DE69431533T2

DE69431533T2 - Dosierungsform zur verabreichung von flüssige arzneimittel formulierung

Info

Publication number: DE69431533T2
Application number: DE69431533T
Authority: DE
Inventors: V. Guittard; D. Larsen; S.-L. Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1994-06-13
Filing date: 1994-06-13
Publication date: 2003-10-02
Anticipated expiration: 2014-06-14
Also published as: EP0768867A1; DE69431533D1; WO1995034285A1; AU7108094A; PT768867E; ATE225647T1; CA2185119A1; DK0768867T3; CA2185119C; JPH10501261A; EP0768867B1; JP3901727B2; KR100360636B1; AU682703B2; KR970703752A; ES2183841T3

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform, die eine nichtwässrige flüssige Formulierung umfaßt, welches ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung aus der Dosierungsform an eine wässrige biologische Einsatzumgebung umfaßt. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Dosierungsform, die eine nichtwässrige flüssige Formulierung umfaßt, welche ein Arzneimittel umfaßt, das sich selbst nicht für die Verabreichung mit Hilfe von herkömmlichen flüssigen Formulierungen eignet. Noch bevorzugter betrifft die Erfindung eine Dosierungsform, die eine Vorrichtung zur Verabreichung eines wasserempfindlichen Medikaments mit einer kontrollierten Freisetzungsrate in einer wirksamen Dosis für die verbesserte Bioverfügbarkeit durch Verabreichung des Medikaments in einer nichtwässrigen flüssigen Formulierung zum Schutz des Arzneimittels vor potentieller Zersetzung und zur Verstärkung der Arzneimittelabsorbtion umfaßt.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Wässrig-flüssige Formulierungen werden normalerweise in der Medizin zur Verabreichung eines Arzneimittels an eine wässrig-biologische Einsatzumgebung verabreicht. Herkömmliche wässrige Formulierungen werden als gebrauchsfertige Formulierungen und als rekonstituierbare Formulierungen zur Verabreichung eines Arzneimittels zur Verfügung gestellt. Es gibt sehr viele Arzneimittel, die nicht mit diesen beiden Formulierungen verabreicht werden können, da sie eine nichtwässrige flüssige Formulierung erforderlich machen. Darüberhinaus sind nichtwässrige flüssige Formulierungen auf dem Dispensiergebiet nicht üblich. Weiterhin wird auf dem Dispensiergebiet auch keine Dosierungsform für die kontrollierte Freisetzung einer nichtwässrigen, flüssigen Formulierung zur Verfügung gestellt, welche ein flüssigkeitsempfindliches Arzneimittel in einer effektiven Dosis mit einer Rate, die über einen Zeitraum kontrolliert wird, umfaßt. Beispielsweise wird gegenwärtig Cyclosporin, ein Immunsuppressivum, das bei Organtransplantationen verwendet wird, durch Injektion verabreicht, da dieses Arzneimittel praktisch unlöslich in Wasser ist und sich infolgedessen nicht für die Formulierung in einer herkömmlichen wässrigen Formulierung zur oralen Verabreichung eignet. Ein anderes Arzneimittel, für das eine verbesserte orale wässrige, flüssige Dosierungsform nötig wäre, ist Captopril, ein Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor. Eine nichtwässrige, flüssige Dosierungsform ist für dieses Arzneimittel erforderlich, da es durch Oxidation nachteilig beeinflußt wird, und wenn eine nichtwässrige flüssige Formulierung zur Verfügung gestellt wird, um das Arzneimittel vor Oxidation zu schützen, würde die Dosierungsform eine Verbesserung auf dem Dispensiergebiet sein. Gegenwärtig fehlt auf dem Disperisiergebiet eine Dosierungsform, die eine flüssige Arzneimittelformulierung vor ihrer Abgabe aus der Dosierungsform gleichzeitig enthalten und schützen kann.
Ein anderer Nachteil, der mit der Dosierungsform aus dem Stand der Technik zusammenhängt, welche als Kapsel hergestellt wird, die ein Arzneimittel enthält, ist der, daß ein Arzneimittel, das vor und nach seiner Freisetzung aus der Kapsel in einem nichtwässrigen flüssigen Träger ohne Freisetzungsrate vorliegt, d. h. daß Kapseln, die eine nichtwässrige Arzneimittelformulierung enthalten, das gesamte Arzneimittel sofort an die Einsatzumgebung abgeben, wenn die Kapsel aufbricht, mit der Folge, daß die Arzneimittelkonzentration hoch ist, und danach vor dem Verabreichen einer späteren Kapsel kein Arzneimittel vorhanden ist. Bei vielen Medikamenten kann diese Form des Spitzenwertes der Arzneimittelverabreichung, dem ein niedriger Wert folgt, oder das Fehlen des Arzneimittels unerwünschte Wirkungen haben, insbesondere wenn das Arzneimittel einen niedrigen therapeutischen Index besitzt, wenn das Arzneimittel nicht geeignet ist für zeitabhängige Verabreichungsraten und wenn die Therapie eine kontinuierlich kontrollierte Arzneimittelabgabe erfordert.
Es wird für die Fachleute auf dem Dispensiergebiet im Hinblick auf die oben genannte Darstellung offensichtlich sein, daß, wenn eine Dosierungsform zur Verfügung gestellt wird, die von den Problemen frei ist, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, solche Dosierungsformen einen positiven praktischen Wert hätten, und dies auch einen Vorteil auf dem Dispensiergebiet darstellen würde. Ebenso wird es sofort für die Fachleute auf dem Dispensiergebiet offensichtlich sein, daß, wenn eine Dosierungsform erhältlich ist, die thermodynamische Aktivität zur Abgabe einer nichtwässrigen flüssigen Arzneimittelformulierung bei einer kontrollierten Rate besitzt, eine solche Dosierungsform eine praktische Anwendung auf den Gebieten der Medizin und Pharmazie finden würde.
WO 91115196 stellt eine Dosierungsform zur Verfügung, die eine äußere semipermeable Wand (12), eine mittlere osmotisch aktive Schicht (13) und eine Kapsel (14) in einem Abstand von der Wand (12) umfaßt. GB-A-2155889 stellt eine osmotische Abgabevorrichtung zur Verfügung, die eine wärmeempfindliche Zusammensetzung enthält.
Demgemäß ist es ein direkter Gegenstand dieser Erfindung, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die eine Vorrichtung zur Abgabe einer flüssigen, wasserfreien Arzneimittelformulierung mit einer kontrollierten Rate über einen verlängerten Zeitraum umfaßt, wobei die Dosierungsform sowohl eine Verbesserung als auch einen Vorteil auf dem Gebiet des Dispensierens von flüssigen Formulierungen zur Verfügung stellt.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Flüssigkeitsformulierung auf nichtwässriger Basis zur Abgabe aus einer Dosierungsform mit einem verlängerten Verabreichungszeitraum zur Verfügung zu stellen, wobei die Kombination der Dosierungsform und der nichtwässrigen flüssigen Formulierung eine gute Haltbarkeit und eine verbesserte Bioverfügbarkeit des abgegebenen Arzneimittels besitzt.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine nichtwässrige flüssige Formulierung zur oralen Verabreichung zur Verfügung zu stellen, welche ein aktives Arzneimittel umfaßt, wobei die Formulierung über einen verlängerten Zeitraum mit einer dosiswirksamen Rate für die Therapie mit dem Arzneimittel zeitlich abgegeben werden kann.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die für die Abgabe eines Arzneimittels in einer nichtwässrigen lipophilen Formulierung bei kontrollierter und bekannter Rate über einen verlängerten Zeitraum an einen Patienten, der die flüssige Formulierung der Arzneimittel-Flüssigkeitsformulierung benötigt, konstruiert und angepaßt wurde.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die ein Arzneimittel umfaßt, das aufgrund seiner Eigenschaften schwierig abgegeben werden kann, aber das in einer lipophilen flüssigen Formulierung durch die kontrollierte Vorrichtung abgegeben werden kann, wobei die Vorrichtung mindestens eine ausgewählt aus Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung und Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung ist.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die mindestens ein Mitglied besitzt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung und einer Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung mit praktisch nullter Ordnung besteht, wobei die Dosierungsform eine Vorrichtung für die hohe Beladung mit einem wasserunlöslichen Arzneimittel oder einem praktisch wasserunlöslichen Arzneimittel umfaßt, und wobei die Dosierungsform eine Vorrichtung zur Abgabe des Arzneimittels in einer lipophilen, flüssigen Formulierung über einen Zeitraum an einen Arzneimittelempfänger umfaßt.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die eine Vorrichtung zur Abgabe einer flüssigen Arzneimittefformulierung umfaßt, welche ein Arzneimittel und einen nichttoxischen, biologisch geeigneten Träger umfaßt, der das Arzneimittel umgibt, und wobei der Träger einen Schutz gegen Oxidation und einen unabhängigen pH-Wert zur Verfügung stellt, der durch die Einsatzumgebung für die kontinuierliche Abgabe des Arzneimittels über einen verlängerten Zeitraum bis zu dreißig Stunden unbeeinflußt bleibt.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die einen lipophilen flüssigen Träger für ein Arzneimittel umfaßt, wobei der Träger dispensierbare Eigenschaften bei Raumtemperatur und bei Temperaturen von Säugetieren zeigt, um die Arzneimittelabgabe in einer therapeutisch effektiven Dosis über einen verlängerten Zeitraum zu erleichtern.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, die Verabreichung eines Arzneimittels aus einer oralen Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die die kinetische Fähigkeit besitzt, eine lipophile Arzneimittelformulierung über einen weiten Bereich von Arzneimittelabgaberaten abzugeben, und wobei bei dem Verfahren das Arzneimittel bei einer verzögerten Freisetzungsrate oder bei einer kontrollierten verlängerten Freisetzungsrate über einen Zeitraum abgegeben wird.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die für die orale, buccale, sublinguale, vaginale oder anorektale Arzneimittelabgabe bemessen, geformt und angepaßt ist, wobei die Dosierungsform eine flüssige Arzneimittelformulierung umfaßt, welche ein Mitglied umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Monoglycerid, einem Diglycerid, einem Triglycerid und einem Glycerinester einer Fettsäure besteht, zum Mischen einer lipophilen flüssigen Arzneimittelformulierung, die aus einer osmotischen Dosierungsform über einen Zeitraum abgegeben werden kann.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Dosierungsform zur Verfügung zu steilen, welche eine nichtwässrige, lipophile Arzneimittelformulierung umfaßt, wobei die lipophile Arzneimittelformulierung praktisch nicht mit der Dosierungsform reagiert und mit einer biorezeptiven Rate abgegeben werden kann.
Andere Gegenstände, Merkmale, Aspekte und Vorteile der Erfindung sind für die Fachleute auf dem Dispensiergebiet aus der folgenden genauen Beschreibung zusammen mit den Zeichnungen und den anhängigen Ansprüchen offensichtlich.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird somit eine Dosierungsform (10) zur Verabreichung einer nichtwässrigen, lipophilen, flüssigen Arzneimittelzusammensetzung (22) an eine Einsatzumgebung zur Verfügung gestellt, wobei die Dosierungsform umfaßt:
(a) eine Außenwand (12), welche ein Polymer umfaßt, das gegenüber dem Durchfluß einer biologischen Flüssigkeit semipermeabel ist und gegenüber dem Durchfluß des Arzneimittels praktisch undurchlässig ist;
(b) eine Innenwand (19), die mit der Außenwand (12) in Kontakt steht, wobei die Innenwand (19) ein Proteinpolymer umfaßt;
(c) eine Kammer (20), die durch die Außenwand und die Innenwand zusammen gebildet wird;
(d) eine hydrophile Ausstoßzusammensetzung (26) in der Kammer;
(e) einen Ausgang (13) in den Außen- und Innenwänden, die die Außenseite mit dem Inneren der Dosierungsform verbindet;
(f) eine nichtwässrige, lipophile, flüssige Arzneimittelzusammensetzung (22) in der Kammer;
(g) wobei die flüssige Arzneimittelzusammensetzung ein Arzneimittel und einen Träger (21) für das Arzneimittel umfaßt, welcher ein Mitglied, ausgewählt aus einem hydrierten Glycerid, einem Monoglycerid, einem Diglycerid und einem Triglycerid; ein Mitglied, ausgewählt aus einem Glycol, einem Polyalkylenglycol und einem Ester eines Glycols; und ein hydriertes Öl umfaßt;
dadurch gekennzeichnet, daß eine praktisch flüssigkeitsundurchlässige Barriereschicht (27) zur Verfügung gestellt wird, die zwischen der Ausstoßzusammensetzung (26) und der Arzneimittelzusammensetzung (22) angeordnet ist, und dadurch, daß das Arzneimittel eine nichtwässrige Flüssigkeit sowohl bei Raumtemperatur als auch bei der Temperatur eines Säugers ist, um die Abgabe einer therapeutisch effektiven Dosis daraus über einen bestimmten Zeitraum zu erleichtern.
In den Zeichnungen, welche nicht maßstabsgetreu gezeichnet sind, aber verschiedene Ausführungsformen der Erfindung darstellen, sind die Figuren wie folgt:
Fig. 1 ist eine Gesamtansicht einer Dosierungsform, die durch diese Erfindung zur Verfügung gestellt wird;
Fig. 2 ist eine Ansicht der Fig. 1, zusätzlich mit einem Deckel, der die Ausgangsöffnung der Dosierungsform verschließt;
Fig. 3 ist eine Ansicht der Fig. 1 mit der Vorrichtung zum Verschließen der Öffnung in der Ausgangsöffnung;
Fig. 4 ist eine geöffnete Ansicht der Fig. 1, welche die physikalische Struktur zeigt, die eine nichtwässrige, flüssige Arzneimittelformulierung und eine Antriebsvorrichtung zum Ausstoßen der flüssigen Arzneimittelformulierung aus der Dosierungsform umfaßt;
Fig. 5 ist eine geöffnete Ansicht der Fig. 1, wobei die Fig. 5 die Dosierungsform zeigt, die eine innere zweiwandige Struktur umfaßt; und
Fig. 6 ist ein Diagramm, das das Freisetzungsratenmuster für die beiden Dosierungsformen, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt werden, zeigt.
In den Zeichnungen und in der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren gleich gekennzeichnet. Die Ausdrücke, die vorher in der Beschreibung und in der Beschreibung der Figuren sowie in deren Ausführungsformen auftreten, werden an anderer Stelle der Offenbarung noch genauer ausgeführt.

GENAUE OFFENBARUNG DER FIGUREN

Wendet man sich nun den Figuren im Detail zu, wobei die Figuren Beispiele der Dosierungsformen sind, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt werden, und wobei die Beispiele nicht derart sind, daß sie einschränken, ist ein Beispiel der Dosierungsform in Fig. 1 gezeigt. In Fig. 1 ist eine Dosierungsform 10 abgebildet, die einen Körper 11 umfaßt, wobei der Körper 11 eine Wand 12 umfaßt, die einen inneren Hohlraum umgibt, der in Fig. 1 nicht sichtbar ist. Die Dosierungsform 10 umfaßt eine Ausgangsöffnung 13 und ein oberes Ende 14, das sich gegenüber vom unteren Ende 15 befindet. Die Ausgangsöffnung 13 verbindet das Äußere der Dosierungsform 10 mit dem Inneren der Dosierungsform 10.
Fig. 2 zeigt eine Dosierungsform 10, die einen Körper 11, eine Wand 12, eine Ausgangsvorrichtung 13, ein oberes Ende 14 und ein unteres Ende 15 umfaßt. Die Fig. 2 umfaßt darüber hinaus eine Verschlußvorrichtung 16, die die Ausgangsvorrichtung 13 abdeckt, um eine vorzeitige Abgabe oder ein Auslaufen von Flüssigkeit aus dem Inneren der Dosierungsform 10 zu verhindern. Die Verschlußvorrichtung 16 bedeckt die Ausgangsvorrichtung 13, wobei die Verschlußvorrichtung 16 eng mit einem Teil des oberen Endes 14 in Kontakt steht. Die Verschlußvorrichtung 16 umfaßt ein Material, das gegenüber dem Durchfluß von Flüssigkeit undurchlässig ist, wie beispielsweise ein flüssigkeitsundurchlässiges Polyolefin hoher Dichte, einschließlich Polyethylen hoher Dichte. Die Verschlußvorrichtung 16 besitzt eine Form, die der äußeren Form der Wand 12 entspricht, und sie kann durch Eintauchen, Laminieren, Beschichten, Sprühen oder durch ähnliche Herstellungsverfahren aufgebracht werden.
Fig. 3 zeigt eine Dosierungsform 10, die einen Körper 11, eine Wand 12, eine Ausgangsvorrichtung 13, ein oberes Ende 14 und ein unteres Ende 15 umfaßt. Die Fig. 3 umfaßt zusätzlich in der Dosierungsform 10 einen Ausgangsverschluß 17, der in der Ausgangsöffnung 13 positioniert ist. Der Ausgangsverschluß 17 ist ein Stopfen, der die Flüssigkeit, die aus der Dosierungsform 10 fließt, aufhält oder stoppt. Der Verschluß 17 verschließt den Ausgang 13 und umfaßt einen Spund, einen Korken, einen undurchlässigen Stopfen, hergestellt aus einem undurchlässigen Material, wie beispielsweise aluminiertem Polyethylen, Gummi, Silicon, Nylon, synthetischem Fluorteflon, chlorierten Kohlenwasserstoffpolyolefinen und fluorierten Vinylpolymeren. Der Verschluß 17 erstreckt sich in die Ausgangsöffnung 13, oder der Verschluß 17 erstreckt sich so in die Ausgangsöffnung 13, daß sich dessen Schultern 18 über das obere Ende 14 erstrecken.
In Fig. 4 umgibt eine Wand 12 eine innere Wand 19, die eine innere Kapsel 19 mit einem inneren Hohlraum oder Raum 20 bildet. Die Wand 12 ist praktisch undurchlässig gegenüber dem Durchfluß des Arzneimittels 22. Die Wand 12 umfaßt eine semipermeable Zusammensetzung, die sich nicht nachteilig auf ein Tier oder einen Wirt auswirkt, und die selektiven semipermeablen Zusammensetzungen, die zur Bildung der semipermeablen Wand 12 verwendet werden, sind nicht erodierbar, und sie sind unlösliche wässrige Flüssigkeiten. Beispielhafte Zusammensetzungen zur Bildung der semipermeablen Wand 12 umfassen semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere, semipermeable Blockcopolymere und ähnliche. In einer Ausführungsform umfassen typische semipermeable Polymere Celluloseester, Celluloseether und Celluloseester-Ether. Diese celluloseartigen Polymere haben einen Substitutionsgrad, S. G., in ihrer Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Mit Substitutionsgrad ist die durchschnittliche Anzahl an Hydroxylgruppen gemeint, die ursprünglich in der Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt wurden oder in eine andere Gruppe umgewandelt wurden. Die Anhydroglucoseeinheit kann teilweise oder vollständig mit Gruppen, wie beispielsweise Acyl-, Alkanoyl-, Alkenoyl-, Aroyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Carboalkyl-, Alkylcarbamat-, Alkylcarbonat-, Alkylsuifonat-, Alkylsulfamatgruppen und Gruppen, die semipermeable Polymere bilden, substituiert werden.
Diese semipermeablen Polymerzusammensetzungen umfassen üblicherweise ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacytat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat und Mono-, Di- und Tri-Cellulosealkanylaten, Mono-, Di- und Tri-Alkenylaten und Mono-, Di- und Triaroylaten besteht. Beispielhafte Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem S. G. von 1,8 bis 2, 3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat mit einem S. G. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetat mit einem S. G. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8%. Noch spezieller umfassen die Cellulosepolymere Cellulosepropionat mit einem S. G. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 2%, einem durchschnittlichen Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem S. G. von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem S. G. von 2,9 bis 3%, wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem S. G. von 2, 2 bis 2,6%, wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat und Cellulosedicaprylat; gemischte Celluloseester, wie beispielsweise Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat und Celluloseacetatheptonat. Semipermeable Polymere sind aus dem US-Patent Nr. 4 077 407 bekannt, und sie können hergestellt werden nach Verfahren die in Encyclopedia of Polmyer Science and Technology, Bd. 3, Seiten 325 bis 354, 1964, veröffentlicht von Interscience Publishers, Inc., New York, beschrieben sind.
Zusätzliche semipermeable Polymere zur Herstellung der Wand 12 umfassen Acetalaldehyddimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Cellulosedimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable Polyimide, semipermeable sulfonierte Polystyrole, quervernetzte, selektiv semipermeable Polymere, die durch Mitfällung eines Polyanions und eines Polykations, wie in den US-Patenten Nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 offenbart, gebildet werden, semipermeable Polymere, wie von Loeb und Sourirajan im US-Patent Nr. 3 133 132 beschrieben, semipermeable Polystyrolderivate, semipermeables Poly(natriumstycolsulfonat), semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethyl)ammoniumchlorid, semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitspermeabilität von 10 bis 10&supmin;&sup6; (cm³ milliinch/cm h atm) zeigen, ausgedrückt als Atmosphäre von hydrostatischen oder osmotischen Druckdifferenzen über eine semipermeable Wand. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik in den US-Patenten Nr. 3 845 770, 3 916 988 und 4 160 020 und im Handbook of Common Polymers, von Scott, J. R., und Roff, W. J., 1971, veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, Ohio, bekannt.
In einer gegenwärtig bevorzugten optionalen Herstellungsweise ist die Außenfläche der Wand 12 mit einer magensaftresistenen Zusammensetzung beschichtet. Die magensaftresistente Zusammensetzung ist eine Vorrichtung zur Verzögerung des Durchflusses von Flüssigkeit durch die Wand 12, insbesondere in einer sauren Umgebung. Die magensaftresistente Zusammensetzung löst sich nicht auf, zerfällt nicht oder verändert auch nicht ihre strukturelle Natur im Magen und auch nicht während des Zeitraums, in dem die Dosierungsform 10 den Mägen durchläuft. Beispiele für Zusammensetzungen, die ihre Integrität in der sauren Umgebung des Magens behalten, umfassen: (a) ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe von Phthalaten, die aus Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetylphthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ndtriumcelluloseetherphthalat, Celluloseesterphthalat, Methylcellulosephthalat, Celluloseesteretherphthalat, Äydroxypropylcellulosephthalat, Alkalisalze von Celluloseacetatphthalats, Erdalkalisalze von Celluloseacetatphthalat, Calciumsalz von Celluloseacetatphthalat, Ammoniumsalz von Hydropypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetathexahydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat, Polyvinylacetatphthalat und ähnlichen besteht; (b) ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Keratin, Keratinsandaractolu, Salol, Salolbetanaphthylbenzoat und Acetotannin, Salol mit Peru-Balsam, Salol mit Tolubalsam, Salol mit Mastixharz, Salol und Stearinsäure und Salol und Schellack besteht; (c) ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus formalisierter Gelatine und formalisierter, vernetzter Gelatine und Austauschharzen besteht; (d) ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Myristinsäure-hydriertem Castoröl-Cholesterin, Stearinsäure-Hammeltalg, Stearinsäure-Tolubalsam und Stearinsäure-Castoröl besteht; (e) ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Schellack, ammonisiertem Schellack, ammonisiertem Schellack-Salol, Schellack-Wollfett, Schellack-Acetylalkohol, Schellack-Stearinsäure-Tolubalsam und Schellack-n-Butylstearat besteht; (f) ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Abietinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarac, Mastixharz mit Tolubalsam und Mastixharz mit Acetylalkohol besteht; (g) ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Celluloseacetatphthalat mit Schellack, Startacetatphthalat, Polyvinylsäurephthalat, 2-Ethoxy-5- (2-hydroxyethoxy)-methylcellulosephthalsäure, sauren Phthalaten von Kohlenhydraten, Zein, Alkylharz, ungesättigten Fettsäuren-Schellack, Kolophonium, Gemisch aus Zein und Carboxymethylcellulosephthalat besteht und (h) anionische Polymere, die aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester synthetisiert werden, copolymere Acrylsäureharze von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester, Copolymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester mit Diallylphthalaten, Copolymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester mit Dibutylphthalat. Die säurebeständigen Materialien sind aus Remington's Pharmaceutical Science, (1965), 13. Auflg., Seiten 604-605, veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA; Eudragit® Coatings Rohm Pharma, (1985), und aus dem US-Patent Nr. 4 627 851 bekannt.
Die Wand 12 umgibt eine innere Wand 19, die eine Kapsel mit einem inneren Hohlraum 20 oder Wirkstoffaufnahmeraum 20 definiert. Die Wand 19 oder Kapsel 19 sind im allgemeinen röhrenförmig, und in einer gegenwärtig bevorzugten Herstellungsweise umfassen sie ein halbkugelförmiges oder gewölbtes oberes Ende 14. Die Kapselwand 19 der Dosierungsform 10 wird bei einer Herstellungsweise hergestellt, indem ein Formkern, wie beispielsweise ein rostfreier Stahlformkern, in ein Bad getaucht wird, das die Lösung eines die Kapselwand bildenden Materials enthält, um den Formkern mit dem Material zu beschichten. Anschließend wird der Formkern herausgezogen, abgekühlt und im Luftstrom getrocknet. Die Kapsel wird dann vom Formkern abgezogen und geformt, um eine Kapsel mit einem inneren Hohlraum zu erhalten. Die Kapsel kann auch durch Spritzgießen unter Verwendung einer herkömmlichen Spritzgußmaschine hergestellt werden. Beispiele für die Zusammensetzungen, die die Kapsel bilden, umfassen herkömmlich erhältliche Materialien, einschließlich Gelatine, wobei die Gelatine eine Viskosität von 15 bis 30 Millipoise und eine Belagstärke bis zu 150 Gramm umfaßt; Gelatine mit einem Belagwert von 160 bis 250; eine Zusammensetzung, die Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid umfaßt; eine Zusammensetzung, die Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid umfaßt; eine Zusammensetzung, die Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titandioxid umfaßt; eine Zusammensetzung, die Gelatine, Akaziengummi, Glycerin und Wasser umfaßt; wasserlösliche Polymere, die den Transport von Wasser durch sie hindurch ermöglichen und in Form von Kapseln hergestellt werden können; und ähnliches umfaßt. Die Kapsel kann auch aus einer thiolierten Gelatine gebildet werden. Die thiolierte Gelatine kann synthetisiert werden, indem ein Thiolacton, wie beispielsweise n-Acetylhomocysteinthiolacton mit Gelatine umgesetzt wird, wobei freie Sulfhydrylgruppen durch Peptidbindungen an die Gelatine gebunden werden. Die innere Kapset kann hergestellt werden als eine Kapsel aus einem einzelnen Stück oder als eine einteilige Einheit, oder die Kapsel kann als zweiteilige Kapsel hergestellt werden. Die Synthese kann mit Hilfe der folgenden Synthese von Benesch und Benesch, wie in Proc. Natl. Acad. Sci., U.S., Bd 55(9), Seiten 848 bis 1853, 1958, berichtet, durchgeführt werden. Verfahren zur Herstellung von einteiligen oder zweiteiligen Kapseln sind bekannt aus den US-Patenten Nr. 4 663 148, 4 663 149, 4 675 174 und 4 678 467.
Fig. 4 zeigt somit die Dosierungsform 10 in geöffneter Ansicht, um die Struktur und die inneren Bestandteile der Dosierungsform 10 zu veranschaulichen. In Fig. 4 umfaßt die Dosierungsform 10 einen Körper 11, eine Wand 12, eine Ausgangsöffnung 13, ein oberes Ende 14 und ein unteres Ende 15. Die Wand 12 ist eine äußere Wand oder eine Außenwand, die eine innere Kapselwand 19 umgibt und mit ihr in Kontakt steht. Die Kapselwand 19 wird als einteilige Kapsel in Fig. 4 gezeigt. Die innere Kapselwand 19 umfaßt einen inneren Hohlraum 20, wobei der Hohlraum 20 vor dem Einbau der Wand 12 oder während der Herstellung der Kapsel 19 gefüllt werden kann, oder der Hohlraum 20 kann durch Injizieren nach Einbau der Wand 12 gefüllt werden. Der Hohlraum 20 enthält einen nichtwässrigen, lipophilen Träger, der durch die Wellenlinien 21 dargestellt ist, und welcher ein Arzneimittel umfaßt, das durch die Punkte 22 dargestellt ist.
Der Begriff Arzneimittel 22, wie hier verwendet, kennzeichnet ein Medikament, eine pharmakologisch aktive Substanzzusammensetzung, die mit therapeutischen Eigenschaften ausgestattet ist, die aus der Dosierungsform 10 abgegeben werden kann, um ein therapeutisches Ergebnis zu erzielen. In der Beschreibung und den anhängigen Ansprüchen umfaßt der Begriff "Arzneimittel" jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz, die einen lokalen oder systemischen Effekt in Tieren, einschließlich warmblütigen Tieren, Menschen, Vögeln, Haustieren, Sport- und Hoftieren, Labor- und Zootieren bewirkt. Der Begriff "physiologisch", wie hier verwendet, bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels, um normale Medikamentenlevel und -funktionen herzustellen. Der Begriff "pharmakologisch", wie hier verwendet, kennzeichnet im allgemeinen eine nützliche Reaktion auf die Menge an Arzneimittel, das an den Empfänger eines Arzneimittels verabreicht wird; vgl. Stedman's Medical Dictionary; 1966, veröffentlicht von Williams und Wilkins, Baltimore, MD. Der Ausdruck "Arzneimittelformulierung", wie hier verwendet, bedeutet, daß das Arzneimittel 22 sich im Hohlraum 20 befindet und mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger 21 und anderen Bestandteilen der Arzneimittel/Trägerformulierung vermischt ist. Das aktive Arzneimittel 22, das durch die Dosierungsform 10 abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische therapeutische Verbindungen ohne Einschränkung, einschließlich Arzneimittel, die auf die peripheren Nerven, adrenergen Rezeptoren, cholinergen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskeln, das Herz-Kreislaufsystem, die glatten Muskeln, den Blutkreislauf, synoptische Stellen, Neuroeffektorverbindungsstellen, das endokrine System, Hormonsysteme, das Immunsystem, Organsysteme, das Fortpflanzungssystem, das Skelettsystem, autokoide Systeme, die Verdauungs- und Ausscheidungssysteme, die Inhibition von autokoiden und Histaminsystemen, und physiologische Systeme wirken. Das aktive Arzneimittel, das abgegeben werden kann, um auf diese Tiersysteme zu wirken, umfaßt Depressiva, Betablocker, Schlafmittel, Calciumkanalblocker, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, Immunsuppressiva, Beruhigungsmittel, psychische Energiespender, Tranquilizer, krampflösende Mittel, Muskelrelaxantien, Anti-Parkinson-Mittel, antivirale Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, Muskelkontraktionsmittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamittel, Hormonmittel, Verhütungsmittel, blutdrucksenkende Sympathomimetika, Diuretika, antiparasitische Mittel, Neoplasiemittel, Hypoglykämiemittel, Augenmedikamente, Elektrolyte und diagnostische Mittei.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Arzneimittel 22 ein Peptid oder ein Polypeptid. Der Ausdruck "Peptid", wie für den Zweck dieser Erfindung verwendet, bezeichnet ein Arzneimittel oder eine Substanzzusammensetzung, die eine Aminosäure umfaßt, und noch spezieller ein Arzneimittel oder eine Zusammensetzung, die zwei oder mehr Aminosäuren umfaßt, in denen die Alpha-Carboxylgruppe von einer Aminosäure mit der Alpha-Aminosäuregruppe einer anderen Aminosäure verbunden ist, um eine Peptidbindung zu bilden. Der Ausdruck "Polypeptid" für den Zweck der vorliegenden Erfindung bezeichnet ein Peptid, das eine Anzahl von Aminosäuren umfaßt, d. h. eine Molekülkette von therapeutisch geeigneten Aminosäuren. Die Erfindung umfaßt Dipeptide, Tripeptide und Polypeptide. Der Begriff "Polypeptide" umfaßt Proteine, Enzyme, Nukleoproteine, Glycoproteine, Lipoproteine, hormonell aktive Polypeptide und synthetische Analoga, einschließlich Agonisten und Antagonisten dieser Moleküle. Die Proteine, die für den Zweck dieser Erfindung einsetzbar sind, umfassen ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Immunmodulatoren, Lymphokinen, Monokinen, Cytokinen, Enzymen, Antikörpern, Wachstumspromotoren, wachstumshemmenden Faktoren, Blutprotein, Hormonen, Impfstoffen, viralem Antigen, bakteriellem Antigen, parasitischem Antigen, Rickettsia- Antigen, Antikörpern, Vorläuferproteinen, Muteinen und ähnlichen besteht.
Beispiele für Peptide umfassen Corticotropin, Calcitonin, Wachstumsfaktor, Somatostatin, Analoga, Octreotid, Secretin, vasoaktives intestinafes Peptid, Pankreasenzym, Somatotropin, Superoxiddismutase, Tumornekrosefaktor, Thyrotropin- Releasing-Hormon, Insulin, Thyroid-stimulierendes Hormon, luteinisierendes Hormon, Kolonie-stimulierenden Faktor, Choriongonadotropin, Calcitonin, genverwandtes Peptid, atriales natriuretisches Peptid, Oxytocin, Vasopressin, Vasopressinanaloga, Erythroprotein, Parathyroidhormon, Parathyroidhormonanaloga, Enzyminhibitoren, Trypsininhibitoren, Chymostrysininhibitoren, Aprotinin, Salze der Gallensäuren, einschließlich Deoxycholat, Cholat, Ursodeoxycholat, Glycolat, Taurocholat, Taurodeoxycholat, lutenisierenden Hormon-Releasing-Faktor, auch die folgenden biologisch aktiven Makromoleküle und Muteine und andere Analoga davon: Interferone (α-, β-, γ- und ähnliche); Interleukine (IL-1, IL-1α, IL-1ß, 11-2, IL-3, II-4, IL- 5 und ähnliche), Makrophagenaktivierungsfaktoren, Makrophagenpeptide, B-Zellen- Faktoren (B-Zellen-Wachstumsfaktor und ähnliche), T-Zellen-Faktoren, Protein A, Allergiesuppressivfaktor, Suppressorfaktoren, cytoxisches Glycoprotein, immunocytotoxische Mittel, Immunotoxine, immunotherapeutische Polypeptide, Lymphotoxine, Tumornekrosefaktoren (α-, β-, und ähnliche), Cachectin, Oncostatine, Tumorinhibitorfaktoren, transformierende Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise TGF-α und TGF-β), Albumin, Alpha-1-Antitrypsin, Apolipoprotein-&epsi;, Erythroidpotenzierungsfaktoren, Erythropoietin, Faktor VII, Faktor VIII(c), Faktor IX, fibrinolytische Mittei, Hemopoietin-1, Nierenplasminogenaktivator, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Pro-Urokinase, Streptokinase, Lipocortin, Lipomodulin, Macrocortin, Lungen- Surfactant-Protein, Protein C, Protein 5, C-reaktives Protein, Renininhibitoren, Collagenaseinhibitoren, Plättchenwachstumsfaktor, osteogene Wachstumsfaktoren, atrialer natruretischer Faktor, Auriculin, Atriopeptin, Knochenmorphogenprotein, Calcitoninvorläufer, Calcitonin-genverwandtes Peptid, knorpelinduzierender Faktor, Bindegewebe-Aktivatorprotein, Fertilitätshormone, follikelstimulierendes Hormon, Wachstumshormon-Releasing-Faktor, osteogenes Protein, Proinsulin, Nervenwachstumsfaktor, Parathyroidhormone, Parathyroidhormoninhibitoren, Relaxin, Somatomedin C, Inhibin, adrenocorticotrophes Hormon, Glucagon, Mageninhibitorpeptid, Motilin, Cholecystokinin, Pankreaspolypeptid, Gastrin-Freisetzungspeptid, Corticotropin-Releasing-Faktor, thyroidstimulierendes Hormon, Vakzin-Antigene, einschließlich Antigene von HTLV-I, II, AIDS-Viren, wie beispielsweise HTLV- III/LAV/HIV und HIV-2, Cytomegalovirus, Hepatitis A < B und Nicht-A/Nicht B, Herpes simplex-Virus-I, Herpes simplex-Virus-II, Malaria, Pseudorabies, Retroviren, Katzen-Leukämie-Virus, Rinder-Leukämie-Virus, übertragbarer Magen-Darm-Virus, infektiöse Rinder-Rhinotracheitis, Parainfluenza, Rotaviren, Respiratory-Syncytial- Virus, Varicella-Zoster-Virus. Epstein-Barr-Virus, Keuchhusten und antiinfektiöse Antikörper, einschließlich monoklonale und polyklonale Antikörper auf Gram-negative Bakterien, Pseudomonas, Endotoxin und Tetanustoxin.
Beispiele für andere Arzneimittel 22, die aus der erfindungsgemäßen Dosierungsform abgegeben werden können, umfassen Cyclosporin, Cyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Cyclosporin D und Dihydrocyclosporin D, wie in den US-Patenten Nr. 4 127 118 und 4 388 307 offenbart wurde, Captopril und dessen geeignete Derivate, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Carboxyalkyl-dipeptid-Angiotensin-Converting- Inhibitoren, Ether- und Thioethermercaptoacylprolin-Angiotensin-converting-Inhibitoren, Enalaprilat, Lisinopril und ähnliche. Beispiele für noch spezifischere Angiotensin- Converting-Enzym-Inhibitoren umfassen Prolinderivate, wie diejenigen, die in den US-Patenten Nr. 4 046 889 oder 4 105 776 an Ondetti et al. erteilt wurden, die Captopril umfassen, d. h. 1-(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-prolin, das bevorzugt ist, Carboxyalkyldipeptidderivate, wie beispielsweise irgendeines von denen, die im US-Patent Nr. 4 374 829 offenbart sind, einschließlich N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, d. h. Enalapril. Andere Beispiele für Agiotensin-Converting-Enzym, ACE, -Inhibitoren, die zur Verwendung hier geeignet sind, umfassen irgendeines der phosphonatsubstituierten Amino- oder Iminosäuren oder Salze, die im US-Patent Nr. 4 452 790 offenbart sind, wie beispielsweise (S)-1-[6-Amino-2- [hydroxy-4-phenylbutyl)phosphinyl]oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin, Phosphinylalkanoylproline, die im US-Patent Nr. 4 168 267 offenbart sind, wie beispielsweise Fosinopril, Mercaptoacylderivate von substituierten Prolinen, die im US-Patent Nr. 4 316 906 offenbart sind, wie beispielsweise Zofenopril, oder irgendeines der phosphinylalkanoylsubstituierten Proline, wie sie im US-Patent Nr. 4 337 201 beschrieben sind, und die Phosphonamide, die im US-Patent Nr. 4 432 971 beschrieben sind. Andere Beispiele für ACE-Inhibitoren umfassen Beechams's BRL 36,378, wie in den europäischen Patenten Nrn. 80822 und 60668 offenbart; Chugai's MC-838 offenbart in CHEM. ABST. 102: 72588v und Jap. J. Pharmacol. 40: 373 (1986); Ciba-Geigy's CGS 14824 (3-[1-Ethoxycarbonyl-3-[phenyl-(1S)-propyl)amino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo- 1(3S)-benzazepin-1-essigsäure HCl), offenbart in U. K.-Patent Nr. 2 103 614 und CGS 16,617 (3(S)-5-Amino-1-carboxypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1- benzazepin-1-ethansäure, beschrieben im US-Patent Nr. 4 473 575; Cetaphil (Alacepril, Dainippon), beschrieben in Eur. Therap. Res., 39: 671 (1986); 40: 543 (1986); Ramipril (Hoechst), beschrieben in Arzneimittelforschung 35: 1254 (1985); Cilazapril (Hoffman-Laroche), beschrieben in 1 Cardiovasc. Pharmacol., 9: 39 (1987); RO 31-2201 (Hoffman-LaRoche), beschrieben in FEBS Lett., 165: 201 (1984); Lisinopril (Merck), beschrieben in Curr. Therap. Res., 37: 342 (1985) und der europäischen Patentanmeldung Nr. 21401, Indolapril (Delapril), beschrieben in Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 5: 643,655 (1983); Angiotensin-Converting-Enzyminhibitoren ohne Sulfhydrylgruppen, Sulfhydrylangiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, Spirapril (Schering) beschrieben in Acta Pharmacol. Toxicol. 59(Supp. 5): 173 (1986); Delapril, Perindopril, (Servier), offenbart in Eur. J. Clin. Pharmacol. 31: 519 (1987); Imidapril, Cilazapril, Cilazaprilat, Sperapril, Quinapril (Warner-Lambert), veröffentlicht im US-Patent Nr. 4 344 949 und CI 925 (Warner-Lamber) (35-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2]2- [[1-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino[-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure HCl), veröffentlicht in Pharmacolocuist 26: 243, 266 (1984), WY-44221 (Wyeth), veröffentlicht in J. Med. Chem., 26: 394 (1983), und die Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, offenbart im US-Pat. Nr. 4 931 430.
Beispiele für weitere Arzneimittel 22, die mittels der Dosierungsform 10 abgegeben werden können, umfassen Progestine, Östrogene, Progestational, Corticosteroide, Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Cortisonacetat, Triamcinolon, Methylesteron, 17 Beta-Östradiol, Ethinylöstradiol, Ethinylöstradiol-3-methylester, Prednisolon, 17-Beta-Hydroxyprogesteronacetat, 19-nor-Progesteron, Norgestrel, Norethidron, Norethisteron, Norethiederon, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Propranolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Pivaloyloxyethylester von Alpha-Methyldopahydrochlorid, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisen(III)- lactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon, Captopril, Mandol, Guanabenz, Hydrochlorothiazid, Ranitidin, Cimetidin, Flurbiprofen, Fenbufen, Fluprofen, Tolmetin, Alclofenac, Mefanamic, Flufenamic, Difuninal, Nimodipin, Nitredipin, Nifedipin, Nisoldipin, Isradipin, Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, Ramipril, Endlapriat, Famotidin, Nizatidin, Sucralfat, Etintidin, Tertatolol, Minoxidil, Ghlordiazepoxid, Chlordiazepoxidhydrochlorid, Diazepam, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Imipraminpamoat und ähnliche. Die Arzneimittel sind aus dem Stand der Technik in Pharmaceutical Sciences, 14. Auflg., herausgegeben von Remington, (1979), veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, von Falconer et al. (1974-1976), veröffentlicht von Saunder Company, Philadelphia, PA; Medicinal Chemistry, 3. Auflg., Bd. 1 und 2, von Burger, veröffentlicht von Wiley-Interscience, New York; und in Physician's Desk Reference, 38. Aufl., (1984), veröffentlicht von Medical Economics Co., Oradell, NJ. Die Menge an nützlichem Medikament in der Dosierungsform beträgt im allgemeinen etwa 0,05 ng bis 5 g oder mehr, mit einer bevorzugten Dosis von 0,05 ng bis 1,5 g, wobei einzelne Vorrichtungen beispielsweise 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g und ähnliche enhalten. Die Dosierungsform kann einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden.
Der pharmazeutisch geeignete Träger 21 kann ein nichtwässriger lipophiler Träger sein, welcher ein Glycerid 23 umfaßt, dargestellt durch eine horizontale Linie 23, wobei die Glyceride Ester sind, die Glycerins und eine Fettsäure enthalten, wobei eine oder mehrere Hydroxylgruppen des Glycerin durch eine saure Einheit ersetzt wurden. Die Fettsäure kann eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure sein. Die gesättigte Fettsäure umfaßt 4 bis 26 Kohlenstoffatome, und die ungesättigte Fettsäure umfaßt 10 bis 24 Kohlenstoffatome. Fettsäuren sind veröffentlicht in Organic Chemistry, von Fieser und Fieser, Seiten 382 bis 383, (1944), veröffentlicht von D. C. Heath and Company. Die Glyceride umfassen ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Monoglyceriden, Diglyceriden und Triglyceriden besteht. Spezifische Glyceride 23, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, umfassen ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Glycerylmonobutyrat, Glycerylmonoisovalerat, Glycerylmonothioglycolat, Glycerylmonocorat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonorunoleat, Glycerylmonoisolalerat, Glycerylmonocaporat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonopalmitat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonoarachidat, Glycerylmonobehenat, Glycerylmonolignocerat, Glycerylmonocerotat, Glyceryldialurat, Glyceryldioleat, Glyceryldistearat, Glyceryld ihydroxystearat, Glyceryldilanolat, Glyceryldilaurat, Glyceryldilaurat, Glyceryldilionleat, Glyceryloleat, Glycerylstearat, Glycerylester von gemischten Säuren, Glycerylester von hydriertem Baumwollsaatöl, Glyceryltriester von Kokosnußölsäuren, Glyceryltriester von hydrierten Sojabohnenölsäuren und Glyceryltriester von Schmalzsäuren besteht. Weitere Glyceride 23-Träger 21 umfassen succinyliertes Monoglycerid, acetyliertes Monoglycerid, Glycerid von Palmöl, Glycerid von Pflanzenölen und Weinsäureester von Monoglycerid. Die Konzentration von Glycerid im Träger 21 beträgt 1 Gew.-% bis 60 Gew.-%.
Der Träger 21 umfaßt zusätzlich ein hydriertes Öl, dargestellt durch die vertikale Linie 24. Beispiele für das hydrierte Öl umfassen ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, die aus hydriertem Gemüseöl, hydriertem Pflanzenöl, hydriertem Fruchtöl, hydriertem Holzöl, hydriertem Nußöl, hydriertem Fischöl und hydriertem Spermöl besteht. Weitere Beispiele für hydrierte Öle umfassen hydriertes Wermutöl, hydriertes Mandelöl, hydriertes Rosmarinöl, hydriertes Bayöl, hydriertes Castoröl, hydriertes Erdnußöl und hydriertes Spermöl. Die Menge des hydrierten Öls im Träger 21 beträgt 1 Gew.-% bis 60 Gew.-%.
Der Träger 21 umfaßt auch ein Glycol, das durch die schrägen Linien 25 dargestellt ist. Die Glycole umfassen flüssige Glycole, Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, Isopropylenglycol, Disopropylenglycol, Trimethylenglycol, Polyethylenglycol, Polyalkylenglycol, Ethylenglycol, Monomethylether, Propylenglycolester von Fettsäuren, wie beispielsweise Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure und Laurinsäure, dialkyliertes Glycol, triethyliertes Glycol und Hexylenglycol. Die Menge an Glycol, die im Träger 21 vorhanden ist, beträgt 1 Gew.-% bis 60 Gew.-%, wobei die Menge aller Bestandteile im Träger 21 gleich 100 Gew.-% ist.
Die Fig. 4 zeigt auch eine Antriebsvorrichtung 26, die osmotische Eigenschaften besitzt. Die Antriebsvorrichtung 26 ist eine osmotische Zusammensetzung, die in einer flüssigen Umgebung aktiviert wird. In einer Ausführungsform umfaßt die osmotische Zusammensetzung 26 einen osmotisch gelösten Stoff, der einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegen eine äußere Flüssigkeit aufweist, die in der Einsatzumgebung vorhanden ist. In einer anderen Ausführungsform umfaßt die osmotische Zusammensetzung 26 ein flüssigkeitsaktiviertes Hydrogel, das die Flüssigkeit in eine osmotische Zusammensetzung 26 durch eine äußere semipermeable Wand 12 aufnimmt und/oder absorbiert, wodurch ihr Volumen zunimmt, sie expandiert und die Arzneimittel-Träger-Formulierung durch die Ausgangsöffnung 13 aus der Dosierungsform 10 hinausdrückt. Die semipermeable Wand 12 ist nicht- toxisch und behält ihre physikalische und chemische Integrität während des Einsatzes der Dosierungsform (10) bei; und die Wand 12 ist frei von irgendwelchen Wechselwirkungen mit der osmotischen Zusammensetzung 26. Die osmotische Zusammensetzung 26 umfaßt in einer Herstellungsart 2 Gew.-% bis 50 Gew.-% eines osmotisch effektiven gelösten Stoffes, in einer anderen Herstellungsart 10 Gew.-% bis 75 Gew.-% eines osmotischen Hydrogels, und in einer anderen Ausführungsform umfaßt sie eine Mischung eines osmotisch gelösten Stoffes und eines osmotischen Hydrogels.
Die Zusammensetzung 26 umfaßt eine osmotisch effektive Verbindung, die Flüssigkeit in die Dosierungsform aufnimmt, wodurch Hydroenergie für das Pressen gegen einen pharmazeutisch geeigneten Träger 21 zur Verfügung gestellt wird, wodurch der Träger 21 aus der Dosierungsform 10 abgegeben wird. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind als osmotisch effektive gelöste Stoffe und auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch effektive gelöste Stoffe, die zur Bildung der Zusammensetzung 26 verwendet werden, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumhydrogenphosphat, Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie beispielsweise Raffinose, Saccharose, Glucose, Lactose, Sorbit, Kaliumchlorid und deren Gemische.
Beispiele für hydro-aktivierte Hydrogele, auch bekannt als Osmopolymere, zur Formulierung der Zusammensetzung 26 sind Osmopolymere, die Flüssigkeitsaufnahmeeigenschaften zeigen. Die Osmopolymere sind quellbare hydrophile Polymere, wobei die Osmopolymere mit Wasser und biologischen wässrigen Flüssigkeiten wechselwirken und bis zu einem Gleichgewichtszustand aufquellen oder expandieren. Die Osmopolymere zeigen die Fähigkeit, in Wasser und biologischen Flüssigkeiten aufzuguellen und einen erheblichen Anteil der aufgesogenen Flüssigkeit in der Polymerstruktur zurückzuhalten. Die Osmopolymere quellen oder expandieren bis zu einem sehr hohen Grad; im allgemeinen zeigen sie eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme. Die Osmopolymere können unvernetzt oder vernetzt sein. Die quellbaren, hydrophilen Polymere sind in einer bevorzugten Ausführungsform leicht vernetzt, wobei diese Quervernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen oder restliche kristalline Bereiche nach dem Quellen gebildet werden. Die Osmopolymere sind hydrophile Polymere. Hydrophile osmotische Polymere, die für den vorliegenden Zweck geeignet sind, umfassen Poly(hydroxyalkylmethacrylat) mit einer Molmasse von 20 000 bis 5 000 000; Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 10 000 bis 360 000; anionische und kationische Hydrogele; Polyelektrolytkomplexe; Poly(vinylalkohol) mit einem niedrigen Acetatrest, vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd, und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 300 000; ein Gemisch aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose; ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; ein Gemisch aus Hydroxypropylethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; Natriumcarboxymethylcellulose; Kaliumcarboxymethylcellulose; ein wasserunlösliches, wasserquellbares Copolymer, das aus einer Dispersion von feinverteiltem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, vernetzt mit 0,001 bis etwa 0,5 Mol gesättigtem Vernetzungsmittel pro Mol Maleinsäureanhydrid pro Copolymer gebildet wird; wasserquellbare Polymere von N-Vinyllactamen; Polyoxyethylen-polyoxypropylengel; Polyoxybutylen-Polyethylen-Blockcopolymergel; Carbon-Gummi; Polyacrylgel; Polyestergel; Polyureagel; Polyethergel; Polyamidgel; Polycellulosegel; Polygummigel; anfangs trockene Hydrogele, die Wasser aufnehmen und absorbieren, welches das Glashydrogel durchdringt und dessen Glastemperatur erniedrigt.
Beispiele für andere Osmopolymere, um die Zusammensetzung 26 zur Verfügung zu stellen, sind beispielsweise Osmopolymere, die als Hydrogele bekannt sind, wie beispielsweise saures Carbopol®-Carboxypolymer, ein Polymer aus Acryl und vernetzt mit Polyallylsaccharose, auch bekannt als Carboxypolymethylen und Carboxyvinylpolymer mit einer Molmasse von 250 000 bis 4 000 000; Cyanamer®-Polyacrylamide; vernetzte wasserquellbare Indenmaleinsäureanhydridpolymere; Goodrite®-Polyacrylsäure mit einer Molmasse von 100 000; Polyox®-Polyethylenoxidpolymer mit einer Molmasse von 100 000 bis 7 500 000 oder höher; Stärkepfropfcopolymere; Aqua-Keps®-Acrylatpolymerpolysaccharide, zusammengesetzt aus kondensierten Glucoseeinheiten, wie beispielsweise mit Diethern vernetztes Polygluran; und ähnliche. Beispielhafte Polymere, die Hydrogele zur Verfügung stellen, sind aus dem Stand der Technik im US-Patent Nr. 3 865 108, erteilt an Hartop; US-Patent Nr. 4 002 173, erteilt an Manning; US-Patent Nr. 4 207 893, erteilt an Michaels; und im Handbook of Common Polymers, Scott und Roff; veröffentlicht von Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio, bekannt. Osmotisch effektive gelöste Stoffe sind aus dem Stand der Technik im US-Patent Nr. 4 783 337 bekannt.
Die Fig. 5 zeigt eine andere Verbesserung, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt wird. Die Verbesserung umfaßt eine osmotische Barriereschicht 27, die zwischen dem pharmazeutisch geeigneten Träger 21 und der osmotischen Zusammensetzung 26 angeordnet ist, wobei die Barriereschicht 27 im wesentlichen das Vermischen oder das Durchdringen des Trägers 21 in die osmotische Zusammensetzung 26 verhindert. Bei dieser Herstellungsart wird die Barriereschicht 27, die auch die Antriebskraft der osmotischen Zusammensetzung 26 gewährleistet, gegen den Träger 21 angeordnet, um zu sicherzustellen, daß die maximale Menge an Arzneimittel aus der Dosierungsform 10 abgegeben wird. Die Barriereschicht 27 wird hergestellt aus einer im wesentlichen flüssigkeitsundurchlässigen Zusammensetzung, welche eine Polymerzusammensetzung, Polyethylen hoher Dichte, Wachs, Kautschuk, Styrolbutadien, Kautschuk, Polysilicon, Nylon, Teflon, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, halogenierte Polymere und eine Mischung aus mikrokristalliner Acetylcellulose mit hohem Acetylgehalt und einem flüssigen undurchlässigen Polymer mit hoher Molmasse umfaßt.
Der Ausdruck "Ausgangsvorrichtung 13", wie hier verwendet, umfaßt Vorrichtungen und Verfahren, die für die dosierte Freisetzung von nützlichem Arzneimittel 22 aus dem Hohlraum 20 der Dosierungform 10 geeignet sind. Die Ausgangsvorrichtung 13 umfaßt mindestens einen Durchgang oder eine Öffnung durch die Wand 12 zur Verbindung mit dem Hohlraum 20. Der Ausdruck "mindestens ein Durchgang" umfaßt einen Ausgang, eine Öffnung, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch welche das Arzneimittel wandern kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, eine poröse Deckschicht oder einen porösen Einsatz. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das erodiert, oder ein Material, das aus der Wand 12 in der flüssigen Einsatzumgebung ausgelaugt wird, um mindestens einen Durchgang 13 in der Dosierungsform 10 zu bilden. Beispielhafte Materialien, die für die Bildung von mindestens einem Durchgang oder einer Vielzahl von Durchgängen geeignet sind, umfassen ein erodierbares Poly(glycol)säure- oder Poly(milchsäure)-Element in der Wand; ein gelatinöses Filament; Polyvinylalkohol; auslaugbare Materialien, wie beispielsweise flüssigkeitsentfernbare, porenbildende Polysaccharide, Saccharide, Salze, Oxide und ähnliche. Ein Durchgang oder eine Vielzahl von Durchgängen können durch Auslaugen eines Materials, wie beispielsweise Sorbit, Lactose oder ähnlichen aus der Wand gebildet werden. Der Durchgang kann irgendeine Form haben, wie beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und ähnliche, um die dosierte Freisetzung des Arzneimittels 20 aus der Dosierungsform 10 zu unterstützen. Die Dosierungsform 10 kann konstruiert sein mit einem oder mehreren Durchgängen, die voneinander beabstandet sind, oder mehr als einem Durchgang auf einer einzigen Oberfläche der Dosierungsform 10. Die Durchgänge und die Vorrichtung zur Bildung von Durchgängen sind in den US-Patenten Nr. 3 845 770; 3 916 899; 4 063 064; und 4 088 864 offenbart. Durchgänge für die Freisetzung eines Arzneimittels, die durch Auslaugen gebildet werden, sind in den US-Patenten Nr. 4 200 098 und 4 285 987 beschrieben.
Die Dosierungsform wird unter Verwendung der folgenden Verfahren hergestellt. Alle Komponenten für die osmotische Schicht 26 passieren ein Klassiersieb oder ein Sieb, und die gesiebten Komponenten werden anschließend in einen Mischbehälter gegeben und zu einer homogenen Mischung vermischt. Anschließend wird ein Lösungsmittel, wie beispielsweise wasserfreies Ethanol, langsam zu der trockenen Mischung zugegeben, während sie kontinuierlich gemischt wird, bis sich eine feuchte Masse gebildet hat, die zum Sieben geeignet ist. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb gegeben, um feuchte, gesiebte Partikel zur Verfügung zu stellen. Die feuchten Partikel werden getrocknet, bis die Feuchtigkeit verdampft ist, und die getrockneten Partikel werden wiederum durch ein Klassiersieb gesiebt. Anschließend wird ein Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, mit dem trockenen osmotischen Granulat vermischt.
Die Barriereschicht 27 wird hergestellt, indem ein mikrofeines Wachs und ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 7 000 000 gemischt und anschließend durch ein Klassiersieb gegeben werden. Die gesiebten Komponenten werden in einen Mischer gegeben und zu einer homogenen Masse vermischt. Anschließend wird ein Lösungsmittel, Ethanol, langsam zu der trockenen Mischung unter kontinuierlichem Mischen zugegeben, bis eine feuchte Masse gebildet wird, und dann gesiebt, um feuchte, gesiebte Partikel zur Verfügung zu stellen. Anschließend werden die feuchten Partikel getrocknet und durch ein Sieb gegeben, um trockene Partikel zu erhalten.
Der Kern, der die Arzneimittelzusammensetzung und die Barriereschicht umfaßt, wird zu doppelschichtigen osmotischen Tablettenkernen gepreßt. Eine manuelle Hydraulikpresse oder eine Rotationspresse kann für diesen Herstellungsschritt nach Standard-Tablettierverfahren verwendet werden.
Anschließend werden Gelatinekapseln in ihre kurzen und langen Segmente getrennt. Die doppelschichtigen osmotischen Kerne werden in das offene Ende des langen Gelatinekapselsegments mit der Barriereschicht voran eingeschoben. Eine Führungsvorrichtung wird verwendet, um die Kerne reproduzierbar mit einem festen Abstand in die Kapselsegmente einzuführen.
Anschließend wird eine Beschichtung hergestellt, indem zwei Lösungsmittel, Aceton und gereinigtes Wasser, in separate Behälter gegeben werden. Anschließend werden Sorbit und Polyethylenglycol zum gereinigten Wasser zugegeben, um homogene Lösungen herzustellen. Danach wird Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% zum Acetonlösungsmittel zugegeben. Anschließend werden beide Lösungen vermischt, bis alle lösbaren Komponenten gelöst sind. Danach wird die wässrige Lösung langsam zur Acetonlösung unter Mischen zugegeben, und das Mischen wird fortgesetzt, bis eine klare homogene Lösung entstanden ist. Die Lösung wird gleichmäßig auf die Oberfläche der zu beschichtenden Bestandteile unter Verwendung eines Luftsuspensions-Filmbeschichtungsgeräts aufgebracht. Das Lösungsmittel wird während des Verfahrens verdampft, und die Celluloseacetatpolymere bleiben gleichmäßig abgeschieden auf den Systemen zurück.
Anschließend werden die Systeme gleichmäßig auf Trockenschalen verteilt und in einen Ofen gestellt. Nachdem die Systeme getrocknet wurden, werden sie in Aufbewahrungskammern untergebracht. Das Gewicht der unbefüllten Systeme wird vor dem Füllen registriert, um das Füllgewicht der Arzneimittellösungen anschließend verfolgen zu können. Dann werden die Systeme mit einer Arzneimittellösung, beispielsweise einer Cyclosporin-Arzneimittelformulierung, unter Verwendung einer halbautomatischen Füllpumpe oder einer handbetätigten Spritze gefüllt. Während des Einfüllens punktierte die Füllnadel das runde Ende des Systems unter Bildung einer Arzneimittelfreisetzungsöffnung. Die Gelatinekapseln werden anschließend in kurze und lange Segmente getrennt. Anschließend wird das Monoglycerid Myverol geschmolzen, und die gefüllten Systeme werden mit dem Öffnungsende nach unten bis zu einer Tiefe von 3 bis 4 mm in die geschmolzenen Monoglyceride eingetaucht. Während die Systeme umgedreht gehalten werden, wird das Öffnungsende der Systeme mit dem kurzen Segment einer Gelatinekapsel der Größe 0 bedeckt.
Nach dem obigen Verfahren wird eine Abgabevorrichtung 10 hergestellt, die eine Arzneimittelformulierung umfaßt, wobei die Formulierung 560 mg wiegt und 10 Gew.-% Cyclosporin, 36 Gew.-% hydriertes Castoröl, 36 Gew.-% eines Aminodiglycerids und 18 Gew.-% Propylenglycol umfaßt. Ein Aminotriglycerid kann in diesem Schritt auch verwendet werden. Die Barriereschicht in der Abgabevorrichtung wiegt 50 mg und umfaßt 90 Gew.-% mikrokristallines Wachs und 10 Gew.-% Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 7 500 000, eine osmotische Ausstoßschicht, die 300 mg wiegt und 59,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 7 500 000, 29 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Carbopol-934-P, ein Carboxyvinylpolymer, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 9 200, 1 Gew.-% Eisen(IIl)oxid und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat umfaßt. Die Abgabevorrichtung wird mit einer semipermeablen Wand hergestellt, die 50 bis 70 mg wiegt und aus einer Wandzusammensetzung besteht, die 65 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 Gew.-%, 20 Gew.-% Sorbit und 15 Gew.-% Polyethylenglycol umfaßt, und einer Wandzusammensetzung, die 85 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10 Gew.-% Sorbit und 5 Gew.-% Polyethylenglycol umfaßt. Die Gelatinekapsel wiegt 80 mg und besteht aus 100 Gew.-% Gelatine. Die Abgabevorrichtung umfaßt 30 mg eines Öffnungsverschlußdeckels, bestehend aus 100 Gew.-% Myverol.
Die anhängige Fig. 6 zeigt die kumulative Freisetzung von Cyclosporin aus zwei Abgabevorrichtungen, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt werden. In Fig. 6 wird das kumulativ freigesetzte Cyclosporin in mg gegen die Zeit aufgetragen mit einer semipermeablen Wand, die 70 mg wiegt und mit offenen Quadraten gezeigt wird, sowie einer semipermeablen Wand, die 50 mg wiegt und mit schraffierten Quadraten gezeigt wird, gemessen in einer künstlichen Magen-Darm-Flüssigkeit.

ERFINDUNGSGEMÄSSE DOSIERUNGSFORM

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Dosierungsform zur Abgabe eines Arzneimittels an den Magen-Darm-Trakt eines Menschen mit einer Rate, die durch ein Abgabesystem über einen verlängerten Zeitraum bis zu 36 Stunden gesteuert wird, welches die Schritte ermöglicht: (A) orale Aufnahme einer Dosierungsform in den Magen-Darm-Trakt, umfassend: (1) eine semipermeable Wand, die eine innere Oberfläche umfaßt, die eine innere Kammer umgibt und bildet, wobei die semipermeable Wand eine Zusammensetzung umfaßt, die gegenüber dem Durchfluß einer biologischen Flüssigkeit durchlässig ist; (2) eine Innenwand, die ein Protein umfaßt, das in Kontakt steht mit der Innenoberfläche der semipermeablen Wand; (3) ein Arzneimittel, das ein Mitglied umfaßt, ausgewählt aus Nicht-Peptid- und Peptid- Arzneimitteln, in der Kammer zur Abgabe an den Magen-Darm-Trakt; (4) Ausstoßvorrichtung in der Kammer zum Ausstoßen des Arzneimittels aus der Dosierungsform; (5) Durchgangsvorrichtung in der Dosierungsform zur Abgabe des Arzneimittels aus der Dosierungsform; (B) Aufnahme von Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer bei einer Rate, die durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand bestimmt wird, wodurch die Ausstoßvorrichtung expandiert und das Arzneimittel aus der Dosierungsform stößt; (C) Abgabe des Arzneimittels aus der Kammer durch die expandierbare Ausstoß-Vorrichtung, die kontinuierlich expandiert, und dabei durch den Durchgang das Arzneimittel mit einer therapeutisch effektiven Dosis bei einer Rate, die nach dem Verfahren über einen verlängerten Zeitraum reguliert wird, an den Magen-Darm-Trakt abgibt.
Die Dosierungsform ist auch geeignet, ein Arzneimittel buccal, sublingual, vaginal oder rektal unter Verwendung der erfindungsgemäßen Dosierungsform zu verabreichen.

Claims

1. Dosierungsform (10) zur Verabreichung einer nichtwässrigen, lipophilen, flüssigen Arzneimittelzusammensetzung (22) an eine Einsatzumgebung, worin die Dosierungsform umfaßt:

(a) eine Außenwand (12), welche ein Polymer umfaßt, das gegenüber dem Durchfluß einer biologischen Flüssigkeit semipermeabel ist und gegenüber dem Durchfluß des Arzneimittels praktisch undurchlässig ist;

(b) eine Innenwand (19), die mit der Außenwand (12) in Kontakt steht, worin die Innenwand (19) ein Proteinpolymer umfaßt;

(c) eine Kammer (20), die durch die Außenwand und die Innenwand zusammen gebildet wird;

(d) eine hydrophile Ausstoßzusammensetzung (26) in der Kammer;

(e) ein Ausgang (13) in den Außen- und Innenwänden, die die Außenseite mit dem Inneren der Dosierungsform verbindet;

(f) eine nicht-wässrige, lipophile, flüssige Arzneimittelzusammensetzung (22) in der Kammer;

(g) wobei die flüssige Arzneimittelzusammensetzung ein Arzneimittel und einen Träger (21) für das Arzneimittel umfaßt, welcher ein Mitglied; ausgewählt aus einem hydrierten Glycerid, einem Monoglycerid, einem Diglycerid und einem Triglycerid; ein Mitglied, ausgewählt aus einem Glycol, einem Polyalkylenglycol und einem Ester eines Glycols; und ein hydriertes Öl umfaßt,

dadurch gekennzeichnet, daß eine praktisch flüssigkeitsundurchlässige Barriereschicht (27) zur Verfügung gestellt wird, die zwischen der Ausstoßzusammensetzung (26) und der Arzneimittelzusammensetzung (22) angeordnet ist, und dadurch, daß das Arzneimittel eine nicht-wässrige Flüssigkeit sowohl bei Raumtemperatur als auch bei der Temperatur eines Säugers ist, um die Abgabe einer therapeutisch effektiven Dosis daraus über einen bestimmten Zeitraum zu erleichtern.