DE69425804T2

DE69425804T2 - Phosphonsäurediesterderivate

Info

Publication number: DE69425804T2
Application number: DE69425804T
Authority: DE
Inventors: Yasuhide Inoue; Takeshi Iwamoto; Jun Kanaya; Mitsuyoshi Kondo; Yasuhisa Kurogi; Kazuyoshi Miyata; Chieko Naba; Shizuo Nakamura; Keigo Sato; Yoshihiko Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1993-06-17
Filing date: 1994-05-31
Publication date: 2001-02-08
Anticipated expiration: 2014-06-01
Also published as: CA2142597A1; TW278078B; US5624918A; WO1995000524A1; CN1112365A; KR950702997A; AU664337B2; KR100297623B1; CA2142597C; EP0655456A4; CN1048018C; ATE196145T1; EP0655456B1; EP0655456A1; AU6855894A; DE69425804D1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Phosphonsäurediester-Derivate.

Stand der Technik

Die Phosphonsäurediester-Derivate der Erfindung sind neue Verbindungen, die in der Literatur bisher noch nicht beschrieben wurden. Verbindungen, die ein ähnliches Substituentenmuster wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben, die aber auf einem heterocyclischen Chinolin-System basieren, sind in JP-A-5 43589 beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die als Arzneimittel wertvoll sind und die im folgenden beschrieben werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Phosphonsäurediester- Derivat der folgenden allgemeinen Formel (1) bereit:
worin A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; R¹, R², R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxy-Gruppe, eine Nitro- Gruppe, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Halogen-substituierte Niederalkyl-Gruppe oder ein Halogenatom darstellen; R³ eine Phenyl-Gruppe oder -B-R&sup6; (worin B ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Phenyl- Gruppe, eine Phenyl(nieder)alkyl-Gruppe, die fakultativ ein Halogenatom als Substituent am Phenyl-Ring haben kann, eine Phenoxy(nieder)alkyl-Gruppe, eine Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl-Gruppe, eine Carboxy(nieder)alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe darstellt) oder -NR&sup7;R&sup8; (worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Cycloalkyl- Gruppe darstellen oder gemeinsam eine Niederalkylen-Gruppe darstellen) darstellt; und R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe darstellen.
Die für die obige allgemeine Formel (1) relevanten Gruppen umfassen jeweils die folgenden beispielhaften Arten.
Die Niederalkyl-Gruppe beinhaltet geradkettige oder verzweigte Niederalkyl-Gruppen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.
Die Cycloalkyl-Gruppe beinhaltet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.
Die Niederalkoxy-Gruppe beinhaltet Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy usw.
Die Phenyl(nieder)alkyl-Gruppe, die fakultativ ein Halogenatom als Substituent am Phenyl-Ring hat, umfaßt Benzyl, α-Phenethyl, β-Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Jodbenzyl, 3-Brombenzyl, 3-Fluorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 3-Jodbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Jodbenzyl, 4-Brom-3- fluorbenzyl, 4-Brom-2-fluorbenzyl, 3-Brom-4-fluorbenzyl, 2-Brom-4-fluorbenzyl, 4-Brom-3-chlorbenzyl, 4-Brom-2- chlorbenzyl, 3-Brom-4-chlorbenzyl, 2-Brom-4-chlorbenzyl, 4-Brom-3-jodbenzyl, 4-Brom-2-jodbenzyl, 3-Brom-4-jodbenzyl, 2-Brom-4-jodbenzyl, 4-Brom-3-fluor-α-phenethyl, 4-Brom-3- fluor-β-phenethyl, 3-(4-Brom-3-fluorphenyl)propyl, 4-(4-Brom- 2-fluorphenyl)butyl, 5-(4-Brom-3-fluorphenyl)pentyl, 6-(4- Brom-2-fluorphenyl)hexyl usw.
Die Phenoxy(nieder)alkyl-Gruppe umfaßt Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl, 3-Phenoxypropyl, 4-Phenoxybutyl, 5-Phenoxypentyl, 6-Phenoxyhexyl usw.
Die Niederalkylen-Gruppe umfaßt Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen usw.
Die Halogen-substituierte Niederalkyl-Gruppe umfaßt Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Jodmethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Difluormethyl, Dijodmethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Trifluormethyl, Trijodmethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3-Brompropyl, 4,4-Dichlorbutyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, 6-Jodhexyl usw.
Die Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl-Gruppe umfaßt Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Pentyloxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 4-(Methoxycarbonyl)butyl, 5-(Methoxycarbonyl)pentyl, 6-(Methoxycarbonyl)hexyl, 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 3-(Ethoxycarbonyl)propyl, 4-(Ethoxycarbonyl)butyl, 5-(Ethoxycarbonyl)pentyl, 6-(Ethoxycarbonyl)hexyl usw.
Die Carboxy(nieder)alkyl-Gruppe umfaßt Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxypropyl, 2-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 1-Carboxybutyl, 2-Carboxybutyl, 3-Carboxybutyl, 4-Carboxybutyl, Carboxy-t- butyl, 4-Carboxypentyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl usw.
Die Niederalkenyl-Gruppe umfaßt Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl usw.
Das Halogenatom umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter den Phosphonsäurediester-Derivaten der Formel (1), gemäß der vorliegenden Erfindung sind die der folgenden Formel (1') geeignet.
worin A' ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt; R¹' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxy-Gruppe, eine Nitro- Gruppe oder ein Halogenatom darstellt; R²' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxy-Gruppe, eine Niederalkyl- Gruppe, eine Halogen-substituierte Niederalkyl-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt; R³' eine Phenyl-Gruppe, -O-R&sup6; (worin R&sup6; wie in der Formel (1) definiert ist), -S-R&sup6;' (worin R&sup6;' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe darstellt) oder -NR&sup7;R&sup8; (worin R&sup7; und R&sup8; wie in der Formel (1) definiert sind) darstellt; R&sup4;' eine Niederalkyl-Gruppe darstellt; R&sup5;' ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe darstellt; R&sup9;' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt und R¹&sup0;' ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkoxy-Gruppe darstellt.
Das erfindungsgemäße Phosphonsäurediester-Derivat der Formel (1) hat ausgezeichnete hypolipämische, Vasodepressor- und hypoglykämische Wirksamkeit und ist als therapeutisches Mittel für hyperlipämische Erkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes oder dgl. verwendbar. Genauer ausgedrückt, das Derivat kann verschiedene Typen von Erkrankungen (hyperlipämische Erkrankungen) wie z. B. Hyperchloesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperphospholipidämie und Übersäuerung durch freie Fettsäuren, Bluthochdruck und Diabetes behandeln oder diesen vorbeugen.
Beispiele für vorteilhafte erfindungsgemäße Derivate als Wirksubstanz von therapeutischen Mitteln für hyperlipämische Erkrankungen, usw. sind die der Formel (1'), worin R" und R²' jeweils einer Niederalkoxy-Gruppe darstellen; R³' -O-R&sup6; (worin R&sup6; wie oben definiert ist) darstellt; A' ein Sauerstoffatom darstellt; und R&sup4;' und R&sup5;' jeweils eine Niederalkyl-Gruppe darstellen.
Beispiele für solche Derivate umfassen auch die der Formel (1'), worin R&sup9;' und R¹&sup0;' jeweils ein Wasserstoffatom darstellen; und R³' eine Hydroxy-Gruppe, eine Niederalkoxy- Gruppe, eine Phenyl(nieder)alkoxy-Gruppe oder eine Niederalkenyloxy-Gruppe darstellt.
Spezifische Beispiele dieser bevorzugten Derivate der Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen (1)-(6). Die bevorzugtesten Derivate der Erfindung unter diesen sind die Verbindungen (3) und (4), die hervorragende pharmakologische Wirkungen erzeugen.
(1) Diethyl-4-(4-hydroxy-6,7-dimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat,
(2) Diisopropyl-4-(4-hydroxy-6,7-dimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat,
(3) Diethyl-4-(4,6,7-trimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat,
(4) Diisopropyl-4-(4,6,7-trimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat,
(5) Diethyl-4-(4-benzyloxy-6,7-dimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat und
(6) Diethyl-4-(4-allyloxy-6,7-dimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat.
Das erfindungsgemäße Phosphonsäurediester-Derivat der Formel (1) kann nach mehreren verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Einige beispielhafte Verfahren werden im folgenden schematisch dargestellt. [Reaktionsschema-1]
worin R¹, R², R&sup6;, R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind; R6a eine Niederalkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Phenyl- Gruppe, eine Phenyl(nieder)alkyl-Gruppe, die fakultativ ein Halogenatom als Substituent am Phenyl-Ring hat, eine Phenoxy(nieder)alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe darstellt; und R4a und R5a gleich oder verschieden sind und jeweils eine Niederalkyl-Gruppe darstellen.
Nachdem im Reaktionsschema-1 dargestellten Verfahren kann die Verbindung (1a) der Erfindung durch Reaktion der Verbindung (2) mit dem Alkohol (3) in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ammoniumchlorid und Camporsulfonsäure, ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Tetrahydrofuran (THF) und Toluol, hergestellt werden. Der Alkohol (3) wird im allgemeinen in äquimolarer Menge oder in großem Überschuß bezüglich der Verbindung (2) verwendet. Die Menge des Säurekatalysators ist im allgemeinen etwa 0,3 bis 1 mol pro Mol der Verbindung (2). Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 20 h durchgeführt werden.
Die Verbindung (1a) kann als Gemisch der Verbindung der Formel (1a), worin R&sup6;=H, und der Verbindung der Formel (1a), worin R&sup6;=R6a (≠H) erhalten werden. Die Verbindungen können in einfacher Weise durch herkömmliche Trennungs- und Reinigungsverfahren, wie sie später beschrieben werden, isoliert werden. [Reaktionsschema-2]
worin R¹, R², R4a, R5a, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind.
Nach dem in Reaktionsschema dargestellten Verfahren kann die Verbindung (1b) durch Umsetzen der Verbindung (2) mit einem Amin (4) ohne Verwendung eines Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Xylol, THF, 1,4-Dioxan und Toluol hergestellt werden. Das Amin (4) wird vorzugsweise in äquimolarer Menge oder in einem geringen Überschuß bezüglich der Verbindung (2) eingesetzt. Als. Amin (4) kann auch eine 40 bis 70%ige wäßrige Amin-Lösung verwendet werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 20 h durchgeführt. [Reaktionsschema-3]
worin R¹, R², R4a, R5a, R6a, R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind; und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt.
Wie im Reaktionsschema-3 dargestellt ist, kann die Verbindung (2) in die Verbindung (1c) der Erfindung umgewandelt werden, indem die Verbindung (2) mit einem Thiol (5) in Gegenwart eines Alkalis wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Xylol, THF, 1,4-Dioxan und Toluol umgesetzt wird. Das Thiol (5) wird vorzugsweise in äquimolarer Menge bis zu einem Überschuß bezüglich der Verbindung (2) verwendet. Das Alkali wird vorzugsweise in äquimolarer Menge bis zu einem geringen Überschuß bezüglich der Verbindung (2) eingesetzt. In dieser Reaktion kann das Thiol (5) auch als eine 1 bis 30%ige wäßrige Alkalimetallsalz-Lösung eingesetzt werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 30 h durchgeführt. [Reaktionsschema-4] [Reaktionsschema-4']
worin R¹, R², R4a, R5a, R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind.
Wie im Reaktionsschema-4 dargestellt ist, kann die Verbindung (1d) der Erfindung durch Behandeln der Verbindung (1d) mit einem schwefelhaltigen Reagens, z. B. Lawesson-Reagens [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphoethan-2,4- disulfid] und Diphosphorpentasulfid in die Verbindung (1e) umgewandelt werden. Die Reaktion wird durchgeführt, indem etwa 1 Äquivalent des schwefelhaltigen Reagenzes, bezogen auf die Verbindung (1d), in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol und Acetonitril, bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 5 bis 30 h eingesetzt wird.
Wie im Reaktionsschema-4' dargestellt ist, kann die Verbindung (1d) der Erfindung in die Verbindung (1f) umgewandelt werden, indem die Verbindung (1d) mit mindestens zwei Äquivalenten des schwefelhaltigen Reagenzes behandelt wird. Des Reaktionslösungsmittel und die Reaktionsbedingungen entsprechen denen, die bei der Reaktion nach Reaktionsschema-4 angewendet wurden.
Die Verbindungen (1d), (1e) und (1f) in den Reaktionsschemata-4 und -4' können als Tautomere (1d'), (1e') und (1f') vorliegen, die selbstverständlich im Konzept der Verbindung der Erfindung zusammengefaßt sind. [Reaktionsschema-5]
worin R¹, R², R4a, R5a, R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind; und R6b eine Niederalkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Phenyl(nieder)alkyl-Gruppe, die fakultativ ein Halogenatom als Substituent am Phenyl-Ring haben kann, eine Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl-Gruppe, eine Carboxy(nieder)alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe darstellt; und X ein Halogenatom darstellt.
Wie im Reaktionsschema-5 dargestellt ist, können die Verbindungen (1f) und (1f') in die Verbindung (1g) der Erfindung umgewandelt werden, indem die Verbindung (1f) oder (1f') mit der Verbindung (6) in Gegenwart einer Base wie z. B. Pyridin, Collidin, Lutidin, Triethylamin und N,N-Diethylanilin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, THF und 1,4-Dioxan umgesetzt wird. Die Verbindung (6) wird vorzugsweise in äquimolarer Menge bis überschüssiger Menge bezüglich der Verbindung (f) eingesetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 20 h durchgeführt. [Reaktionsschema-6]
worin R¹, R², R4a, R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind; R5b derselbe Rest wie R4a ist; und Y ein Halogenatom darstellt.
Im Reaktionsschema-6 wird die Kondensationsreaktion von 2-Aminobenzophenon-Derivat (7) und Benzonitril-Derivat (8) in Gegenwart einer starken Base, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. THF, 1,2-Dimethoxyethan und N,N-Dimethylformamid (DMF) bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 0,5 bis 5 durchgeführt. Das Benzonitril-Derivat (8) wird vorzugsweise in annähernd äquimolarem Verhältnis bezüglich des 2-Aminobenzophenon- Derivats (7) eingesetzt. Die starke Base wird vorzugsweise in äquimolarer Menge bis zu geringem Überschuß bezüglich des 2-Aminbenzophenon-Derivats (7) verwendet.
Die Monohalogenierungsreaktion der Verbindung (9) kann unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie z. B. N-Bromsuccinimid (NBS), N-Chlorsuccinimid (NCS) und Brom in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Benzoylperoxid, α,α'-Azobisisobutyronitril (AIBN) in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Benzol und Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt werden. Die Menge des Halogenierungsmittels ist im allgemeinen 1 Äquivalent bis zu einem geringen Überschuß bezüglich der Verbindung (9). Die Reaktion wird bei etwa 50ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für 2 bis 20 h durchgeführt.
Die Zielverbindung (1h) kann durch Umsetzen des resultierenden Monohalogenids (10) mit dem Trialkylphosphit (11) erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt, obgleich sie auch in einem inerten Lösungsmittel, z. B. niederen Alkoholen wie Methanol und Ethanol, aromatischenen Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol, und DMF durchgeführt werden kann. Das Trialkylphospit (11) wird in etwa äquimolarem Verhältnis bis zu 5 mol pro Mol des Monohalogenids (10) eingesetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 100 bis 180ºC für etwa 0,5 bis 3 h durchgeführt, wobei die Bedingungen in Abhängigkeit vom Monohalogenid (10) variieren. [Reaktionsschema-7]
worin R¹, R², R³, R4a, R5a, R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind.
Nach dem in Reaktionsschema-7 dargestellten Verfahren kann die interessierende partiell hydrolysierte Verbindung (1j) erhalten werden, indem die Verbindung (1i) mit einem Lithiumhalogenid, z. B. Lithiumbromid, Lithiumchlorid und Lithiumjodid, umgesetzt wird und das Reaktionsgemisch anschließend mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure und Schwefelsäure, behandelt wird. Die Reaktion wird unter Verwendung eines Lithiumhalogenids in einer Menge von mindestens 5 mol pro Mol der Verbindung (1i) in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril und DMF, bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für 5 bis 20 h durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (2) in den Reaktionsschemata-1 bis -3 kann z. B. nach dem Verfahren, das in der ungeprüften japanischen Patentanmeldungs-Offenlegungsschrift Nr. 151199/1986 beschrieben ist, hergestellt werden. [Reaktionsschema-8]
worin R¹, R², R4a, R5a, R6b, R&sup9;, R¹&sup0; und X wie oben definiert sind.
Wie in Reaktionsschema-8 dargestellt ist, können die Verbindungen (1d) und (1d') in die Verbindung (1k) der Erfindung umgewandelt werden, indem die Verbindung (1d) oder (1d') mit der Verbindung (6) in Gegenwart einer Base, z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, Kalium-t-butoxid, Natriummethoxid und Natriumethoxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol und Propanol umgesetzt wird. Die Verbindung (6) wird vorzugsweise in äquimolarer Menge bis zu einem geringen Überschuß bezüglich der Ausgangsverbindung eingesetzt. Die Menge der Base ist vorzugsweise 1 Äquivalent bezüglich der Ausgangsverbindung. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 24 h durchgeführt. Die Verbindung (12) wird in einigen Fällen als Nebenprodukt erhalten. [Reaktionsschema-9]
worin R¹, R², R4a, R5a, R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind.
Die Verbindungen (2d) und (1d') können gut nach dem im Reaktionsschema-9 dargestellten Verfahren erhalten werden. Genauer ausgedrückt, die interessierende Verbindung kann entweder durch Hydrolyse der Verbindung (2) oder Behandlung der Verbindung (13) mit Ammoniak und Unterwerfen der resultierenden Verbindung (14) einer Cyclisierungsreaktion erhalten werden.
Die Hydrolyseresaktion der Verbindung (2) wird in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid unter Verwendung einer etwa 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxid-Lösung ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. THF, Methanol und 1,4-Dioxan durchgeführt. Das Wasserstoffperoxid wird im allgemeinen in einer Menge von äquimolar bis etwa 10 mol pro Mol der Verbindung (2) eingesetzt. Der basische Katalysator wird im allgemeinen in einer Menge von äquimolar bis zu einem geringen Überschuß bezüglich der Verbindung (2) eingesetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 2 bis 20 h durchgeführt.
Andererseits kann die Umwandlung der Verbindung (13) in die Verbindung (14) durch die Behandlung mit Ammoniak durchgeführt werden, indem die Verbindung (13) und eine Überschußmenge an wäßrigem Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und THF bei 0ºC bis Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 10 h stehengelassen werden.
Die Cyclisierungsreaktion der Verbindung (14), die nach einer obigen Reaktionen erhalten wird, kann unter Verwendung einer 1-6 N-Alkali-Lösung, z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel z. B. niederer Alkohole und 1,4-Dioxan, durchgeführt werden. Die wäßrige Alkali-Lösung wird vorzugsweise in einer Menge von äquimolar bis zu einem geringen Überschuß bezüglich der Verbindung (14) verwendet. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 10 h durchgeführt.
Die Verbindung (13) in der obigen Reaktion kann z. B. nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der ungeprüften japanischen Patentanmeldung-Veröffentlichung Nr. 9670/1994 beschrieben ist.
Die Zielverbindung in jedem der oben beschriebenen Verfahren kann in einfacher Weise nach konventionellen Trennungsverfahrensschritten isoliert und gereinigt werden. Solche Verfahrensschritte umfassen Adsorptionschromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, Umkristallisieren, Lösungsmittelextraktion usw.
Unter Verwendung geeigneter pharmazeutisch akzeptabler Träger wird die erfindungsgemäße Verbindung in pharmazeutische Zusammensetzungen zum Gebrauch übergeführt. Verwendbare pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen verschiedene herkömmliche Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträgersubstanzen wie Füllstoffe, Volumenaufbaumittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Desintegratoren, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel usw. und werden entsprechend der gewünschten Form der Dosierungseinheit selektiv angewendet.
Die obige pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen entsprechend der beabsichtigten medizinischen Behandlung bereitgestellt werden. Typische Beispiele sind Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulat, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen, Suspensionen, usw.) und Augentropfen.
Das Formen von Tabletten kann erfolgen, indem als pharmazeutisch akzeptable Träger eine Arzneimittelträgersubstanz, wie z. B. Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure, Kaliumphosphat, usw., ein Bindemittel, z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucosesirup, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, usw., ein Desintegrator, wie z. B. Carboxymethylcellulose-Natrium, Carboxymethylcellulose-Calcium, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, usw., ein oberflächenaktives Mitte, z. B. Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearylmonoglycerid, usw., ein Desintegrations-Inhibitor, z. B. Saccharose, Stearin, Kakaobutter, hydriertes Öl, usw., ein Absorptionsbeschleuniger, z. B. quaternäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat, usw., ein Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, Stärke, usw., ein Adsorptionsmittel wie z. B. Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidales Siliciumdioxid, usw., und ein Gleitmittel, wie z. B. gereinigter Talk, Salze von Stearinsäure, Borsäure-Pulver, Polyethylenglykol usw. verwendet werden. Außerdem können solche Tabletten, wenn notwendig, überzogen werden, wobei mit Zucker überzogene Tabletten, mit Gelatine überzogene Tabletten, enterale Tabletten, mit einem Film überzogene Tabletten, usw. bereitgestellt werden; oder sie können zu Doppelschicht-Tabletten oder Mehrschicht-Tabletten verarbeitet werden.
Bei der Herstellung von Pillen können verschiedene Arzneimittelträgersubstanzen, z. B. Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, hydriertes pflanzliches Öl, Kaolin, Talk, usw., Bindemittel wie z. B. Gummiarabicum-Pulver, Traganth-Pulver, Gelatine, Ethanol, usw. und Desintegratoren, wie z. B. Laminaran, Stärke, usw. als pharmazeutisch akzeptable Träger verwendet werden.
Die Suppositorien können unter Verwendung von Polyethylenglykol, Kakaobutter, höheren Alkoholen oder ihren Estern, Gelatine, halbsynthetischen Glyceriden, usw. als Träger hergestellt werden.
Die Kapseln können in herkömmlicher Weise durch Vermischen der Verbindung der Erfindung mit einem beliebigen der verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Träger, die oben genannt wurden, und Füllen der resultierenden Zusammensetzung in harte Gelatinekapselhüllen, weiche Kapselhüllen oder dgl. hergestellt werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in einer injizierbaren Form, z. B. als Lösung, Emulsion oder Suspension bereitgestellt werden soll, wird die Präparation vorzugsweise sterilisiert und bezüglich Blut isotonisch gemacht. Als Verdünnungsmittel zur Verwendung in einer derartigen Präparation können Wasser, Ethylalkohol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol, Polyoxyethylen-sorbitanfettsäureester, usw. verwendet werden. Bei diesem Vorgehen kann eine ausreichende Menge an Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin der Zusammensetzung zugesetzt werden, um eine isotonische Lösung bereitzustellen. Es können auch konventionelle Lösungsverbesserer, Puffer, Lokalanästhetika usw. zugesetzt werden.
Die Augentropfen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von sterilem destilliertem Wasser als Vehikel, Natriumdihydrogenphosphat und/oder Natriummonohydrogenphosphat, z. B. als Puffer, Natriumchlorid oder dgl. als isotonisch machendes Agens und Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol oder dgl. als antimikrobielles Agens zugesetzt werden.
Außerdem können fakultativ Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Geruchsstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe oder andere pharmakologisch aktive Substanzen in die Zusammensetzungen in den verschiedenen oben genannten Dosierungsformen eingearbeitet sein.
Es gibt keine besondere Beschränkung bei den Verabreichungsverfahren für die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung. So kann das geeignete Verfahren entsprechend der besonderen Dosierungsform, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Merkmalen, der Schwere der Erkrankung und anderen Bedingungen bestimmt werden. Z. B. werden die Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulat und Kapseln auf oralem Weg verabreicht. Die Injektionen werden einzeln oder im Gemisch mit Glucose, Aminosäure oder dgl. herkömmlichen Infusionen auf intravenösem Weg oder wenn notwendig, einzeln auf intramuskulärem, intradermalem, subkutanem oder intraperitonealem Weg verabreicht. Die Suppositorien werden intrarektal verabreicht, und die Augentropfen werden in die Augen eingetröpfelt.
Der Anteil der Verbindung der Formel (1) der Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht kritisch, sondern kann frei aus einem breiten Bereich ausgewählt werden. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, wenn die Verbindung etwa 1 bis 70 Gew.-% der Endzusammensetzung ausmacht. Die Dosierungsmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung kann entsprechend dem ausgewählten Verabreichungsverfahren, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Merkmalen, der Schwere der Erkrankung und anderen Bedingungen ausgewählt werden. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung als Wirksubstanz ist vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag; diese Menge kann in 1 bis 4 aufgeteilte Dosen verabreicht werden. Bei der Augentropfen- Präparation wird die tägliche Dosierung der Wirksubstanz vorzugsweise aus einem Bereich von etwa 0,3 bis 2 ug ausgewählt; die Augentropfen werden im allgemeinen einmal pro Tag angewendet.

BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Zur detaillierten Erläuterung der Erfindung werden im Nachfolgenden Herstellungsbeispiele und pharmakologische Testbeispiele für die Verbindung der Erfindung angegeben.

BEISPIEL 1

Herstellung von Diethyl-4-(4-methoxychinoazolin-2- yl)benzylphosphonat

(Verfahren 1)

Eine 15,7 g-Portion Anthranilnitril wurde in 50 ml Pyridin aufgelöst. Während die Lösung unter Eiskühlung gerührt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von 40,7 g 4-[(Diethoxyphosphoryl)methyl]benzoylchlorid in 50 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 12 h lang fortgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch mit 200 ml Dichlormethan verdünnt wurde und mit verdünnter Salzsäure gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Chloroform-n-Hexan unter Erhalt von 25,9 g Diethyl-4-[N-(2-cyanophenyl)carbamoyl]benzylphosphonat als farblose Kristalle umkristallisiert.

(Verfahren 2)

3,7 g der Diethyl-4-[N-(2-cyanophenyl)carbamoyl]- benzylphosphonat-Kristalle, die in Verfahren 1 erhalten worden waren, und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurden in 100 ml Methanol suspendiert und bei Rühren 10 h bei 70ºC erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Chloroform) unterworfen; die resultierenden Rohkristalle wurden aus Dichlormethan-n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,9 g der Zielverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden. Tabelle 1 zeigt die Struktur und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt) der so erhaltenen Verbindung.

BEISPIELE 2 BIS 10

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 1 zeigt auch die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen.

BEISPIELE 11 UND 12

Herstellung von Diisopropyl-4-(6-brom-4-methoxychinazolin-2- yl)benzylphsophonat und Diisopropyl-4-(6-brom-4- hydroxychinazolin-2-yl)benzylphosphonat

Die Reaktion wurde in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, durchgeführt; das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 40 : 1) gereinigt; 4-Methoxychinazolin wurde als die erstere Fraktion erhalten und 4-Hydroxychianzolin wurde als die letztere Fraktion erhalten. Tabelle 1 zeigt auch die Strukturen und physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen.

BEISPIELE 13 BIS 20

Die in Tabelle 1 angeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 11 und 12 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 1 zeigt auch die Strukturen und physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen. Tabelle 2 zeigt die Resultate der ¹H-NMR- Analyse einiger Verbindungen.

BEISPIEL 21

Herstellung von Diethyl-4-(4-methylaminochinazolin-2- yl)benzylphosphonat

Eine 3,7 g-Portion Diethyl-4-[N-(2-cyanophenyl)carbamoyl]- benzylphosphonat und 10 ml einer 40%igen wäßrigen Methylamin- Lösung wurden in 50 ml THF aufgelöst und unter Erwärmen bei 70ºC für 30 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 100 : 1) unterworfen; die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,0 g der Zielverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde. Tabelle 1 zeigt auch die Struktur und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt) der so erhaltenen Verbindung.

BEISPIELE 22 BIS 35

Die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 1 zeigt auch die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen. Tabelle 2 zeigt die Resultate einer ¹H-NMR- Analyse einiger Verbindungen.

BEISPIEL 36

Herstellung von Diethyl-4-(6-brom-4-ethylthiochinazolin-2- yl)benzylphosphonat

Eine 4,5 g-Portion Diethyl-4-[N-(4-brom-2- cyanophenyl)carbamoyl]benzylphosphonat (erhalten in derselben Weise wie in Verfahren 1 von Beispiel 1), 50 ml Ethanthiol und 0,4 g Natriumhydroxid wurden zu 50 ml THF gegeben und für 30 h unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei 60ºC erwärmt. Nach Zugeben von 100 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxid-Lösung wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Chloroform) unterzogen; die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert, wobei 0,8 g der Zielverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
Tabelle 1 zeigt die Struktur und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt) der Verbindung.

BEISPIELE 37 BIS 38

Die in Tabelle 1 angegebenem Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 36 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 1 zeigt auch die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen.

BEISPIEL 39

Herstellung von Diethyl-4-(4-phenylchinazolin-2- yl)benzylphosphonat

Eine 7,9 g-Portion 2-Aminobenzophenon, 4,7 g 4-Methylbenzonitril und 2,0 g 60%iges Natriumhydrid wurde in 40 ml THF suspendiert und unter Rühren 2 h lang auf 60ºC erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen; der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 5,7 g 2-(4-Methylphenyl)-4- phenylchinazolin als Rohprodukt erhalten wurde. Dann wurden 4,4 g der so erhaltenen Verbindung, 2,7 g NBS und 0,2 g Benzoylperoxid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und unter Erwärmen 2 h lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, dann wurden 20 ml Diethylether zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Chloroform-n-Hexan unter Erhalt von 1,9 g 2-(4-Brommethylphenyl)-4-phenylchinazolin als farblose Nadeln umkristallisiert. Dann wurden 1,9 g der so erhaltenen Kristalle in 10 ml Triethylphosphit suspendiert und unter Rühren 2 h auf 130ºC erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde ein Überschuß an Triethylphosphit unter reduziertem Druck abdestilliert; der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Chloroform : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt und aus Diethylether-n-Hexan umkristallisiert, wobei 0,2 g der Zielverbindung als farblose Nadeln bereitgestellt wurde. Tabelle 1 zeigt die Struktur und das physikalische Verhalten (Schmelzpunkt) der Verbindung.

BEISPIELE 40 BIS 42

Die in Tabelle angegebenen Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 39 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 1 zeigt auch die Strukturen und physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen.

BEISPIEL 43

Herstellung von Ethyl-4-(6-brom-4-methoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat

Eine 0,9 g-Menge der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung und 0,9 g Lithiumbromid wurden in 30 ml trockenen Acetonitril Suspension und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, zweimal mit Acetonitril gewaschen, zu 10 ml 3 N Salzsäure gegeben und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine 10 ml-Portion destilliertes Wasser wurde zugesetzt, dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen; auf diese Weise wurde 0,1 g der Zielverbindung als farblose Kristalle erhalten. Tabelle 1 zeigt die Struktur und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt) der Verbindung.

BEISPIELE 44 BIS 50

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 43 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 1 zeigt auch die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen. Tabelle 2 zeigt die Resultate einer ¹H-NMR- Analyse einiger Verbindungen.

BEISPIEL 51

Herstellung von Diethyl-4-(6-brom-4-mercaptochinazolin-2- yl)benzylphosphonat

Eine Menge von 10 g der Verbindung, die in Beispiel 14 erhalten worden war, und 4,5 g Lawesson's Reagens wurden in 80 ml Toluol suspendiert und 1 h unter Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Chloroform : Methanol = 30 : 1) gereinigt und aus Chloroform-n- Hexan umkristallisiert, wobei 7,6 g der Zielverbindung als leichtgelbe Kristalle erhalten wurden. Tabelle 1 zeigt die Strüktur und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt) der so erhaltenen Verbindung.

BEISPIEL 52

Herstellung von Diethyl-4-(6-brom-4-mercaptochinazolin-2- yl)benzyl(thio)phosphonat

Eine Menge von 3,0 g der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung und 3,0 g Lawesson's Reagens wurden in 20 ml Toluol suspendiert und unter Erwärmen 2 h lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt und aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert, wobei 2,2 g der Zielverbindung als gelbe Kristalle (Schmelzpunkt: 196-199ºC) erhalten wurden.

BEISPIEL 53

Herstellung von Diethyl-4-(6-brom-4-methylthiochinazolin-2- yl)benzyl(thio)phosphonat

0,60 g der in Beispiel 52 erhaltenen Verbindung wurde in 10 ml THF aufgelöst, dann wurden der Reihe nach 0,2 ml Triethylamin und 0,1 ml Methyljodid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur über 30 min fortgesetzt. Nach Zusatz von 30 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel : Chloroform : n-Hexan = 2 : 1) und dann aus Diethylether-n-Hexan umkristallisiert, wobei 0,43 g der Zielverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurde (Schmelzpunkt: 126-127ºC).

BEISPIELE 54 BIS 61

Die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in den Beispielen 11 und 12 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 3 zeigt auch die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen.
Tabelle 2 zeigt die Resultate einer ¹H-NMR-Analyse der in Beispiel 57 erhaltenen Verbindung.

BEISPIEL 62

Herstellung von Diethyl-4-(7-fluor-4-hydroxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat

Eine 10 g-Portion 2-Amino-5-fluorbenzoesäure wurde in 100 ml Dichlormethan und 100 ml Pyridin aufgelöst. Eine Lösung von 36 g 4-[(Diethoxyphosphoryl)methyl]benzoylchlorid in 50 ml Dichlormethan und 20 ml DMF wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt, dann wurde das Rühren bei Raumtemperatur für 20 h fortgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan- Diethylether-n-Hexan umkristallisiert, wobei 17,6 g Diethyl- 4-(7-fluor-4H-3,1-benzoxazin-4-on-2-yl)benzylphosphonat als farblose Kristalle erhalten wurden.
Dann wurden 14,3 g der so erhaltenen Kristalle in 100 ml Ethanol aufgelöst, dann wurden 50 ml 25%iges wäßriges Ammoniak zugesetzt und das ganze 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der Diethyl-4-[N-(2-carbamoyl-5-fluorphenyl)carbamoyl]benzylphosphonat als farbloses Pulver enthält.
Der Rückstand wurde in 100 ml Ethanol gelöst, dann wurde 50 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt und bei Raumtemperatur für 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Diethylether unter Erhalt von 9,8 g der Zielverbindung als farblose Kristalle umkristallisiert. Tabelle 3 zeigt die Struktur und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt) der so erhaltenen Verbindung.

BEISPIELE 63 BIS 69

Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 62 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 3 zeigt auch die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen.

BEISPIEL 70

Herstellung von Diethyl-4-(4-benzyloxy-6,7- dimethoxychinazolin-2-yl)benzylphosphonat

4,32 g der in Beispiel 20 erhaltenen Verbindung wurde in 50 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. 0,25 g metallisches Natrium und 1,71 g Benzylbromid wurden der Reihe nach bei Raumtemperatur zugegeben und das ganze 17 h bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, die vordere Fraktion wurde aus Dichlormethan- Diethylether umkristallisiert, wobei 0,2 g der Zielverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Als Nebenprodukt wurde Diethyl-4-(3-benzyl-6,7-dimethoxy- 4(3H)-chianzolinon-2-yl)benzylphosphonat aus der letzteren Fraktion erhalten. Tabelle 3 zeigt die Struktur und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt) der erhaltenen Verbindung.

BEISPIELE 71 BIS 81

Die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 70 beschrieben ist, hergestellt. Tabelle 3 zeigt auch die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkte) dieser Verbindungen. TABELLE 1 TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)

TABELLE 2

Nr. ¹H-NMR (δ: ppm, Innerer Standard: TMS)

18 1,29 (t, J = 6,9, 6H), 3,28 (d, J = 21,8, 8,2H), 4,0- 4,1 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,9, 1H), 8,09 (d, J = 7,4, 2H), 8,5-8,6 (m, 1H), 9,14 (d, J = 2,5, 1H) [CDCl&sub3;-CD&sub3;OD]
23 3,13 (d, J = 4,5, 3H), 3,15 (d, J = 21,8, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,39 (dABq, J = 2,0, 7,4, 2H), 7,69 (ABq, J = 8,9, 1H), 7,87 (dABq, J = 2,0, 8,9, 1H), 8,40 (ABq, J = 7,4, 2H), 8,48 (d, J = 2,0, 1H) [DMSO-d&sub6;]
24 1,33 (t, J = 7,2, 3H), 3,24 (d, J = 22,0, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 7,49 (ABq, J = 8,2, 2H), 7,92 (ABq, J = 8,5, 1H), 8,04 (ABq, J = 8,5, 1H), 8,36 (ABq, J = 8,2, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,5 (br. s, 1H) [DMSO-d&sub6;]
35 1,26 (t, J = 6,9, 6H), 3,24 (d, J = 21,8, 2H), 3,25 (d, J = 5,0, 3H), 3,9-4,1 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,6-5,7 (br. q, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,40 (dABq, J = 2,5, 8,4, 2H), 8,49 (ABq, J = 8,4, 2H) [CDCl&sub3;]

TABELLE 2 (Fortsetzung)

Nr. ¹H-NMR (δ: ppm, Innerer Standard: TMS)

44 1,17 (t, J = 6,9, 3H), 1,52 (t, J = 7,2, 3H), 3,18 (d, J = 21,8, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,76 (q, J = 7,2, 2H), 7,45 (dABq, J = 2,0, 7,9, 2H), 7,90 (ABq, J = 8,9, 1H), 8,07 (dABq, J = 2,5, 8,9, 1H), 8,26 (d, J = 2,5, 1H), 8,43 (ABq, J = 7,9, 2H) [DMSO-d&sub6;]
47 1,3 (br. t, 3H), 1,4 (br. t, 3H), 3,26 (d, J = 22,0, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,9-8,1 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,9, 1H), 8,36 (d, J = 7,4, 2H), 8,63 (s, 1H) [CDCl&sub3;-DC&sub3;OD]
57 3,27 (d, J = 22,3, 2H), 3,71 (d, J = 10,9, 6H), 4,04 (s, 6H), 7,24 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 2,5, 8,4, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,9, 2H), 11,0 (br, 1H) [CDCl&sub3;] TABELLE 3
Et: Ethyl-Gruppe
iPr: Isopropyl-Gruppe
Ph: Phenyl-Gruppe TABELLE 3 (Fortsetzung)
Im folgenden werden Rezepturbeispiele der erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben.

Rezepturbeispiel 1: Herstellung von Tabletten

Unter Verwendung der in Beispiel 58 erhalten Verbindung als Wirksubstanz wurden Tabletten (1000 Tabletten), die jeweils 250 mg Wirksubstanz enthielten, nach der folgenden Rezeptur hergestellt.

Ingredienz Menge (g)

Verbindung von Beispiel 58 250
Lactose (Produkt nach dem japan. Arzneibuch: JP) 33,5
Maisstärke (JP) 16,5
Carboxymethylcellulose-Calcium (JP) 12,5
Methylcellulose (JP) 6,0
Magnesiumstearat (JP) 1,5
Summe 320,0
Nach der obigen Rezeptur wurden die Verbindung von Beispiel 58, Lactose, Maisstärke und Carboxymethylcellulose-Calcium gut vermischt und unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das granulierte Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 24 geführt und die Körner unter dem Sieb wurden mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tablettenform gepreßt.

Rezepturbeispiel 2: Herstellung von Kapseln

Unter Verwendung der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung als Wirksubstanz wurden harte Gelatinekapseln (1000 Einheiten), die jeweils 250 mg der Wirksubstanz enthielten, nach der folgenden Rezeptur hergestellt.

Ingredienz Menge (g)

Verbindung von Beispiel 19 250
kristalline Cellulose (JP) 30
Maisstärke (JP) 17
Talk (JP) 2
Magnesiumstearat (JP) 1
Summe 300
Entsprechend der obigen Formulierung wurden die Ingredienzien fein pulverisiert und die erhaltenen Pulver wurde unter Erhalt einer homogenen Zusammensetzung vermischt. Diese Zusammensetzung wurde in Gelatinekapselhüllen zur oralen Verabreichung mit einer geeigneten Größe gefüllt, wobei die interessierenden Kapseln erhalten wurden.

Rezepturbeispiel 3: Herstellung von Granulat

Unter Verwendung der in Beispiel 73 erhaltenen Verbindung als Wirksubstanz wurde Granulat (1000 g), das 500 mg Wirksubstanz pro Gramm enthielt, nach der folgenden Rezeptur hergestellt.

Ingredienz Menge (g)

Verbindung von Beispiel 73 500
kristalline Cellulose (JP) 100
Maisstärke (JP) 250
Lactose (JP) 100
Carboxymethylcellulose-Calcium (JP) 40
Hydroxypropylmethylcellulose (JP) 10
Summe 1000
Entsprechend der obigen Rezeptur wurden die Verbindung von Beispiel 73, Lactose, Maisstärke, kristalline Cellulose und Carboxymethylcellulose-Calcium gründlich vermischt und mit einer wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose geknetet. Die resultierende Zusammensetzung wurde unter Verwendung eines Extrudiergranulators granuliert und für 2 h bei 50ºC getrocknet, wobei das Zielgranulat erhalten wurde.

Pharmakologisches Testbeispiel 1

Die vorbeugenden und therapeutischen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindung bei Hyperlipidämie wurden unter Verwendung von Ratten mit Triton-induzierter Hyperlipidämie nach dem Verfahren von Kuroda et al. [Biochem. Biophys. Acta., 489, 119 (1977)] wie folgt bestimmt.
Es wurden 6 bis 7 Wochen alte männliche Wistar-Ratten in Gruppen von 5 (Testgruppen) verwendet; eine Lösung von 300 mg/kg Triton (Triton WR 1339) in physiologischer Kochsalzlösung wurde in die Schwanzvene verabreicht und gleichzeitig wurden 100 mg/kg der Testverbindung, die in einer 0,5%igen CMC-Na-Lösung suspendiert war, oral verabreicht. Als Kontroll-Gruppe wurde eine Gruppe aus 5 Ratten verwendet, denen Triton oral mit einer 0,5%igen CMC-Na-Lösung verabreicht wurde.
24 h nach Verabreichung von Triton wurde den Ratten Blut entnommen und der Plasma-Gesamttriglycerid-Gehalt wurde unter Verwendung von Triglyceride G-Test Wako (Produkt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) bestimmt. Unter Verwendung der gemessenen Werte in der Kontrollgruppe als Referenz wurde die Abnahmerate (%) der Plasma-Gesamttriglyceride in der Testgruppe durch die unten angegebene Gleichung errechnet. Den Testratten war vor einer Triton-Verabreichung durch Blutentnahme Nahrung entzogen worden, allerdings hatten sie freien Zugang zu Trinkwasser.
Tabelle 5 zweigt die Resultate.

TABELLE 5

Testverbindung (Beispiel Nr.) Rate der Triglycerid-Abnahme (%)
19 86
20 37
58 81
59 31
70 40
73 71

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Phosphonsäurediester-Derivat bereit, das als Arzneimittel für hyperlipämische Erkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes und dgl. einsetzbar ist.

Claims

1. Phosphonsäurediester-Derivat der Formel:

worin A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; R¹, R², R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxy- Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Halogen-substituierte Niederalkyl-Gruppe oder ein Halogenatom darstellen; R³ eine Phenyl-Gruppe oder -B-R&sup6; (worin B ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine Phenyl(nieder)alkyl-Gruppe, die fakultativ ein Halogenatom als Substituent am Phenyl-Ring haben kann, eine Phenoxy(nieder)alkyl-Gruppe, eine Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl-Gruppe, eine Carboxy(nieder)alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl- Gruppe darstellt) oder -NR&sup7;R&sup8; (worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Cycloalkyl-Gruppe darstellen oder gemeinsam eine Niederalkylen-Gruppe darstellen) darstellt; und R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe darstellen.

2. Phosphonsäurediester-Derivat der Formel:

worin A' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; R¹' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxy- Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt; R²' ein Wasserstoffatom, einer Niederalkoxy- Gruppe, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Halogensubstituierte Niederalkyl-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt; R³' ein Phenyl-Gruppe, -O-R&sup6; (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine Phenyl(nieder)alkyl-Gruppe, die fakultativ ein Halogenatom als Substituent am Phenyl-Ring haben kann, eine Phenoxy(nieder)alkyl-Gruppe, eine Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl-Gruppe, eine Carboxy(nieder)alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl- Gruppe darstellt), -S-R&sup6;' (worin R&sup6;' ein Wasserstoffatom, einer Niederalkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe darstellt) oder -NR&sup7;R&sup8; (worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Amino- Gruppe oder eine Cycloalkyl-Gruppe darstellen oder gemeinsam eine Niederalkylen-Gruppe darstellen) darstellt; R&sup4;' eine Niederalkyl-Gruppe darstellt; R&sup5;' ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl-Gruppe darstellt; R&sup9;' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt; und R¹&sup0;' ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkoxy- Gruppe darstellt.

3. Phosphonsäurediester-Derivat nach Anspruch 2, das durch die Formel 1' dargestellt wird, worin R¹' und R² jeweils eine Niederalkoxy-Gruppe darstellen; R³' -O-R&sup6; darstellt, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Phenyl- Gruppe, eine Phenyl(nieder)alkyl-Gruppe, die fakultativ ein Halogenatom als Substituent am Phenyl-Ring haben kann, eine Phenoxy(nieder)alkyl-Gruppe, eine Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl-Gruppe, eine Carboxy(nieder)alkyl-Gruppe oder Niederalkenyl-Gruppe darstellt; A' eine Sauerstoff-Gruppe darstellt; und R&sup4;' und R&sup5;' jeweils eine Niederalkyl-Gruppe darstellen.

4. Phosphonsäurediester-Derivat nach Anspruch 2, das durch die Formel 1' dargestellt wird, worin R&sup9;' und R¹&sup0;' jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, und R³' eine Hydroxy-Gruppe, eine Niederalkoxy-Gruppe, eine Phenyl(nieder)alkoxy-Gruppe oder eine Niederalkenyloxy- Gruppe darstellt.

5. Phosphonsäurediester-Derivat nach Anspruch 4, das eine Verbindung ist, die aus der Klasse bestehend aus (1) Diethyl-4-(4-hydroxy-6,7-dimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat, (2) Diisopropyl-4-(4-hydroxy-6,7- dimethoxychinazolin-2-yl)benzylphosphonat, (3) Diethyl- 4-(4,6,7-trimethoxychinazolin-2-yl)benzylphosphonat, (4) Diisopropyl-4-(4,6,7-trimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat, (5) Diethyl-4-(4-benzyloxy-6,7- dimethoxychinazolin-2-yl)benzylphosphonat und (6) Diethyl-4-(4-allyloxy-6,7-dimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat ausgewählt ist.

6. Phosphonsäurediester-Derivat nach Anspruch 5, das Diethyl-4-(4,6,7-trimethoxychinazolin-2- yl)benzylphosphonat oder Diisopropyl-4-(4,6,7- trimethoxychinazolin-2-yl)benzylphosphonat ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die das Phosphonsäurediester-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Wirksubstanz zusammen mit einem pharmakologisch akzeptablen Träger umfaßt.

8. Phosphonsäurediester-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Verwendung des Phosphonsäurediester-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von hyperlipämischen Erkrankungen, Bluthochdruck oder Diabetes.