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DE69428813T2 - Verwendung von Botulinustoxin zur Behandlung von Spannungs-Kopfschmerz - Google Patents

Verwendung von Botulinustoxin zur Behandlung von Spannungs-Kopfschmerz

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DE69428813T2
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DE
Germany
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toxin
botulinum
botulinum toxin
type
treatment
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Application number
DE69428813T
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DE69428813D1 (de
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K Roger Aoki
Steven R Carlson
Michael W Grayston
Judith M Leon
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Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Sales LLC
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Publication date
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Publication of DE69428813T2 publication Critical patent/DE69428813T2/de
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung für Botulinustoxine.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
  • Bisher wurden Botulinustoxine, insbesondere Botulinustoxin vom Typ A, in der Behandlung einer Anzahl von neuromuskulären Störungen und Zuständen verwendet, die Muskelkrampf beinhalten, z. B. Strabismus, Bepharospasmus, Torticollis spastica (cervicale Dystonie), Dystonie von Mund und Unterkiefer und spastische Dysphonie (laryngeale Dystonie). Das Toxin bindet schnell und fest an präsynaptische cholinergische Nervenenden und hemmt die Exocytose von Acetylcholin durch Verringerung der Häufigkeit der Acetylcholinfreisetzung. Dies resultiert in einer lokalen Lähmung und damit Relaxation der durch den Krampf betroffenen Muskulatur.
  • Als ein Beispiel für die Behandlung von neuromuskulären Störungen siehe US-PS 5 053 005 (Borodic), worin die Behandlung der juvenilen Wirbelsäulenkrümmung, d. h. Scoliosis, mit einem Acetylcholin-Freisetzungshemmer, bevorzugt Botulinustoxin A, vorgeschlagen wird.
  • Boghen et al., Eur. Neurol. 1993; 33: 199-203, offenbaren die Verwendung von Botulinustoxin in der Behandlung von Torticollis spastica.
  • WO-A-94/15629, das nach dem Prioritätstag dieser Anmeldung veröffentlicht wurde, offenbart die Verwendung von Botulinustoxin in der Behandlung des Gesichtsmuskelschmerzsyndroms.
  • Für die Behandlung von Strabismus mit Botulinustoxin Typ A siehe J.S. Elston et al., British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 und 891-896. Für die Behandlung von Blepharospasmus mit Botulinustoxin Typ A siehe J.P. Adenis et al., J. Fr. Ophthalmol., 1990, 13(5), Seiten 259-264. Für die Behandlung von Schielen siehe J.S. Elston, Eye, 1990, 4(4) :VII. Für die Behandlung von spastischer und oromandibularer Dystonia torticollis siehe Jankovic et al., Neurology, 1987, 37, 616-623.
  • Spastische Dysphonie wurde mit Botulinustoxin Typ A behandelt. Siehe Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. Linguale Dystonie wurde mit Botulinustoxin Typ A gemäss Brin et al. behandelt, Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608. Schliesslich offenbart Cohen et al., Neurology (1987), 37 (Suppl. 1), 123-4, die Behandlung von Schreibkrampf mit Botulinustoxin Typ A.
  • Der Begriff Botulinustoxin ist ein generischer Begriff, der die Familie der Toxine umfasst, die durch das anaerobe Bakterium Clostridium botulinum erzeugt werden, und bis heute wurden sieben immunologisch unterschiedliche Neurotoxine identifiziert. Diesen wurden die Bezeichnungen A, B, C, D, E, F und G gegeben. Für weitere Informationen bezüglich der Eigenschaften der verschiedenen Botulinustoxine wird auf den Artikel von Jankovic und Brin, The New England Journal of Medicine, Nr. 17, 1990, Seiten 1186-1194, und auf die Übersicht von Charles L. Hatheway in Kapitel 1 des Buches mit dem Titel "Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin", L.L. Simpson, Herausgeber; veröffentlicht von Academic Press Inc., San Diego, Kalifornien, 1989, verwiesen, deren Offenbarungen hier durch Verweis eingeführt werden.
  • Die neurotoxische Komponente von Botulinustoxin hat ein Molekulargewicht von ca. 150 kDa, und es wird angenommen, dass sie eine kurze Polypeptidkette von ca. 50 kDa, die als verantwortlich für die toxischen Eigenschaften des Toxins betrachtet wird, d. h. durch Wechselwirkung mit der Exocytose von Acetylcholin, durch Verringerung der Häufigkeit der Acetylcholinfreisetzung, und eine grössere Polypeptidkette mit ca. 100 kDa umfasst, von der angenommen wird, dass sie erforderlich ist, um es dem Toxin zu ermöglichen, an die präsynaptische Membran zu binden.
  • Die "kurzen" und "langen" Ketten sind mittels einer einfachen Disulfidbrücke verbunden. (Es wird angemerkt, dass bestimmte Serotypen von Botulinustoxin, z. B. Typ E, in Form eines einkettigen, ungebrochenen Proteins im Gegensatz zu einer Doppelkette existieren können. Die Einzelkettenform ist weniger aktiv, kann aber zur entsprechenden Doppelkette durch "Nicking" mit einer Protease, z. B. Trypsin, konvertiert werden. Sowohl die Einzel- als auch die Doppelkette sind brauchbar im erfindungsgemässen Verfahren.)
  • Allgemein werden vier physiologische Gruppen von C. Botulinum erkannt (I, II, III, IV). Die zur Erzeugung eines serologisch unterschiedlichen Toxins fähigen Organismen können aus mehr als einer physiologischen Gruppe stammen. Zum Beispiel können Toxine vom Typ B und F durch Stämme aus Gruppe I oder II hergestellt werden. Zusätzlich wurden andere Stämme von Clostridia-Arten identifiziert (C. baratii, Typ F; C. butyricum, Typ E; C. novyi, Typ C1 oder D), die Botulinusneurotoxine erzeugen können.
  • Immunotoxinkonjugate aus Ricin und Antikörpern, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine gesteigerte Cytotoxizität aufweisen, indem sie die Zelloberflächenaffinität verbessern, werden in EP-A-0 129 434 offenbart. Die Erfinder merken an, dass Botulinustoxin anstelle von Ricin verwendet werden kann.
  • Botulinustoxin wird kommerziell durch Einrichten und Züchten von Kulturen von C. botulinum in einem Fermenter und dann Ernten und Reinigen der fermentierten Mischung gemäss bekannter Techniken erhalten.
  • Botulinustoxin Typ A, der allgemein bei der Behandlung von neuromuskulären Zuständen verwendete Toxintyp, ist derzeit im Handel aus verschiedenen Quellen erhältlich; z. B. von Porton Products Ltd., UK, unter der Handelsbezeichnung "DYSPORT", und von Allergan, Inc., Irvine, Kalifornien, unter der Handelsbezeichnung BOTOX®.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Botulinustoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Spannungskopfschmerz bereit.
  • Die Behandlung umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Botulinustoxin, ausgewählt aus der aus Botulinustoxin der Typen B, C, D, E, F und G bestehenden Gruppe, an den Patienten, der an der Störung oder dem Zustand leidet.
  • Jeder Serotyp von Botulinustoxin wurde als immunologisch unterschiedliche Proteine durch die Verwendung spezifischer Antikörper identifiziert. Falls z. B. der Antikörper (das Antitoxin) die biologische Aktivität von z. B. Typ A erkennt, d. h. neutralisiert, wird er nicht die Typen B, C, D, E, F oder G erkennen.
  • Während alle Botulinustoxine Zink-Endopeptidasen zu sein scheinen, scheint der Wirkungsmechanismus der unterschiedlichen Serotypen, z. B. A und E, innerhalb des Neurons unterschiedlich von jenem des Typs B zu sein. Zusätzlich scheint der neuronale Oberflächen-"Rezeptor" für das Toxin unterschiedlich für die Serotypen zu sein.
  • Auf dem Gebiet der Verwendung der Botulinustoxine gemäss der vorliegenden Erfindung bezüglich Organsystemen, die die Freisetzung eines Neurotransmitters beinhalten, wird erwartet, die Toxine A, B, C, D, E, F und G direkt durch lokale Injektionen einzuführen.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG:
  • Die erfindungsgemäss verwendeten Botulinustoxine sind Botulinustoxine vom Typ A, B, C, D, E, F und G. Botulinustoxin Typ A ist bevorzugt.
  • Die physiologischen Gruppen der Clostridium botulinum- Typen sind in Tabelle I aufgeführt. TABELLE I Physiologische Gruppen von Clostridium botulinum
  • Diese Toxintypen können durch Auswahl aus der geeigneten physiologischen Gruppe von Clostridium botulinum- Organismen erzeugt werden. Die als Gruppe I bezeichneten Organismen werden gewöhnlich als proteolytisch bezeichnet und erzeugen Botulinustoxine der Typen A, B und F. Die als Gruppe II bezeichneten Organismen sind saccharolytisch und erzeugen Botulinustoxine der Typen B, E und F. Die als Gruppe III bezeichneten Organismen erzeugen nur die Botulinustoxine der Typen C und D und unterscheiden sich von den Organismen der Gruppen I und II durch die Erzeugung signifikanter Mengen von Propionsäure. Organismen der Gruppe IV erzeugen nur Neurotoxin vom Typ G. Die Erzeugung beliebiger und aller Botulinustoxine der Typen A, B, C, D, E, F und G werden in Kapitel 1 aus "Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin", loc. cit., und/oder den darin genannten Literaturverweisen beschrieben. Botulinustoxine der Typen B, C, D, E, F und G sind ebenfalls aus verschiedenen Arten von Clostridia erhältlich.
  • Derzeit werden 14 Arten von Clostridia als pathogen betrachtet. Die meisten der pathogenen Stämme erzeugen Toxine, die verantwortlich für die verschiedenen pathologischen Zeichen und Symptome sind. Organismen, die Botulinustoxine erzeugen, wurden aus Botulismusausbrüchen von Menschen (Typen A, B, E und F) und Tieren (Typen C und D) isoliert. Ihre Identitäten wurden durch die Verwendung spezifischer Antitoxine (Antikörper) beschrieben, die gegen die früheren Toxine entwickelt wurden. Toxin vom Typ G wurde im Boden gefunden und hat eine geringe Schädigungskraft. Jedoch wurde es aus Autopsieproben isoliert, aber soweit gab es keinen adäquaten Beweis, dass Botulismus vom Typ G in Menschen auftrat.
  • Bevorzugt wird das Toxin mittels intramuskulärer Injektion direkt in ein lokales Gebiet verabreicht, wie einen spastischen Muskel, bevorzugt in die neuromuskuläre Synapse, obwohl alternative Typen der Verabreichung (z. B. subkutane Injektion), die das Toxin direkt in den betroffenen Bereich übertragen können, nach Bedarf eingesetzt werden können. Das Toxin kann als sterile pyrogenfreie wässrige Lösung oder Dispersion und als steriles Pulver zur Rekonstituierung zu einer sterilen Lösung oder Dispersion angeboten werden.
  • Wen gewünscht, können Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid, Glycerin und verschiedene Zucker, hinzugegeben werden. Stabilisatoren, wie Humanserumalbumin, können ebenfalls eingeschlossen werden. Die Formulierung kann mittels eines geeigneten, pharmazeutisch akzeptablen Konservierungsmittels, wie Paraben, konserviert werden, obwohl sie bevorzugt unkonserviert ist.
  • Es ist bevorzugt, dass das Toxin als Einheitsarzneiform formuliert wird; z. B. kann es als sterile Lösung in einer Flasche oder als Flasche oder Packung bereitgestellt werden, die ein lyophilisiertes Pulver zur Rekonstituierung in einem geeigneten Träger wie Kochsalzlösung zur Injektion enthält.
  • In einer Ausführungsform wird das Botulinustoxin in einer Lösung formuliert, die Kochsalzlösung und pasteurisiertes Humanserumalbumin enthält, das das Toxin stabilisiert und Verlust durch nicht-spezifische Adsorption minimiert. Die Lösung wird steril filtriert (0,2 um-Filter), in individuelle Flaschen gefüllt und dann vakuumgetrocknet, um ein steriles lyophilisiertes Pulver zu ergeben. Bei der Verwendung kann das Pulver durch Zugabe von steriler unkonservierter, normaler Kochsalzlösung (Natriumchlorid 0,9%-ig zur Injektion) wiederhergerichtet werden.
  • Die an den Patienten verabreichte Toxindosis wird von der Schwere des Zustands; dem Alter und der Grösse des Patienten und der Stärke des Toxins abhängen. Die Stärke des Toxins wird als Mehrfaches des LD&sub5;&sub0;-Wertes für die Maus ausgedrückt, wobei eine Einheit (E) Toxin als die äquivalente Menge von Toxin definiert wird, die 50% einer Gruppe von 18 bis 20 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen mit einem Gewicht von jeweils 20 g tötet.
  • Die bei menschlichen therapeutischen Anwendungen verwendeten Dosierungen sind überschlagsweise proportional zur Masse des Muskels, in den injiziert wird.
  • Typischerweise kann die an den Patienten verabreichte Dosis bis zu 0,01 bis 1.000 Einheiten sein; z. B. bis zu 500 Einheiten, und bevorzugt im Bereich von 80 bis 460 Einheiten pro Patient pro Behandlung, obwohl kleinere oder grössere Dosen unter entsprechenden Umständen verabreicht werden können, wie bis zu 50 Einheiten für die Linderung von Spannungskopfschmerz.
  • Wenn sich die Ärzte mit der Verwendung dieses Produkts näher auskennen, kann die Dosis verändert werden. Im Botulinustoxin Typ A, erhältlich von Porton, DYSPORT, enthält 1 Nanogramm (ng) 40 Einheiten. 1 ng des Botulinustoxins Typ A, erhältlich von Allergan, Inc., d. h. BOTOX®, enthält 4 Einheiten. Die Stärke des Botulinustoxins und seine lange Wirkungsdauer bedeuten, dass Dosen wahrscheinlich auf einer wenig häufigen Basis verabreicht werden. Letztlich wird jedoch sowohl die verabreichte Toxinmenge als auch die Häufigkeit seiner Verabreichung in der Verantwortung des Arztes liegen, der für die Behandlung verantwortlich ist, und wird im Einklang stehen mit Fragen der Sicherheit und der durch das Toxin erzeugten Wirkungen.
  • Die Erfindung wird jetzt durch Verweis auf das folgende, nicht-beschränkende Beispiel erläutert.
  • Im Beispiel wird in geeignete Stellen eines jeden Patienten eine sterile Lösung injiziert, die die Formulierung von Botulinustoxin enthält. Die Gesamtdosen für den Patienten liegen im Bereich von ca. 0,01 bis 460 Einheiten. Vor dem Injizieren in eine Muskelgruppe wird die Anatomie der Muskelgruppe sorgfältig betrachtet, wobei das Ziel ist, in das Gebiet mit der höchsten Konzentration an neuromuskulären Synapsen zu injizieren, falls dies bekannt ist. Vor der Injektion in den Muskel wird die Position der Nadel im Muskel bestätigt, indem der Muskel durch seinen Bewegungsbereich geführt wird und die resultierende Bewegung des Nadelendes beobachtet wird. Allgemeine Anästhesie, lokale Anästhesie und Sedierung werden gemäss dem Alter des Patienten, der Anzahl der zu injizierenden Stellen und den besonderen Bedürfnissen des Patienten verwendet. Mehr als eine Injektion und/oder Injektionsstelle können erforderlich sein, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Ebenfalls können manche Injektionen, abhängig vom Muskel, in den injiziert werden soll, die Verwendung von feinen, hohlen, teflonbeschichteten Nadeln erfordern, die durch Elektromyografie geführt werden.
  • Im Anschluss an die Injektion wird festgestellt, dass es keine systemischen oder lokalen Nebeneffekte gibt, und es wird gefunden, dass keiner der Patienten eine extensive lokale Hypotonizität entwickelt. Die Mehrzahl der Patienten zeigt eine Verbesserung der Funktion sowohl subjektiv als auch bei objektiver Messung.
    • BEISPIEL 1 Verwendung von Botulinustoxin der Typen A-G bei der Behandlung von Patienten mit Spannungskopfschmerz:
  • Einem Patienten mit durch übermässige Halsmuskelkrämpfe verursachtem Spannungskopfschmerz werden ca. 1 bis ca. 300 Einheiten Botulinustoxin in die Muskeln des Kopfes und des Oberhalses injiziert. Befreiung vom Spannungskopfschmerz tritt nach etwa 1 bis ca. 7 Tagen auf.

Claims (4)

1. Verwendung eines Botulinustoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Spannungskopfschmerz.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin der Spannungskopfschmerz durch übermässige Halsmuskelkrämpfe verursacht wird.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin das Botulinustoxin Botulinustoxin vom Typ A ist.
4. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin das Botulinustoxin Botulinustoxin vom Typ A, B, C, D, E, F oder G ist.
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