von etwa 5ºC über Nacht stehen gelassen. Anschließend werden die gebildeten Kristalle filtriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und bei 80ºC unter Vakuum (2 mm Hg; 0,26 kPa) getrocknet, um 3,4 g 10-(1-tert.- Butoxycarbonyl-methylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on in Form eines roten Feststoffes zu ergeben, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 68,05 H: 5,11 N: 12,53 O: 14,31
- % gefunden C: 68,0 H: 5,6 N: 12,5 O: 14,3
- Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 1,78 g 10-(tert.-Butoxycarbonyl-methylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 280 ml Dimethylformamid, 20 ml Methanol und 0,18 g Palladium-Kohle (10%). Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird der erhaltene beigefarbene Feststoff über eine Kolonne mit Kieselerde (180 g, partiell mit 2% Wasser deaktiviert) gereinigt, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/- Methanol (95/5, Vol.) eluiert. Man erhält einen weißen Feststoff, den man in 10 ml Methyl-tert.-butylether verreibt, filtriert und bei 80ºC unter Vakuum (2 mm Hg; 0,26 kPa) trocknet, um 0,35 g 10-(tert.-Butoxycarbonyl-methyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on zu ergeben.
- Analyse:
- % berechnet C: 67,64 H: 5,68 N: 12,45 O: 14,23
- % gefunden C: 67,2 H: 6,0 N: 12,4 O; 14,5
- Man rührt eine Mischung von 1 g 10-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 5 ml Dimethylsulfoxid und 25 ml 3 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether unter Atmosphäre von Argon 107 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wird der Rückstand in 30 ml Aceton kristallisiert. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 7 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat behandelt, diese Mischung drei Extraktionen mit Dichlormethan (3 · 50 ml) unterzogen, diewäßrige Phase filtriert und die wäßrige Lösung mit 8 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 80ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet, um 0,35 g 10-(Carboxymethyl)-5H,10H- imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form von gtünlichem Feststoff zu ergeben, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 64,05 H: 3,94 N: 14,94 O: 17,06
- % gefunden C: 63,7 H: 3,2 N: 14,9
- Man erhitzt eine Menge von 2,4 g 10-(1-Carboxy-1-hydroxymethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 20 ml Essigsäureanhydrid und 20 mg Zinkchlorid unter Atmosphäre von Argon 4 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 25 ml Wasser behandelt, der gebildete Niederschlag filtriert, mit 25 ml Wasser und danach mit zweimal 25 ml Aceton gewaschen und bei 80ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet, um 0,52 g 10-(Carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines orange-gelben Feststoffes zu ergeben, den man in das Natriumsalz der Formel C&sub1;&sub5;H&sub8;N&sub3;O&sub3;Na überführt.
- Analyse:
- % berechnet C: 59,81 H: 2,68 N: 13,95 O: 15,93 Na: 7,63
- % gefunden C: 59,5 H: 2,1 N: 13,6
- Das 10-(1-Carboxy-1-hydroxymethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 6,7 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 140 ml Dimethylformamid, 4,15 g Glyoxylsäure und 4,95 g Natriumhydrid (80%). Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit 11 ml Essigsäure wird die Suspension 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 80ºC erhitzt. Anschließend wird die Suspension filtriert und der erhaltene Feststoff mit Aceton (3 · 75 ml), mit Methanol (75 ml), von neuem mit Aceton (2 · 75 ml) gewaschen und schließlich in 500 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert und die wäßrige Lösung filtriert und mit 45 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird filtriert, mit 50 ml Wasser sowie danach mit Aceton (3 · 75 ml) gewaschen und bei 70ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,7 g 10-(1- Carboxy-1-hydroxymethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on in Form eines blaßgelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6 mit einigen Tropfen CDjCOOD d4; δ in ppm]: 4,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H: -H&sub1;&sub0;); 5,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H: CH-O-); 7,30 bis 7,45 (m, 2H: -H&sub7; und -H&sub8;); 7,45 und 7,85 (2d breit, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H&sub6; und -H&sub9;), 7,57 und 8,23 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); in (CD&sub3;)&sub2;SO d6 wurden zwei zusätzliche Signale beobachtet: 5,60 (mf, 1H: -OH); 12,35 (s breit, 1H: -CO-NH-).
- Man hydriert eine Lösung von 19,95 g 10-(Carboxymethylen)- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 720 ml 1 N Natriumhydroxid und 200 ml Wasser unter einem Wasserstoffdruck von 1,7 bar und bei einer Temperatur von etwa 23ºC 22 Stunden lang in Anwesenheit von 2 g Palladium-Kohle (10%). Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit 95 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser (200 ml) und danach mit Aceton (5 · 200 ml) gewaschen und bei 80ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 17,65 g 10-(Carboxymethyl)-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines hellgrauen Feststoffes, der in das Natriumsalz der Formel C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub3;O&sub3;Na überführt wird.
- Analyse:
- % berechnet C: 59,41 H: 3,32 N: 13,86 O: 15,83 Na: 7,58
- % gefunden C: 59,3 H: 2,9 N: 13,7
- Man verfährt wie in Beispiel 3 bei der Herstellung von 10- (2-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin-4-on, jedoch ausgehend von 3,3 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 66 ml Dimethylsulfoxid, 2,35 g 5-Oxo-pentansäure-ethylester und 1,06 g Natriumhydrid. Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit Wasser (66 ml) und Essigsäure (6,6 ml) wird die erhaltene Suspension filtriert, der unlösliche Anteil mit Wasser (50 ml), mit Methanol (25 ml) sowie danach mit Ethylether (2 · 25 ml) gewaschen und bei 60ºC unter reduziertem Druck getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in einer Mischung von 70 ml Ethanol und 6 ml 10 N Natriumhydroxid suspendiert, filtriert, mit Ethanol gewaschen und durch Auflösung in 15 ml Wasser und Fällung mit 15 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure gereinigt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser (2 · 10 ml) gewaschen, unter Rückfluß von Methanol (200 ml) verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,4 g 5-(4-Hydroxy-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yliden)-pentansäure, die in das Dinatriumsalz der Formel C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;Na&sub2; überführt wird.
- Analyse:
- % berechnet C: 59,18 H: 3,59 N: 11,50 O: 13, 14 Na: 12,59
- % gefunden C: 58,8 H: 3,4 N: 11,5
- Der 5-Oxo-pentansäure-ethylester kann nach dem von O. P. VIG et coll., J. Indian Chem. Soc., 49, 163 (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Man verfährt wie in Beispiel 15 bei der Herstellung von 10- (1-Carboxy-1-hydroxymethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on, jedoch ausgehend von 2 g 8-(3-Methylureido)-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 32 ml Dimethylsulfoxid, 0,93 g Glyoxylsäure-Monohydrat und 1,11 g Natriumhydrid. Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit Essigsäure (2,4 ml) wird die Suspension filtriert und dem Filtrat 100 ml Aceton zugesetzt. Der gebildete gräuliche Feststoff wird filtriert, in Ethanol (2 · 50 ml) verrieben, filtriert und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Der erhaltene Feststoff (2,29 g) wird mit 24 ml Wasser und 12 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Es bildet sich ein brauner Niederschlag, den man filtriert, mit Wasser (2 · 5 ml) und danach mit Aceton (2 · 5 ml) wäscht und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) trocknet. Man erhält auf diese Weise 1 g 10-(1-Carboxy-1-hydroxymethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines dunkelgelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 55,28 H: 4,09 N: 18,96 O: 21,66
- % gefunden C: 55,1 H: 3,6 N: 18,9
- Das 8- (3-Methylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Menge von 1,5 g 8-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in Suspension von 50 ml Dimethylformamid gibt man 2,3 ml Triethylamin und anschließend nach der Auflösung 0,65 ml Methylisocyanat in Lösung von 10 ml Dimethylformamid. Die Reaktion wird 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC durchgeführt. Dann setzt man von neuem 0,65 ml Methylisocyanat in Lösung von 10 ml Dimethylformamid hinzu und rührt noch 4 weitere Stunden lang bei der gleichen Temperatur. Anschließend wird der unlösliche Anteil filtriert, mit Wasser gewaschen und in Dimethylformamid sowie danach in Dimethylsulfoxid rekristallisiert. Nach dem Waschen mit Wasser und mit Aceton wird das Produkt bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,3 g 8-(3-Methylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on in Form eines beigefarbenen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
- Analyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub2;; 1,26 H&sub2;O:
- % berechnet C: 61,01 H: 4,44 N: 23,72
- % gefunden C: 61,4 H: 4,8 N: 24,1
- Das 8-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Mischung von 9,7 g 8-Nitro-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 370 ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid und 0,3 g Palladium-Kohle (10%) wird 23 Stunden lang unter einem Druck von 1,2 bar und bei einer Temperatur von etwa 20ºC hydriert. Danach wird die Suspension mit 80 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend filtriert. Der erhaltene Feststoff wird in 600 ml siedendem Wasser aufgenommen. Dann wird der Mischung Tierkohle zugesetzt und man filtriert in der Wärme über Celit. Das Filtrat kristallisiert nach Abkühlung in einem Eisbad. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit 50 ml Ethylether gewaschen. Man erhält auf diese Weise 4,7 g 8-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on-Monohydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- NMR-Spektrum: (300 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 4,02 (s, 2H: -CH&sub2;- in 10); 7,00 (d breit, J = 8 Hz, 1H: -H 7); 7,20 (s breit, 1H: -H 9); 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H: -H 6); 7,77 und 8,07 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 12,65 (mf, 1H: -CO-NH-).
- Das 8-Nitro-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Menge von 1 g Kaliumnitrat wird innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von etwa 5ºC zu einer Lösung von 2,6 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure (d = 1,83) gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden lang bei 25ºC gerührt und danach in 150 ml Eiswasser gegossen. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser und dann mit Aceton gewaschen und bei 80ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,1 g 8-Nitro-SH,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 300ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO d6, δ in ppm): 4,23 (s, 2H: -CH&sub2;- in 10); 7,68 und 8,12 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 8,07 (dd, J = 8,5 Hz, 1H: -H6); 8,38 (dd, J = 8,5 und 1,5 Hz, 1H: -H7); 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H: -H9); 12,64 (mf, 1H: -CONH-).
- Zu einer Suspension von 0,6 g 10-Amino-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20ºC 0,6 g Triethylamin und 0,42 g Nicotinoylchlorid- Hydrochlorid gegeben. Anschließend wird die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat bei 80ºC unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt (1,04 g) innerhalb von 10 Minuten in 20 ml siedendem Isopropanol suspendiert und nach der Abkühlung und Aufbewahrung 1 Stunde lang bei - 5ºC mittels Filtration abgetrennt, mit 1 ml eiskaltem Isopropanol gewaschen und bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Das erhaltene Produkt (0,43 g) wird in 5 ml Methanol suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit 2 ml Methanol gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,24 g 10- Nicotinoylamino-5H,10K-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt. NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; 8 in ppm]: 6, 42 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- in 10); 7,40 und 7,51 (2t breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,58 und 7,92 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,62 und 7,74 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,62 (dd, J = 8,5 und 5 Hz, 1H: -H in 5 von Pyridin); 8,33 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: -H in 4 von Pyridin); 8,79 (d breit, J = 5 Hz, 1H: -H in 6 von Pyridin); 9,11 (mt, 1H: -H in 2 von Pyridin); 9,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- in 10); 12,63 (s breit, 1H: -CONH- vom Ring).
- Zu einer Suspension von 1,4 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden nacheinander bei einer Temperatur von etwa 5ºC innerhalb von 5 Minuten 1,7 g 3-Carbomethoxy-propionylchlorid und innerhalb von 5 Minuten 1,1 g Triethylamin in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Anschließend wird die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und danach 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10 ml Dimethylformamid gewaschen, anschließend das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt und bei 60ºC unter reduziertem Druck (2 mm Hg; 0,26 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt (3 g) in 30 ml Methanol suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit 5 ml Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Von den insgesamt erhaltenen 0,4 g Produkt werden 0,3 g innerhalb von 10 Minuten in 3 ml siedendem Methanol suspendiert und nach Abkühlung auf 20ºC mittels Filtration abgetrennt, mit 0,5 ml Methanol gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,25 g 3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure-methylester, der sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt. NMR-Spektrum: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 2,50 bis 2,70 (mt, 4H: -CO-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-); 3,64 (s, 3H: -COOCH&sub3;); 6,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 7,38 und 7,48 (2t breit, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,50 und 7,87 (2d breit, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,60 (s, 2H: -H von Imidazol); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- in 10); 12,51 (s breit, 1H: -CONH- vom Ring).
- Zu einer Suspension von 2,75 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von etwa 5ºC 8 g 3-(Diethylamino)-propionylchlorid-Hydrochlorid und innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 4 g Triethylamin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Anschließend wird die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und danach 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10 ml Dimethylformamid gewaschen, anschließend das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt und bei 60ºC unter reduziertem Druck (2 mm Hg; 0,26 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt (12 g) über 120 g neutralem Kieselgel (0,020- 0,045 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,6 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man unter Druck mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (82/15/3, Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 ml sammelt. Die Fraktionen 13 bis 35 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (1,44 g) wird über 500 g neutralem Kieselgel (0,020-0,045 mm), enthalten in einer Kolonne von 5,4 cm Durchmesser, chromatographiert, ihdem man mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (82/15/3, Vol.) eluiert und Fraktionen von 30 ml sammelt. Die Fraktionen 5 bis 35 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Von den insgesamt erhaltenen 1,15 g Produkt werden 0,88 g über 90 g neutralem Kieselgel (0,020-0,045 mm), enthalten in einer Kolonne von 3 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (70/26/4, Vol.) eluiert und Fraktionen von 30 ml sammelt. Die Fraktionen 7 und 8 werden vereinigt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (0,28 g) wird in 10 ml Ethylether suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit 1 ml Ethylether gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kpa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,22 g 10-(3-Diethylaminopropionamido)-5H,10K-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, das sich ohne zu schmelzen bei etwa 260ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H: -CH&sub3;); 2,20 bis 2,55 [mt, 6H: -CH&sub2;-N(CH&sub2;)&sub2;]; 2,70 (ab untersetzt, Jab = 14 Hz, 2H: -CO-CH&sub2;-); 6,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 7,34 und 7,45 (2t breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,47 und 7,84 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,55 und 7,68 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- in 10); 12,45 (s breit, 1H: -CONH- vom Ring).
- Die Mischung von 21,4 g Essigsäureanhydrid und 11,5 g Ameisensäure wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 50ºC und 60ºC erhitzt und wieder auf 20ºC abgekühlt. Anschließend setzt man 0,9 g wasserfreies Natriumacetat und dann, nach der Auflösung, 2,75 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on-Hydrochlorid hinzu. Danach wird die Mischung 1 Stunde lang bei 20ºC gerührt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 50ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (4,3 g) wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung Entfärbungskohle zugesetzt und anschließend filtriert man. Anschließend gibt man zu dem Filtrat 200 ml destilliertes Wasser und bewahrt die Lösung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC auf. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,2 g 10-Formamido-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, Schmelzpunkt = 280ºC (Zersetzung).
- NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 6,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 7,36 und 7,45 (2t breit, J = 8 Hz, 2H: -H 7 und -H 8); 7,51 und 7,87 (2d breit, J = 8 Hz, 2H: -H 6 und -H 9); 7,58 und 7,64 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 8,44 (s, 1H: -CH=O); 8,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CONH- in 10); 12,50 (s breit, 1H: -CONH- vom Ring).
- Zu einer Suspension von 0,55 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von etwa 5ºC nacheinander 1 g R(-)-α-Methoxy-a-trifluormethyl-phenylacetylchlorid und innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 0,4 g Triethylamin in 1,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wird der erschienene unlösli-' che Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 3 ml Dimethylformamid gewaschen, anschließend das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt und bei 60ºC unter reduziertem Druck (2 mm Hg; 0,26 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt (2 g) in 25 ml Methanol suspefidiert und nach der Zugabe von 25 ml destilliertem Wasser und weiterem Rühren 30 Minuten lang wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml destilliertem Wasser Methanol gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,44 g der Mischung 50/50 der zwei folgenden Diastereoisomeren:
- (10R)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H,10H- imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin-4-on und (10S) -10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H,10H- imidazo[1,2-a]-indeno [1,2-e]-pyrazin-4-on.
- NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; 8 in ppm]: Mischung der zwei Diastereoisomeren 50/50 : 3,39 und 3,43 (25, 3H: -OCH); 6,19 und 6,20 (2d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 7,10 bis 7,70 und 7,84 [jeweils mt und d, (J = 8 Hz), 10K und 1H: -H 6, -H 7, -H 8 und
- - H 9, -H aromatisch von Phenyl und -H von Imidazol); 9,14 und 9,19 (2d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- in 10); 12,45 (25 breit, 1H:
- - CONH- vom Ring).
- Zu einer Suspension von 0,55 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von etwa 5ºC nacheinander 0,73 g 4-Phenylbutyrylchlorid und innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 0,4 g Triethylamin in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach 1 Stunde und 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur und danach 1 Stunde lang bei 20ºC wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit insgesamt 3 ml Dimethylformamid gewaschen. Anschließend werden das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt, 80 ml destilliertes Wasser zugesetzt und der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 2 ml destilliertem Wasser und mit 3 ml Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Danach wird das erhaltene Produkt (0,27 g) innerhalb von 5 Minuten in 3 ml siedendem Methanol suspendiert, und nach dem Abkühlen und Aufbewahren 1 Stunde lang bei 5ºC wird der erschienene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 0,5 ml Methanol gewaschen und bei 60ºC unter reduziertem Druck (5 mm Hg; 0,65 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,15 g 10-(4-Phenylbutyramido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 2,92 (mt, 2H: -CH&sub2;-); 2,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H: -CH&sub2;-Ar); 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H: -CO-CH&sub2;-); 6,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 7,10 bis 7,55 (mt, 7H: -H von Phenyl, -H 7 und -H 8); 7,50 und 7,87 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,55 und 7,60 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- in 10); 12,47 (s breit, 1H: -CONH- vom Ring).
- Zu einer Suspension von 0,55 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von etwa 5ºC nacheinander 0,63 g Phenylacetylchlorid und innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 0,4 g Triethylamin in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur und danach 30 Minuten lang bei 20ºC wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit insgesamt 3 ml Dimethylformamid gewaschen. Anschließend werden das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt, 80 ml destilliertes Wasser zugesetzt und der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 2 ml destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Danach wird das erhaltäne Produkt (0,27 g) innerhalb von 5 Minuten in 3 ml siedendem Methanol suspendiert, und nach dem Abkühlen und Aufbewahren 1 Stunde lang bei 5ºC wird der erschienene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 1 ml Methanol gewaschen und bei 60ºC unter reduziertem Druck (5 mm Hg; .0,65 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,16 g 10-Phenylacetamido-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 3,56 (s, 2H: Ar-CH&sub2;-CO-); 6,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 7,25 bis 7,60 (mt, 7H: -H von Phenyl, -H 7 und -H 8); 7,38 und 7,48 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,45 und 7,86 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 8,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 Hz -NHCO- in 10); 12,50 (s breit, 1H: -CONH- vom Ring).
- Zu einer Suspension von 1,26 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 45 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von etwa 5ºC nacheinander 1,98 g Di-tert.-Butyldicarbonat und innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 0,87 g Triethylamin in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur und danach 16 Stunden lang bei 20ºC wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, in 10 ml destilliertem Wasser suspendiert, von neuem mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; - 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,64 g N-[10- (4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno [l, 2-e] -pyrazinyl]- tert.-butyl-carbamat, das sich ohne zu schmelzen bei 240ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 1, 40 [s, 9 Hz -C(CH&sub3;)3]; 5,83 (d, J = 9 Hz, 1H: -CH- 10); 7,35 und 7,45 (2t breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,51 und 7,83 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,55 bis 7,65 (mt, 3H: -H von Imidazol und -NHCO- in 10); 12,48 (s breit, 1H: -CONHvom Ring).
- Zu einer Suspension von 1,4 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 25 ml Essigsäure gibt man 0,41 g wasserfreies Natriumacetat und 0,66 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Sieden gerührt, und nach dem Abkühlen auf 20ºC wird der erschienene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 30 ml destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (2,45 g) wird über 25 g neutralem Kieselgel (0,06-0,20 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,4 cm Durchmesser, chromatographiert, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (90/10, Vol.) eluiert und eine Fraktion von 18 ml und eine Fraktion von 540 ml sammelt. Dieser letzteren wird Entfärbungskohle zugesetzt, sie wird filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Anschließend wird das erhaltene Produkt 10 Minuten lang in 5 ml Methanol suspendiert und danach mittels Filtration abgetrennt, mit 1 ml Methanol gewaschen bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,6 g 10-(1-Pyrrolyl)-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 6,12 (t, J = 2 Hz, 2H: -H 3 und -H 4 von Pyrrol); 6,61 (s, 1H: -CH- 10); 6,91 (t, J = 2 Hz, -H 2 und -H 5 von Pyrrol); 7,08 und 7,34 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,30 bis 7,55 und 7,93 [jeweils mt und d, (J = 7, 5 Hz), 3H und 1H: -H 6, -H 7, -H 8 und -H 9]; 12, 60 (s breit, 1H: -CONH-).
- Zu einer Suspension von 1,3 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in 25 ml Essigsäure gibt man 0,39 g wasserfreies Natriumacetat und 1 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-2-carbonsäure-methylester. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde lang unter Sieden und 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Der erschienene Feststoff wird mittels Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (1,63 g) wird in 10 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, mit 2,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und mit 2,5 ml Methanol gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kpa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,1 g 1-[10-(4,5- Dihydro-4-oxo-10H-imidazo(1,2-a]-indeno[1,2-e)-pyrazinyl]-pyrrol- 2-carbonsäure-methylester, Schmelzpunkt = 245ºC (Zersetzung). NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; 6 in ppm]: 3, 91 (s, 3H: -COOCH&sub3;); 6,10 (dd, J = 3 und 2 Hz, 1H: -H 4 von Pyrrol); 6,85 (dd, J = 2 und 1,5 Hz, 1H: -H 3 von Pyrrol); 7,09 (dd, J = 3 und 1,5 Hz, 1H: -H 5 von Pyrrol); 7,19 (s, 1H: -CH- 10); 7,29 und 7,56 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,20 bis 7,60 und 7,97 [jeweils mt und d, (J = 7,5 Hz), 3H und 1H: -H 6, -H 7, -H 8 und -H 9]; 12, 78 (s breit, 1H: -CONH-).
- Man löst 0,1 g Natrium bei einer Temperatur von -33ºC in 3 ml flüssigem Ammoniak und gibt anschließend in kleinen Fraktionen 0,3 g 10-Hydroxyimino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno(1,2-e]- pyrazin-4-on hinzu. Nach 30 Minuten Rühren setzt man tropfenweise 0,3 g Methyliodid hinzu und setzt das Rühren noch 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und danach weitere 16 Stunden lang fort, indem man die Temperatur nach und nach auf 20ºC zurückkehren läßt. Der erhaltene Feststoff wird in einer Lösung von 0,25 g Ammoniumchlorid in 20 ml destilliertem Wasser suspendiert, und nach 15 Minuten Rühren wird er filtriert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Danach wird der erhaltene Feststoff in 50 ml siedendem Ethanol suspendiert, bei 20ºC filtriert, zweimal mit insgesamt 10 ml Ethylether gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,2 g 10-Methoxyimino-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on, Mischung 95/5 der Isomeren E und Z, die bei 310ºC sublimieren.
- NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 4, 22 (s, 3H: =NOCH&sub3;); 7,37 und 7,50 (2t breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,57 und 8,01 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,76 und 8,00 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 12,50 bis 13,00 (mf erweitert, 1H: -CONH-).
- Zu einer Suspension von 3,54 g 10-Acetamido-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 80 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man bei 20ºC und unter Atmosphäre von Stickstoff 0,86 g Natriumhydrid (80%) und rührt 20 Minuten lang. Anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 1,7 g Methyliodid in 8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hinzu, rührt I Stunde lang und gibt langsam 40 ml Wasser zu. Nach 16 Stunden Rühren wird die Reaktionsmischung in eine Mischung von 200 g Eis und 560 ml destilliertem Wasser gegossen und anschließend der pH-Wert durch Zugabe von 4 ml Essigsäure auf 4 eingestellt. Die Mischung wird zentrifugiert, um den teerartigen Anteil zu entfernen und die aufschwimmende Suspension zu gewinnen, die unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert wird. Das erhaltene Produkt (10 g) wird in 200 ml destilliertem Wasser suspendiert, mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 80 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,6 g) wird innerhalb von 10 Minuten in 20 ml siedendem Ethanol suspendiert und nach dem Aufbewahren 1 Stunde lang bei 5ºC mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 4 ml eiskaltem Ethanol gewaschen und bei 20ºC unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,4 g) wird wiederum innerhalb von 10 Minuten in 20 ml siedendem Ethanol suspendiert und nach dem Aufbewahren 1 Stunde lang bei 5ºC mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 4 ml eiskaltem Ethanol gewaschen und bei 40ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,28 g 10-Acetamido-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt. NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 1, 61 und 1, 79 (25, 3H jeweils: -CH&sub3; in 10 und -NHCOCH&sub3; in 10); 7, 28 und 7, 36 (2t, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,43 und 7,80 (2d, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,63 und 7,91 (25, 1H jeweils: -H von Imidazol); 8,63 (s, 1H: -NHCO- in 10); 12,41 (s, 1H: -NHCO- vom Ring).
- Eine Suspension von 1 g 10-Acetamido-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 50 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure wird 1 Stunde und 45 Minuten lang unter Sieden gehalten und die erhaltene Lösung dann bei 70ºC unter reduziertem- Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das er- haltene Produkt (1,15 g) wird in 100 ml Methanol gelöst, der Lösung Entfärbungskohle zugesetzt und filtriert. Anschließend gibt man 300 ml Aceton zu und nach dem Aufbewahren 1 Stunde lang bei 5ºC wird der erschienene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml eiskaltem Aceton gewäschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,39 g 10-Amino-10-methyl- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 260ºC zersetzt. NMR-Spektrum: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]: 1, 97 (s, 3H: -CH&sub3; in 10); 7,48 und 7,55 (2t, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 7 und -H 8); 7,70 und 8,75 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 7,95 und 8,08 (2d, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 9,39 (mf, 3H: -NH&sub3;+C1 in 10); 12, 64 (mf, 1H: -NHCO-).
- Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 1,1 g 10-(4-Imidazolylmethylen)-SH,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on, 250 ml Dimethylformamid, 5 ml Essigsäure und 0,1 g Palladium-Kohle (10%). Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird das rohe Produkt durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (100 g, partiell mit 3% Wasser deaktiviert) gereinigt, indem man mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (24/6/l, Vol.) eluiert. Man erhält einen hellgelben Feststoff, den man in 20 ml Wasser verreibt, filtriert, mit 20 ml Ethylether wäscht und bei 80ºC unter Vakuum (2 mm Hg; 0,26 kPa) trocknet, um 0,16 g 10-(4-Imidazolylmethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines weißen, brüchigen Feststoffes zu ergeben, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 67,32 H: 4,32 N: 23,09 O: 5,27
- % gefunden C: 67,7 H: 4,2 N: 22,6
- Das 10-(4-Imidazolylmethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend vorf 3 g SH,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 70 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g 4-Imidazolcarboxaldehyd und 1,8 g Natriumhydrid (80%). Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit 300 ml Eiswasser und 4 ml Essigsäure wird die Suspension filtriert, der unlösliche Anteil in 50 ml Dimethylsulfoxid verrieben und danach werden 100 ml Wasser zugesetzt. Anschließend wird der erhaltene Niederschlag nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol behandelt. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 3 g 10-(4-Imidazolylmethylen)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines schwarzen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Massenspektrum s/z 302 (MH&spplus;)
- Der 4-Imidazolcarboxaldehyd kann nach dem von E. P. PAPADO- POULOS et coll., J. Org. Chem., 31, 615 (1966) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührten Mischung von 0,96 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on, 50 ml Dimethylformamid und 0,66 g Natriumhydrid (80%) gibt man unter Atmosphäre von Argon 0,56 ml Trimethylchlorsilan. Das Rühren wird 30 Minuten lang fortgesetzt, anschließend gibt man 0,44 ml 1-Brom-3-chlorpropan zu und rührt noch weitere 25 Minuten lang. Danach setzt man eine katalytische Menge von Natriumiodid und 0,35 g Imidazol hinzu. Das Rühren wird noch 1 Stunde und 30 Minuten lang und dann bei 50ºC noch weitere 18 Stunden lang fortgesetzt. Danach wird die Reaktionsmischung in 20 ml Wasser und 2 ml Essigsäure gegossen, die erhaltene braune Lösung am Rotationsverdampfer konzentriert, 20 ml Wasser zugesetzt und von neuem eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird dreimal in Ethylacetat (3 · 25 ml) verrieben, jedesmal filtriert, anschließend mit 25 ml warmem Isopropanol behandelt und sofort filtriert. Danach wird das Isopropanol-Filtrat eingedampft, um einen schaumartigen roten Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (50 g) gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (95/5, Vol.) eluiert. Man erhält nach Trocknung bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,26 kPa) 0,35 g 10-[3-(Imidazol-1-yl)-propyl]-10-methyl-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines weißen Feststoffes, der bei etwa 210ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 69,55 H: 5,54 N: 20,28 0 : 4,63
- % gefunden C: 69,8 H: 5,9 N: 20,1
- Das 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-an kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Eine Mischung von 1 g 10-Hydroxymethylen-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 80 ml Dimethylformamid und 20 ml Methanol wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter normalem Druck 4 Stunden lang in Anwesenheit von Palladium-Kohle (10%) hydriert. Nach der Filtration des Katalysators unter inerter Atmosphäre verdampft man die Lösungsmittel und reinigt den erhaltenen beigefarbenen Feststoff (1,25 g) durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (100 g) mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5, Vol.). Man erhält auf diese Weise nach Trocknung bei 90ºC 0,35 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 70,87 H: 4,67 N: 17,71 O: 6,74
- % gefunden C: 70,5 H: 4,4 N: 17,4
- Das 10-Hydroxymethylen-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Eine Lösung von 1,4 g 10-Dimethylaminomethylen-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 35 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 25ºC gerührt. Nach der Zugabe von 60 ml Wasser und Neutralisierung mit 120 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wird der erschienene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 60 ml destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,1 g) wird in 120 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach der Zugabe von 120 ml Wasser wird der erschienene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml destilliertem Wasser und zweimal mit insgesamt 10 ml Aceton gewaschen und anschließend bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1 g 10-Hydroxymethylen-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, Mischung 60/40 der Formen Z und E, die sich ohne zu schmelzen bei 290ºC zersetzen. NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): Man beobachtet eine Mischung der Isomeren 60/40 : 7,20 bis 7,40 (mt, 2H: -H 7 und -H 8); 7,56 und 7,64 bis 8,29 und 8,79 (45 breit, zweimal 1H: -H von Imidazol); 7,80 bis 8,15 (mt, 2H: -H 6 und -H 9); 8,21 und 8,24 (25, 1H insgesamt: =CH-O-); 12,43 (mf, 1H: -NH-).
- Das 10-Dimethylaminomethylen-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Menge von 6,3 g tert.-Butoxy-bis-(dimethylamino)-metha-n wird tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 25ºC innerhalb von 5 Minuten zu einer Suspension von 5,5 g 5H,10H-Imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wird die Reaktionsmischung in 500 ml destilliertes Wasser gegossen und·fünfmal mit insgesamt 1,5 Liter Chloroform extrahiert. Anschließend werden die organischen Extrakte vereinigt, mit 250 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (4,5 g) wird in 25 ml Methanol suspendiert, filtriert, zweimal mit insgesamt 20 ml Methanol gewaschen und bei 20ºC unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) getrocknet. Das erhaltene Produkt (4,5 g) wird in 45 ml siedendem Dimethylformamid gelöst und die Lösung nach dem Abkühlen 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC aufbewahrt. Dann werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Aceton gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4 g 10-(E-Dimethylaminomethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on, Schmelzpunkt = 293ºC.
- NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 3,35 [s, 6H: -N(CH&sub3;)2]; 7,18 und 7,28 (2t, J = 7,5 Hz, 2H: -H 7 und -H 8); 7,48 und 7,92 (2d, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: -H 6 und -H 9); 7,63 und 8,50 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 8,09 (s, 1H jeweils: =CH-N-); 12,30 (mf, 1H: -NH-).
- Man verfährt wie in Beispiel 33, jedoch ausgehend von 0,48 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 25 ml Dimethylformamid, 0,33 g Natriumhydrid (80%), 0,30 ml Trimethylchlorsilan, 0,25 ml 1-Brom-3-chlorbutan und 0,15 g Imidazol. Nach der Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (20 g) mit Elution durch eine Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (90/7/3, Vo.) erhält man 0,26 g 10-[4-(Imidazol-1-yl)- butyl]-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der bei etwa 160ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 70,18 H: 5,89 N: 19,48 O: 4,45
- % gefunden C: 70,3 H: 6,0 N: 19,6
- Zu einer Menge von 7 g 8-Amino-10-acetamido-10-methyl-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Lösung von 130 ml Dimethylformamid gibt man bei einer Temperatur von etwa 20ºC tropfenweise 4,7 ml Methylisocyanat. Anschließend wird das Rühren 15 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Danach wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Der auf diese Weise gebildete unlösliche Anteil wird filtriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, anschließend in 20 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Aceton gewaschen, um 0,6 g 10-Amino- 10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid-Hydrat in Form eines blaßgelben Pulvers zu ergeben, dessen Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
- Analyse C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub6;O&sub2;; 1,0 H&sub2;O; 2,38 HCl:
- % berechnet C: 59,25 H: 4,97 N: 25,91
- % gefunden C: 59,3 H: 4,7 N: 25,6
- Das 8-Amino-10-acetamido-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Eine Menge von 12 g 8-Nitro-10-acetamido-10-methyl-5H,10H- imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on wird unter atmosphärischem Druck in 200 ml Dimethylformamid und in Anwesenheit von 1,5 g Palladium-Kohle (10%) bei einer Temperatur von etwa 20ºC hydriert. Nach der Filtration des Katalysators über ein Celit- Bett und Waschen mit Dimethylsulfoxid wird das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand in wäßrigem Ethanol mit 25% Wasser rekristallisiert, um 7,7 g des erwarteten Produktes in Form eines rostbraunen, kristallinen Pulvers zu ergeben, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
- Das 8-Nitro-10-acetamido-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Menge von 150 ml konzentrierter Schwefelsäure, gekühlt auf 5ºC, gibt man nacheinander 13,6 g 10-Acetamido-10- methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on und anschließend nach 30 Minuten Rühren bei 10ºC auf einmal 4,76 g Kaliumnitrat. Dann wird die Reaktion 90 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 1 Liter Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12 g des erwarteten Produktes in Form eines gelben Feststoffes, dessen Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
- Zu einer Menge von 11 g 8-Amino-10-(carboxymethylen)-5H,10H- imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Dihydrochlorid in Lösung von 110 ml Dimethylformamid und 110 ml Dioxan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20ºC 12,42 g Kaliumcarbonat und anschließend tropfenweise 5,3 ml Methylisocyanat. Danach wird das. Rühren 30 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der gewonnene Feststoff unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) getrocknet. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und der Niederschlag filtriert. Der Feststoff wird mit 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Wasser angesäuert, danach filtriert und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) getrocknet. Der auf diese Weise gebildete unlösliche Anteil wird in 700 ml Dimethylformamid aufgenommen und in Anwesenheit von 1 g Tierkohle auf 50ºC gebracht. Danach wird die Lösung über Celit filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 40ºC unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylether aufgenommen, anschließend filtriert und 8 Stunden lang bei 50ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,67 g 10- (Carboxymethylen)-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines orangenen Pulvers, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
- Analyse C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub4;; 0,9 DMF; 0,9 H&sub2;O:
- % berechnet C: 58,12 H: 3,73 N: 19,93
- % gefunden C: 58,1 H: 3,4 N: 19,6
- Das 8-Amino-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Dihydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
- Eine Menge von 35,5 g 8-Nitro-10-(carboxymethylen)-5H,10H- imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on wird zu 74,5 g Zinnchlorid-Dihydrat in 550 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben und anschließend 4 Stunden lang auf 40ºC erhitzt. Nach der Rückkehr auf 25ºC filtriert man und wäscht danach dreimal mit 200 ml destilliertem Wasser und zweimal mit 100 ml AcetoN: Der Feststoff wird bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 37,45 g 8-Amino- 10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Dihydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
- Das 8-Nitro-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Menge von 450 ml konzentrierter Schwefelsäure, gekühlt auf 5ºC, gibt man nacheinander 35,9 g 10-(Carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on und anschließend nach 30 Minuten Rühren bei 10ºC auf einmal 13 g Kaliumnitrat. Dann wird die Reaktion 90 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 1 Liter Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 35,5 g des erwarteten Produktes in Form eines gelben Feststoffes, dessen Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
- Zu einer Menge von 2 g 8-Amino-10-acetamido-10-methyl-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Suspension von 15 ml Dimethylformamid gibt man bei einer Temperatur von etwa 20ºC tropfenweise 1,8 ml n-Propylisocyanat. Nach 30 Minuten Rühren wird die Reaktionsmischung durchsichtig und es bildet sich nach Ablauf von 2 Stunden Reaktion ein unlöslicher Anteil. Die Reaktion wird noch weitere 15 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgeführt. Anschließend wird der gebildete Niederschlag filtriert, danach in Dimethylsulfoxid aufgenommen und über ein Bett von Kieselerde filtriert. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft und der kristallisierte braune Feststoff in 20 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalteN: Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Aceton gewaschen, um 0,65 g 10-Amino-10-methyl-8-(3-npropylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on- Hydrochlorid-Trihydrat in Form eines blaßgelben Pulvers zu erhalten, das sich ohne zu schmelzen bei etwa 220ºC zersetzt.
- Analyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;ClN&sub6;O&sub5;; 0,78 HCl:
- % berechnet C: 48,81 H: 6,14 Cl: 8,00 N: 18,97
- % gefunden C: 48,6 H: 6,1 Cl: 8,0 N: 19,2
- Zu einer Menge von 2 g 10-Acetamido-7-chlor-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, gehalten bei 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff, gibt man 0,61 g Natriumhydrid (60%) und rührt 90 Minuten lang. Anschließend gibt man tropfenweise 0,8 ml Benzylchlorid hinzu und setzt das Rühren weitere 24 Stunden lang fort. Danach wird die Reaktionsmischung in 50 ml Eiswasser gegossen und mit Hilfe von 1 N Chlorwasserstoffsäure (12 ml) angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (1,8 g) wird in 20 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalteN: Der unlösliche Anteil wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in 45 ml einer Mischung Ethanol/Wasser (1/2, Vol.) rekristallisiert, um 0,31 g 10-Amino-10- benzyl-7-chlor-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on- Dihydrochlorid in Form eines weißen Pulvers zu erhalten, Schmelzpunkt = 241ºC:
- Analyse C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClN&sub4;O&sub3;; 0,82 HCl:
- % berechnet C: 60,23 H: 4,80 Cl: 8,89 N: 14,05
- % gefunden C: 60,2 H: 4, 4 Cl: 8,9 N: 13,4
- Das 10-Acetamido-7-chlor-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Menge von 8,5 g 10-Hydroxyimino-7-chlor-5H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 150 ml Essigsäure gibt man nach und nach 4,43 g Zinkpulver. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 90ºC gehalteN: Nach der Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20ºC werden 3 ml Essigsäureanhydrid zu der Reaktionsmischung gegeben und die Reaktion 72 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgeführt. Anschließend werden 200 ml destilliertes Wasser in das Reaktionsmedium gegossen und nach 2 Stunden Rühren bei 20ºC wird der unlösliche Anteil filtriert, mit Aceton und danach mit Methanol gewaschen und bei 45ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7,5 g des erwarteten Produktes in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der ohne zusätzliche Reinigung bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 10-Hydroxyimino-7-chlor-5H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on kann nach der folgenden Vorschrift erhalten werden:
- Eine Menge von 0,97 g Natriumhydrid (60%) wird zu einer Suspension von 2,5 g 7-Chlor-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-On in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegebeN: Nach 30 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird tropfenweise eine Lösung von 1,3 ml Isoamylnitrit in 10 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt und die Mischung dann 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend werden langsam 20 ml destilliertes Wasser zugegeben und die Mischung dann in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und zentrifugiert. Nach dem Entfernen der aufschwimmenden Lösung wird der Feststoff in 20 ml Aceton aufgenommen und der unlösliche Anteil filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,3 g) wird in 30 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und der unlösliche Anteil filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser behandelt und der gebildete Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die auf diese Weise isolierten zwei unlöslichen Anteile werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,05 g des erwarteten Produktes in Form eines gelben Pulvers, dessen Schmelzpunkt über 260ºC liegt.
- Das 7-Chlor-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4- on kann nach dem in dem Patent WO 94/07893 beschriebenen Verfahren erhalten werdeN:
- Eine Menge von 10 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on und 27,1 g 3-Nitrobenzaldehyd wird 15 Stunden lang in Anwesenheit von 13,79 g Ammoniumacetat in 600 ml Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 45ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10 g 10-(3-Nitrobenzyliden)-5H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines gelblichen Pulvers, dessen Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
- Analyse C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3;:
- % berechnet C: 67,42 H: 3,39 N: 15,57 O: 13,47
- % gefunden C: 67,4 H: 3,2 N: 15,6 O: 13,5
- Eine Menge von 3 g 10-(3-Nitrobenzyliden)-5H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on wird unter atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur von etwa 50ºC in Anwesenheit von Palladium-Kohle (10%) in 100 ml Dimethylformamid hydriert. Nach 20 Stunden Reaktion wird die Reaktionsmischung über Celit filtriert. Der unlösliche Anteil wird mit 1 Liter Dimethylsulfoxid gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Trocknung des auf diese Weise erhaltenen gelben Pulvers bei 65ºC (5 mm Hg; 0,65 kPa) 2,5 g 10- (3-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4- on, dessen Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
- Analyse C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;O; 0, 52 H&sub2;O; 0,30 DMSO:
- % berechnet C: 73,16 H: 4,91 N: 17,06
- % gefunden C: 73,2 H: 5,1 N: 17,2
- Zu einer Menge von 0,5 g 10-(3-Nitrobenzyliden)-5H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Suspension von 15 ml absolutem Ethanol gibt man 1,57 g Zinnchlorid-Dihydrat. Anschließend wird die Reaktionsmischung 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und danach läßt man 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC steheN: Dann wird die Reaktionsmischung mit 30 ml einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat behandelt und der unlösliche Anteil filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend in 80 ml Dimethylformamid aufgenommeN: Der neue unlösliche Anteil wird abfiltriert und entfernt. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (5 mm Hg; 0,65 kPa) bei 55ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,28 g 10-(3-Aminobenzyliden) -5H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines orangenen Pulvers, dessen Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
- Analyse C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O; 0,39 H&sub2;O; 0, 48 DMF:
- % berechnet C: 73,61 H: 4,32 N: 17,17
- % gefunden C: 73,6 H: 3,9 N: 16,9
- Eine Suspension von 1 g 10-(3-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in 10 ml Essigsäure wird in Anwesenheit von 0,34 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Tem- peratur von etwa 20ºC wird die Reaktionsmischung filtriert, mit Wasser und mit Aceton gewaschen sowie getrocknet, um 0,61 g 10- (3-Acetylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines gelben Pulvers zu ergeben, das sich ohne zu schmelzen bei etwa 200ºC zersetzt.
- Analyse C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;; 1,60 H&sub2;O:
- % berechnet C: 71,33 H: 4,90 N: 15,13
- % gefunden C: 71,3 H: 4,7 N: 15,3
- Eine Menge von 0,5 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on und 1,47 g 3-Methoxycarbonylbenzaldehyd wird 48 Stunden lang in Anwesenheit von 0,7 g Ammoniumacetat in 30 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,53 g 10-(3-Methoxycarbonylbenzyliden)-5H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on-Acetat in Form eines gelben Pulvers, dessen Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
- Analyse C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub5;; 0,19 H&sub2;O:
- % berechnet C: 67,13 H: 4,46 N: 9,79 O: 18,63
- % gefunden C: 66,9 H: 4,4 N: 9,9 O: 18,6
- Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von 1,8 g (10KS)-10-Acetamido-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in 45 ml Dimethylsulfoxid gibt man in Portionen 960 mg einer Suspension von Natriumhydrid in Öl (80%). Dann wird die Mischung 15 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, und danach setzt man eine Lösung von 0,95 ml (2-Chlorethyl)-benzol in 2 ml Dimethylsulfoxid hinzu. Nach 15 Stunden bei Umgebungstetnperatur gibt man von neuem 0,45 ml (2-Chlorethyl)- benzol in Lösung von 1 ml Dimethylsulfoxid zu. Anschließend wird die Reaktionsmischung 6 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC stehengelassen und dann in eine Mischung von 150 g Eis, 260 ml destilliertem Wasser und 3,5 ml Essigsäure gegosseN: Der erhaltenen Suspension werden 150 ml Ethylacetat zugesetzt, das Ganze wird gerührt und nach dem Dekantieren wird das Ethylacetat entfernt. Diese Operation wird zweimal wiederholt, und danach filtriert man den Niederschlag über eine Glasfritte. Der Feststoff wird in 7 ml Dimethylformamid kristallisiert und anschließend in 30 ml Methanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 100 mg (10RS) -10-Acetamido-10-phenethyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines grauen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 71,9 H: 5,2 N: 14,6
- % gefunden C: 71,9 H: 5,0 N: 14,6
- Eine Suspension von 250 mg (lORS)-10-Acetamido-10-phenethyl- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4--on in 15 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und die Reaktionsmischung anschließend über eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene feste Rückstand in 2 ml Ethanol kristallisiert. Nach der Filtration und dem Spülen des kristallinen Feststoffes erhält man 60 mg (lORS)- 10-Amino-10-phenethyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- NMR-Spektrum ¹H: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD&sub3;COOD d4; 8 in ppm]: 1,90 bis 2,30 (mt, 2H: CH&sub2;); 2,75 bis 3,15 (mt, 2H: ArCH&sub2;); 6,70 bis 7,10 (mt, 5H: H von Phenyl); 7,50 bis 7,70 (mt, 2H: H 7 und H 8); 7,68 und 8,67 (25 breit, 1H jeweils: H von Imidazol); 7,98 und 8,07 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: H 6 und H 9).
- Man verfährt wie in Beispiel 44, jedoch ausgehend von 3 g (10RS) -10-Acetamido-5H,10H-imidazo- [1, 2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on, 70 ml Dimethylsulfoxid, 1,2 g Suspension von Natriumhydrid in Öl (80%) und 2,6 ml 1-Brom-2-phenylpropaN: Anschließend wird die Reaktionsmischung in eine Mischung von 250 g Eis, 435 ml destilliertem Wasser und 6 ml Essigsäure gegosseN: Der erhaltenen Suspension werden 200 ml Ethylacetat zugesetzt, das Ganze wird gerührt und nach dem Dekantieren wird das Ethylacetat entfernt. Diese Operation wird einmal wiederholt, und danach filtriert man den Niederschlag über eine Glasfritte. Der Feststoff wird in 200 ml Methanol kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 390 mg (10RS)-10-Acetamido-10-(3-phenylpropyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines grünen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 72,3 H: 5, 6 N: 14,0
- % gefunden C: 72,2 H: 5, 5 N: 14,2
- Eine Suspension von 550 mg (lORS)-10-Acetamido-10-(3-phenylpropyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in 30 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und über eine Glasfritte filtriert. Der erhaltene Feststoff wird in 40 ml Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 130 mg (lORS)-10-Amino-10-(3-phenylpropyl)-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in Form eines grauen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 67,3 H: 5,4 Cl: 9,0 N: 14,3 O: 4,1
- % gefunden 0 : 67,1 H: 5,1 Cl: 9,0 N: 14,1 O: 4,1
- Man verfährt wie in Beispiel 44, jedoch ausgehend vdfr 3 g (10RS)-10-Acetamido-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on, 70 ml Dimethylsulfoxid, 1,2 g Suspension von Natriumhydrid in Öl (80%) und 2,7 g 1-Chlor-4-phenylbutaN: Anschließend wird die Reaktionsmischung in eine Mischung von 250 g Eis, 435 ml destilliertem Wasser und 6 ml Essigsäure gegosseN: Der erhaltenen Suspension werden 200 ml Ethylacetat zugesetzt, das Ganze wird gerührt und nach dem Dekantieren wird das Ethylacetat entfernt. Diese Operation wird einmal wiederholt, und danach filtriert man den Niederschlag über eine Glasfritte. Der Feststoff wird in Methanol kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 80 mg (10RS)- 10-Acetamido-10-(4-phenylbutyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines grünen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- %berechnet C: 72,8 H: 5,9 N: 13,6 O: 7,8
- % gefunden C: 72,8 H: 6,0 N: 14,1 O: 7,9
- Eine Suspension von 200 mg (10RS)-10-Acetamido-10-(4-phenylbutyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in 15 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und über eine Fritte filtriert. Der erhaltene Feststoff wird in 5 ml Ethanol kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 85 mg (10RS)-10-Amino-10-(4-phenylbutyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid.
- NMR-Spektrum ¹H: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO; δ in ppm]: 0,65 (mt, 2H: CH&sub2;); 1,38 (mt, 2H: CH&sub2;); 2,35 (mt, 2H: HeteroCH&sub2;); 2,50 bis 2,80 (mt, 2H: ArCH&sub2;); 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 2H: H aromatisch in ortho von Phenyl); 7,00 bis 7,20 (mt, 3H: H aromatisch in meta und para von Phenyl); 7,52 und 7,58 (2t, J = 8 Hz, 1H jeweils: H 7 und H 8); 7,72 und 8,68 (25 breit, 1H jeweils: H von Imidazol); 7,92 und 8,02 (2d breit, J = 8 Hz, 1H jeweils: H 6 und H 9); 9,48 (mf, 3H: NH&sub2;+Cl&supmin;]; 12,72 (s breit, 1H: NH 5).
- Man rührt eine Lösung von 0,52 g 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4- oxo-10H-imidazo [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure-ethylester in 3 ml 1 N Natriumhydroxid eine ganze Nacht lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC: Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 3 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure behandelt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wird mit destilliertem Wasser (2 · 10 ml) und mit Ethylether (3 · 10 ml) gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg;
- 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,4 g 5-(10- Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure in Form eines ockerfarbenen Feststoffes, der oberhalb von 26-0ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 67,64 H: 5,68 N: 12,45 O: 14,23
- % gefunden C: 67,6 H: 5,8 N: 12,5
- Der 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Man gibt unter einem Strom von Argon 0,33 g Natriumhydrid (80%) in Portionen zu einer gerührten Lösung von 0,48 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-(1,2-e]-pyrazin-4-on in 25 ml Dimethylformamid. Dann setzt man das Rühren 20 Minuten lang fort, gibt 0,3 ml Trimethylsilylchlorid hinzu und rührt noch weitere 15 Minuten lang. Anschließend setzt man auf einmal 0,35 ml 5-Bromvaleriansäure-ethylester und rührt das Ganze über Nacht. Danach wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure behandelt und am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird mit 10 ml destilliertem Wasser verrieben und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit destillierteni Wasser und danach mit Petrolether (40-65ºC) gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,52 g 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure-ethylester in Form eines ockerfarbenen Feststoffes.
- [Rf = 0,42, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluent: Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (24/6/1, Vol.); Rf des Ausgangsproduktes 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a)-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on = 0,60].
- Das 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin- 4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Mischung von 1 g 10-Hydroxymethylen-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on, 80 ml Dimethylformamid und 20 ml Methanol wird unter normalem Druck bei einer Temperatur von etwa 20ºC in Anwesenheit von Palladium-Kohle (10%) 4 Stunden lang hydriert. Nach der Filtration des Katalysators unter inerter Atmosphäre verdampft man die Lösungsmittel und der erhaltene beigefarbene Feststoff (1,25 g) wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (100 g) mit einer Mischung Dichlormethan/- Methanol (95/5, Vol.) gereinigt. Man erhält nach Trocknen bei 90ºC 0,35 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-4-on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 70,87 H: 4,69 N: 17,71 O: 6,74
- % gefunden C: 70,5 H: 4,4 N: 17,4
- Man gibt unter Atmosphäre von Argon 0,66 g Natriumhydrid (80%) zu einer gerührten Lösung von 0,96 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in 50 ml Dimethylformamid. Dann setzt man das Rühren 15 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC fort, gibt anschließend 0,56 ml Trimethylsilylchlorid hinzu und läßt noch weitere 30 Minuten lang rühreN: Danach setzt man 0,44 ml 1-Brom-3-chlorpropan zu und rührt wiederum 25 Minuten lang. Schließlich gibt man 7,2 ml einer 2,78 N Lösung von Dimethylamin in Ethylether hinzu und beläßt die Mischung eine Woche lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC, um die Reaktion zu beendeN: Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser und 0,5 ml Essigsäure behandelt und danach am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 60 ml Isopropanol verrieben und filtriert. Danach wird das Filtrat am Rotationsverdampfer konzentriert und das rohe Produkt zunächst durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (100 g) gereinigt, indem man unter einem Druck von 0,5 bar mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (48/6/l, Vol.) eluiert. Das erhaltene Produkt (0,7 g) wird danach durch Behandlung mit 0,07 N Chlorwasserstoffsäure (27 ml), Waschen der wäßrigen Phase mit Dichlormethan (2 · 20 ml), alkalisch einstellen der wäßrigen Phase mit Hilfe einer konzentrierten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Extraktion der alkalischen Phase mit Dichlormethan (3 · 25 ml) und mit Chloroform (50 ml) gereinigt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Anschließend wird der Verdampfungsrückstand in 30 ml Isopropylether verrieben, filtriert und der erhaltene Feststoff bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,28 g 10-(3-Dimethylaminopropyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt etwa 195ºC:
- Analyse:
- % berechnet C: 70,78 H: 6,88 N: 17,38 O: 4,96
- % gefunden C: 70,5 H: 7,3 N: 16,8
- Man verfährt wie in Beispiel 50 bei der Herstellung von 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-10-yl)-valeriansäure-ethylester, jedoch ausgehend von 1,42 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4- on, 75 ml Dimethylformamid, 1 g Natriumhydrid, 0,84 ml Trimethylsilylchlorid und 0,76 ml 4-Brombutyronitril. Das Produkt wird zuerst durch Kristallisation in Acetonitril und anschließend durch Erhitzen der Kristalle unter Rückfluß in einer Mischung Ethylacetat/Methanol (9/1, Vol.) gereinigt. Nach Ablauf von 2 Stunden Ruhe bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Suspension filtriert, der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,83 g 4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyronitril in Form eines weißen, brüchigen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 71,04 H: 5,30 N: 18,41 O: 5,26
- % gefunden C: 70,7 H: 5,5 N: 18,6
- Man erhitzt eine Mischung von 3 g 4-(10-Methyl-4,5-dihydro- 4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyronitril, 8 ml Wasser und 43 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 44 Stunden lang auf eine Temperatur von 80ºC: Anschließend wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit destilliertem Wässer gewaschen, und danach setzt man 0,1 N Natriumhydroxid (55 ml) hinzu. Diese Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 · 35 ml) gewaschen, 0,2 g Tierkohle zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert, und nach Rühren über Nacht bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird die Suspension filtriert. Danach wird det erhaltene Feststoff mit destilliertem Wasser und dann mit Isopropylether gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Ein Teil (0,32 g) des erhaltenen, blaßrosafarbenen Feststoffes wird mit 10 ml 0,1 N Natriumhydroxid mittels Ultraschall behandelt, wonach die Lösung filtriert und lyophilisiert wird. Man erhält auf diese Weise 0,28 g 4-(10-Methyl-4,5-dihydro- 4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-buttersäure in Form des Natriumsalzes, das oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 62,61 H: 4,67 N: 12,17 Na: 6,66 O: 13,90
- % gefunden C: 62,8 H: 4,3 N: 12,2
- Man verfährt wie in Beispiel 50 bei der Herstellung von 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-10-yl)-valeriansäure-ethylester, jedoch ausgehend von 0,48 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4- on, 25 ml Dimethylformamid, 0,33 g Natriumhydrid, 0,28 ml Trimethylsilylchlorid und 0,1 g TrioxaN: Man erhält auf diese Weise 0,27 g 10-Hydroxymethyl-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines blaßgelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 67,41 H: 4,90 N: 15,72 O: 11,97
- % gefunden C: 67,4 H: 4,9 N: 15,7
- Zu einer sehr feinen Suspension von 0,4 g 4-(10-Methyl-4,5- dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)- buttersäure in 20 ml Chloroform gibt man bei einer Tempetatur von etwa 20ºC 0,13 g Oxalylchlorid, anschließend eine Lösung von 0,5 ml Dimethylformamid in 5 ml Chloroform und rührt das Ganze 3 Stunden lang. Danach setzt man 2 ml einer 5,6 N Lösung von Ammoniak in Methanol hinzu und rührt weitere 18 Stunden lang. Anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer konzentriert und der Verdampfungsrückstand 2 Stunden lang mit 30 ml destilliertem Wasser gerührt. Der Feststoff wird filtriert und mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (25 g) gereinigt, indem man unter einem Druck von 0,5 bar mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (9/1, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,045 g 4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyramid in Form eines hellbeigefarbenen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt. NMR-Spektrum ¹H: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO; 8 in ppm]: 0, 65 (mt, 2H: CH&sub2;) 1, 53 (s, 3H: CH&sub3;); 1, 80 (t, J = 7, 5 Hz, 2H: CH&sub2;CON); 2,10 und 2,28 (2mts, 1H jeweils: HeteroCH&sub2;); 6,58 und 7,10 (25 breit, 1H jeweils: CONH&sub2;> ; 7,27 und 7,33 (2t, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: H 7 und H 8); 7,42 und 7,92 (25 breit, 1H jeweils: H von Imidazol); 7,50 und 7,68 (2d breit, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: H 6 und H 9).
- Man verfährt wie in Beispiel 53, jedoch ausgehend von 0,84 g (10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-10-yl)-acetonitril, 7,6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 1,5 ml destilliertem Wasser. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt, mit 7 ml konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch eingestellt und filtriert. Dem Filtrat wird destilliertes Wasser zugesetzt (bis zu einem Volumen von 50 ml) und dann säuert man mit Essigsäure auf pH 4 aN: Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser und danach mit Ethylether (2 · 15 ml) gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,14 g (10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-essigsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
- NMR-Spektrum ¹H: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO; δ in ppm]: 1,62 (s, 3H: CH&sub3;); 3,22 (AB begrenzt, J = 15,5 Hz, 1H: CH&sub2;COOH); 7,35 (mt, 2H: H 7 und H 8); 7,60 und 8,28 (25 breit, 1H jeweils: H von Imidazol); 7,65 und 7,85 (2d breit, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: H 6 und H 9); 11,80 bis 12,80 (mf erweitert, 1H: NH 5).
- Das (10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-acetonitril kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Man verfährt wie in Beispiel 51 bei der Herstellung von 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-10-yl)-valeriansäure-ethylester, jedoch ausgehend von 4,74 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4- on, 250 ml Dimethylformamid, 3,3 g Natriumhydrid, 2,87 Trimethylsilylchlorid und 1,55 ml Bromacetonitril. Das erhaltene Produkt (5,3 g) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (525 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (19/l, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,8 g 10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-acetonitril in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- [(Rf = 0,46, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluent: Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (24/6/1, Vol.)].
- Man verfährt wie in Beispiel 50 bei der Herstellung von 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-10-yl)-valeriansäure-ethylester, jedoch ausgehend von 3,56 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4- on, 200 ml Dimethylformamid, 2,5 g Natriumhydrid, 2,1 ml Trimethylsilylchlorid und 1,4 ml 3-Brompropionitril. Ein Teil (2,77 g) des erhaltenen Produktes wird mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (140 g) gereinigt, indem man unter einem Druck von 0,5 bar mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (9/l, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,7 g 3-(10-Methyl-4,5- dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)- propionitril in Form eines Feststoffes, Schmelzpunkt etwa 240ºC.
- Analyse:
- % berechnet C: 70,33 H: 4,86 N: 19,30 O: 5,51
- % gefunden C: 70,3 H: 5,3 N: 19,7
- Man verfährt wie in Beispiel 53, jedoch ausgehend von 0,5 g (10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]- pyrazin-10-yl)-propionitril, 7,6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 1,5 ml destilliertem Wasser. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt, 40 ml destilliertes Wasser zugegeben und mit konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch eingestellt. Die erhaltene braune Lösung wird filtriert und mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser (20 ml) und danach mit Isopropylether (2 · 20 ml) gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Der erhaltene Feststoff (0,4 g) wird mit 12,9 ml 0,1 N Natriumhydroxid und destilliertem Wasser (bis zu einem Volumen von 40 ml) versetzt, filtriert und lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 0,36 g 3-(10-Methyl- 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10- yl)-propionsäure in Form des Natriumsalzes, das oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 61,63 H: 4,26 N: 12,68 Na: 6,94 O: 14,49
- % gefunden C: 61,4 H: 3,8 N: 12,5
- Unter Atmosphäre von Argon kühlt man eine gerührte Suspension von 0,6 g (10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-buttersäure in 20 ml Dioxan auf eine Temperatur von etwa 10ºC und gibt 0,19 ml Oxalylchlorid zu. Anschließend setzt man tropfenweise eine Lösung von 0,5 ml Dimethylformamid in 5 ml Dioxan hinzu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC: Dann setzt man wiederum tropfenweise 0,38 ml Oxalylchlorid und 6 ml Dimethylformamid hinzu und rührt noch eine weitere Stunde lang. Danach gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,38 ml Natriumtetraborhydrid in 10 ml Dimethylformamid zu und setzt das Rühren über Nacht fort. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Methanol behandelt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (100 g) gereinigt, indem man unter einem Druck von 0,5 bar zuerst mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (95/5, Vol.) und danach mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 28% (90/10/0,5, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 70 mg 10-(4-Hydroxybutyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines weißen Feststoffes. NMR-Spektrum ¹H: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO; 5 in ppm]: 0, 52 (mt, 2H: CH&sub2;); 1,29 (Quintuplett, J = 7,5 Hz, 2H: CH&sub2;); 1,57 (s, 3H: CH&sub3;); 2,17- und 2,36 (2mts, 1H jeweils: HeteroCHz); 3,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H: CH&sub2;O); 4,19 (s breit, 1H: OH); 7,38 (mt, 2H: H 7 und H 8); 7,67 und 8,24 (25 breit, 1H jeweils: H von Imidazol); 7,60 und 7,87 (2d breit, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: H 6 und H 9).
- Unter Atmosphäre von Argon gibt man innerhalb von 5 Minuten 0,4 g Natriumhydrid (80%) zu einer gerührten Lösung von 0,6 g 10-Methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in 30 ml Dimethylformamid. Dann setzt man das Rühren 10 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC fort, gibt anschließend 0,35 ml Trimethylchlorsilan zu und rührt weitere 10 Minuten lang. Danach gibt man 82 mg Natriumhydrid zu und rührt wiederum 1 Stunde lang. Schließlich setzt man 0,5 g 2-Chlormethyl-1-methylimidazol-Hydrochlorid hinzu und rührt wieder 2 Stunden lang. Dann wird die Reaktionsmischung mit 6 ml Essigsäure und 200 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Lösung wird mit Ethylacetat (2 · 200 ml) gewaschen und die wäßrige Phase am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 20 ml Isopropanol verrieben, filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält einen pastösen Rückstand, der mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (80 g) gereinigt wird, indem man unter einem Druck von 0,5 bar mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (85/15, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,28 g 10-Methyl-10-[(1-methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 68,87 H: 5,17 N: 21,13 O: 4,83
- % gefunden C: 68,8 H: 5,2 N: 21,2
- Das 2-Chlormethyl-1-methylimidazol-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Menge von 2 g 2-Hydroxymethyl-1-methylimidazol gibt man 10 ml Thionylchlorid und erhitzt das Ganze 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80ºC: anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer konzentriert und der pastöse Rückstand in 50 ml Ethylether verriebeN: Der erhaltene Feststoff wird schnell filtriert und in Anwesenheit von Kaliumhydroxid unter Vakuum (15 mm Hg; 2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,3 g 2-Chlormethyl-1-methylimidazol-Hydrochlorid in Form eines hellgelben Feststoffes, der so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2-Hydroxymethyl-1-methylimidazol kann nach dem von P. FOURNARI et coll., Bull. SoC: Chim. Fr., (6), 2438 (1968) beschriebenen Verfahren hergestellt werdeN:
- Zu einer gerührten Suspension von 4 g 5H,10H-Imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on und 2 g 1-Methyl-5-imidazolcarboxaldehyd in 40 ml Dimethylsulfoxid gibt man unter inerter Atmosphäre in Portionen 1,35 g Natriumhydrid (80%), wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei etwa 20ºC gehalten wird. Man setzt das Rühren 3 Stunden lang fort und behandelt die Reaktionsmischung anschließend mit 40 ml Wasser und 6 ml Essigsäure. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ein Teil (2 g) des erhaltenen roten Feststoffes wird in 50 ml Methanol in eine feine Suspension gebracht und dann werden 2,5 ml 4,5 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylether zugesetzt. Das erhaltene Hydrochlorid wird filtriert, mit Methanol gewaschen und bei 30ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,3 g 10-[(1- Methylimidazol-5-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in Form eines orangegelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 55,68 H: 3,89 Cl: 18,26 N: 18,04 O: 4,12
- % gefunden C: 55,7 H: 3,6 N: 18,0
- Der 1-Methyl-5-imida·zolcarboxaldehyd kann nach dem von R. KIRCHLECHNER et coll., Synthesis, 247 (1994) beschriebenen Verfahren hergestellt werdeN:
- Man hydriert eine Mischung von 3,2 g 10-[(1-Methylimidazol- 5-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4- on, 60 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Wasser unter einem Druck von 1,7 bar Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium-Kohle (10%) und bei einer Temperatur von etwa 20ºC 6 Stunden lang. Dann wird der Katalysator durch Filtration unter inerter Atmosphäre entfernt und das Filtrat mittels konzentriertem Natriumhydroxid auf pH 6 gebracht. Der gebildete weiße Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 35ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,1 g 10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines weißen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 68,13 H: 4,76 N: 22,07 O: 5,04
- % gefunden C: 67,8 H: 4,9 N: 22,5
- Man verfährt wie in Beispiel 63, jedoch ausgehend von 0,3 g 8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido]-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid, 15 ml Wasser und 1 ml 1 N Natriumhydroxid. Nach der Entfernung des Katalysators wird das Filtrat mit 2 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,14 g 8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido]- 10-(carboxymethyl)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin- 4-on-Hydrochlorid in Form eines hellbraunen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- NMR-Spektrum ¹H: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO; δ in ppm]: 2, 60 und 3,27 (2dd, jeweils J = 16,5 und 9 Hz und 16,5 und 3 Hz, 1H jeweils: CH&sub2;); 4,47 (dd, J = 9 Hz und 3,5 Hz, 1H: CH 10); 6,80 (dt, J = 8,5 und 2 Hz, 1H: H aromatisch in ortho von F und in para von Ureido); 7,13 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H aromatisch in para von F und in ortho von Ureido); 7,32 (dt, J = 8,5 und 8 Hz, 1H: H aromatisch in meta von F und in meta von Ureido); 7,44 (dd, J = 8,5 und 1,5 Hz, 1H: H 7); 7,53 (d mt, J = 12 Hz, 1H: H aromatisch in ortho von F und in ortho von Ureido); 7,75 und 8,26 (25 breit, 1H jeweils: H von Imidazol); 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H: H 6); 7,87 (s breit, 1H: H 9); 9,18 und 9,23 (25 breit, 1H jeweils: NHCONH); 12,65 (s, 1H: NH 5).
- Das 8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido)-10-(carboxymethylen)-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer gerührten Suspension von 0,6 g 8-Amino-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on- Hydrochlorid und 0,66 g Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid gibt man 0,55 ml 3-Fluorphenylisocyanat und rührt noch weitere 48 Stunden lang. Anschließend werden der Reaktionsmischung 25 ml Ethylether zugesetzt, und der gebildete Niederschlag wird filtriert, in 10 ml destilliertem Wasser verrieben und filtriert. Der erhaltene rotbraune Feststoff wird in 10 ml destilliertem Wasser in eine feine Suspension gebracht, 1 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,3 g 8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido]-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-el -pyrazin-4-on- Hydrochlorid in Form eines hellbraunen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt und so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 8-Amino-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer gerührten Mischung von 15,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 2,08 g Zinnchlorid-Dihydrat gibt man 1 g 8-Nitro-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on und erhitzt 4 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 45ºC: Anschließend wird die Reaktionsmischung auf etwa 20ºC abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 40ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,69 g 8-Amino-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2- e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt und so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das 8-Nitro-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Man rührt eine Lösung von 23,2 g 10-(Carboxymethylen)-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in 280 ml konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 2ºC und gibt innerhalb von 15 Minuten und in Portionen 8,38 g Kaliumnitrat hinzu, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wird. Dann läßt man die Temperatur der Reaktionsmischung wieder auf etwa 20ºC ansteigen und setzt das Rühren weitere 4 Stunden lang fort. Anschließend wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit destilliertem Wasser und danach mit Aceton gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (5 mm Hg) getrocknet. Man erhält 24,5 g 8-Nitro-10- (carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin- 4-on in Form eines orangenen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt und so wie er ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man erhitzt eine Mischung von 0,75 g [8-(3-Methylureido)- 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10- yl]-essigsäure-methylester und 4 ml 1 N Natriumhydroxid 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 35ºC: Anschließend wird die Mischung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,33 g [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4- oxo-10H-imidazo [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure in Form eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 57,79 H: 4,28 N: 19,82 O: 18,11
- % gefunden C: 57,8 H: 4,3 N: 19,8
- Der [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer gerührten Suspension von 7,72 g (8-Amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-essigsäure-methylester und 2,76 g Kaliumcarbonat in 90 ml Dimethylformamid gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,95 ml Methylisocyanat in 6 ml Dimethylformamid und rührt 6 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC: Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird 48 Stunden lang in Anwesenheit von 200 ml Ethylacetat gerührt und filtriert. Der erhaltene braune Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (200 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (24/6/l, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 0,3 g [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro- 4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure-methylester in Form eines weißen, brüchigen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt. [Rf = 0,33, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluent: Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (24/6/1, Vol.)].
- Der (8-Amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-10-yl)-essigsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer gerührten Suspension von 14 g 8-Nitro-10-(carboxymethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on in 230 ml Methanol gibt man unter Atmosphäre von Argon 185 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, danach 7,75 g Eisenpulver und rührt 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC: Dann setzt man von neuem 7,75 g Eisenpulver hinzu und erhitzt 6 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 65ºC: Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und der erhaltene Feststoff mit Methanol (2 · 100 ml) gewaschen und unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,2 g (8-Amino- 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10- yl)-essigsäure-methylester in Form eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt. [Rf = 0,47, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluent: Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (24/6/l, Vol.)].
- Man erhitzt eine Mischung von 1,4 g des Enantiomeren A [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure-methylester, 13 ml 8 N Chlorwasserstoffsäure und 65 ml Dioxan 33 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 40ºC: Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert, der Feststoff mit Ethylether gewaschen und unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält 0,9 g (+) [8-(3- Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure-Hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 52,38 H: 4,14 C1 : 9, 10 N: 17,97 O: 16,42
- % gefunden C: 52,4 H: 3,7 N: 17,8
- [α]D²&sup0; = +94,2º
- Das Enantiomer A [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H- imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure-methylester kann durch Chromatographie der racemischen Mischung unter Druck über eine Kolonne mit stationärer Phase, bestehend aus Kieselerde, umhüllt mit Tris-(3,5-Dimethylphenylcarbamat)-Cellulose, hergestellt werden, indem man mit einer Mischung Heptan/ Ethanol (30/70, Vol.) eluiert, die 0,1% Trifluoressigsäure enthält. Ausgehend von 14 · 0,5 g (+/-)[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäuremethylester erhält man 1,8 g Enantiomer A [8-(3-Methylureido)- 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10- yl]-essigsäure-methylester und 1,9 g Enantiomer B [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure-methylester. Die Enantiomeren werden so wie sie sind bei den späteren Synthesen verwendet.
- Man verfährt wie in Beispiel 65, jedoch ausgehend von 1,8 g Enantiomer B [8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure-methylester. Man erhält 1,1 g (-)[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure-Hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 52,38 H: 4,14 Cl: 9, 10 N: 17,97 O: 16,42
- % gefunden C: 52,5 H: 4,1 N: 17,8
- [α]D²&sup0; = -83,8º
- Zu einer gerührten Mischung von 6,7 g 5H,10H-Imidazo- [1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on, 140 ml Dimethylsulfoxid und 4,15 g Glyoxylsäure-Monohydrat gibt man unter Atmosphäre von Argon nach und nach 4,95 g Natriumhydrid (80%), indem die Temperatur bei etwa 20ºC gehalten wird. Anschließend rührt man noch weitere 18 Stunden lang, säuert die Reaktionsmischung mit Essigsäure (11 ml) an und erhitzt 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80ºC: Danach wird die Reaktionsmischung filtriert, der Feststoff mit Aceton (3 · 75 ml), Methanol (75 ml) und von neuem mit Aceton (2 · 75 ml) gewaschen und unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Der erhaltene hellbeigefarbene Feststoff (10,1 g) wird in 500 ml destilliertem Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Ethylacetat (2 · 100 ml) gewaschen, danach mit 0,5 g Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit 45 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag filtriert, mit destilliertem Wasser (50 ml) und Aceton (3 · 75 ml) gewaschen und bei 70ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,7 g (4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-glycolsäure in Form eines blaßgelben Feststoffes, der oberhalb von- 260ºC schmilzt.
- NMR-Spektrum ¹H: [200 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO; δ in ppm]: 4, 60 (d, J = 3 Hz, 1H: H 10); 5,09 (d, J = 3 Hz, 1H: CHO); 5,60 (mf erweitert, 1H: OH); 7,25 bis 7,50 (mt, 2H: H 7 und H 8); 7,45 und 7,85 (2d breit, J = 7,5 Hz, 1H jeweils: H 6 und H 8); 7,57 und 8,23 (25 breit, 1H jeweils: H von Imidazol); 12,35 (s breit, 1H: NH 5).
- Zu einer Lösung von 1,3 g 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 25 ml Essigsäure gibt man 0,66 g 2,5-DimethoxytetrahydrofuraN: Anschließend wird die Mischung 1 Stunde lang unter Sieden erhitzt, auf 20ºC abgekühlt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert, der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, nacheinander viermal mit insgesamt 40 ml destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 30 ml Methanol und dreimal mit insgesamt 30 ml Aceton gewaschen und danach bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,82 g 10-Methyl-10-(1-pyrrolyl)-5H, 10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, Schmelzpunkt = 320ºC (Zersetzung).
- Analyse:
- % berechnet C: 71,51 H: 4,67 N: 18,53 O: 5,29
- % gefunden C: 71,7 H: 4, 5 N: 18,3
- Zu einer Lösung von 0,86 g 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 75 ml Essigsäure gibt man 0,6 g Phthalsäureanhydrid und rührt die Mischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC: Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit 5 ml Essigsäure, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität und dreimal mit insgesamt 15 ml Aceton gewaschen und danach bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,06 g 2-[10-(10-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-benzoesäure, die sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 66,00 H: 4,03 N: 13,99 O: 15,98
- % gefunden C: 66,0 H: 3,9 N: 13,8
- Zu einer Lösung von 0,86 g 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 75 ml Essigsäure gibt man 0,54 g 2,2-Dimethylbernsteinsäureanhydrid und rührt die Mischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC und danach 8 Stunden lang bei 80ºC: Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Essigsäure und dreimal mit insgesamt 30 ml Aceton gewaschen und danach bei 80ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,46 g 3-[10-(10-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-2,2-dimethylpropionsäure, die sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 63,15 H: 5,30 N: 14,73 O: 16,82
- % gefunden C: 63,2 H: 4,5 N: 14,8 O: 17,4
- Zu einer Lösung von 0,86 g 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 75 ml Essigsäure gibt man 0,59 g 3,3-Dimethylglutarsäureanhydrid und rührt die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 80ºC: Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC und Konzentrieren unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockne wird das erhaltene Produkt in 50 ml Aceton suspendiert. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 ml Aceton gewaschen und danach bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1 g 4-[10-(10-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-3, 3-dimethylbuttersäure, Schmelzpunkt = 250ºC (Zersetzung).
- Analyse:
- % berechnet C: 63,95 H: 5,62 N: 14,20 O: 16,23
- % gefunden C: 63,9 H: 5,9 N: 14,4
- Zu einer Lösung von 0,86 g 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 75 ml Essigsäure gibt man 0,59 g 2,2-Dimethylglutarsäureanhydrid und rührt die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 80ºC: Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC und Konzentrieren unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockne wird das erhaltene Produkt in 80 ml Aceton suspendiert. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 20 ml Aceton gewaschen und danach an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (1 g) wird bei 50ºC in 30 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst, die Lösung auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt, filtriert und anschließend mit Essigsäure angesäuert. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und danach bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,8 g 4-[10-(10-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-2,2-dimethylbuttersäure, die sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 63,95 H: 5,62 N: 14,20 O: 16,23
- % gefunden C: 63,9 H: 5, 5 N: 14,4
- Eine Suspension von 0,8 g 1-[10-(4-Oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)]-pyrrol-2-carbonsäuremethylester in einer Mischung von 4,4 ml 1-Propanol und 0,26 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (30%) wird 2 Stunden lang unter Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC, Zugabe von 20 ml destilliertem Wasser und Ansäuern mit 2 N Chlorwasserstoffsäure wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von etwa 20ºC an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,8 g 1-[10-(4-Oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a)-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)]-pyrrol-2-carbonsäure, Schmelzpunkt = 265ºC:
- Analyse:
- % berechnet C: 65,06 H: 3,64 N: 16,86 O: 14,44
- % gefunden C: 65,00 H: 3,3 N: 17,0
- Zu einer Lösung von 0,31 g 10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 20 ml Essigsäure gibt man 0,11 g Bernsteinsäureanhydrid und rührt die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 20ºC. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, nacheinander mit 2 ml Essigsäure, fünfmal mit insgesamt 10 ml destilliertem Wasser und mit 3 ml Aceton gewaschen und danach bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,27 g 3-{10-[10-Methyl-8-(methylureido)- 4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]- aminocarbonyl}-propionsäure, die sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 56,60 H: 4,75N: 19,80 O: 18,85
- % gefunden C: 56,3 H: 4,3 N: 20,0
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 2,2 g 5H,10H-Imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 45 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man 1,34 g 3-Fluorbenzaldehyd und anschließend innerhalb von 5 Minuten 0,72 g Natriumhydrid (80%). Die Mischung wird 15 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und danach setzt man langsam 45 ml destilliertes Wasser und 12 ml Essigsäure hinzu. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (2,6 g) wird über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (90/10, Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt (1,6 g) bei 100ºC in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend werden der Lösung 30 ml destilliertes Wasser zugesetzt und man kühlt auf eine Temperatur von etwa 20ºC: Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 ml destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (0,86 g) wird wiederum in Suspension von 20 ml siedendem Methanol gerührt und nach dem Abkühlen mittels Filtration abgetrennt, mit 5 ml Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wird das erhaltene Produkt (0,56 g) wieder in einer siedenden Mischung von 30 ml Essigsäure und 40 ml Dimethylformamid gelöst und nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 5ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Essigsäure und zweimal mit insgesamt 10 ml Isopropyloxid gewaschen und bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,39 g 10-(3-Fluorbenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, Schmelzpunkt = 360ºC (Zersetzung).
- Analyse:
- % berechnet C: 72,94 H: 3,67 F. 5,77 N: 12,76 O: 4,86
- % gefunden C: 73,1 H: 3,0 N: 12,5
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 2,2 g 5H,10H-Imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 45 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man 2 g 3-Brombenzaldehyd und anschließend innerhalb von 5 Minuten 0,72 g Natriumhydrid (80%). Die Mischung wird 15 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und danach setzt man langsam 45 ml destilliertes Wasser und 12 ml Essigsäure hinzu. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (3,1 g) wird über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (90/10, Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt (1,9 g) in einer siedenden Mischung von 40 ml Essigsäure und 50 ml Dimethylformamid gelöst. Nach dem Abkühlen und Aufbewahren 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Essigsäure und zweimal mit insgesamt 10 ml Isopropyloxid gewaschen und bei 80ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,39 g 10-(3-Brombenzyliden)-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno(1,2-e)-pyrazin-4-on, Schmelzpunkt = 340ºC (Zersetzung).
- Analyse:
- % berechnet C: 61,56 H: 3,10 Br: 20,48 N: 10,77 O: 4,10
- % gefunden C: 61,4 Pl 3,2 N: 11,0
- Zu einer Lösung von 1,23 g 10-Amino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 20 ml Essigsäure gibt man 0,6 g Bernsteinsäureanhydrid und rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC: Anschließend wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml Essigsäure und mit 10 ml Aceton gewaschen und danach bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kpa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,12 g 3-[10-(4- Oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)- aminocarbonyl]-propionsäure, die sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 60,35 H: 4,17 N: 16,56 O: 18,92
- % gefunden C: 60,0 H: 4,0 N: 16,4
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 1,4 g 10-Acetamido- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 35 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man 0,36 g Natriumhydrid (80%) und rührt 20 Minuten lang. Anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 0,7 g Benzylchlorid in 1 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid zu, rührt 3 Stunden lang und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von 200 ml destilliertem Wasser, 80 g Eis und 6 ml Essigsäure. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Zentrifugieren entfernt und die aufschwimmende Lösung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt. Danach wird der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml destilliertem Wasser und mit 5 ml Aceton gewaschen und danach bei 80ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,52 g 10-Acetamido-10-benzyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on, Schmelzpunkt = 325ºC (Zersetzung).
- Analyse:
- % berechnet C: 71,34 H: 4,90 N: 15,13 O: 8,64
- % gefunden C: 71,2 H: 4, 5 N: 15,0
- Eine Menge von 0,46 g 10-Acetamido-10-ethyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on wird in 25 ml siedender 2 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde lang unter Sieden erhitzt, abgekühlt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 15 ml Ethanol suspendiert und der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Ethanol gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,28 g 10-Amino- 10-ethyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Sesguihydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 56,13 H: 4,87 C1. 16,57 N: 17,45 O: 4,98
- % gefunden C: 56,2 H: 4, 5 C1. 16,5 N: 17,2
- Das 10-Acetamido-10-ethyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 1,4 g 10-Acetamido- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 35 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man 0,36 g Natriumhydrid (80%) und rührt 20 Minuten lang. Dann setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 0,86 g Ethyliodid in 1 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hinzu, rührt 1 Stunde lang und gießt die Reaktionsmischung in eine MischUng von 220 ml destilliertem Wasser, 130 g Eis und 3 ml Essigsäure. Anschließend wird die Mischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, viermal mit insgesamt 600 ml Dichlormethan extrahiert und die wäßrige Phase unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 70ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (5,6 g) wird in 10 ml destilliertem Wasser suspendiert, und nach Aufbewahrung 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml destilliertem Wasser gewaschen und danach bei 80ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,36 g 10-Acetamido-10-ethyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on.
- Eine Menge von 0,3 g 10-Acetamido-10-benzyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on wird in 15 ml siedender 2 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde lang unter Sieden erhitzt, abgekühlt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 3 ml Ethanol suspendiert und der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, mit 2 ml Ethanol gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,18 g 10-Amino-10-benzyl-5H,10H- imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Sesguihydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 62,71 H: 4,60 Cl: 13,88 N: 14,63 O: 4,18
- % gefunden C: 62,6 H: 4,6 Cl: 14,1 N: 14,5
- Eine Menge von 1,5 g 10-Acetamido-10-propyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on wird in 80 ml siedender 2 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, die Lösung 2 Stunden lang unter Sieden erhitzt, abgekühlt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 35 ml Ethanol suspendiert und der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml Ethanol gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,87 g 10-Amino- 10-propyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Sesquihydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 57,36 H: 5,27 C1 15,87 N: 16,72 O: 4,78
- % gefunden C: 56,9 H: 5,3 C1 : 16,4 N: 16,4
- Das 10-Acetamido-10-propyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 2,4 g 10-Acetamido- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 85 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man 0,6 g Natriumhydrid (80%) und rührt 30 Minuten lang. Dann setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 1,7 g Propyliodid in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hinzu, rührt 1 Stunde lang und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von 370 ml destilliertem Wasser, 220 g Eis und 5 ml Essigsäure. Anschließend wird die Mischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, dreimal mit insgesamt 600 ml Ethylacetat extrahiert und die wäßrige Phase unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (8,1 g) wird in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert, und nach Rühren 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 30 ml destilliertem Wasser gewaschen und danach bei 80ºC unter reduziertem Druck (2 mm Hg; 0,26 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,5 g 10-Acetamido-10-propyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on.
- Zu einer Lösung von 0,5 g 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 20 ml Essigsäure gibt man 0,24 g Bernsteinsäureanhydrid und rührt die Mischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 20ºC. Dann setzt man noch einmal 0,06 g Bernsteinsäureanhydrid hinzu und rührt die Mischung von neuem 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Anschließend wird das erhaltene Produkt in Suspension von 15 ml Ethanol 30 Minuten lang gerührt und der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Ethanol gewaschen und danach bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,45 g 3-[10-(10-Methyl-4- oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazinyl)- aminocarbonyl]-propionsäure, die sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 61,36 H: 4,58 N: 15,90 O: 18,16
- % gefunden C: 61,8 H: 5,2 N: 15,5
- Zu einer Lösung von 1 g 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man tropfenweise innerhalb von 2 Minuten·bei 20ºC eine Lösung von 1,05 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Anschließend wird die Mischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 20ºC und 20 Stunden lang bei 60ºC gerührt und danach unter reduziertem Druck (5 mm Hg; 0,65 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (1,3 g) wird in Suspension von 15 ml Ethanol 30 Minuten lang gerührt und der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, mit 5 ml Ethanol gewaschen und danach bei 50ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,72 g N-[10-(10-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 64,76 H: 5,72 N: 15,90 O: 13,62
- % gefunden C: 64,4 H: 5,4 N: 15,9
- Zu einer Lösung von 0,5 g 10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 20 ml Essigsäure gibt man 0,35 g Glutarsäureanhydrid, rührt die Mischung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC und konzentriert sie anschließend unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 50ºC bis zur Trockne. Das erhaltene Produkt (1,64 g) wird 1 Stunde lang in 15 ml Ethylacetat suspendiert und der erschienene unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und danach an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (0,55 g) wird in Suspension von 10 ml siedendem, destilliertem Wasser 5 Minuten lang und danach 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit 5 ml destilliertem Wasser und mit 5 ml Ethanol gewaschen und danach an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (0,34 g) wird über neutralem Kieselgelchromatographiert, indem man mit einer Mischung Chloroform/Methanol/- Ammoniak 28% (65/30/5, Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden bis zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt (0,27 g) in Suspension von 5 ml Isopropyloxid gerührt. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit 5 ml Isopropyloxid gewaschen und bei 100ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,21 g 4-[10-(10-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-buttersäure, partiell in Salz überführt (25%) in Form des Ammoniumsalzes, Schmelzpunkt = 196ºC.
- Analyse:
- % berechnet C: 61,57 H: 5,10 N: 16,06 O: 17,27
- % gefunden C: 61,5 H: 5,1 N: 16,1
- Eine Menge von 1,18 g 10-Acetamido-10-isopropyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on wird in 25 ml siedender 2 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde lang unter Sieden gerührt, abgekühlt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 20 ml Ethanol gelöst, der Lösung Entfärbungskohle zugesetzt und filtriert. Das Filter wird mit 20 ml Ethanol gewaschen, anschließend werden das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt, 200 ml Aceton zugesetzt und das Ganze 45 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 5ºC aufbewahrt. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10 ml Aceton gewaschen und bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Anschließend wird das erhaltene Produkt (0,6 g) in Suspension von 20 ml siedendem Isopropyloxid 15 Minuten lang gerührt, und nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml Isopropyloxid gewaschen und bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,46 g 10-Amino-10-isopropyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 58,97 H: 5,34 C1 : 13,60 N: 17,19 O: 4,91
- % gefunden C: 59,0 H: 5,4 C1 : 13,6 N: 16,8 O: 4,9
- Das 10-Acetamido-10-isopropyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 2,4 g 10-Acetamido- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 85 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man 0,6 g Natriumhydrid (80%) und rührt 30 Minuten lang. Anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 1,7 g Isopropyliodid in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hinzu, rührt 1 Stunde lang und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von 370 ml destilliertem Wasser, 220 g Eis und 5 ml Essigsäure. Anschließend wird die Mischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, dreimal mit insgesamt 600 ml Ethylacetat extrahiert und die wäßrige Phase unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (7,9 g) wird in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert, und nach Rühren 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels EIStration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 30 ml destilliertem Wasser und zweimal mit insgesamt 20 ml Isopropanol gewaschen und danach bei 100ºC unter reduziertem Druck (2 mm Hg; 0,26 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,9 g 10-Acetamido-10-isopropyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on.
- Eine Menge von 1,3 g 10-Acetamido-10-butyl-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on wird in 25 ml siedender 2 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Sieden gerührt, abgekühlt und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 30 ml Methanol gelöst, der Lösung Entfärbungskohle zugesetzt und filtriert. Das Filter wird mit 10 ml Methanol gewaschen, anschließend werden das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt, 400 ml Aceton zugesetzt und das Ganze 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt. Der erschienene unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 ml Aceton gewaschen und bei 20ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrockhet. Man erhält auf diese Weise 0,83 g 10-Amino-10-butyl-SH,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Hydrochlorid (1,8 Mol Säure pro Mol Base), das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 57,01 H: 5,56 Cl: 17,32 N: 15,64 O: 4,47
- % gefunden C: 56,9 H: 5,4 Cl: 17,5 N: 15,7
- Das 10-Acetamido-10-butyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on kann auf die folgende Axt und Weise hergestellt werden:
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 2,4 g 10-Acetamido- 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in 85 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man 0,6 g Natriumhydrid (80%) und rührt 30 Minuten lang. Anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 1,8 g Butyliodid in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hinzu, rührt 2 Stunden lang und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von 370 ml destilliertem Wasser, 220 g Eis und 5 rül Essigsäure. Anschließend wird die Mischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, dreimal mit insgesamt 600 ml Ethylacetat extrahiert und die wäßrige Phase unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (7,9 g) wird in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert, und nach Rühren 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und danach bei 100ºC unter reduziertem Druck (2 mm Hg; 0,26 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,3 g 10-Acetamido-10-butyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on.
- Eine Menge von 0,71 g N-Benzyl-N-[10-(10-methyl-4-oxo-4,5- dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butylcarbamat wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt und dann unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Anschließend setzt man 50 ml destilliertes Wasser und 10 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise eine erste Produktmenge von 0,33 g. Danach werden das Filtrat und die wäßrigen Waschlösungen vereinigt und dreimal mit insgesamt 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extraktionen werden vereinigt, mit 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesi. umsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise eine zweite Produktmenge von 0,085 g. Die zwei Mengen werden vereinigt, in 40 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung zweimal mit insgesamt 30 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 30ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (0,3 g) wird in 10 ml Isopropyloxid suspendiert und der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Isopropyloxid gewaschen und danach und bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,25 g 10-Benzylamino-10-methyl-5H,10H-imidazo-[1,2- a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, Schmelzpunkt = 136ºC (Zersetzung).
- Analyse:
- % berechnet C: 73,67 H: 5,30 N: 16,36 O: 4,67
- % gefunden C: 74,0 H: 5,5 N: 15,9
- Das N-Benzyl-N-[10-(10-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 1,8 g N-[10-(10-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 0,6 g Natriumhydrid (80%) und rührt 30 Minuten lang. Anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 0,7 g Benzylchlorid in 1,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzu, rührt 3 Stunden lang, setzt wiederum 0,1 g Benzylchlorid hinzu, rührt weitere 30 Minuten lang und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von 160 ml destilliertem Wasser, 100 g Eis und 2,5 ml Essigsäure. Anschließend wird der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,1 g). wird über neutralem Kieselgel chromatographiert, indem man zuerst mit Ethylacetat und danach mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (95/5, Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,71 g N-Benzyl-N-[10-(10-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-ciirbamat.
- Eine Menge von 1,96 g N-Methyl-N-[10-(10-methyl-4-oxo-4,5- dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butylcarbamat wird in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt und dann unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne konzentriert. Eine Menge von 3,85 g (von den insgesamt erhaltenen 4,5 g) wird in 370 ml Methanol gelöst, Entfärbungskohle zugesetzt und filtriert. Anschließend gibt man zu dem Filtrat 50 ml 1,3 N Chlorwasserstoffsäure-Methanol und konzentriert die Lösung dann unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne. Das erhaltene Produkt (1,9 g) wird in 20 ml Methanol suspendiert, der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml Methanol gewaschen und danach und bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,89 g 10-Methyl-10-methylamino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin- 4-on-Dihydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen oberhalb von 250ºC zersetzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 53,11 H: 4,75 Cl: 20,90 N: 16,52 O: 4,72
- % gefunden C: 53,3 H: 4,7 Cl: 20,7 N: 16,4 O: 4,6
- Das N-Methyl-N-[10-(10-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Suspension von 6,3 g N-[10-(10-Methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat in 125 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 2,2 g Natriumhydrid (80%) und rührt 30 Minuten lang. Anschließend setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 2,8 g Methyliodid in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzu, rührt 2 Stunden lang und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von 580 ml destilliertem Wasser, 360 g Eis und 10 ml Essigsäure. Anschließend wird die erhaltene Lösung viermal mit insgesamt 3 Liter Ethylacetat extrahiert, dann werden die organischen Extrakte vereinigt, mit 750 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (4,2 g) wird in 10 ml Aceton suspendiert und der unlösliche Anteil mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ml Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2 g N-Methyl-N-[10-(10-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat.
- Zu einer Menge von 0,9 g 7-Chlor-5H,10H-imidazo-[1,2-a]- ihdeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Lösung von 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man bei einer Temperatur von etwa 20ºC 0,48 g Glyoxylsäure-Monohydrat und anschließend in kleinen Portionen 0,77 g Natriumhydrid (60%). Die Reaktion wird 18 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgeführt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Hilfe von Essigsäure (9 ml) angesäuert und 4 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20ºC werden 100 ml destilliertes Wasser zugesetzt und der gebildete braune Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wird der erhaltene Feststoff in Aceton aufgenommen, filtriert und mehrmals mit Aceton und mit Methanol gewascheN: Nach dem Trocknen unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 45ºC erhält man 0,72 g 10-Carboxymethylen-7-chlor-5H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-Natriumsalz in Form eines grünen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
- Analyse C&sub1;&sub5;H&sub7;ClN&sub3;NaO&sub3;:
- % berechnet C: 53,67 H: 2,10 Cl: 10,56 N: 12,52 Na:6,85
- % gefunden C: 53,3 H: 2,5 Cl: 10,6 N: 12,5 Na: 5,4
- Das 7-Chlor-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4- on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Menge von 1 g 1-[2-(6-Chlor-1-oxo-indanyl)-imidazol-2- carboxamid wird in 50 ml siedendem Methanol gelöst, der Lösung werden 0,1 g Entfärbungskohle zugesetzt und dann wird sie filtriert. Das Filter wird mit 25 ml siedendem Methanol gewaschen, dann werden das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt, 15 ml einer wäßrigen 12 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Ganze 3 Stunden lang bei 5ºC aufbewahrt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ml eiskaltem Methanol gewaschen und bei 60ºC unter reduziertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7-Chlor-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on- Hydrochlorid, das sich ohhe·zu schmelzen oberhalb von 300ºC zersetzt.
- NMR-Spektrum (300 MHz; DMSO d6; 8 in ppm): 4,12 (s, 2H: -CH&sub2;- in 10); 7,44 (dd, J = 8 und 1 Hz, 1H: -H8); 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H: -H9); 7,95 und 8,25 (25 breit, 1H jeweils: -H von Imidazol); 8,05 (d, J = 1 Hz, 1H: -H6); 12,97 (mf, 1H: -CONH-).
- Das 1-[2-(6-Chlor-1-oxo-indanyl)-imidazol-2-carboxamid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Menge von 1,2 g 1-[2-(6-Chlor-1-oxo-indanyl)-imidazol- 2-carbonsäure-ethylester wird in 45 ml einer 2,S N Lösung von ammoniakalischem Methanol gelöst, die Lösung 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC aufbewahrt und anschließend unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 35ºC bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 50 ml Isopropyloxid suspendiert, filtriert, zweimal mit insgesamt 20 ml Isopropyloxid gewaschen und danach bei einer Temperatur von etwa 20ºC unter reduziertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1 g 1-[2-(6-Chlor-1-oxo-indanyl)-imidazol-2-carboxamid in Form eines Feststoffes, Schmelzpunkt = 190ºC.
- Der 1-[2-(6-Chlor-1-oxo-indanyl)-imidazol-2-carbonsäureethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Einer Lösung von 2,5 g Imidazol-2-carbonsäure-ethylester in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 25ºC eine Suspension von 0,7 g Natriumhydrid (80%) in 10 ml wasserfreiem und unter Atmosphäre von Stickstoff gehaltenen Dimethylformamid zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren wird dann innerhalb von 1 Stunde und 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 5,4 g 2-Brom-6-chlor-1-indanon in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben und anschließend mit Chloroform extrahiert. Nach der Chromatographie über Kieselgel mit einer Mischung Dichlormethan/- Ethylacetat (70/30, Vol.) erhält man 1 g 1-[2-(6-Chlor-1-oxo-indanyl)-imidazol-2-carbonsäure-ethylester, Schmelzpunkt = 180ºC.
- Das 2-Brom-6-chlor-1-indanon kann wie in dem deutschen Patent 2 640 358 beschrieben hergestellt werdeN:
- Eine Menge von 0,4 g 10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido) - 5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, gelöst in 25 ml Methanol, das Triethylamin enthält, wird über eine Kolonne von 23 cm und 6 cm Durchmesser chromatographiert, die gefüllt ist mit 400 g Kieselerde, umhüllt mit Tris-(3,5-Dimethylphenylcarbamat)-Cellulose (Typ Chiralcel OD). Die Elution erfolgt mit Hilfe einer Mischung Heptan/Ethanol (20/80, Vol.), die 0,05% Triethylamin enthält. Der Durchsatz beträgt 35 ml pro Minute und die UV- Detektion wird bei 254 nm durchgeführt. Diese Operation wird fünfzehnmal wiederholt, um zu den zwei Enantiomeren von 10-Amino- 10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2- e]-pyrazin-4-on zu führen, und zwar nach Konzentrieren der zwei folgenden, erhaltenen Fraktionen unter reduziertem Druck: 1,79 g linksdrehendes Enantiomer ([α]D²&sup0; = -90,3º ± 1,2º) werden auf diese Weise zuerst in Form eines weißen Pulvers isoliert, das sich ohne zu schmelzen bei etwa 200ºC zersetzt;
- Analyse C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub6;O&sub2; 0,21 H&sub2;O; 1,0 EtOH:
- % berechnet C: 59,25 H: 4,97 N: 25,91
- % gefunden C: 59,5 H: 4,9 N: 25,7;
- 1,47 g rechtsdrehendes Enantiomer ([α]D²&sup0; = -89,0º ± 1º) werden anschließend in Form eines blaßgelben Pulvers isoliert, das sich ohne zu schmelzen bei etwa 200ºC zersetzt;
- Analyse C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub6;O&sub2; 0,21 H&sub2;O; 1,0 EtOH:
- % bechnet C: 59,25 H: 4,97 N: 25,91
- % gefunden C: 59,6 H: 5,0 N: 26,1.
- Die Reinheit der zwei Enantiomeren wird durch Chromatographie unter gleichen Bedingungen ermittelt (Kolonne: 25 cm/4,6 mm; Phase Typ Chiralcel OD; Eluent: EtOH/Heptan: 80/20; Durchsatz: 1 ml/miN: W-Detektion bei 254 nm): sie liegt höher als 98% für das erste Eriantiomer und höher als 90% für das zweite.
- Man verfährt wie in Beispiel 9, jedoch ausgehend von 1,6 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 29 ml Dimethylsulfoxid, 1,2 g 1, 3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd und 0,43 g Natriumhydrid (80%). Nach der Hydrolyse der Reaktionsmischung und Filtration wird der erhaltene grüne Feststoff (2,2 g) in 50 ml Dimethylformamid kristallisiert. Anschließend werden die Kristalle filtriert, mit Aceton gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,5 g 10-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methylen)-5H,10H-imidazo- [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines grünlichen Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 69,29 H: 4,59 N: 21,26 O: 4,86
- % gefunden C: 69,3 H: 4, 5 N: 21,2
- Der 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer auf eine Temperatur von -65ºC gekühlten Lösung von 1,8 ml Oxalylchlorid in 44 ml Dichlormethan gibt man tropfenweise unter Rühren 3 ml Dimethylsulfoxid und anschließend eine Lösung von 2,3 g 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methanol in 18 ml Dichlormethan, wobei man das Kühlbad bei der Zugabe sowie während 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe auf -70ºC hält. Danach setzt man innerhalb von 10 Minuten 12,7 ml Triethylamin zu und läßt die Temperatur der Reaktionsmischung wieder auf etwa 20ºC zurückkehreN: Nun setzt man das Rühren noch weitere 22 Stunden lang fort und behandelt die Reaktionsmischung dann mit 100 ml destilliertem Wasser. Die organische Phase wird nacheinander mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid (30 ml), einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure 1% (44 ml), einer Lösung von Natriumcarbonat 5% (60 ml) und destilliertem Wasser (30 ml) gewascheN: Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält auf diese Weise 1,3 g 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd in Form eines dunkelgelben Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- [Rf = 0,86, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Lösungsmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (24/6/1, Vol.)].
- Das 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methanol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- zu einer unter einem Strom von Argon gehaltenen und auf eine Temperatur von etwa -15ºC gekühlten Suspension von 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 65 ml Ethylether gibt man unter Rühren innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 9,7 g 1,3-DimethyivZlHpyrazol-4-carbonsäure-ethylester in 130 ml Ethylether. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 25ºC zurückkehren und setzt das Rühren für weitere 2 Stunden und 30 Minuten fort. Danach wird die Reaktionsmischung mit 60 ml Ethylacetat behandelt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird unter Rühren und in Portionen zu 84 ml Schwefelsäure (10%) gegebeN: Die Reaktionsmischung wird filtriert und dann gibt man 23 ml konzentriertes Natriumhydroxid zu dem Filtrat. Anschließend führt man drei Extraktionen mit Ethylacetat (3 · 200 ml) durch, vereinigt die organischen Phasen und dampft sie am Rotationsverdampfer eiN: Man erhält 5,1 g 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methanol in Form eines farblosen Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- [Rf = 0,17, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol (95/5, Vol.)].
- Der 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-ethylester kann nach dem von G. MENOZZI et coll., J. Het. Chem., 24, 1669 (1987) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Man erhitzt eine Mischung von 3,7 g 5-Oxazolcarboxaldehyd, 2,8 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on und 0,62 g Ammoniumacetat in 40 ml Essigsäureanhydrid 48 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 70 ml destilliertes Wasser gegossen, der Niederschlag filtriert und an der Luft getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt (2 g) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde (200 g)-gereinigt, indem man mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak 28% (24/6/1, Vol.) eluiert. Das auf diese Weise gereinigte Produkt (0,67 g) wird in 15 ml Dimethylformamid verrieben, filtriert, mit Methanol gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,3 g 10-(5- Oxazolylmethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pytazin-4- on in Form eines orangeroten Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 67,55 H: 3,33 N: 18,53 O: 10,59
- % gefunden C: 67,5 H: 3,0 N: 18,5
- Der 5-Oxazolcarboxaldehyd kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Man rührt eine Mischung von 4,3 g 5-Diethoxymethyloxazol, 50 ml Tetrahydrofuran und 1,7 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC. Dann wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingedampft, dem Verdampfungsrückstand wird Ethylether zugesetzt und danach dampft man von neuem eiN: Man erhält 3,7 g 5-Oxazolcarboxaldehyd in Form eines hellroten Öles, das sofort bei den nachfolgenden Synthesen verwendet wird.
- Das 5-Diethoxymethyloxazol kann nach dem von A. S. KENDE et coll., J. Am. Chem. SoC:, 112, 4070 (1990) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Man verfährt wie in Beispiel 92, jedoch ausgehend von 0,45 g 5-Thiazolcarboxaldehyd, 0,45 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno- [1,2-e]-pyrazin-4-on, 0,2 g Ammoniumacetat und 4 ml Essigsäureanhydrid, und erhält 0,35 g 10-(5-Thiazolylmethylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines dunkelroten Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 64,14 H: 3,17 N: 17,60 O: 5,03 S: 10,07
- % gefunden C: 64,2 N: 17,2 S: 9,7
- Der 5-Thiazolcarboxaldehyd kann nach dem in dem deutschen Patent 1 182 234 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Man verfährt wie in Beispiel 91, jedoch ausgehend von 0,43 g 5H,10H-Imidazo-[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on, 8 ml Dimethylsulfoxid, 0,32 g 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd und 0,14 g Natriumhydrid (80%), und erhält 0,25 g 10-(1,5-Dimethyl- 1H-pyrazol-4-methylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a] -indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on in Form eines grünlich-gelben Feststoffes, der oberhalb von 260ºC schmilzt.
- Analyse:
- % berechnet C: 69,29 H: 4,59 N: 21,26 O: 4,86
- % gefunden C: 69,3 H: 4,6 N: 21,2
- Der 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd kann wie in Beispiel 91 bei der Herstellung von 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd erhalten werden, jedoch ausgehend von 0,7 ml Oxalylchlorid, 1,2 ml Dimethylsulfoxid, 0,9 g 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol- 4-methanol, 5 ml Triethylamin und 28 ml DichlormethaN: Man erhält 0,32 g 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd in Form eines blaßgelben Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- [Rf = 0,49, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol (95/5, Vol.)].
- Das 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methanol kann wie in Beispiel 91 bei der Herstellung von 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methanol erhalten werden, jedoch ausgehend von 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid, 4,8 g 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-ethylester und 100 ml Ethylether. Man erhält 0,7 g 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methanol in Form eines farblosen Öles, das kristallisiert, Schmelzpunkt = 83ºC:
- Der 1, 5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-ethylester kann nach dem von G. MENOZZI et coll., J. Het. Chem., 24, 1669 (1987) beschriebenen Verfahren hergestellt werdeN:
- Die Arzneimittel gemäß der Erfindung bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer derartigen Verbindung, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert ist. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Wege angewendet werdeN:
- Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
- Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalteN: Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
- Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nicht- wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegeN: Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwendeN: Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und StabilisatoreN: Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch ErhitzeN: Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
- Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
- Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
- In der Humantherapeutik sind die Verbindungen gemäß der Erfindung besonders nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Bedingungen, die eine Verabreichung eines Antagonisten des Rezeptors AMPA oder eines Antagonisten des Rezeptors NMDA erfordern. Diese Verbindungen sind daher nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von allen Ischämien und insbesondere cerebraler Ischämie, von Erscheinungen, die mit einer Anoxie einhergehen, des Verlaufs von neurodegenerativen Erkrankungen, des Veitstanz nach HUNTINGTON, der ALZHEIMER-Erkrankung, von amyotrophischer Lateralsklerose, von olivo-ponto-cerebellärer Atrophie und der PARKINSON-Erkrankung, gegenüber epileptogenen und/oder konvulsiven Manifestationen, bei der Behandlung von cerebralen oder spinalen Traumen, bei mit Degenerationen des Innenohrs oder der Netzhaut, bei Angstzuständen, bei Depression, bei Schizophrenie, beim Syndrom nach TOURETTE, bei hepatischen Encephalopathien, sowie als Analgetika, als anti-inflammatorische Mittel, alsAntianorektika, als Antimigränemittel, als antiemetische Mittel oder zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen durch Neurotoxine oder andere agonistische Substanzen des Rezeptors NMDA, sowie bei neurologischen Störungen, die mit viralen Erkrankungen assoziiert sind, wie Aids, Tollwut, Masern und Tetanus. Diese Verbindungen sind ebenfalls bei der Vorbeugung von Abstinenzsymptomen gegenüber Drogen und Alkohol und der Inhibierung der Gewöhnung und der Abhängigkeit gegenüber Opiaten nützlich sowie bei der Behandlung von mit mitochondrialen Anomalien einhergehenden Defiziten, wie der mitochondrialen Myopathie, des Syndroms nach LEBER, der Encephalopathie nach WERNICKE, des Syndroms nach RETT, der Homocysteinämle, der Hyperprolinämle, der Hydroxybuttersäure-aminoessigsäure-urie, der Blei-Encephalopathie (chronische Bleivergiftung) und beim Mangel an Sulfitoxidase.
- Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 10 mg und 100 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 5 mg bis 50 mg Wirkstoff.
- Im allgemeinen wird der Arzt die am besten geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegeN:
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung:
- Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I) 50 mg
- - Cellulose 18 mg
- - Lactose 55 mg
- - kolloidale Kieselerde 1 mg
- - Natrium-Carboxymethylstärke 10 mg
- - Talk 10 mg
- - Magnesiumstearat 1 mg
- Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I) 50 mg
- - Lactose 104 mg
- - Cellulose 40 mg
- - Polyvidon 10 mg
- - Natrium-Carboxymethylstärke 22 mg
- - Talk 10 mg
- - Magnesiumstearat 2 mg
- - kolloidale Kieselerde 2 mg
- - Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72/3,5/24,5) zu 1 Filmtablette von 245 mg
- Man stellt eine Injektionslösung mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I) 10 mg
- - Benzoesäure 80 mg
- - Benzylalkohol 0,06 ml
- - Natriumbenzoat 80 mg
- - Ethanol 95% 0,4 ml
- - Natriumhydroxid 24 mg
- - Propylenglycol 1,6 ml
- - Wasser zu 4 ml
Claims (44)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff
mindestens eine Verbindung der Formel (I)
in der
- R einen Rest C=R&sub3;, C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt,
- R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder
Halogenatome oder Reste Alkyl, Alkoxy, Amino, -N=CH-N(alk)alk',
Nitro, Cyano, Phenyl, Imidazolyl, SO&sub3;H, Hydroxy, Polyfluoralkoxy,
-COOR&sub7;, -NH-CO-NRβR&sub9;, -N(alk)-CO-NRβR&sub9;, -N(alk-Ar)-CO-NR&sub8;R&sub9;,
-NH-CS-NR&sub8;R&sub9;, -N(alk)-CS-NR&sub8;R&sub9;, -NH-CO-R&sub1;&sub8;, -NH-CS-R&sub1;&sub9;,
-NH-C(=NR&sub2;&sub0;)-NR&sub7;R&sub9;, -N(alk)-C(=NR&sub2;&sub0;)-NR&sub7;R&sub9;, -NH-SO&sub2;-NR&sub7;R&sub9;,
-N(alk)-SO&sub2;-NR&sub7;R&sub9;, -CO-NR&sub7;R&sub9;, -NH-SO&sub2;-CF&sub3;, -NH-SO&sub2;-alk, -NR&sub9;R&sub1;&sub1;,
-S(O)m-alk-Ar, -SO&sub2;-NR&sub7;R&sub9;, 2-Oxo-1-imidazolidinyl, bei dem die
Position -3 gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl,
oder 2-Oxo-1-perhydropyrimidinyl, bei dem die Position -3
gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl, bedeuten,
- R&sub3; ein Rest NO-alk, CHR&sub1;&sub0;, NR&sub7;, C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; oder C(CONR&sub7;R&sub1;&sub5;)R&sub1;&sub6; ist,
- R&sub4; einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl
darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen
und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy,
Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;,
- R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, -NR-NH-CHO, -NH-COOR&sub1;&sub7;, -NH-SO&sub2;R&sub1;&sub9;, -COOR&sub7;,
-alk-COOR&sub7;, -alk-CONR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-OH, -alk-CN, -alk-Het",
Phenylalkyl, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;,
-COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls
substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro,
Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Het,
-NH-CO-Het", -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk-COOR&sub7;,
-NH-CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls
substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino,
Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;,
-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH&sub3;, 1-Pyrrolyl, gegebenenfalls substituiert
durch einen Rest -COOR&sub7;, -NH-CO-alk oder -NH-CO-cycloalkyl
bedeutet,
- R&sub6; einen Rest -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR&sub7;, -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5;,
Phenylalkyl, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acetylamino, Hydroxy, Cyano,
-alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7;, -CO-COOR&sub7;, -NH-COOR&sub1;&sub7;,
-NH-CO-Ar, bei dem Ar substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und
-alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-Het",
-NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7;, -NH-CO-alk(2-6C)-NH&sub2;,
-NH-CO-alk-N(alk)&sub2;, -NH-CO-alk-NHalk, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl,
Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und
-alk-COOR&sub7;, -NH-CO-C(Ar)(CF&sub3;)OCH&sub3;, -alk-Het" oder 1-Pyrrolyl
darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest -COOR&sub7;,
- R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-COOR&sub7;,
- alk-Het", -alk-Het, -alk-NR&sub9;R&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl,
Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und
-alk-COOR&sub7;, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;,
Cyano und -alk-COOR&sub7;, -Het oder -Het" bedeutet,
- R&sub9; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-COOR&sub7;, -Het", -alk-Het", Phenyl, substituiert
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, hydroxy,
- alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und -alk-COOR&sub7; oder Phenylalkyl darstellt,
dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und
-alk-COOR&sub7;,
- R&sub1;&sub1; ein Rest Alkyl, -Het, -Het" oder Alkoxycarbonyl ist,
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-COOR&sub7;,
-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl bedeutet, dessen
Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, Carboxy,
Alkoxycarbonyl, Cyano und -alk-COOR&sub7;,
- R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub1;&sub4; eine Kette -CHOH&supmin; oder -CHOH-alk(1-5C)- ist,
- R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub1;&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub1;&sub7; ein Rest Alkyl oder Phenylalkyl ist,
- R&sub1;&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl (1 bis 9
Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette), Alkoxy, -alk-COOR&sub7;,
- alk-Het", -alk-Het, -alk-NR&sub9;R&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl,
Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und
-alk-COOR&sub7;, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomer und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;,
Cyano und -alk-COOR&sub7;, -Het oder -Het" darstellt,
- R&sub1;&sub9; ein Rest Alkyl oder Phenyl ist,
- R&sub2;&sub0; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- alk ein Rest Alkyl oder Alkylen ist,
- alk' ein Rest Alkyl ist,
- Ar ein Rest Phenyl ist,
- m gleich 0, 1 oder 2 ist,
- Het einen Heterocyclus darstellt, ausgewählt unter den Ringen
Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl und Pyrazinyl,
- Het" einen Heterocyclus bedeutet, ausgewählt unter den Ringen
Pyrrolyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl,
Pyridyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl,
Pyrimidinyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl,
Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere
Reste Alkyl, Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere Reste Alkyl, Thiazolinyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Pyrazinyl,
substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Tetrazolyl,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl,
Triazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste
Alkyl oder Oxazolinyl, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere Reste Alkyl,
mit der Maßgabe, daß in dem Fall, wo R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome
darstellen, R ein Rest CHR&sub6; ist, worin R&sub6; einen Rest -alk-Het"
bedeutet, worin alk ein Rest Alkyl (1C) ist und Het" kein Rest
2-Imidazolyl sein kann,
mit der Maßgabe, daß die Reste und Teile Alkyl, Alkoxy und
Alkylen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette
und die Reste Cycloalkyl 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,
sowie die Isomeren der Verbindungen, bei denen R&sub3; einen Rest
NO-alk, C (COOR&sub7;)R&sub1;&sub6;, C(CONR&sub7;R&sub1;&sub5;)R&sub1;&sub6; oder CHRlo darstellt, die
tautomeren Formen der Verbindungen, bei denen R einen Rest CH-R&sub6;
bedeutet, worin R&sub6; ein Rest -CO-COOR&sub7; ist, die Enantiomeren und die
Diastereoisomeren der Verbindungen, bei denen R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5;
oder CH-R&sub6; bedeutet, sowie ihre Salze.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung
der Formel (I) nach Anspruch 1, bei der R ein Rest C=R&sub3; ist, worin
R&sub3; einen Rest NO-alk, CHR&sub1;&sub0; oder NR&sub7; darstellt, worin R&sub7; ein
Wasserstoffatom ist, R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-COOR&sub7;, -Het", Phenyl,
substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter
den Halogenatomen und den Resten Nitro, Amino oder -COOR&sub7;,
bedeutet, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Rest
NH-CO-NR&sub8;R&sub9; darstellt, worin R&sub8; ein Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein
Rest Alkyl ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung
der Formel (I) nach Anspruch 1, bei der R ein Rest C(R&sub4;)R&sub5; ist, R&sub4;
einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl darstellt, R&sub5; einen Rest
-NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und
R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom ist, -alk-COOR&sub7;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub7;, worin R&sub7; und
R&sub1;&sub5; Wasserstoffatome sind, -alk-OH, -alk-CN, -alk-Het", worin Het"
ein Ring Imidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert durch einen
Rest Alkyl, 1-Pyrrolyl oder -NH-CO-alk bedeutet, R&sub1; ein
Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Rest NH-CO-NR&sub8;R&sub9; darstellt,
worin R&sub8; ein Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein Rest Alkyl ist, und R&sub2;
ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung
der Formel (I) nach Anspruch 1, bei der R ein Rest CH-R&sub6; ist,
worin R&sub6; -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR&sub7;, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom
ist, Phenylalkyl, dessen Phenylkern durch einen Substituenten
substituiert ist, ausgewählt unter den Resten Amino, Acetylamino
und -COOR&sub7;, -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7;, worin R&sub1;&sub4; -CHOH ist, -NH-COOR&sub1;&sub7;, worin R&sub1;&sub7;
ein Rest Alkyl ist, -NH-CO-Het, worin Het ein Ring Pyridyl ist,
-NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-Ar, -alk-Het", worin Het" ein
Ring Imidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest
Alkyl oder 1-Pyrrolyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch
einen Rest -COOR&sub7;, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest NH-CO-
NR&sub8;R&sub9; darstellt, worin R&sub8; ein Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein Rest
Alkyl oder Phenyl ist, substituiert durch Halogen, und R&sub2; ein
Wasserstoffatom bedeutet.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, enthaltend
mindestens eine der folgenden Verbindungen:
-5H,10H-Imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-10-carbonsäure-ethylester,
-10-Imino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(2-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(4-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(3-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(3-Carboxybenzyl) -5H,10H-imidazo [1,2-a] -indeno [1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(4-Acetylaminobenzyl) -5H,10H-imidazo [1,2-a] -indeno [1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(4-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno [1,2-e] -pyrazin-4-on,
-10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(Carboxymethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-(Carboxymethylen)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-5-(4-Hydroxy-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yliden)-
pentansäure,
-10-(1-Carboxy-1-hydroxymethyl)-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure-methylester,
-10-(3-Diethylaminopropionamido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- (10R)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H,
10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- (105)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H,
10H-imidazo [1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(4-Phenylbutyramido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-Phenylacetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-
N-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat,
-10-(1-Pyrrol)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-1-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-pyrrol-2-carbonsäure-methylester, '
-10-Methoxyimino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-
on,
-10-Acetamido-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-(4-Imidazolylmethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-[3-(Imidazol-1-yl)-propyl]-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno [1, 2-e] -pyrazin-4-on,
-10-[4-(Imidazol-1-yl)-butyl]-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(Carboxymethylen)-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-methyl-8-(3-n-propylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-benzyl-7-chlor-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e] -pyrazin-4-on,
-10-(3-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(3-Aminobenzyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(3-Acetylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(3-Methoxycarbonylbenzyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2e-
e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-(3-phenylpropyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-
e]-pyrazin-4-on,
-5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure,
-10-(3-Dimethylaminopropyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyronitril,
-4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-buttersäure,
-10-Hydroxymethyl-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyramid,
-3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-el -pyrazin-10-yl)-propionitril,
-3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-propionsäure,
-10-(4-Hydroxybutyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Methyl-10-[(1-methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo-
[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-
indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-
indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido]-10-(carboxymethyl)-5H,10H-imidazo-
[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-
[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
-(+)[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-
indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
-(-)[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-
indeno-[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
-10-Methyl-10- 1-pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
- 1-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-
pyrazinyl)]-pyrrol-2-carbonsäure,
-3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-
pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure,
-10-Amino-10-ethyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-benzyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-propyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-isopropyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-butyl-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Methyl-10-methylamino-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-
indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on und seine Enantiomeren,
-10-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methylen)-5H,10H-imidazo-[1,2-a]-
indeno-[1,2-e]-pyrazin-4-on,
und ihre Salze.
6. Verbindungen der Formel (I)
in der
- R einen Rest C=R&sub3;, C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt,
- R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder
Halogenatome oder Reste Alkyl, Alkoxy, Amino, -N =CH-N(alk)alk',
Nitro, Cyano, Phenyl, Imidazolyl, SO&sub3;H, Hydroxy, Polyfluoralkoxy,
-COOR&sub7;, -NH-CO-NR&sub8;R&sub9;, -N (alk) -CO-NR&sub8;R&sub9;, -N (alk-Ar) -CO-NR&sub8;R&sub9;,
-NH-CS-NR&sub8;R&sub9;, -N(alk)-CS-NR&sub8;R&sub9;, -NH-CO-R&sub1;&sub8;, -NH-CS-R&sub1;&sub9;,
-NH-C(=NR&sub2;&sub0;) -NR&sub7;R&sub9;, -N(alk)-C(=NR&sub2;&sub0;)-NR&sub7;R&sub9;, -NH-SO&sub2;-NR&sub7;R&sub9;,
-N(alk)-SO&sub2;-NR&sub7;R&sub9;, -CO-NR&sub7;R&sub9;, -NH-SO&sub2;-CF&sub3;, -NH-SO&sub2;-alk, -NR&sub9;R&sub1;&sub1;,
-S(O)m-alk-Ar, -SO&sub2;-NR&sub7;R&sub9;, 2-Oxo-1-imidazolidinyl, bei dem die
Position -3 gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl,
oder 2-Oxo-1-perhydropyrimidinyl, bei dem die Position -3
gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl, bedeuten,
- R&sub3; ein Rest NO-alk, CHR&sub1;&sub0;, NR&sub7;, C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; oder C(CONR&sub7;R&sub1;&sub5;)R&sub1;&sub6; ist,
- R&sub4; einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl
darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy,
Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;,
- R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, -NH-CHO, -NH-COOR&sub1;&sub7;, -NH-SO&sub2;R&sub1;&sub9;, -COOR&sub7;,
-alk-COOR&sub7;, -alk-CONR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-OH, -alk-CN, -alk-Het",
Phenylalkyl, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;,
-COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls
substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro,
Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Het,
-NH-CO-Het", -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk-COOR&sub7;,
-NH-CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls
substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitrö, Amino,
Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;,
-NH-CO-C(Ar)(CF&sub3;)OCH&sub3;, 1-Pyrrolyl, gegebenenfalls substituiert
durch einen Rest -COOR&sub7;, -NH-CO-alk oder -NH-CO-cycloalkyl
bedeutet,
- R&sub6; einen Rest -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR&sub7;, -alk-CO-NR7R15,
Phenylalkyl, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acetylamino, Hydroxy, Cyano,
-alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7;, -CO-COOR&sub7;, -NH-COOR&sub1;&sub7;,
-NH-CO-Ar, bei dem Ar substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und
-alk-COOR&sub7;, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-Het",
-NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7;, -NH-CO-alk(2-6C)-NH&sub2;,
-NH-CO-alk-N(alk)&sub2;, -NH-CO-alk-NHalk, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl,
Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und
-alk-COOR&sub7;, -NH-CO-C (Ar)(CF&sub3;)OCH&sub3;, -alk-Het" oder 1-Pyrrolyl
darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest -COOR&sub7;,
- R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-COOR&sub7;,
-alk-Het", -alk-Het, -alk-NR&sub9;R&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl-,
Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und
-alk-COOR&sub7;, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;,
Cyano und -alk-COOR&sub7;, -Het oder -Het" bedeutet,
- R&sub9; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-COOR&sub7;, -Het", -alk-Het", Phenyl, substituiert
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy,
-alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und -alk-COOR&sub7; oder Phenylalkyl darstellt,
dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und
-alk-COOR&sub7;,
- R&sub1;&sub1; ein Rest Alkyl, -Het, -Het" oder Alkoxycarbonyl ist,
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-COOR&sub7;,
- alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl bedeutet, dessen
Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NHz, Carboxy,
Alkoxycarbonyl, Cyano und -alk-COOR&sub7;,
- R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub1;&sub4; eine Kette -CHOH&supmin; oder -CHOH-alk(1-5C)- ist,
- R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub1;&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- R&sub1;&sub7; ein Rest Alkyl oder Phenylalkyl ist,
- R&sub1;&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl (1 bis 9
Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette), Alkoxy, -alk-COOR&sub7;,
-alk-Het", -alk-Het, -alk-NR&sub9;R&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl,
Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;, Cyano und
-alk-COOR&sub7;, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7;,
Cyano und -alk-COOR&sub7;, -Het oder -Het" darstellt,
- R&sub1;&sub9; ein Rest Alkyl oder Phenyl ist,
- R&sub2;&sub0; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist,
- alk ein Rest Alkyl oder Alkylen ist,
- alk' ein Rest Alkyl ist,
- Ar ein Rest Phenyl ist,
- m gleich 0, 1 oder 2 ist,
- Het einen Heterocyclus darstellt, ausgewählt unter den Ringen
Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl und Pyrazinyl,
- Het" einen Heterocyclus bedeutet, ausgewählt unter den Ringen
Pyrrolyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl,
Pyridyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl,
Pyrimidinyl, substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl,
Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere
Reste Alkyl, Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere Reste Alkyl, Thiazolinyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Pyrazinyl,
substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl, Tetrazolyl,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl,
Triazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste
Alkyl oder Oxazolinyl, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere Reste Alkyl,
mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen (a) R&sub1; und R&sub2;
Wasserstoffatome sind und (i) R ein Rest CHR&sub6; ist, worin R&sub6; einen Rest
-alk-Het" darstellt, worin alk ein Rest Alkyl (1C) ist und Het"
einen Rest 2-Imidazolyl bedeutet, oder (ii) R ein Rest C=R&sub3; ist,
worin R&sub3; einen Rest CHRlo darstellt und R ein Rest 2-Imidazolyl
ist, (b) R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder
Halogenatome oder einen Rest Alkyl, Alkoxy, Amino, -NH-CO-R&sub1;&sub8;
darstellen, worin R&sub1;&sub8; ein Rest Alkyl (1-3C) ist, -NH-CO-NR&sub8;R&sub9;, worin
R&sub8; ein Rest Phenyl ist und R&sub9; ein Wasserstoffatom ist,
-N=CH-N(alk)alk', worin alk und alk' Reste Alkyl, Nitro, Cyano,
Phenyl, Imidazolyl oder SO&sub3;H bedeuten und R entweder einen Rest
CHR&sub6;, worin R&sub6; ein Rest (i) -NHCHO, (ii) -alk-COOR&sub7; ist, worin R&sub7;
Wasserstoff oder ein Rest Alkyl ist, oder (iii) -alk-CONR&sub7;R&sub1;&sub5;
darstellt, worin alk ein Rest Alkyl ist und R&sub7; und R&sub1;&sub5;
Wasserstoffatome sind, oder auch R einen Rest C=R&sub3; bedeutet, worin R&sub3; ein Rest
CHR&sub1;&sub0; ist und R&sub1;&sub0; einen Rest -alk-COOR&sub7; darstellt, worin R&sub7; entweder
ein Rest Alkyl ist oder ein Rest C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6;, worin R, einen Rest
Alkyl bedeutet und R&sub1;&sub6; ein Wasserstoffatom ist,
mit der Maßgabe, daß die Reste und Teile Alkyl, Alkoxy und
Alkylen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette
und die Reste Cycloalkyl 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,
sowie die Isomeren der Verbindungen, bei denen R&sub3; einen Rest
NO-alk, C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6;, C(CONR&sub7;R&sub1;&sub5;)R&sub1;&sub6; oder CHRIQ darstellt, die
tautomeren Formen der Verbindungen, bei denen R einen Rest CH-R&sub6;
bedeutet, worin R&sub6; ein Rest -CO-COOR&sub7; ist, die Enantiomeren und die
Diastereoisomeren der Verbindungen, bei denen R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5;
oder CH-R&sub6; bedeutet, sowie ihre Salze.
7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 6, bei der R ein
Rest C=R&sub3; ist, worin R&sub3; einen Rest NO-alk, CHRIQ oder NR&sub7;
darstellt, worin R, ein Wasserstoffatom ist, R&sub1;&sub0; einen Rest
-alk-COOR&sub7;, -Het", Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Nitro, Amino oder -COOR&sub7;, bedeutet, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder
Halogenatom oder einen Rest NH-CO-NR&sub8;R&sub9; darstellt, worin R&sub8; ein
Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein Rest Alkyl ist, und R&sub2; ein
Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 6, bei der R ein
Rest C(R&sub4;)R&sub5; ist, R&sub4; einen Rest Alkyl oder Phenylalkyl darstellt,
R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest
Alkyl ist und R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom ist, -alk-COOR&sub7;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;,
worin R, und R&sub1;&sub5; Wasserstoffatome sind, -alk-OH, -alk-CN,
-alk-Het", worin Het" ein Ring Imidazolyl ist, gegebenenfalls
substituiert durch einen Rest Alkyl, 1-Pyrrolyl oder -NH-CO-alk
bedeutet, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Rest
NH-CO-NR&sub8;R&sub9; darstellt, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein
Rest Alkyl ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.
9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 6, bei der R ein
Rest CH-R&sub6; ist, worin R&sub6;-NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR&sub7;, worin R&sub7; ein
Wasserstoffatom ist, Phenylalkyl, dessen Phenylkern durch einen
Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Resten
Amino, Acetylamino und -COOR&sub7;, -R&sub1;&sub4;-COOR worin R&sub1;&sub4; -CHOH ist,
-NH-COOR&sub1;&sub7;, worin R&sub1;&sub7; ein Rest Alkyl ist, -NH-CO-Het, worin Het ein
Ring Pyridyl ist, -NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-Ar,
-alk-Het", worin Het" ein Ring Imidazolyl ist, gegebenenfalls
substituiert durch einen Rest Alkyl oder 1-Pyrrolyl bedeutet,
gegebenenfalls substituiert durch einen Rest -COOR&sub7;, R&sub1; ein
Wasserstoffatom oder einen Rest NH-CO-NR&sub8;R&sub9; darstellt, worin R&sub8; ein
Wasserstoffatom ist und R&sub9; ein Rest Alkyl oder Phenyl ist,
substituiert durch Halogen, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.
10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 6, die folgen:
-5H,10H-Imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on-10-carbonsäure-ethylester,
-10-Imino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(2-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(4-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(3-Carboxybenzyliden)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(3-Carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(4-Acetylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(4-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-[(1-Methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(Carboxymethylen)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-5-(4-Hydroxy-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yliden)-
pentansäure,
-10-(1-Carboxy-1-hydroxymethyl)-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidaza[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-
3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure-methylester,
-10-(3-Diethylaminopropionamido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- (lOR)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H,
10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
- (10S)-10[(R)-α-Methoxy-α-trifluormethyl-phenylacetamido]-5H,
10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(4-Phenylbutyramido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-Phenylacetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
- N-
[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl]-tert.-butyl-carbamat,
-10-(1-Pyrrol)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-
1-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-pyrrol-2-carbonsäure-methylester,
-10-Methoxyimino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-
on,
-10-Acetamido-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-(4-Imidazolylmethyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-[3-(Imidazol-1-yl)-propyl]-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-[4-(Imidazol-1-yl)-butyl]-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(Carboxymethylen)-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-methyl-8-(3-n-propylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-benzyl-7-chlor-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-(3-Aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-(3-Aminobenzyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-(3-Acetylaminobenzy1)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-
pyrazin-4-on,
-10-(3-Methoxycarbonylbenzyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-
e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-(3-phenylpropyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-[1,2-
e]-pyrazin-4-on,
- 5-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-valeriansäure,
-10-(3-Dimethylaminopropyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-101-I-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyronitril,
-4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-buttersäure,
-10-Hydroxymethyl-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-4-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazojl,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-butyramid,
-3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-propionitril,
-3-(10-Methyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-10-yl)-propionsäure,
-10-(4-Hydroxybutyl)-10-methyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1, 2-e] -pyrazin-4-on,
-10-Methyl-10-[(1-methylimidazol-2-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo-
[1, 2-a] -indeno [1, 2-e] -pyrazin-4-on,
-10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methylen]-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno [1, 2-e] -pyrazin-4-on,
-10-[(1-Methylimidazol-5-yl)-methyl]-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-8-[3-(3-Fluorphenyl)-ureido]-10-(carboxymethyl)-5H,10H-imidazo-
[1, 2-a] -indeno [1,2-e] -pyrazin-4-on,
-[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
-(+)[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
-(-)[8-(3-Methylureido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-10-yl]-essigsäure,
-10-Methyl-10-(1-pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-1-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)]-pyrrol-2-carbonsäure,
-3-[10-(4,5-Dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazinyl)-aminocarbonyl]-propionsäure,
-10-Amino-10-ethyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-Amino-10-benzyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-Amino-10-propyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-Amino-10-isopropyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-butyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]-pyrazin-
4-on,
-10-Methyl-10-methylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]-indeno-
[1,2-e]-pyrazin-4-on,
-10-Amino-10-methyl-8-(3-methylureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-an und seine Enantiomeren,
-10-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-methylen)-5H,10H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]-pyrazin-4-on,
und ihre Salze.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen
Rest NO-alk bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat
der Formel (II)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, alkyliert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz
überführt.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen
Rest CHRIQ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat
der Formel (III)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, mit einem Derivat der Formel OHC-R&sub1;&sub0;, in der R&sub1;&sub0; die gleichen
Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzt, zur Reaktion bringt, das
Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen
Rest NR&sub7; bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der
Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist, Rc einen Rest -NHR&sub7; bedeutet und
R, die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzt, mit
Trifluoressigsäure-ethylester zur Reaktion bringt, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen
Rest C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Derivat der Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc einen Rest -C(OH)(R&sub1;&sub6;)COOR&sub7;
bedeutet, worin R, und R&sub1;&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch
6 besitzen, dehydratisiert, das Produkt isoliert und
gegebenenfalls in Salz überführt.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen
Rest C(CONR&sub7;R&sub1;&sub5;)R&sub1;&sub6; bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3;
darstellt und R&sub3; einen Rest C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; bedeutet, mit einem Amin
HNR&sub7;R&sub1;&sub5; zur Reaktion bringt, in der R&sub7; und R&sub1;&sub5; die gleichen
Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzen, das Produkt isoliert und
gegebenenfalls in Salz überführt.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen
Rest C (CONR&sub7;R&sub1;&sub5;) R&sub1;&sub5; bedeutet, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; Wasserstoffatome sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der
Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt und R&sub3; einen Rest
C(COOR&sub7;)R&sub1;&sub6; bedeutet, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, mit
Oxalylchlorid und anschließend mit Ammoniumhydroxid zur Reaktion
bringt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz
überführt.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -alk-COOR&sub7;, -NH-COalk oder -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;
Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Halogenid Hal-R&sub4;, worin Hal ein Halogenatom ist und R&sub4; die gleichen
Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzt, mit einem Derivat der
Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc einen Rest -alk-COOR&sub7;,
-NH-COalk bedeutet, worin alk ein Rest Alkyl ist und R&sub7; die
gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzt, zur Reaktion bringt,
anschließend gegebenenfalls das acylaminierte Derivat
hydrolysiert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Rest
Alkyl ist und R&sub1;&sub2; einen Rest Alkyl, -alk-COOR&sub7;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;,
-alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl bedeutet, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest
C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; ein
Wasserstoffatom ist und R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest
Alkyl bedeutet, mit einem Halogenid Hal-R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub2; die gleichen
Bedeutungen wie vorstehend besitzt, zur Reaktion bringt, das
Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 6 besitzt und R&sub1;&sub3; ein Rest Alkyl ist, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin
R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; bedeutet,
worin R&sub1;&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzt und
R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom ist, mit einem Derivat der Formel Hal-alk,
worin Hal ein Halogenatom ist und alk einen Rest Alkyl darstellt,
zur Reaktion bringt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in
Salz überführt.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -COOR&sub7;, -alk-CN, -alk-Het", -alk-COOR&sub7;, -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5;,
-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5; oder Phenylalkyl bedeutet, dessen Phenylkern
substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter
den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino,
Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rc einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl
darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy,
Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk, Het, Het" und R&sub7;
die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzen und Rb ein -
Wasserstoffatom ist, mit einem Halogenid Hal-Re, worin Re einen
Rest -COOR&sub7; darstellt und R, einen Rest Alkyl, -alk-CN, -alk-Het",
-alk-COOR&sub7;, -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5; oder Phenylalkyl bedeutet,
dessen Phenylkern substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und
-alk-COOR&sub7;, worin alk, Het", R&sub1;&sub5; und R&sub7; die gleichen Bedeutungen
wie in Anspruch 6 besitzen, zur Reaktion bringt, anschließend
gegebenenfalls die Verbindung, worin R&sub5; ein Rest -COOR&sub7; oder
-alk-COOR&sub7; ist und R&sub7; einen Rest Alkyl bedeutet, hydrolysiert, um
die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin R&sub7; ein
Wasserstoffatom ist, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz
überführt.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C (R&sub4;) R&sub5; darstellt und R&sub5; entweder
einen Rest -alk-Het", worin Het" ein Rest 1-Imidazolyl ist,
oder einen Rest -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5; bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß
man Trimethylchlorsilan mit einem Derivat der Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rc einen Rest Alkyl, -alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl
darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy,
Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk, Het, Het" und R&sub7;
die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzen und Rb ein
Wasserstoffatom ist, zur Reaktion bringt und anschließend mit
einem Derivat Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom ist und alk
einen Rest Alkyl bedeutet, sowie danach mit Imidazol oder einem
Amin HNR&sub7;R&sub1;&sub5; umsetzt, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; die gleichen Bedeutungen wie
in Anspruch 6 besitzen, das Produkt isoliert und gegebenenfalls
in Salz überführt.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -alk-COOR&sub7; bedeutet, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der
Formel (I), worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest
-alk-CN bedeutet, hydrolysiert, das Produkt isoliert und
gegebenenfalls in Salz überführt.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -alk(2-6C)OH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
Oxalylchlorid mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I),
worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen Rest -alk-COOR&sub7;
bedeutet, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, zur Reaktion bringt,
anschließend das erhaltene Produkt reduziert, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -alk(1C)OH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
Trimethylsilanchlorid mit einem Derivat der Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom ist und Rc einen Rest Alkyl,
-alk-Het, -alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl,
Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und
-alk-COOR&sub7;, worin alk, Het, Het" und R&sub7; die gleichen Bedeutungen
wie in Anspruch 6 besitzen, zur Reaktion bringt und anschließend
mit Trioxan umsetzt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in
Salz überführt.
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -NH-CHO bedeutet, oder auch R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und
R&sub6; einen Rest -NH-CHO bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Derivat der Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het,
-alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy,
Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, und
Rc ein Rest Amino ist, mit CH&sub3;COOCHO zur Reaktion bringt, das
Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -NH-COOR&sub1;&sub7;, -NH-CO-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-COOR&sub7;,
-NH-CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls
substituiert ist, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert
ist, -NH-CO-C (Ar) (CF3) OCH&sub3;, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het",
-NH-CO-alk, -NH-CO-cycloalkyl oder -NH-SO&sub2;R&sub1;&sub9; bedeutet, oder auch
R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen Rest -NH-COOR&sub7;,
-NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist,
-NH-CO-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het",
-NH-CO-alk(2-6C)-NHz, -NH-CO-alk-N(alk)&sub2;, -NH-CO-alk-NH-alk,
-NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls
substituiert ist oder -NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH&sub3; bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het,
-alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy,
Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;,
worin R&sub7;, Het, Het" und alk die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch
6 besitzen und Rc ein Rest Amino ist, mit einem Derivat Hal-Rj,
worin Hal ein Halogenatom ist und Rj einen Rest -COOR&sub1;&sub7;, -CO-Het,
-CO-Het", -CO-alk-COOR&sub7;, -CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;, -CO-Ar, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro,
Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -CO-alk-Ar,
bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder
mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den
Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;,
-COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -CO-C (Ar) (CF3) OCH&sub3;, -CO-alk-Het,
-CO-alk-Het", -CO-alk, -CO-cycloalkyl, -SO&sub2;R&sub1;&sub9;, -CO-alk (2-6C) -NH&sub2;,
-CO-alk-N(alk)&sub2;, -CO-alk-NH-alk, -CO-alk(2-6C)-COOR&sub7; darstellt,
worin R&sub7;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub9;, Het, Het", Ar und alk die gleichen
Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzen, zur Reaktion bringt, das
Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt,
worin R&sub5; und R&sub6; einen Rest -NH-COOR&sub1;&sub7; bedeuten und R&sub1;&sub7; ein Rest
tert.-Butyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der
Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het,
-alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy,
Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;,
worin R&sub7;, Het, Het" und alk die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch
6 besitzen und Rc ein Rest Amino ist, mit
Di-tert.-Butyldicarbonat zur Reaktion bringt, das Produkt isoliert und
gegebenenfallsin Salz überführt.
28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt,
worin R&sub5; und R&sub6; entweder einen Rest -NH-CO-Ar bedeuten, bei dem Ar
substituiert ist durch einen Rest -COOR&sub7; und R, ein
Wasserstoffatom ist, oder einen Rest -NH-CO-alk-COOR&sub7; darstellen, worin alk
einen Rest Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette
oder -CH&sub2;-C (CH&sub3;) 2-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-C (CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;-C (CH&sub3;)&sub2;- bedeutet und
R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Derivat der Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het,
-alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy,
Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;,
worin R" Het, Het" und alk die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch
6 besitzen und Rc ein Rest Amino ist, mit einem Anhydrid der
Formeln
oder
in denen A einen Rest Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffatome in gerader
Kette), -CH&sub2;-C (CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;- oder -CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-
bedeutet, zur Reaktion bringt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls
in Salz überführt.
29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest -NH-CO-Het, -NH-CO-Het", -NH-CO-alk-COOR&sub7;, -NH-CO-alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;,
-NH-CO-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist,
-NH-CO-alk-Ar, bei dem Ar gegebenenfalls substituiert ist,
-NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het", -NH-CO-alk oder
-NH-CO-cycloalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub5; ein Rest -NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;
ist und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; Wasserstoffatome sind, mit einem Derivat
HOOC-Rk, worin Rk einen Rest -Het, -Het", -alk-COOR&sub7;, -alk-NR&sub7;R&sub1;&sub5;,
Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten
Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und
-alk-COOR&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenyl gegebenenfalls substituiert
ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino,
Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -alk-Het, -alk-Het",
-alkyl oder -cycloalkyl darstellt, worin R&sub7;, R&sub1;&sub5;, Het, Het", Ar und
alk die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzen, zur
Reaktion bringt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz
überführt.
30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C (R&sub4;) R&sub5; darstellt und R&sub5; einen
Rest 1-Pyrrolyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch einen
Rest -COOR&sub7;, oder R auch einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen
Rest 1-Pyrrolyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch einen
Rest -COOR&sub7;, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der
Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -alk-Het,
-alk-Het" oder Phenylalkyl darstellt, dessen Phenylkern
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy,
Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, und
Rc ein Rest Amino ist, mit einem Derivat der Formel (XI)
in der alk ein Rest Alkyl ist, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen
Rest -COOR&sub7; darstellt und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 6 besitzt, zur Reaktion bringt, anschließend
gegebenenfalls den Ester hydrolysiert, um die Verbindungen zu erhalten,
worin R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, das Produkt isoliert und
gegebenenfalls in Salz überführt.
31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen
Rest -COOalk bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Mineralsäure mit einem Derivat der Formel (XII)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen und alk Reste Alkyl darstellt, zur Reaktion bringt, das
Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen
Rest -alk-COOR&sub7; bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel (X)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen und Rf einen Rest -alk(1-5C)-COOR&sub7; oder -COOR&sub7; darstellt,
worin alk die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzt und R&sub7;
ein Rest Alkyl ist, reduziert, anschließend gegebenenfalls den
auf diese Weise erhaltenen Ester verseift, das Produkt isoliert
und gegebenenfalls in Salz überführt.
33. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt
und R&sub5; und R&sub6; einen Rest -alk-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5; bedeuten, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I),
worin R einen Rest C(R&sub4;)R&sub5; oder CH-R&sub6; darstellt, worin R&sub5; und R&sub6;
einen Rest -alk-COOR&sub7; bedeuten, mit einem Amin HNR&sub7;R&sub1;&sub5;, worin R&sub7;
und R&sub1;&sub5; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzen, zur
Reaktion bringt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz
überführt.
34. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen
Rest -alk(1C)-CO-NR&sub7;R&sub1;&sub5; bedeutet, worin R&sub7; und R&sub1;&sub5; Wasserstoffatome
sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (X)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen und Rf einen Rest -CONH&sub2; darstellt, hydriert, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
35. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen
Rest -alk-Het" oder Phenylalkyl bedeutet, dessen Phenylkern
substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest C=R&sub3; darstellt, R&sub3;
ein Rest CH-R&sub1;&sub0; ist und R&sub1;&sub0; einen Rest -Het", -alk(1-5C)-Het",
Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy,
Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, oder
Phenylalkyl(1-5C) bedeutet, dessen Phenylkern substituiert ist
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy,
Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, worin alk und R&sub7; die
gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 besitzen, hydriert, das
Produkt isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen
Rest -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7; bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Derivat der Formel (III)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, mit einem Derivat der Formel OHC-alk(0-5C)-COOR&sub7;, in der alk
ein Rest Alkyl ist und R&sub7; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch
6 besitzt, zur Reaktion bringt, das Produkt isoliert und
gegebenenfalls in Salz überführt.
37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest CH-R&sub6; darstellt und R&sub6; einen
Rest -CO-COOR&sub7; bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R einen Rest CH-R&sub6;
darstellt, R&sub6; einen Rest -R&sub1;&sub4;-COOR&sub7; bedeutet, worin R&sub7; ein
Wasserstoffatom ist und R&sub1;&sub4; einen Rest -CHOH- darstellt, oxidiert, das
erhaltene Produkt gegebenenfalls verestert, das Produkt isoliert
und gegebenenfalls in Salz überführt.
38. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R einen Rest C-1% darstellt und 1% einen
Rest -NH-CO-Ar, bei dem Ar substituiert ist, -NH-CO-Het,
-NH-CO-Het", -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-Het",
-NH-CO-alk(2-6C)-NH&sub2;, -NH-CO-alk-N(alk)&sub2;, -NH-CO-alk-NH-alk,
-NH-CO-alk(2-6C)-COOR&sub7; oder -NH-CO-alk-Ar bedeutet, bei dem Ar
gegebenenfalls substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Derivat der Formel (IX)
in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6
besitzen, Rb ein Wasserstoffatom darstellt und Rc ein Rest Amino ist,
mit einem Derivat HOOC-Rn, worin Rn einen Rest Phenyl,
substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino,
Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, -Het, -Het", -alk-Het,
-alk-Het", -alk(2-6C)-COOR&sub7;, -alk(2-6C)-NH&sub2;, -alk-N(alk)&sub2;,
-alk-NH-alk oder Phenylalkyl, dessen Phenyl gegebenenfalls
substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro,
Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, darstellt, worin alk,
Het, Het", R&sub7;, R&sub1;&sub5; und Ar die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch
6 besitzen, zur Reaktion bringt, das Produkt isoliert und
gegebenenfalls in Salz überführt.
39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; einen
Rest Nitro in Position -8 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2;
Wasserstoffatome sind, nitriert, das Produkt isoliert und
gegebenenfalls in Salz überführt.
40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; einen
Rest Amino darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom
ist und R&sub2; einen Rest Nitro bedeutet, reduziert, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; einen
Rest -NH-CO-NR&sub8;R&sub9; oder -NH-CS-NR&sub8;R&sub9; darstellt und R&sub9; ein
Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2;
einen Rest Amino bedeutet, mit einem Derivat Ro=C=N=Rp, worin Ro
ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und Rp einen
Rest Trimethylsilyl, Alkyl, -alk-COOR&sub7;, -alk-Het, -alk-Het",
alk-NR&sub9;R&sub7;, Phenylalkyl, dessen Phenyl gegebenenfalls substituiert
ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino,
Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, Phenyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro,
Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, -COOR&sub7; und -alk-COOR&sub7;, Het oder Het"
bedeutet, worin alk, Het, Het", R&sub7; und R&sub9; die gleichen Bedeutungen
wie in Anspruch 6 besitzen, zur Reaktion bringt, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
42. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R&sub6; einen Rest Phenylalkyl darstellt, dessen
Phenyl substituiert ist durch einen Rest Amino, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I),
worin R&sub6; einen Rest Phenylalkyl darstellt, dessen Phenyl
substituiert ist durch einen Rest Acetylamino, hydrolysiert, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
43. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, worin R&sub6; einen Rest Phenylalkyl darstellt, dessen
Phenyl substituiert ist durch einen Rest Acetylamino, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel
(I), worin R&sub6; einen Rest Phenylalkyl darstellt, dessen Phenyl
substituiert ist durch einen Rest Amino, acetyliert, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
44. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach Anspruch 6, die einen Rest Carboxy umfaßt, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I),
die einen Rest Alkoxycarbonyl umfaßt, hydrolysiert, das Produkt
isoliert und gegebenenfalls in Salz überführt.
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