DE69505041T2

DE69505041T2 - Buprenorphine enthaltendes Präparat für perkutäne Absorption

Info

Publication number: DE69505041T2
Application number: DE69505041T
Authority: DE
Inventors: Yasuhiro Fukushima; Yuko Hosokawa; Kazuhisa Ninomiya; Mitsuru Ochiai; Mutsuo Okumura; Shoichi Tokuda; Shigeyuki Watanabe
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd; Nitto Denko Corp
Current assignee: Kowa Co Ltd; Nitto Denko Corp
Priority date: 1994-05-06
Filing date: 1995-05-05
Publication date: 1999-02-18
Anticipated expiration: 2015-05-06
Also published as: TW325406B; EP0680754A2; DE69505041D1; JP2819236B2; US5618555A; EP0680754A3; ATE171619T1; KR950031058A; EP0680754B1; CN1116525A; ES2123177T3; CA2147918A1; JPH07304672A

Description

Die Erfindung betrifft ein Präparat zur perkutanen Resorption für die perkutane Verabreichung von Buprenorphin (Hydrochlorid), das zur Linderung von Schmerzen bei terminalem Krebs oder postoperativen Schmerzen hilfreich ist.
Laut Weltgesundheitsorganisation beläuft sich die Gesamtzahl der Krebspatienten in allen Ländern der Erde auf etwa sieben- unddreißig Millionen. Im Krebsendstadium leiden etwa 80 bis 90% der Patienten an Schmerzen, wenn auch das Ausmaß der Schmerzen von Fall zu Fall unterschiedlich ist. Bei terminalem Krebs werden die physischen Schmerzen aufgrund sozialer und mentaler Notlagen noch schwerer erträglich. Demgemäß ist es nicht nur für den Patienten oder die Patientin selbst, sondern auch für dessen oder deren Familienangehörige überaus sinnvoll, die Schmerzen zu lindern, um auf diese Weise das zu Ende gehende Leben human zu gestalten.
Das letzte Mittel zur Linderung von Krebsschmerzen besteht in der Verabreichung von Morphin. Allerdings ist man bei der Verwendung von Morphin etwas zögerlich, da es sich um ein Narkotikum handelt. Somit war es erforderlich, ein nichtnarkotisches hochwirksames Analgetikum zu entwickeln. Unter den gegebenen Umständen wurden Buprenorphin-hydrochlorid und/oder Buprenorphin entwickelt (im folgenden bisweilen als "Buprenorphin (Hydrochlorid)" bezeichnet). Buprenorphin (Hydrochlorid) ist ein nichtnarkotisches Analgetikum, das eine analgetische Wirkung aufweist, die etwa 30mal höher ist als die von Morphin, und wird in Form von Injektionen, sublingualen Tabletten und Suppositorien angewandt, um Krebsschmerzen und postoperative Schmerzen zu lindern.
Allerdings bietet Buprenorphin keine Lösung der schwerwiegenden Probleme, die mit der Verabreichung von Opium-Analgetika verbunden sind, z. B. das Suchtpotential und die geringe Bio verfügbarkeit (bioavailability: BA), die bei oraler Verabreichung erzielt wird. Beispielsweise ist die gastrointestinale BA von Buprenorphin nur etwa 10%, während die sublinguale BA nur etwa 50% beträgt. Das heißt, daß Buprenorphin oral in einer Dosis verabreicht werden sollte, die etwa 10mal höher ist als die Dosis im Falle intravenöser Verabreichung, woraus sich zeigt, daß die Anwendung von Buprenorphin mit einem ernsten Problem behaftet ist, weil die durch übermäßige Verabreichung von Buprenorphin verursachte Atemdepression nicht mit einem Antagonisten, z. B. Nalorphin behandelt werden kann, das ein geeignetes Gegenmittel für Opiat-Intoxikationen ist.
Andererseits sollten Injektionen im allgemeinen von Ärzten oder Krankenschwestern gegeben werden, was die häusliche Behandlung erschwert. Zudem sind Injektionen nur von kurzer Dauer und sollten daher in kurzen Abständen verabreicht werden. Diese Kennzeichen vertragen sich nicht mit einer notwendig werdenden Behandlung akuter Schmerzen. Auch Suppositorien haben den Nachteil kurzer Dauer.
Zum andern bietet die perkutane Verabreichung, die in neuerer Zeit eingehend untersucht worden ist, eine Reihe von Vorteilen, wie nachstehend beschrieben wird. (1) Es ist zu erwarten, daß mit der perkutanen Verabreichung eine Arzneimittelwirkung erreicht wird, die 24 Stunden oder länger anhält, wodurch eine derart häufige Verabreichung unnötig wird, wie sie bei Injektionen, sublingualen Tabletten und Suppositorien erforderlich ist. (2) Es ist zu erwarten, daß die Resorption durch die perkutane Verabreichung gleichmäßig wird, so daß übermäßige Verabreichung vermieden werden kann. Deshalb lassen sich Nebenwirkungen verringern. (3) Die perkutane Verabreichung verursacht weder irgendeine Ungleichmäßigkeit in der Resorption/Retention im Verdauungstrakt noch einen First pass effect in der Leber. (4) Die perkutane Verabreichung ist auch auf Patienten anwendbar, bei denen orale Verabreichung nicht möglich ist.
Arzneimittel sind jedoch im allgemeinen für die perkutane Resorption ungeeignet und können deshalb an einer praktisch nutzbaren Haftfläche, d. h., 100 cm² oder weniger, kaum in der erforderlichen Dosis resorbiert werden. Der Grund dafür ist anscheinend der, daß die Hornschicht der Haut als Barriere fungiert. Buprenorphin (Hydrochlorid) ist nicht die Ausnahme, sondern zeigt äußerst schlechte perkutane Resorption. Es wurden daher Versuche unternommen, ein Präparat mit Buprenorphin (Hydrochlorid) zur perkutanen Resorption zu entwickeln, das viele der vorstehend beschriebenen Vorteile aufweist (zum Beispiel JP-A-2-191214, JP-A-2-191215, JP-A-2- 237915, JP-A-3-163014, JP-A-3-193732, JP-A-4-217926, US-Patent Nr. 5 069 909; der Begriff "JP-A", so wie hierin verwendet, steht für "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"). Tabelle 2 in WO-A-9119474 zeigt die Löslichkeit von Buprenorphin in verschiedenen Trägern, und Tabelle 3 die Permeation von Buprenorphin durch die menschliche Haut. Allerdings sind die meisten dieser Patente in der Praxis nicht brauchbar, da die Hautpenetration eines Arzneimittels in Form einer Lösung erörtert wird, oder ein Penetrationsverstärker ohne irgendeine besondere Vorstellung lediglich einem Haftkleber zugesetzt wird, so daß ein Präparat zur perkutanen Resorption damit kaum gebildet werden kann. Zudem werden bei einigen dieser Patente Penetrationsverstärker verwendet, die organische Säuren enthalten, welche Hautreizungen hervorrufen könnten. WO-A-930884 offenbart eine Zusammensetzung, die eine große Menge an Ethanol und Ethylacetat enthält und im Hinblick auf Hautreizungen ebenfalls nicht anwendbar zu sein scheint. Vom Blickwinkel der Unbedenklichkeit her gesehen gibt es bei den vorstehend erwähnten Zusammensetzungen somit einige Probleme.
Die EP-A-413034 offenbart unter anderem die Verwendung von Isopropylmyristat als Penetrationsverstärker für Buprenorphin-hydrochlorid. Laut International Journal of Pharmaceuticals, Bd. 91, April 1993, S. 9 bis 14, wurden etliche Verbindungen wie etwa Azone®, Isopropylmyristat, Sefsol-138® und Ethanol als Penetrationsverstärker für Morphin-hydrochlorid und Naloxon-hydrochlorid bewertet.
Bei Zusatz eines perkutanen Penetrationsverstärkers zur Verbesserung der perkutanen Resorption von Buprenorphin (Hydrochlorid) sickert der Penetrationsverstärker bisweilen auf die Oberfläche des Pflasters aus und verändert so die Eigenschaften des Präparats. Zudem führt der Zusatz eines Weichmachers oder Penetrationsverstärkers zum Haftkleber zu einer Verringerung der Kohäsionskraft, wodurch der Haftkleber auf der Hautoberfläche verbleibt. Zur Lösung dieses Problems wurde versucht, Kieselsäureanhydrid (hydrophiles Kieselsäureanhydrid, hydrophobes Kieselsäureanhydrid) zuzusetzen, um so die Kohäsionskraft zu erhöhen (JP-A-3-291218, JP-A-4-299927, JP- A-4-312525). Der Zusatz von Kieselsäureanhydrid führt jedoch zu dem Problem, daß die so verstärkten thixotropen Eigenschaften der Pflasterlösung die Anwendung beeinträchtigen.
Ziel der vorliegenden Erfindung, die zur Lösung der vorstehend erwähnten Probleme fertiggestellt wurde, ist die Bereitstellung eines Präparats zur perkutanen Resorption mit ausgezeichneter Hautpenetration von Buprenorphin (Hydrochlorid). Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung eines Präparats zur perkutanen Resorption mit ausgezeichneter Hautpenetration von Buprenorphin (Hydrochlorid) und hervorragender Lagerstabilität.
Die vorliegenden Erfinder haben zur Lösung der vorstehend erwähnten Probleme umfangreiche Studien durchgeführt. Im Ergebnis fanden sie heraus, daß die Hautpenetration von Buprenorphin (Hydrochlorid) durch Verwendung einer Kombination aus einem Monoglycerid einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen und Isopropylmyristat als Penetrationsverstärker synergistisch erhöht werden kann, und somit war die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
Die vorliegende Erfindung macht ein Präparat zur perkutanen Resorption für die Verabreichung von Buprenorphin-hydrochlorid und/oder Buprenorphin verfügbar, umfassend einen Träger, der auf seiner einen Fläche eine Pflasterschicht aufweist, die einen Haftkleber, Buprenorphin-hydrochlorid und/oder Buprenorphin und einen Penetrationsverstärker aufweist, wobei der Penetrationsverstärker eine Kombination aus einem Monoglycerid einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen und Isopropylmyristat umfaßt, und die Pflasterschicht wenigstens 10 Gew.-% eines Monoglycerids einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen und wenigstens 5 Gew.-% Isopropylmyristat enthält, mit der Maßgabe, daß der Gehalt an gesamtem Penetrationsverstärker im Bereich von 25 bis 50 Gew.-% liegt. Die Position der Fettsäuregruppe im Monoglycerid ist beliebig.
Zwar kann weder das Monoglycerid der Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen noch das Isopropylmyristat, die bei der vorliegenden Erfindung als Penetrationsverstärker für Buprenorphin (Hydrochlorid) zu verwenden sind, bei alleiniger Verwendung die gewünschte Hautpenetration verleihen, doch kann durch kombinierte Anwendung dieser Substanzen die synergistische Wirkung einer Verstärkung der Hautpenetration erreicht werden.
Wird das Präparat zur perkutanen Resorption bei hoher Temperatur gelagert, so sickert der perkutane Penetrationsverstärker, der im Präparat in einer Menge von 25 bis 50 Gew.-% enthalten ist, leicht auf die Oberfläche des Pflasters aus. Sickert der Penetrationsverstärker auf die Oberfläche des Pflasters aus, so entsteht das Problem, daß die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Präparat gefördert wird. Die vorliegenden Erfinder konzentrierten sich darauf, diesen Punkt zu behandeln, und fanden schließlich heraus, daß sich das Aussickern des Penetrationsverstärkers durch Zusatz hydratisierter Kieselsäure zum Pflaster verhindern läßt, so daß die Freisetzung des Arzneimittels unterdrückt werden kann. Obwohl der Unterschied zwischen hydratisierter Kieselsäure und Kie selsäureanhydrid lediglich im Vorhandensein oder Fehlen von Kristallisationswasser liegt, ergeben sich große Unterschiede in den Eigenschaften, die durch Zugabe dieser Verbindungen zum Präparat der vorliegenden Erfindung erzielt werden. Das heißt, die Zugabe von Kieselsäureanhydrid führt zu einer nachteiligen Erscheinung, nämlich einer Abnahme der Freisetzung des Arzneimittels aus dem Präparat mit dem Lauf der Zeit, während durch Zusatz hydratisierter Kieselsäure keine Änderung mit dem Lauf der Zeit hervorgerufen wird. Es gibt noch einen weiteren Unterschied, nämlich, daß durch die Verwendung von Kieselsäureanhydrid die Anwendung aufgrund der thixotropen Eigenschaften schwierig wird, während die Verwendung hydratisierter Kieselsäure die Anwendung einfach macht und so die Bildung der Pflasterschicht erleichtert.
Das Präparat zur perkutanen Resorption gemäß vorliegender Erfindung soll nun ausführlich beschrieben werden.
Der bei der vorliegenden Erfindung zu verwendende Träger kann aus einem beliebigen Material sein, solange das Buprenorphin (Hydrochlorid) und der Penetrationsverstärker, die in der Pflasterschicht enthalten sind, nicht hindurchdringen können. Der Träger dient als Schutz für die Pflasterschicht und gleichzeitig als tragende Grundlage. Zu den Beispielen für Materialien, die für die Bildung des Trägers geeignet sind, gehören Polyethylenterephthalat-, Polypropylen- und Metallfolie. Diese Materialien können entweder in Form eines einschichtigen Films verwendet werden, oder in Form eines mehrschichtigen Films, der durch Laminieren einer Reihe von Schichten gebildet wird. Es kann auch ein mehrschichtiger Film verwendet werden, der gebildet wird durch Laminieren eines gewebten Stoffs oder eines Vliesstoffs aus einem solchen Material auf einen Film aus einem solchen Material. Es ist auch möglich, einen mehrschichtigen Film zu verwenden, der gebildet wird durch Laminieren eines Material, welches das Arzneimittel oder der Penetrationsverstärker nicht durchdringen kann, auf einen Film aus dem obenerwähnten undurch dringlichen Material. Die Dicke des Trägers ist zwar nicht speziell eingeschränkt, solange die vorstehend erwähnten Funktionen sichergestellt werden können, doch liegt vom Blickwinkel der Handhabungseigenschaften her die Dicke geeigneterweise im Bereich von 2 bis 100 um.
Zu den bevorzugten Beispielen für das bei der vorliegenden Erfindung zu verwendende Monoglycerid der Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen gehören Capronsäuremonoglycerid und Caprylsäuremonoglycerid. Zum Beispiel kann das im Handel erhältliche Produkt "Sunsoft 700P-2®" (hergestellt von Taiyo Kagaku Co., Ltd.) als solches verwendet werden. Nicht geeignet ist die Verwendung von Fettsäurediglyceriden oder -triglyceriden, da diese Substanzen die Resorption von Buprenorphin (Hydrochlorid) verhindern. Bei alleiniger Verwendung von Isopropylmyristat wird die perkutane Resorption von Buprenorphin (Hydrochlorid) kaum begünstigt. Durch kombinierte Anwendung von Isopropylmyristat mit einem Monoglycerid einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen wird jedoch die synergistische Wirkung einer Förderung der Resorption erzielt. Als Isopropylmyristat kann das im Handel erhältliche Produkt "IPM-100®" (hergestellt von Nikko Chemicals Co., Ltd.) als solches verwendet werden.
Bei der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination aus einem Monoglycerid einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff- Atomen mit Isopropylmyristat als Penetrationsverstärker verwendet. Die Pflasterschicht des erfindungsgemäßen Präparats enthält als Penetrationsverstärker wenigstens 10 Gew.-% des Monoglycerids der Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen und wenigstens 5 Gew.-% Isopropylmyristat, und der Gehalt des gesamten Penetrationsverstärkers (d. h., die Gesamtmenge an Fettsäuremonoglycerid und Isopropylmyristat) im Pflaster liegt im Bereich von 25 bis 50 Gew.-%. Es wird bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis von Fettsäuremonoglycerid zu Isopropylmyristat, die in der Pflasterschicht enthalten sein sollen, 10 : 1 bis 2 : 3 beträgt, mehrbevorzugt 7 : 1 bis 1 : 1.
Die Wirkung der Förderung der Resorption wird synergistisch verstärkt durch Verwendung von wenigstens 1 Gew.-% eines Monoglycerids einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen zusammen mit Isopropylmyristat. Ist die Menge des Monoglycerids der Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen jedoch kleiner als 10 Gew.-%, ist es nicht möglich, eine derartige Wirkung der Förderung der Resorption zu erhalten, um die gewünschte analgetische Wirkung bei einer nutzbaren Haftfläche (d. h., 100 cm² oder weniger) zu erzielen, auch wenn Isopropylmyristat mitverwendet wird. Ist andererseits die Menge an Isopropylmyristat kleiner als 5 Gew.-%, ist es nicht möglich, eine derartige Wirkung der Förderung der Resorption zu erhalten, um die gewünschte analgetische Wirkung bei einer nutzbaren Haftfläche (d. h., 100 cm² oder weniger) zu erzielen, auch wenn das Monoglycerid der Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen mitverwendet wird. Ebenso kann, wenn der Gehalt an gesamtem Penetrationsverstärker geringer als 25 Gew.-% ist, die perkutane Resorption der gewünschten Menge Buprenorphin (Hydrochlorid) bei einer nutzbaren Haftfläche (d. h., 100 cm² oder weniger) nicht erreicht werden. Übersteigt andererseits der Gehalt an gesamtem Penetrationsverstärker 50 Gew.-%, so erweicht das Pflaster und zieht Fäden (Kohäsionsbruch), selbst wenn eine Vernetzung durch Zugabe eines Vernetzungsmittels herbeigeführt wird. In diesem Fall ist es schwierig, die Form des Präparats beizubehalten, und nach dem Abziehen des Präparats bleibt bisweilen ein Rückstand auf der Haut zurück. Was die Menge des Penetrationsverstärkers anbetrifft, ist es daher vorzuziehen, wenigstens 15 Gew.-% des Fettsäuremonoglycerids und wenigstens 10 Gew. -% Isopropylmyristat zu verwenden.
Bei der vorliegenden Erfindung wird Buprenorphin-hydrochlorid und/oder Buprenorphin als Arzneimittel eingesetzt. Das Arzneimittel wird mit einem Anteil von 2,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-% im Pflaster verwendet. Zwar verstärkt sich die Hautpenetration des Arzneimittels mit steigender Arzneimittel-Konzentration, doch wenn die Arzneimit tel-Konzentration 10 Gew.-% übersteigt, wird das Verhältnis der Arzneimittelmenge, die die Haut durchdringt, zur Menge des im Präparat enthaltenen Arzneimittels kleiner. Bei einer 20 Gew.-% übersteigenden Arzneimittel-Konzentration wird diese Tendenz höchst augenfällig, die vom Blickwinkel der effektiven Nutzung des Arzneimittels unerwünscht ist. Ist andererseits die Arzneimittel-Konzentration geringer als 2,5 Gew.-%, so ist eine übermäßig große Haftfläche des Präparats erforderlich, um eine solche Arzneimittel-Konzentration im Blut (Blutspiegel) zu erreichen, daß sich ausreichende Arzneimittel-Wirkung zeigt. Auch wird bevorzugt, daß die Haftfläche nicht mehr als 100 cm² beträgt. Vorzugsweise ist die Haftfläche auch nicht kleiner als 5 cm², da durch eine übermäßig kleine Haftfläche die Anwendung erschwert wird. Das Präparat zur perkutanen Resorption der vorliegenden Erfindung kann hydratisierte Kieselsäure im Pflaster enthalten, um zu verhindern, daß der Penetrationsverstärker während der Lagerung auf die Oberfläche des Pflasters aussickert. Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete hydratisierte Kieselsäure wird gewöhnlich durch die allgemeine Formel SiO&sub2; · nH&sub2;O dargestellt und hydratisiertes amorphes Siliciumoxid oder hydratisiertes Siliciumdioxid genannt. Hierfür kann zum Beispiel das im Handel erhältliche Produkt "Carplex®" (hergestellt von Shionogi & Co., Ltd.) als solches verwendet werden. Die hydratisierte Kieselsäure wird in einer Menge von 2,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-% im Pflaster verwendet. Ist die Menge an hydratisierter Kieselsäure kleiner als 2,5 Gew.-%, so wird mit der hydratisierten Kieselsäure nur eine unzureichende Wirkung beim Unterdrücken des Aussickerns des Penetrationsverstärkers erreicht. Übersteigt sie andererseits 20 Gew.-%, so läßt sich die Wirkung beim Unterdrücken des Aussickerns des Penetrationsverstärkers nicht mehr verbessern, doch verschlechtern sich die Adhäsionseigenschaften. Zudem ist hydratisierte Kieselsäure wirksam bei der Verminderung des Fadenziehens (Kohäsionsbruch). Die Hautpenetrationsrate eines hydratisierte Kieselsäure enthaltenden Präparats ist nahezu die gleiche wie die eines Präparats ohne hydratisierte Kieselsäure. Somit ist erwiesen, daß hydratisierte Kieselsäure keine begünstigende Wirkung auf die perkutane Resorption hat.
Was den bei der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Haftkleber anbetrifft, wird die Auswahl eines Acryl-Haftklebers bevorzugt, bei dem es sich um ein Copolymer von Acrylsäure mit einem damit copolymerisierbaren Acrylmonomer handelt, das bei normalen Temperaturen Haftkleber-Eigenschaften aufweist. Das Copolymer von Acrylsäure mit dem damit copolymerisierbaren Acrylmonomer umfaßt das erstere Monomer und das letztere Monomer in einem Gewichtsverhältnis von 2 : 98 bis 10 : 90 und hat vorzugsweise ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 30 000 bis 100 000. Besonders geeignet ist die Verwendung eines Copolymers von Acrylsäure mit einem Alkylacrylat. Vom Blickwinkel der problemlosen Vernetzung, der passenden Adhäsionseigenschaften und inneren Adhäsionskraft des Haftklebers wird die Verwendung eines Copolymers von Acrylsäure mit einem Alkylacrylat mit 4 bis 15 Kohlenstoff-Atomen in der Alkyl- Gruppe bevorzugt. Dieser Haftkleber ist vorteilhaft, um gegebenenfalls eine problemlose Vernetzung durchzuführen.
Zu den speziellen Beispielen für das Alkylacrylat gehören diejenigen mit linearen Alkyl-Gruppen wie etwa einer Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- und Tridecyl-Gruppe und verzweigten Alkyl-Gruppen wie z. B. einer 2-Ethylhexyl-Gruppe. Es kann entweder eines dieser Alkylacrylate oder eine Mischung derselben verwendet werden.
Das Pflaster beim Präparat zur perkutanen Resorption der vorliegenden Erfindung kann einer Vernetzung unterzogen werden, um so zur Verhinderung des Fadenziehens (Kohäsionsbruch) einen vernetzten Haftkleber zu ergeben. Das Auftreten von Fadenziehen ist vom praktischen Standpunkt her nicht bevorzugt, da ein Teil des Pflasters an der Trennfolie nach Ab ziehen des Präparats von der Trennfolie verbleibt, oder bisweilen ein Rückstand auf der Haut verbleibt, nachdem das darauf applizierte Präparat abgezogen wurde. Es wird daher bevorzugt, eine Vernetzungsbehandlung vorzunehmen, um so die Kohäsionskraft zu erhöhen und Fadenziehen zu verhindern. Zur Vernetzungsbehandlung kann eine chemische Vernetzung durchgeführt werden, wobei ein Vernetzungsmittel wie etwa eine Polyisocyanat-Verbindung, ein organisches Peroxid, ein organisches Metallsalz, ein Metallalkoholat oder eine Metallchelat-Verbindung verwendet wird. Aufgrund der Reaktivität und der problemlosen Handhabung wird bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt, ein trifunktionelles isocyanat oder ein Metallalkoholat oder eine Metallchelat-Verbindung, umfassend Titan oder Aluminium, aus den vorstehend erwähnten als Vernetzungsmittel auszuwählen. Zu den Beispielen für diese gehören das Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat (Coronate HL®, hergestellt von Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.), das Trimethylolpropan-Addukt von Xylylendiisocyanat (Coronate L®, hergestellt von Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.), Tetraoctylenglycol-titan (Tyzer OG®, hergestellt von Du Pont), Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat (ALCH®; hergestellt von Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) und Aluminium-tris(ethylacetoacetat) (ALCH-TR®, hergestellt von Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.). Ein solches Vernetzungsmittel kann in einer Menge von etwa 0,01 bis 2 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Haftkleber eingesetzt werden.
Wie vorstehend beschrieben, ist hydratisierte Kieselsäure wirksam bei der Unterdrückung des Fadenziehens. Deshalb kann ein hydratisierte Kieselsäure enthaltendes Präparat gegebenenfalls einer Vernetzung unterzogen werden.
Das Präparat zur perkutanen Resorption gemäß vorliegender Erfindung ist normalerweise mit einer Trenndecklage versehen, um die Freisetzung von Buprenorphin (Hydrochlorid) und Penetrationsverstärker vor dem Gebrauch zu verhindern und die Klebefläche der Pflasterschicht zu schützen. Bei der Trenn decklage handelt es sich um eine solche aus einem geeigneten Material, das vom Buprenorphin (Hydrochlorid) und dem Penetrationsverstärker, die in der Pflasterschicht enthalten sind, nicht durchdrungen werden kann, und die wenigstens eine Fläche aufweist, die einer Trennmittel-Behandlung, z. B. mit Silicon unterzogen wurde. Zu den Beispielen für hierfür bevorzugte Materialien gehören Polyethylenterephthalat und Polypropylen.
Die Dicke der Pflasterschicht liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 200 um, mehrbevorzugt 20 bis 100 um, wenn auch die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Eine übermäßig dünne Pflasterschicht erfordert eine größere Klebefläche des Präparats, um eine analgetische Wirkung zu erzielen. Andererseits führt eine übermäßig dicke Pflasterschicht zu einer Verringerung des Nutzungsverhältnisses des Arzneimittels (d. h., des Verhältnisses der durch die Haut dringenden Arzneimittelmenge zu der im Präparat enthaltenen Arzneimittelmenge), was unwirtschaftlich ist.
Das Präparat zur perkutanen Resorption gemäß vorliegender Erfindung kann beispielsweise mit Hilfe des folgenden Verfahrens hergestellt werden.
Unter einer Inertgasatmosphäre wird/werden das/die Monomer(e) zur Bildung des Haftklebers mit einem Polymerisationsinitiator in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat) umgesetzt, um so eine Lösung des Haftklebers zu ergeben. Das Buprenorphin-hydrochlorid und/oder Buprenorphin und der Penetrationsverstärker werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst (oder dispergiert), und die obenerwähnte Haftkleberlösung wird gegebenenfalls zusammen mit einem Vernetzungsmittel zugegeben. Auf diese Weise wird eine Haftkleberlösung zur Bildung einer Pflasterschicht erhalten. Zur Herstellung eines Präparats, das hydratisierte Kieselsäure enthält, kann dieser Haftkleberlösung hydratisierte Kieselsäure zugesetzt werden.
Als nächstes wird die vorstehend erwähnte Haftkleberlösung auf die Oberfläche einer Trenndecklage aufgebracht, die einer Trennmittelbehandlung unterzogen wurde, um so eine Pflasterschicht gewünschter Dicke zu bilden, die nach Entfernen des Lösungsmittels auf einen Träger aufgeklebt wird. Alternativ wird die vorstehend erwähnte Haftkleberlösung auf einen Träger aufgebracht, um so eine Pflasterschicht gewünschter Dicke zu bilden, die nach Entfernen des Lösungsmittels auf eine Trenndecklage aufgeklebt wird, die einer Trennmittelbehandlung unterzogen wurde. Auf diese Weise kann das Präparat zur perkutanen Resorption erhalten werden. Die Haftkleberlösung kann mit Hilfe eines Verfahrens aufgetragen werden, das in der Fachwelt üblicherweise eingesetzt wird, zum Beispiel Gießen, Walzenbeschichten, Umkehrbeschichten, Rakelbeschichten oder Stangenbeschichten.
Das Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls in einem geeigneten Stadium einer Vernetzung unterzogen werden. Zum Beispiel kann eine chemische Vernetzung durchgeführt werden durch Erhitzen des in der vorstehend erwähnten Weise gebildeten Präparats auf etwa 40 bis etwa 70ºC für 24 bis 96 Stunden. Alternativ wird die Haftkleber-Zusammensetzung vor der Bildung der Pflasterschicht zum Dispergieren mit Hilfe eines geeigneten Hilfsmittels (beispielsweise mit einem Mischer) gerührt. Dann wird mit Hilfe des gleichen Verfahrens wie das vorstehend beschriebene eine Pflasterschicht gebildet, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben.
Die Wirkung des Perkutanresorptionspräparats der vorliegenden Erfindung zeigt sich durch Aufkleben der auf einer Fläche des Trägers ausgebildeten Pflasterschicht auf die Haut, so daß die Haut das Arzneimittel resorbieren kann. Hat die Pflasterschicht beim Anwendungsschritt nur unzureichende Adhäsionseigenschaften auf der Haut, so kann das Präparat mit Hilfe anderer Hilfsmittel auf der Haut befestigt werden. Zwar gibt es für das Hilfsmittel zum Befestigen keine spezielle Ein schränkung, doch ist es zweckmäßig, das Präparat unter Verwendung einer Klebefolie etc. auf der Haut zu befestigen. Zur ausführlicheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben. In den folgenden Beispielen sind alle Teile und Prozentzahlen gewichtsbezogen.

Beispiel 1

Unter einer Inertgasatmosphäre wurden 5 Teile Acrylsäure und 95 Teile 2-Ethylhexylacrylat in einen Kolben gegeben, und es wurden 0,3 Teile Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator zugesetzt. Diese Monomere wurden dann in Ethylacetat polymerisiert, wobei die Temperatur bei 60ºC gehalten wurde. Auf diese Weise wurde eine Acryl-Haftkleberlösung (Feststoffgehalt: 40%) erhalten.
5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 10 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 15 Teilen Isopropylmyristat und 196 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid wurde dann durch intensives Rühren dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 174,5 Teile (69,8 Teile als Feststoffe) der vorstehend beschriebenen Haftkleberlösung und 0,2 Teile des Trimethylolpropan-Addukts von Hexamethylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten, die mitunter als "Pflasterlösung" bezeichnet wird.
Diese viskose Lösung wurde auf eine Polyester-Trenndecklage mit einer Dicke von 75 um in einer Weise aufgetragen, daß sich eine Trockendicke von 60 um ergab, und 4 Minuten bei 90ºC getrocknet. Als nächstes wurde ein Polyethylenterephthalat-Träger von 12 um Dicke aufgeklebt. Auf diese Weise wurde ein Perkutanresorptionspräparat gemäß vorliegender Erfindung erhalten.

Vergleichsbeispiel 1

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Isopropylmyristat.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 10 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 84,8 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,2 Teile

Vergleichsbeispiel 2

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt insgesamt 15 Teile Penetrationsverstärker.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 10 Teile
Isopropylmyristat 5 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 79,8 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,2 Teile

Beispiel 2

5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 20 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat und 203 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid wurde dann durch intensives Rühren dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 162,0 Teile (64,8 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,2 Teile des Trimethylolpropan-Addukts von Hexamethylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 60 um zu ergeben.

Beispiel 3

5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 20 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 20 Teilen Isopropylmyristat und 181 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid wurde dann durch intensives Rühren dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 137,0 Teile (54,8 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,2 Teile des Trimethylolpropan-Addukts von Hexamethylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 60 um zu ergeben.

Beispiel 4

5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 30 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat und 181 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid wurde dann durch intensives Rühren dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 137,0 Teile (54,8 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,2 Teile des Trimethylolpropan-Addukts von Hexamethylendiisocya nat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 60 um zu ergeben.

Beispiel 5

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 4 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 30 Teile
Isopropylmyristat 10 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 55 Teile

Vergleichsbeispiel 3

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 4 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Caprylsäuremonoglycerid.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Isopropylmyristat 10 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 84,8 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,2 Teile

Vergleichsbeispiel 4

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 4 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Isopropylmyristat.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 30 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 64,8 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,2 Teile

Vergleichsbeispiel 5

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 4 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt weder Caprylsäuremonoglycerid noch Isopropylmyristat.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 94,8 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,2 Teile

Vergleichsbeispiel 6

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen eine Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 4 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt weder Caprylsäuremonoglycerid, noch Isopropylmyristat, noch das Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 95 Teile

Beispiel 6

10 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 35 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 15 Teilen Isopropylmyristat und 173 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid wurde dann durch intensives Rühren dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 99,25 Teile (39,7 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,3 Teile des Trimethylolpropan-Addukts von Hexamethylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 40 um zu ergeben.

Vergleichsbeispiel 7

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 6 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt weder Caprylsäuremonoglycerid noch Isopropylmyristat.
Buprenorphin-hydrochlorid 10 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 89,7 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,3 Teile

Beispiel 7

10 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 45 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 5 Teilen Isopropylmyristat und 173 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid wurde dann durch intensives Rühren dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 99,25 Teile (39,7 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,3 Teile des Trimethylolpropan-Addukts von Xylylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Diese viskose Lösung wurde auf eine Polyester-Trenndecklage mit einer Dicke von 75 um in einer Weise aufgetragen, daß sich eine Trockendicke von 20 um ergab, und 4 Minuten bei 90ºC getrocknet. Als nächstes wurde ein Polyethylenterephthalat-Träger von 12 um Dicke aufgeklebt. Auf diese Weise wurde ein Perkutanresorptionspräparat gemäß vorliegender Erfindung erhalten.

Vergleichsbeispiel 8

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 7 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Caprylsäuremonoglycerid.
Buprenorphin-hydrochlorid 10 Teile
Isopropylmyristat 5 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 84,7 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Xylylendiisocyanat 0,3 Teile

Vergleichsbeispiel 9

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 7 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Isopropylmyristat.
Buprenorphin-hydrochlorid 10 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 45 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 44,7 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Xylylendiisocyanat 0,3 Teile

Beispiel 8

Es wurde ein Präparats zur perkutanen Resorption erhalten durch Wiederholen des Verfahrens des obigen Beispiels 4, außer daß Capronsäuremonoglycerid anstelle von Caprylsäuremonoglycerid verwendet wurde.

Beispiel 9

Es wurde ein Präparat zur perkutanen Resorption erhalten durch Wiederholen des Verfahrens des obigen Beispiels 6, außer daß Buprenorphin anstelle von Buprenorphin-hydrochlorid verwendet wurde.

Beispiel 10

Unter einer Inertgasatmosphäre wurden 5 Teile Acrylsäure, 75 Teile 2-Ethylhexylacrylat und 20 Teile Butylacrylat in einen Kolben gegeben, und es wurden 0,3 Teile Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator zugesetzt. Diese Monomere wurden dann in Ethylacetat polymerisiert, wobei die Temperatur bei 60ºC gehalten wurde. Auf diese Weise wurde eine Acryl-Haftkleberlösung (Feststoffgehalt: 35%) erhalten.
10 Teile Buprenorphin wurden mit 30 Teilen Capronsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat und 210 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin wurde dann durch intensives Rühren gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 141,86 Teile (49,65 Teile als Feststoffe) der vorstehend beschriebenen Haftkleberlösung und 0,35 Teile Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Diese viskose Lösung wurde auf eine Polyester-Trenndecklage mit einer Dicke von 75 um in einer Weise aufgetragen, daß sich eine Trockendicke von 30 um ergab, und 4. Minuten bei 90ºC getrocknet. Als nächstes wurde ein Träger aufgeklebt, der durch Laminieren eines Polyesterfilms von 2 um Dicke auf einen Polyester-Vliesstoff (12 g/m²) gebildet wurde. Auf diese Weise wurde ein Präparat zur perkutanen Resorption gemäß vorliegender Erfindung erhalten.

Beispiel 11

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat.
Buprenorphin 10 Teile
Capronsäuremonoglycerid 30 Teile
Isopropylmyristat 10 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 50 Teile

Vergleichsbeispiel 10

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen eine Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Capronsäuremonoglycerid.
Buprenorphin 10 Teile
Isopropylmyristat 10 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 79,65 Teile
Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat 0,35 Teile

Vergleichsbeispiel 11

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Isopropylmyristat.
Buprenorphin 10 Teile
Capronsäuremonoglycerid 30 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 59,65 Teile
Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat 0,35 Teile

Vergleichsbeispiel 12

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt weder Capronsäuremonoglycerid noch Isopropylmyristat.
Buprenorphin 10 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 89,65 Teile
Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat 0,35 Teile

Beispiel 12

20 Teile Buprenorphin wurden mit 30 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat und 210 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin wurde dann durch intensives Rühren gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 113,7 Teile (39,8 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 9 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,2 Teile des Trimethylolpropan- Addukts von Xylylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 30 um zu ergeben.

Beispiel 13

5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 30 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat und 181 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid wurde dann durch intensives Rühren dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 156,6 Teile (54,8 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 10 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,2 Teile des Trimethylolpropan-Addukts von Hexamethylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 30 um zu ergeben.

Beispiel 14

2,5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid und 2,5 Teile Buprenorphin wurden mit 30 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat und 181 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid wurde dann durch intensives Rühren dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 156,6 Teile (54,8 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 10 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,2 Teile des Trimethylolpropan- Addukts von Xylylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 30 um zu ergeben.

Beispiel 15

156,6 Teile (54,8 Teile als Feststoffe) des in Beispiel 1 erhaltenen Haftklebers wurden mit 0,08 Teilen des Trimethylolpropan-Addukts von Xylylendiisocyanat versetzt. Dann wurde die Mischung durch 2 Tage langes Erwärmen auf 65ºC vernetzt. Die Mischung wurde dann in einem Homogenmischer gerührt und dispergiert und danach mit 2,5 Teilen Buprenorphin-hydrochlorid, 2,5 Teilen Buprenorphin, 30 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat und 181 Teilen Ethylacetat gemischt. Nach gutem Rühren der Mischung, um so das Buprenorphin-hydrochlorid zu dispergieren, wurde ein viskose Lösung erhalten. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 wiederholt. Auf diese Weise wurde ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 30 um erhalten.

Beispiel 16

Unter einer Inertgasatmosphäre wurden 5 Teile Acrylsäure und 95 Teile 2-Ethylhexylacrylat in einen Kolben gegeben, und es wurden 0,3 Teile Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator dazugegeben. Diese Monomere wurden dann in Ethylacetat polymerisiert, wobei die Temperatur bei 60ºC gehalten wurde. Auf diese Weise wurde eine Acryl-Haftkleberlösung (Feststoffgehalt: 40%) erhalten.
5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 10 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 15 Teilen Isopropylmyristat, 5 Teilen hydratisierter Kieselsäure "Carplex #80®" (hergestellt von Shionogi & Co., Ltd.) und 203 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid und die hydratisierte Kieselsäure wurden dann durch intensives Rühren der Mischung dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 162,5 Teile (65 Teile als Feststoffe) der vorstehend beschriebenen Haftkleberlösung gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Diese viskose Lösung wurde auf einen Träger aufgebracht, der durch Laminieren eines Polyesterfilms von 2 um Dicke auf einen Polyester-Vliesstoff (12 g/m²) in einer Weise gebildet wurde, daß sich nach dem Trocknen eine Dicke von 60 um ergab. Nach 4 Minuten Trocknen bei 90ºC wurde eine Polyester-Trenndecklage von 75 um Dicke aufgeklebt. Auf diese Weise wurde ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung erhalten.

Beispiel 17

5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 20 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 5 Teilen Isopropylmyristat, 10 Teilen hydratisierter Kieselsäure "Carplex #80®" (hergestellt von Shionogi & Co., Ltd.) und 210 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid und die hydratisierte Kieselsäure wurden dann durch intensives Rühren der Mischung dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 150 Teile (60 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 1 erhaltenen Haft kleberlösung gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 16 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 60 um zu ergeben.

Beispiel 18

5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 30 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat, 10 Teilen hydratisierter Kieselsäure "Carplex #80®" (hergestellt von Shionogi & Co., Ltd.) und 233 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid und die hydratisierte Kieselsäure wurden dann durch intensives Rühren der Mischung dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 111,75 Teile (44,7 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,3 Teile des Trimethylolpropan- Addukts von Hexamethylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 16 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 40 um zu ergeben.

Beispiel 19

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 16 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 18 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt das Kieselsäureanhydrid "Aerosil A 200®" (hergestellt von Nippon Aerosil Co., Ltd.) anstelle hydratisierter Kieselsäure.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 30 Teile
Isopropylmyristat 10 Teile
Kieselsäureanhydrid ("Aerosil A200") 10 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,3 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 44,7 Teile

Beispiel 20

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 16 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 18 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Kieselsäureanhydrid.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 30 Teile
Isopropylmyristat 10 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,3 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 54,7 Teile

Vergleichsbeispiel 13

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 16 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 18 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt Caprylsäuremonoglycerid.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Isopropylmyristat 10 Teile
Hydratisierte Kieselsäure ("Carplex #80®") 10 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,3 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 74,7 Teile

Vergleichsbeispiel 14

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 16 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 18 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt kein Isopropylmyristat.
Buprenorphin-hydrochlorid. 5 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 30 Teile
Hydratisierte Kieselsäure ("Carplex #80®") 10 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,3 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 54,7 Teile

Vergleichsbeispiel 15

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 16 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 18 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt weder Caprylsäuremonoglycerid noch Isopropylmyristat.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Hydratisierte Kieselsäure ("Carplex #80®") 10 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,3 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 84,7 Teile

Vergleichsbeispiel 16

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 16 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 18 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt weder Caprylsäuremonoglycerid, noch Isopropylmyristat, noch hydratisierte Kieselsäure.
Buprenorphin-hydrochlorid 5 Teile
Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat 0,3 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 94,7 Teile

Beispiel 21

5 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 30 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 5 Teilen Isopropylmyristat, 20 Teilen hydratisierter Kieselsäure "Carplex #80®" (hergestellt von Shionogi & Co., Ltd.) und 248 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid und die hydratisierte Kieselsäure wurden dann durch intensives Rühren der Mischung dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 86,75 Teile (34,7 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 1 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,3 Teile des Trimethylolpropan-Addukts von Hexamethylendiisocyanat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Dann wurde das Verfahren von Beispiel 16 wiederholt, um so ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 40 um zu ergeben.

Beispiel 22

Unter einer Inertgasatmosphäre wurden 5 Teile Acrylsäure, 75 Teile 2-Ethylhexylacrylat und 20 Teile Butylacrylat in einen Kolben gegeben, und es wurden 0,3 Teile Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator zugesetzt. Diese Monomere wurden dann in Ethylacetat polymerisiert, wobei die Temperatur bei 60ºC gehalten wurde. Auf diese Weise wurde eine Acryl-Haftkleberlösung (Feststoffgehalt: 35%) erhalten.
10 Teile Buprenorphin-hydrochlorid wurden mit 45 Teilen Capronsäuremonoglycerid, 5 Teilen Isopropylmyristat, 10 Teilen hydratisierter Kieselsäure "Carplex #80®" (hergestellt von Shionogi & Co., Ltd.) und 245 Teilen Ethylacetat versetzt. Das Buprenorphin-hydrochlorid und die hydratisierte Kieselsäure wurden dann durch intensives Rühren der Mischung dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 84,6 Teile (29,6 Teile als Feststoffe) der vorstehend beschriebenen Haftkleberlösung und 0,4 Teile Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Diese viskose Lösung wurde auf eine Polyester-Trenndecklage mit einer Dicke von 75 um in einer Weise aufgetragen, daß sich eine Trockendicke von 20 um ergab, und 4 Minuten bei 90ºC getrocknet. Als nächstes wurde ein Träger aufgeklebt, der durch Laminieren eines Polyesterfilms von 2 um Dicke auf einen Polyester-Vliesstoff (12 g/m²) gebildet wurde. Auf diese Weise wurde ein Präparat zur perkutanen Resorption gemäß vorliegender Erfindung erhalten.

Beispiel 23

Unter Verwendung der im obigen Beispiel 22 erhaltenen Haftkleberlösung wurde eine Pflasterlösung in einer Weise hergestellt, daß sich nach dem Trocknen die Zusammensetzung wie nachstehend angegeben ergab. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 22 wiederholt, um so ein Präparat zur perkutanen Resorption zu ergeben. Diese Pflasterlösung enthielt keine hydratisierte Kieselsäure.
Buprenorphin 10 Teile
Capronsäuremonoglycerid 45 Teile
Isopropylmyristat 5 Teile
Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat 0,4 Teile
Haftkleber (als Feststoffe) 39,6 Teile

Beispiel 24

10 Teile Buprenorphin wurden mit 20 Teilen Caprylsäuremonoglycerid, 20 Teilen Isopropylmyristat, 10 Teilen hydratisierter Kieselsäure "Carplex #80®" (hergestellt von Shionogi & Co., Ltd.) und 225 Teilen Ethylacetat versetzt. Die hydratisierte Kieselsäure wurde dann durch intensives Rühren der Mischung dispergiert. Zu der resultierenden Dispersion wurden 113,4 Teile (39,7 Teile als Feststoffe) der in Beispiel 22 erhaltenen Haftkleberlösung und 0,3 Teile Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat gegeben. Nach gutem Rühren wurde eine viskose Lösung erhalten.
Diese viskose Lösung wurde auf eine Polyester-Trenndecklage mit einer Dicke von 75 um in einer Weise aufgetragen, daß sich eine Trockendicke von 40 um ergab, und 4 Minuten bei 90ºC getrocknet. Als nächstes wurde ein Träger aufgeklebt, der durch Laminieren eines Polyesterfilms von 9 um Dicke auf einen Ethylen/Vinylacetat-Copolymerfilm von 20 um Dicke gebildet wurde. Auf diese Weise wurde ein Präparat zur perkutanen Resorption gemäß vorliegender Erfindung erhalten.

Beispiel 25

143 Teile (49,9 Teile als Feststoffe) des in Beispiel 22 erhaltenen Haftklebers wurden mit 0,1 Teilen des Trimethylolpropan-Addukts von Hexamethylendiisocyanat versetzt. Dann wurde die Mischung durch 2 Tage langes Erwärmen auf 60ºC vernetzt. Die Mischung wurde dann in einem Homogenmischer gerührt und dispergiert und danach mit 10 Teilen Buprenorphin, 20 Teilen Capronsäuremonoglycerid, 10 Teilen Isopropylmyristat, 10 Teilen hydratisierter Kieselsäure "Carplex FPS-1®" (hergestellt von Shionogi & Co., Ltd.) und 307 Teilen Ethylacetat gemischt. Nach gutem Rühren der Mischung, um so die hydratisierte Kieselsäure zu dispergieren, wurde ein viskose Lösung erhalten. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 24 wiederholt. Auf diese Weise wurde ein Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung mit einer Dicke von 40 um erhalten.

Testbeispiel 1

Die bei den Beispielen 1 bis 15 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 12 erhaltenen Präparate wurden jeweils 2 Tage lang bei 60ºC gelagert und anschließend den folgenden Prüfungen unterzogen.

(1) Prüfung auf Rückstände auf der Haut (Prüfung auf Kleber- rückstände)

Ein Präparat wurde 30 Minuten lang auf die Unterarminnenseite von Freiwilligen (jeweils 3 für ein Präparat) aufgeklebt. Nach Ablösen des Präparats wurde bewertet, ob irgendein Rückstand an der Klebestelle zurückgeblieben war oder nicht (d. h., das Ausmaß an Kleberrückstand). "A" bedeutet, daß kein Rückstand beobachtet wurde; "B" bedeutet, daß ein Rückstand ausschließlich um den Rand des Präparats herum beobachtet wurde; und "C" bedeutet, daß ein Rückstand in einigen Bereichen der Klebestelle oder über die gesamte Klebestelle beobachtet wurde.

(2) Penetrationstest an Hautexzisionen unbehaarter Ratten

Ein jedes Präparat wurde auf eine Probe Bauchhaut, ausgeschnitten aus unbehaarten Ratten, aufgeklebt und in eine Hautpenetrationstestzelle vom 2-Rammer-Typ (wirksame Fläche: 1,0 cm²; Volumen: 2,5 ml) eingeführt. Dann wurde die die Haut durchdringende Arzneimittelmenge mittels Hochleistungsflüssigchromatographie gemessen, und auf diese Weise wurde die Penetrationsrate bestimmt.
Die Tabellen 1 bis 4 zeigen die Pflaster-Zusammensetzungen der Präparate sowie die Ergebnisse dieser Tests. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung)
Kleber (1): Acrylsäure/2-Ethylhexylacrylat = 5 : 95
Kleber (2): Acrylsäure/2-Ethylhexylacrylat/Butylacrylat = 5 : 75 : 20
Vernetzungsmittel (1): Trimethylolpropan-Addukt von Hexamethylendiisocyanat
Vernetzungsmittel (2): Trimethylolpropan-Addukt von Xylylendiisocyanat
Vernetzungsmittel (3): Aluminium-diisopropoxidmonoethylacetat
Die Perkutanresorptionspräparate der vorliegenden Erfindung zeigten jeweils hohe Hautpenetration von Buprenorphin (Hydrochlorid).
Ein Vergleich des Ergebnisses von Beispiel 1 mit den Ergebnissen der Vergleichsbeispiele 1 und 2 weist auf folgende Tatsachen hin: Das Präparat, das als Penetrationsverstärker Caprylsäuremonoglycerid alleine enthielt, zeigte schlechte Hautpenetration (Vergleichsbeispiel 1). Auch wenn Caprylsäuremonoglycerid zusammen mit Isopropylmyristat eingesetzt wurde, konnte keine ausreichende Hautpenetrationsrate erreicht werden, wenn sich die Gesamtmenge an Penetrationsverstärker auf 15 Gew.-% belief (Vergleichsbeispiel 2). Dagegen zeigte das Präparat, das Caprylsäuremonoglycerid zusammen mit Isopropylmyristat als Penetrationsverstärker in einer Gesamtmenge von 25 Gew. -% enthielt, deutlich verbesserte Hautpenetration (Beispiel 1).
Ein Vergleich der Ergebnisse der Beispiele 4 und 5 mit den Ergebnissen der Vergleichsbeispiele 3 bis 6 weist auf folgende Tatsachen hin: Das Präparat, das Caprylsäuremonoglycerid zusammen mit Isopropylmyristat enthielt (Beispiele 4 und 5) zeigte synergistisch erhöhte Hautpenetrationsraten gegenüber den Präparaten, die die beiden Komponenten alleine enthielten (Vergleichsbeispiele 3 und 4). Das vernetzte Präparat (Beispiel 4) ergab keinen Kleberrückstand (Kohäsionsbruch).
Ein Vergleich des Ergebnisses von Beispiel 7 mit den Ergebnissen der Vergleichsbeispiele 8 und 9 weist auf folgende Tatsache hin: Das Präparat, das Caprylsäuremonoglycerid zusammen mit Isopropylmyristat enthielt (Beispiel 7) zeigte eine synergistisch erhöhte Hautpenetrationsrate gegenüber den Präparaten, die die beiden Komponenten alleine enthielten (Vergleichsbeispiele 8 und 9).
Ein Vergleich der Ergebnisse der Beispiele 10 und 11 mit den Ergebnissen der Vergleichsbeispiele 10 bis 12 weist auf folgende Tatsachen hin: Die Präparate, die Capronsäuremonoglycerid zusammen mit Isopropylmyristat enthielten (Beispiele 10 und 11) zeigten synergistisch erhöhte Hautpenetrationsraten gegenüber den Präparaten, die die beiden Komponenten alleine enthielten (Vergleichsbeispiele 10 und 11). Das vernetzte Präparat (Beispiel 10) ergab keinen Kleberrückstand (Kohäsionsbruch).

(3) Adhäsionstest am Beagle (Bestimmung des Arzneimittel- Blutspiegels)

Der Brust-Bauch-Bereich eines Beagles wurde sorgfältig mit einem Rasierapparat rasiert, und die Präparate von Beispiel 6 und Vergleichsbeispiel 7 wurden in einer Dosis von 3 cm²/kg aufgeklebt. Dann wurde der Blutspiegel mittels Gaschromatographie mit dem Lauf der Zeit überwacht. Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 5
Das Perkutanresorptionspräparat gemäß vorliegender Erfindung war imstande, einen hohen Blutspiegel über einen langen Zeitraum stabil aufrechtzuerhalten.

Testbeispiel 2

Die bei den obigen Beispielen 16 bis 25 und den Vergleichsbeispielen 13 bis 16 erhaltenen Präparate wurden jeweils 2 Tage lang bei 60ºC gelagert und anschließend den folgenden Tests unterzogen.

(1) Prüfung auf Rückstände auf der Haut (Prüfung auf Kleberrückstände)

(2) Penetrationstest an Hautexzisionen unbehaarter Ratten

Ein jedes Präparat wurde auf eine Probe Bauchhaut, ausgeschnitten aus unbehaarten Ratten, aufgeklebt und in eine Hautpenetrationstestzelle vom 2-Kammer-Typ (wirksame Fläche: 1,0 cm²; Volumen: 2,5 ml) eingeführt. Dann wurde die die Haut durchdringende Arzneimittelmenge mittels Hochleistungsflüssigchromatographie gemessen. Die Tabellen 6 und 7 zeigen die Pflaster-Zusammensetzungen der Präparate und die Ergebnisse dieser Tests. Tabelle 6 Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 7
Die in der obigen Tabellen gegebenen Kleber (1) und (2) und die Vernetzungsmittel (1) bis (3) sind die wie vorstehend definierten.
Hydratisierte Kieselsäure (#80): "Carplex #80®" (hergestellt von Shionogi & Co.,.Ltd.).
Hydratisierte Kieselsäure (FPS-1): "Carplex FPS-1®" (hergestellt von Shionogi & Co.,.Ltd.).
Kieselsäureanhydrid (A200): "Aerosil A200®" (hergestellt von Nippon Aerosil Co., Ltd.).
Die Perkutanresorptionspräparate der vorliegenden Erfindung zeigten alle hohe Hautpenetration von Buprenorphin (Hydrochlorid).
Ein Vergleich des Ergebnisses von Beispiel 18 mit den Ergebnissen der Vergleichsbeispiele 13 bis 16 weist auf folgende Tatsache hin: Das Präparat, das Caprylsäuremonoglycerid zusammen mit Isopropylmyristat enthielt (Beispiel 18) zeigte eine synergistisch erhöhte Hautpenetrationsrate gegenüber den Präparaten, die die beiden Komponenten alleine enthielten (Vergleichsbeispiele 13 und 14).

(3) Adhäsionstest am Beagle (Bestimmung des Arzneimittel- Blutspiegels)

Der Brust-Bauch-Bereich eines Beagles wurde sorgfältig mit einem Rasierapparat rasiert, und die Präparate von Beispiel 18 und Vergleichsbeispiel 16 wurden mit einer Dosis von 3 cm²/kg aufgeklebt. Dann wurde der Blutspiegel mittels Gaschromatographie mit dem Lauf der Zeit überwacht. Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 8
Das Perkutanresorptionspräparat gemäß vorliegender Erfindung war imstande, einen hohen Blutspiegel über einen langen Zeitraum stabil aufrechtzuerhalten.

(4) Arzneimittel-Elutionstest

Dieser Test wurde mit den Präparaten aus den Beispielen 18, 19, 20, 22 und 23 durchgeführt. 20 cm² eines jeden Präparats wurden in 800 ml Wasser bei 32ºC getränkt und mit einer Rührblatt-Drehgeschwindigkeit von 100 U/min gerührt. Im Verlauf der Zeit wurden dann von der Testlösung Proben gezogen, und der Gehalt an Arzneimittel jeder Probe wurde mittels Flüssigchromatographie bestimmt. Aus den erhaltenen Daten wurde die aus dem Präparat eluiert Arzneimittelmenge bestimmt, und das Elutionsverhältnis ((eluierte Menge/vor dem Test im Präparat enthaltene Menge) · 100 (%)) wurde auf der Grundlage des Arzn~imittelgehalts des Präparats vor dem Test berechnet. Zudem wurden die Präparate 2 Monate lang bei 60ºC gelagert und dann dem gleichen Test unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefaßt. Tabelle 9
Die hydratisierte Kieselsäure enthaltenden Präparate der Beispiele 18 und 22 zeigten wenig Änderung im Elutionsverhältnis nach 2monatiger Lagerung bei 60ºC. Dagegen zeigten die Präparate der Beispiele 20 und 23, die keine hydratisierte Kieselsäure enthielten, große Änderungen im Elutionsverhältnis, während das Präparat aus Beispiel 19, das Kieselsäureanhydrid enthielt, eine starke Abnahme im Elutionsverhältnis zeigte.
Da es ein Monoglycerid einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen und Isopropylmyristat als Penetrationsverstärker enthält, weist das Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung synergistisch erhöhte Hautpenetration von Bu prenorphin (Hydrochlorid) auf und kann einen hohen Blutspiegel über lange Zeit stabil aufrechterhalten.
Im Falle des Perkutanresorptionspräparats der vorliegenden Erfindung, das hydratisierte Kieselsäure im Pflaster enthält, wird das Aussickern des Penetrationsverstärkers während der Lagerung verhindert, und das Präparat erleidet wenig Veränderungen in seinen Eigenschaften (Auswaschen des Arzneimittels etc.) und besitzt hohe Lagerstabilität. Dieses Präparat besitzt zudem die Vorteile, daß die Pflasterlösung problemlos aufgetragen und die Bildung einer Pflasterschicht erleichtert werden kann.
Weiterhin ist ein Präparat, das einen vernetzten Haftkleber enthält, hervorragend bezüglich Hautpenetration und Beibehaltung der Form. Es führt nach dem Abziehen auch nicht zu Rückständen auf der Haut (Kleberrückstände). Durch diese Kennzeichen ist es in hohem Maße für die praktische Anwendung geeignet.
Das Perkutanresorptionspräparat der vorliegenden Erfindung, mit dessen Hilfe das nichtnarkotische Analgetikum Buprenorphin in kontinuierlicher Weise perkutan in einer wirksamen Dosis verabreicht werden kann, ist hilfreich bei der Linderung von Krebsschmerzen und postoperativen Schmerzen.

Claims

1. Präparat zur perkutanen Resorption für die Verabreichung von Buprenorphin-hydrochlorid und/oder Buprenorphin, umfassend einen Träger, der auf seiner einen Fläche eine Pflasterschicht aufweist, die einen Haftkleber, Buprenorphin-hydrochlorid und/oder Buprenorphin und einen Penetrationsverstärker aufweist, wobei der Penetrationsverstärker eine Kombination aus einem Monoglycerid einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen und Isopropylmyristat umfaßt, und die Pflasterschicht wenigstens 10 Gew. -% eines Monoglycerids einer Fettsäure mit 6 bis 8 Kohlenstoff-Atomen und wenigstens 5 Gew. -% Isopropylmyristat enthält, mit der Maßgabe, daß der Gehalt an gesamtem Penetrationsverstärker im Bereich von 25 bis 50 Gew.-% liegt.

2. Präparat zur perkutanen Resorption nach Anspruch 1, wobei der Haftkleber ein Copolymer aus Acrylsäure mit einem mit Acrylsäure copolymerisierbaren Acrylmonomer ist, das bei normalen Temperaturen Haftkleber-Eigenschaften aufweist.

3. Präparat zur perkutanen Resorption nach Anspruch 2, wobei der Haftkleber ein Copolymer aus Acrylsäure mit einem Alkylacrylat mit 4 bis 15 Kohlenstoff-Atomen in der Alkyl-Gruppe ist.

4. Präparat zur perkutanen Resorption nach Anspruch 3, wobei der Haftkleber ein Copolymer aus Acrylsäure mit 2-Ethylhexylacrylat ist.

5. Präparat zur perkutanen Resorption nach Anspruch 1, wobei die Pflasterschicht des weiteren 2, 5 bis 20 Gew.-% hydratisierte Kieselsäure enthält.

6. Präparat zur perkutanen Resorption nach Anspruch 1, wobei der Haftkleber ein vernetzter Haftkleber ist.

7. Präparat zur perkutanen Resorption nach Anspruch 1, wobei die Pflasterschicht 2, 5 bis 20 Gew.-% Buprenorphin-hydrochlorid und/oder Buprenorphin enthält.