DE69521825T2

DE69521825T2 - Herstellungsverfahren für Komplexe aus Phospholipid und Wirkstoff nützlich zur Liposomenherstellung

Info

Publication number: DE69521825T2
Application number: DE69521825T
Authority: DE
Inventors: Ugo Citernesi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-04-22
Filing date: 1995-04-18
Publication date: 2001-11-15
Anticipated expiration: 2015-04-19
Also published as: IT1269569B; EP0678295B1; ITMI940778A0; ATE203398T1; ITMI940778A1; EP0678295A2; DE69521825D1; EP0678295A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phospholipid- Wirkstoff-Komplexen, die in den nachfolgenden Herstellungen von Liposomen nützlich sind, die eine hohe Wirkstoff-Verkapselungseffizienz eines Wirkstoffs zeigen.
Der Liposombildungsmechanismus aus den Komplexen, die in Gel-, Flüssigkeits- oder Pulverform vorliegen können, ist spontan und erfolgt einfach durch Komplexhydration, gefolgt von einem mechanischen Rühren.
Liposome zeigen eine ähnliche Struktur wie Zellmembranen. Es ist allgemein bekannt, dass Liposome zweischichtige, sphärische Phospholipid-Aggregate sind, die in wässrigen Lösungen als Folge einer mechanischen Neuformierung der bimolekularen Schichten gebildet werden, in welchen Phospholipide sich spontan formieren, wenn sie in einer wässrigen Lösung dispergiert werden. Die Liposomevesikel können aus einer Einzelmembran-Phospholipid- Doppelschicht (SUV-Kleine Unilamellare Vesikel) oder zwei oder mehreren Membran- Phospholipid-Doppelschichten (MLV-Mehrschichtige Lipid-Vesikel) bestehen, bei welchen die polaren Kopfbereiche nach aussen und in Richtung der inneren wässrigen Vesikelschichten orientiert sind.
Liposome wurden in der Vergangenheit im pharmazeutischen Bereich eingesetzt, heutzutage finden sie in der kosmetischen Industrie eine weitreichende Verwendung. Das Interesse der Industrie an der Verwendung von Liposom rührt von der Tatsache her, dass Liposome hochwirksame Systeme für die Abgabe eines breiten Spektrums von wasser (bzw. hydro)- und lipolöslichen Wirkstoffen darstellen können. Die wasserlöslichen Materialien können in den wässrigen Liposom-Innenräumen enthalten sein und elektrostatisch an die Lipid-Doppelschichtoberfläche gebunden sein. Demgegenüber werden die lipolöslichen Materialien innerhalb der lipiden Doppelschicht zurückgehalten oder werden manchmal als winzige Tröpfchen innerhalb der wässrigen Liposomzonen eingeschlossen. Der Einsatz von Liposomen als pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffträger hat einige Vorteile, nämlich eine höhere Behandlungseffizienz, eine Verringerung des verabreichten Wirkstoffs, einen Wirkstoffschutz gegen dessen Verschlechterung sowie eine verlängerte Freisetzungsdauer von diesem.
Gegenwärtig sind zahlreiche Liposom-Herstellungsmethoden in dem Fachbereich bekannt. Jedoch zeigen die meisten Methoden unter anderen Nachteilen die Schwierigkeit, und noch wahrscheinlicher die Unmöglichkeit, die Wirkstoffe in die Liposomen zu laden. Deshalb zielten die Forschungen auf diesem Gebiet darauf ab, eine wirksame Methode zur Herstellung von Wirkstoffe enthaltenden Liposomen, die eine hohe Verkapselungseffizienz besitzen, zu finden.
Um die Neuigkeit der vorliegenden Erfindung besser zu veranschaulichen, wird im Folgenden über 4 Arten von Techniken berichtet; die gegenwärtig zur Herstellung von geladenen Liposomen eingesetzt werden, d. h. von ein oder mehrere Wirkstoffe enthaltenden Liposomen.
Die erste Methode, bekannt als passives Einschliessen, beinhaltet die Liposomvesikelbildung als eine Folge des mechanischen Rührens einer einen Wirkstoff enthaltendem wässrigen Phospholipid-Dispersion. Der Wirkstoff wird in das Liposome gleichzeitig mit der Liposombildung eingeschlossen. Die Methode hat den Nachteil einer verminderten Verkapselungseffizienz (eine grosse Menge des Wirkstoff verbleibt in dem wässrigen Medium und wird nicht in das Liposom eingeschlossen) sowie einer variablen Verkapselungsaktivität in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Dispersionsmediums, dem Wirkstoff und der Konzentration von anderer Substanz.
Die zweite Methode beinhaltet die "Lösungsmittelverdampfung" aus einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem. Die Technik hat neben der Tatsache, dass sie Liposomen mit einer hohen Verkapselungseffizienz bereitstellt, den weiteren Nachteil, dass sie das Vorhandensein in der liposomen Lösung von unerwünschten organischen Lösungsmittelrückständen fördert, wie beispielweise von chlorierten Kohlenwasserstoffen, wodurch sie für pharmazeutische oder kosmetische Zwecke unbrauchbar gemacht werden.
Die dritte Technik, welche von einem aus Phospholipid- Membran-Doppelschichten bestehenden Gel Gebrauch macht, basiert auf einer "Zweiphasen-Verdünnung". In der ersten Phase wird eine konzentrierte Wirkstofflösung in einer unzureichenden Menge für die Liposombildung mit dem anfänglichen Gel vermischt. In der zweiten Phase wird die resultierende Lösung danach weiter mit einer überschüssigen wässrigen Lösung ohne irgendeinen Wirkstoff verdünnt. Diese Verfahrensweise, die selbst beim Erhalt eines höheren Wirkstoffverkapselungsgrades als bei früheren Techniken erfolgreich ist, besitzt aber immer noch einige Nachteile. Erstens ist die Verkapselungseffizienz nicht höher als 80% und ferner ist die Effizienz nicht konstant, sondern schwankt je nach der Beschaffenheit des Wirkstoffs. Um daher Wirkstoffliposomen mit einem vorher bestimmten Gehalt zu erhalten - was ein kritisches Erfordernis für die Anwendung auf dem Gebiet der Pharmazie ist - ist eine lange und kostspielige Reihe von Versuchen notwendig.
Ein weiterer Nachteil beruht in der Tatsache, dass die Verdünnung genaue Werte einhalten sollte, um eine Freisetzung von Wirkstoff aus dem inneren Teil des Liposoms in das umgebende wässrige Dispergiermedium zu vermeiden.
Die kürzlich offenbarte vierte Technik ist die so genannte "Transmembrane Ladetechnik". Die Technik, die in der PCT/EP 91/02377 beschrieben ist, beinhaltet die vorausgehende Herstellung von "leeren Liposomen", d. h. die nur das wässrige Dispersionsmedium enthalten. Im Anschluss wird der Wirkstoff in das Dispersionsmedium eingeführt, und durch die Inkubation unter kontrollierten Temperatur- und Osmolalitätswerten erfolgt das Eindringen des Wirkstoffs in den Kern des Liposoms. Selbst wenn es mit der obenstehenden Technik möglich ist, zufriedenstellende Werte für den Verkapselungsgrad zu erzielen, ist der Grad immer noch variabel als eine Funktion der Beschaffenheit des Wirkstoffs, welcher in die Liposomen verkapselt wird; die nachfolgenden Druckschriften beziehen sich auf die Liposomenherstellung:
WO-A-90 04961 (Seite 14, Zeilen 10-11) beschreibt einen Verfahrensschritt, in welchem die Wirkstoff/Phospholipid-Mischung zu Liposom unter Zugabe von Salzlösung umgewandelt wird.
Die GB-A-2 013 609 beschreibt die Liposombildung durch Zugabe einer Salzlösung zu dem Lipidfilm (Beispiel 4) oder der Lipid-Dispersion (Beispiel 6). Die erhaltenen Liposomen werden anschliessend gefroren und lyophilisiert.
Die US-A-4 830 858 beschreibt die Herstellung von Liposomvorläufern durch Sprühtrocknen der Mischung aus liposomalen Komponenten. Eine Komplexbildung findet keine Erwähnung.
Die GB-A-2 047 535 beschreibt die Herstellung stabiler injizierbarer Lösungen, welche eine Lösung von Indolessigsäure- und Indanessigsäurederivaten und Phospholipid umfassen. Die Liposomherstellung findet keine Erwähnung.
Die US-A-4 311 712 und US-A-4 963 362 sind ähnlich wie die US-A-4 830 858. Die Sprühtrocknungstechnik wird durch ein Gefriertrocknungsverfahren ersetzt.
Die WO-A-93-23015 beschreibt ein Verfahren, in welchem eine Lipidmischung durch eine wässrige Lösung eines Aminoglycosids hydratisiert wird unter Bildung einer liposomalen Zusammensetzung, danach wird die liposomale Zusammensetzung für die nachfolgenden Rehydratisierungsschritte lyophilisiert.
Die EP-A-317 120 stellt einen Komplex durch Acidifizierung eines Phosphatidylglycerols, um einen amphiphilen Arzneistoff zu solubilisieren, her. Es erfolgt eine chemische Modifizierung der Lipidkomponente.
Die US-A-4 731 210 beschreibt ein Verfahren für die Liposomherstellung, in welchem Assoziate einer amphiphilen Substanz und eines Solubilisierungsmittels gebildet werden. Solubilisierungsmittel werden von den Assoziaten getrennt, wenn Liposomen gebildet werden.
In der WO-A-91 16882 wird eine Mischung aus einem Lipid und einer Lösung eines Arzneimittels hergestellt, und anschliessend wird die Mischung einem Sprühtrocknen unterzogen. Eine Komplexbildung findet keine Erwähnung.
Die US-A-4 271 196 betrifft die Herstellung eines Lipidvehikels, welches zur Solubilisierung unlöslicher Medikamente nützlich ist.
Die GB-A-2 047 535 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen injizierbaren Lösung von Phospholipid und ein Derivat von Indolessigsäure- und Indanessigsäurederivat, hergestellt durch Lyophilisierung einer Mischung der Komponente (Beispiel 2).

Zusammenfassung der Erfindung

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die vorausgehende Herstellung von Phospholipid- und Wirkstoffkomplexen und dann von "geladenen Liposomen" - d. h. von Wirkstoff enthaltendem Liposom - durch eine einfache und schnelle Methode bereitzustellen, welche die Einschränkungen der Techniken des Stands der Technik nicht beinhaltet.
Die Erfindung, wie im Folgenden beschrieben, besteht aus einem Verfahren zur Herstellung eines Phospholipid/Wirkstoff-Komplexes, welcher für die Herstellung von eine oder mehrere aktiven Substanzen enthaltendem Liposom nützlich ist, in welchem der Wirkstoff, welcher intrinsisch an die Phospholipidmoleküle gebunden ist, innerhalb der Liposomen eingeschlossen ist, umfassend die folgenden Schritte:
a) Lösen des (der) Wirkstoffs(e) in einem Lösungsmittel,
b) Phospholipid-Zugabe zu der obenstehenden Lösung und Lösungsmittelentfernung, falls erforderlich,
c) Endbehandlung des Komplexes unter Erhalt der gewünschten Form, dadurch gekennzeichnet, dass eine alkoholische Lösung der aus Schritt b) kommenden Mischung zugegeben wird, um zu ermöglichen, dass sich die obenstehenden Komplexmoleküle in einer multilamellaren Struktur mit einer Vielzahl an bimolekularen Schichten neu formieren.
Der theoretische Hintergrund, worauf dieses System basiert, besteht aus der vorausgehenden Bildung eines Komplexes zwischen dem Wirkstoff und den Phospholipiden und dann der nachfolgenden Anordnung in mehr Doppelschichten des erhaltenen Komplexes. Die Erfindung macht sich die Phospholipidmolekül-Amphipathie zunutze, d. h. die Tatsache, dass die Moleküle einen hydrophilen Teil und einen hydrophoben Teil zeigen, um Komplexe sowohl mit hydrophilen als auch mit hydrophoben Wirkstoffen zu erzeugen, wobei der erste an dem polaren Kopfbereich, der zweite an dem hydrophoben Schwanz des Phospholipids gebunden ist.
Der PhospholipidlWirkstoff-Komplex kann in Gel-, Flüssigkeits- oder Pulverform vorliegen und ermöglicht durch eine einfache Wasserzugabe, gefolgt von einem kurzen mechanischen Rühren, den Erhalt von Liposomen, deren Wirkstoff, welcher innig an Phospholipidmoleküle gebunden ist, nicht bloß in dem Liposomhohlraum enthalten ist oder in der wässrigen Phase gelöst ist, sondern direkt mit der Liposommembran mit einem Verkapselungsgrad nahe 100% verbunden ist.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die vorliegende Erfindung sieht mehrere Vorteile gegenüber den Techniken des Stands der Technik vor, die im Folgenden erläutert werden.
1. Möglichkeit der Herstellung von PhospholipidlWirkstoff-Komplexen mit einem stabilen Komponentenverhältnis.
2. Hohes Liposom-Wirkstoff-Verkapselungsvermögen, nahe an 100% unabhängig von der Beschaffenheit des Wirkstoffs. Es ist daher möglich, eine Liposomdispersion mit einem vorbestimmten Gehalt sowohl als Wirkstoff als auch als Phospholipide herzustellen. Danach ist die Menge an Wirkstoff, die nicht in dem Liposom verkapselt ist und somit nicht von Nutzen ist, da sie nicht in der Lage ist, die epidermale Barnere zu überschreiten, in der Tat auf null herabgesetzt.
3. Fehlen von Konservierungsmittel in dem Phospholipid/Wirkstoff-Komplex, wodurch jedwedes Risiko einer Liposimierung oder Verkapselung vermieden wird. Für den Fall, dass eine Konservierungsmittel enthaltende Liposomlösung erforderlich ist, sollen Konservierungsmittel nach der Liposombildung zugesetzt werden, so dass sie nur in der wässrigen Dispersion, aber nicht innerhalb der Liposomen vorhanden sind.
4. Die Möglichkeit zur Herstellung einer apyrogenen, sterilen Liposomlösung von pharmazeutischer Güteklasse ohne jegliche Konservierungsmittelzusetzung.
5. Liposomstabilität, dadurch dass keine Migration des Wirkstoffs infolge osmotische Gleichgewichte beinhaltenden Mechanismen auftreten wird.
6. Möglichkeit der Auf-der-Stelle-Liposomherstellung, wenn für die Anwendung erforderlich, vermeidet damit jegliches mit der Liposomkonservierung und Stabilität verbundenes Problem. Diese Charakteristik ermöglicht die Herstellung von Zusammensetzungen, die aus zwei beim Gebrauch zu vermischenden Komponenten bestehen, das bedeutet sehr stabile Zusammensetzungen selbst bei Fehlen von Konservierungsmitteln, die für die Wirkstoffinjizierung oder Verabreichung an Zellkulturen nützlich sind.
Geeignete Wirkstoffe, die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, können je nach den beabsichtigten Anwendungen variieren. Bei Anwendungen auf dem Gebiet der Kosmetik können die Folgenden verwendet werden: Runzelbildung verhindernde Wirkstoffe, wie mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Echinacea-Extrakt, Aloe Vera-Extrakt, Fetuin, Vitamin A und dergleichen; freie Radikale abfangende Wirkstoffe, wie Superoxid- Dismutase, Peroxidase, Leucocianidine, Vitamin E; gegen Cellulitis vorbeugende Wirkstoffe, wie Escin, Ruscogenin, Caffein, Rosskastanienextrakt, Carnitin und dergleichen, revitalisierende Wirkstoffe, wie Cytochrom C, Placenta-Extrakt, Ginseng-Extrakt und dergleichen. Bei Anwendungen auf dem Gebiet der Pharmazie können die Folgenden verwendet werden: antimycotische Wirkstoffe, wie Thiazolderivate, Griseofulvin und dergleichen; antibiotische Wirkstoffe, wie Penicillin, Vancomycin, Cephalosporin und dergleichen; Wirkstoffe auf Hormonbasis, wie Calcitonin. Bei Anwendungen auf dem Gebiet der Diätetik können die Folgenden verwendet werden: Wirkstoffe auf Basis von Vitaminen und anderen Hilfsstoffen. Bei Anwendungen auf dem Gebiet der Agronomie können die Folgenden verwendet werden: Herbizidwirkstoffe, Dinitro-ortho-cresol, Carbamate und dergleichen; pilzabtötende Wirkstoffe, wie Organophosphate, Organochloride, Thiophosphate und dergleichen.
Geeignete Phospholipide zur Verwendung in dem Komplex-Herstellungsverfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann entweder tierischen oder pflanzlichen Ursprungs oder synthetisch sein. Unter den Phospholipiden pflanzlichen Ursprungs kann Sojabohnen- Lecithin zur Anwendung kommen, unter jenen tierischen Ursprungs können Ei-Lecithin und Cerebroside verwendet werden.

A - Gelform

Phase 1: Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst;
Phase 2: Herstellung des Komplexes zwischen der Wirkstofflösung, die aus der vorangehenden Phase und den Phospholipiden resultiert, deren Beschaffenheit und Reinheitsgrad mit der letztendlichen Verwendung des Produkts übereinstimmt. Wenn das gewählte Lösungsmittel (z. B. Hexan) in dem Endprodukt nicht vorhanden sein soll, wird es durch Vakuumdestillation oder Verdampfung entfernt.
Phase 3: Eine Multilamellare Phospholipid/Wirkstoff-Struktur wird durch Zugabe einer Lösung auf Ethanolbasis erhalten, bis sich eine weiche Mischung bildet.
Phase 4: Gelform-Fertigstellung durch Glycerolzugabe.

B- Flüssige Form

Phase 1 und 2: Wie unter A angegeben (Gelform)
Phase 3: Eine Multilamellare Phospholipid/Wirkstoff-Struktur wird durch Zugabe einer Lösung auf Ethanolbasis in einer Menge erhalten, die zu einem flüssigen Produkt führt.

C - Pulver

Phase 1, 2 und 3: Wie unter A weiter oben angegeben (Gelform).
Phase 4: Der Komplex wird unter Vakuum bei einer zuvor festgelegten Temperatur in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkstoffs getrocknet.
Wie zuvor gesagt, um Liposomen zu erhalten, reicht es aus, eine wässrige Lösung dem Phospholipidlwirkstoff-Komplex hinzuzufügen. Das Volumen der wässrigen Lösung muss entsprechend der beabsichtigten Wirkstoffkonzentration in der Liposomlösung berechnetwerden.
Das Lösungsmittel wird als Funktion der Beschaffenheit des (der) Wirkstoffs(e), die mit Phospholipid einen Komplex bilden, gewählt. Sofern machbar, ist es vorteilhaft, Lösungsmittel zu verwenden, die danach nicht entfernt werden müssen und in dem Endprodukt vorhanden sein können. Wenn dies nicht möglich ist, wird das unerwünschte Lösungsmittel aus dem Komplexmedium entfernt, beispielsweise durch Verdampfung oder Vakuumdestillation. Als ein Beispiel zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung wird im Anschluss hieran über die Verfahrensweisen zur Herstellung von zwei Komplexen in Gel-, Flüssigkeits- oder Pulverform berichtet. Die betreffenden Wirkstoffe sind in verschiedenen Lösungsmitteln löslich.

Beispiel 1

A - Phospholipid/Vitamin A-Komplex in Gelform

Vitamin-A-Acetat in der exakt berechneten Menge (10%, 1 000 000 Ul/g) wurde in Hexan gelöst (Vit. A / Hexan 1 : 1). Die Mischung wurde umgerührt, bis eine homogene Mischung erhalten wird.
Phase 2: Phospholipid-Pulver (60%) mit der gewünschten Beschaffenheit und Reinheit wurde der Mischung von Phase 1 hinzugefügt und es wurde eine homogene Mischung erhalten.
Hexan wurde aus dem Komplex unter Vakuum durch Erhöhen der Temperatur entfernt.
Phase 3: Wenn Hexan vollständig verdampft ist, wird Ethanol (10%) unter Rühren hinzugegeben unter Erhalt einer homogenen Mischung.
Phase 4: Am Ende wird Glycerol hinzugegeben, um die Gelkomplexbildung zu verbessern.

B- Phospholipid/Vitamin A-Flüssig-Form-Komplex

Phase 1 und 2: wie unter A weiter oben angegeben (Gelform)
Phase 3: Wenn Hexan vollständig verdampft ist, wird Ethanol in einer solchen Menge zugegeben, das ein flüssiges Produkt erhalten wird.

C - PhospholipidlVitamin A-Pulver-Form-Komplex

Phase 1, 2 und 3: Wie unter A angegeben (Gelform)
Phase 4: Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet.

Beispiel 2

A - Phospholipid/Superoxid-Dismutase-(SOD)-Gel-Form-Komplex

Phase 1: Die gewünschte Menge an SOD (1 000 000 Ul/kg) wurde in einer alkoholischen Lösung (Wasser/Ethanol-Verhältnis 1 : 3, Menge 20%) unter Rühren gelöst, bis eine homogene Mischung erhalten wurde.
Phase 2: Phospholipid-Pulver (70%) mit der gewünschten Beschaffenheit und Reinheit wurde der Mischung von Phase 1 hinzugegeben und es wurde eine homogene Mischung erhalten.
Phase 3: Bei der Herstellung dieses Komplexes sowie von jeglichem Komplex, dessen Wirkstoffe in Wasser oder Wasser-Ethanol löslich sind, ist Phase 3 nicht erforderlich. Ethanol, das für die Doppelschicht-Liposombildung erforderlich ist, wird zur Lösung des Wirkstoffs verwendet.
Phase 4: Am Ende wird Gycerol hinzugegeben, um die Gelkomplexbildung zu verbessern.

B - Phosphollpid/Superoxid-Dismutase-(SOD -Flüssiu-Form-Komplex

Phase 1 und 2: Wie unter A weiter oben angegeben (Gelform)
Phase 3: Ethanol wird in einer solchen Menge hinzugegeben, dass ein flüssiges Produkt erhalten wird.

C - Phospholipid/Superoxid-Dismutase-(SOD)-Pulver-Form-Komplex

Phase 1, 2 und 3: Wie unter A weiter oben angegeben (Gelform)
Phase 4: Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet.

Beispiel 3

Messung der Einschlusseffizienz

Ein gelierter Phospholipid/Vitamin A-Komplex wurde gemäss der in Beispiel 1A beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
Liposomen wurden anschliessend durch Hinzugeben einer physiologischen Lösung zu dem Komplex und unter anschliessendem Umrühren der Mischung erhalten.
Die erhaltenen Liposomen wurden einer Ultrazentrifugierung unterzogen, um die Liposomphase von der Wasserphase zu trennen. In beiden Phasen wurde Vitamin A wie folgt bestimmt.

Liposomphase:

Phospholipid/Vitamin A-Pellet, das aus der Ultrazentrifugierung resultierte, wurde in Hexan gelöst, unter Vakuum (0,2.10&sup5; Pa) filtriert und durch HPLC (Hochleistungsflüssigchromatographie) unter Verwendung von zwei verschiedenen HPLC-Säulen bestimmt:
1) Säule: Chromsep Nucleosil C18 100 mm · 3 ID
Eluierungsmittel: Methanol
Strömung: 1 ml/min
Nachweiswellenlänge: 325 nm
2) Säule: Pertsil 10 ODS
Eluierungsmittel: Methanol/Wasser (90/10)
Strömung: 1 ml/min
Nachweiswellenlänge: 325 nm
Die aus der Ultrazentrifugation kommende Wasserphase wurde auf ihren Vitamin-A- Gehalt mit Hilfe derselben HPLC-Verfahrensweise und -Säulen analysiert.
Es wurde kein Vitamin A in der wässrigen Phase nachgewiesen, während fast das gesamte Vitamin A in der Liposomphase nachgewiesen wurde.
Der obenstehende Test bestätigt die hohe Einschlusseffizienz des Liposoms, das aus den gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Komplexen erhalten wurde.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Phospholipid/Wirkstoff-Komplexes, der für die Herstellung eine oder mehrere Wirksubstanzen enthaltendem Liposom nützlich ist, wobei der Wirkstoff, welcher intrinsisch an den Phospholipidmolekülen gebunden ist, in Liposomen eingeschlossen ist, umfassend die folgenden Schritte:

a) Lösen des/der Wirkstoffe(s) in einem Lösungsmittel,

b) Phospholipidzugabe zu der obenstehenden Lösung und Lösungsmittelentfernung, sofern erforderlich,

c) Endbehandlung des Komplexes unter Erhalt der gewünschten Form, dadurch gekennzeichnet, dass eine alkoholische Lösung der aus Schritt b) kommenden Mischung zugesetzt wird, um zu ermöglichen, dass sich die obenstehenden Komplexmoleküle zu einer multilarnellaren Struktur mit einer Vielzahl an bimolekularen Schichten neu formieren.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Endbehandlung des Komplexes aus einer Glycerolzugabe besteht, um die Gelbildung zu verstärken.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexendbehandlung aus einer Zugabe von Alkohollösung besteht, bis ein flüssiges Produkt erhalten wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexendbehandlung im Trocknen von selbigem besteht, um einen Komplex in Pulverform zu erhalten.

5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das für die Bildung der multilamellaren Komplexstruktur verwendete Lösungsmittel das gleiche Lösungsmittel ist, das zur Lösung des Wirkstoffs verwendet wird.

6. Phospholipidkomplex mit einem oder mehreren Wirkstoffen, hergestellt durch das Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe unter jenen ausgewählt werden, die auf den Gebietender Kosmetik, Pharmazie, Diätetik und Agronomie Wirksamkeit zeigen.

7. Phospholipidkomplex mit einem oder mehreren Wirkstoffen, hergestellt durch das Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe aus Vitaminen, Enzymen, Antibiotika und Hormonen und ihrer Mischung gewählt sind.

8. Komplex gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Vitamin A ist.

9. Komplex gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Superoxid- Dismutase ist.

10. Komplex gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Phospholipide pflanzlichen Ursprungs sind.

11. Zusammensetzungen für die pharmazeutische, kosmetische, diätetische und agronomische Anwendung, enthaltend den Phospholipid/Wirkstoff-Komplex gemäss den Ansprüchen 6 bis 10.