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DE69420394T2 - Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden - Google Patents

Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden

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Publication number
DE69420394T2
DE69420394T2 DE69420394T DE69420394T DE69420394T2 DE 69420394 T2 DE69420394 T2 DE 69420394T2 DE 69420394 T DE69420394 T DE 69420394T DE 69420394 T DE69420394 T DE 69420394T DE 69420394 T2 DE69420394 T2 DE 69420394T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolo
pyridine
methyl
tetrahydropyridin
arh
Prior art date
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Expired - Fee Related
Application number
DE69420394T
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English (en)
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DE69420394D1 (de
Inventor
Raymond Baker
Neil Curtis
Janusz Kulagowski
Paul Leeson
Mark Ridgill
Adrian Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939304110A external-priority patent/GB9304110D0/en
Priority claimed from GB939316260A external-priority patent/GB9316260D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority claimed from PCT/GB1994/000384 external-priority patent/WO1994020459A2/en
Publication of DE69420394D1 publication Critical patent/DE69420394D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69420394T2 publication Critical patent/DE69420394T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft eine spezielle Klasse von heteroaromatischen Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Pyrrolo[2,3-b]pyridin-Derivate, die Liganden für Dopaminrezeptorunterarten im Körper sind und sich deshalb zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Dopaminsystems, einschließlich Schizophrenie, Depression, Übelkeit, Parkinson- Krankheit, Spätdyskinesien und extrapyramidalen Nebenwirkungen in Verbindung mit der Behandlung mit herkömmlichen Neuroleptika, malignem neuroleptischem Syndrom und Störungen der Hypothalamus- Hypophysen-Funktion, wie z. B. Hyperprolaktinämie und Amenorrhöe, eignen.
  • Man nimmt an, daß die Motilität des oberen Gastrointestinaltrakts vom Dopaminsystem gesteuert wird. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können somit geeignet sein zur Prävention und/oder Behandlung gastrointestinaler Störungen und zur Erleichterung der Magenentleerung.
  • Es ist gezeigt worden, daß abhängigkeitsverursachende Mittel, wie z. B. Cocain und Amphetamin, mit dem Dopaminsystem wechselwirken. Verbindungen, die in der Lage sind, dieser Wirkung entgegenzuwirken, einschließlich der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, können demgemäß zur Prävention oder Verringerung der Abhängigkeit von einem abhängigkeitsverursachenden Mittel von Nutzen sein.
  • Dopamin ist als ein peripherer Vasodilatator bekannt; zum Beispiel ist gezeigt worden, daß es eine dilatatorische Wirkung auf das renale Gefäßbett ausübt. Dies bedeutet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Steuerung des Gefäßblutflusses nützlich sein können.
  • Auf die Lokalisierung der Dopaminrezeptor-mRNA im Herzen und in großen Gefäßen von Ratten ist hingewiesen worden. Dies schlägt für Dopaminrezeptorliganden eine Rolle bei der Steuerung kardiovaskulärer Funktion vor, entweder durch Auswirkung auf die Kontraktilität von Herz- und glatter Muskulatur oder durch Modulation der Sekretion vasoaktiver Substanzen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können deshalb bei der Prävention und/oder Behandlung solcher Zustände, wie z. B. Hypertension und Stauungsinsuffizienz des Herzens, hilfreich sein.
  • Molekularbiologische Verfahren haben die Existenz mehrerer Unterarten des Dopaminrezeptors gezeigt. Es ist gezeigt worden, daß die Dopamin-D&sub1;-Rezeptorunterart in wenigstens zwei getrennten Formen vorkommt. Zwei Formen der D&sub2;-Rezeptorunterart und wenigstens eine Form der D&sub3;-Rezeptorunterart sind ebenfalls entdeckt worden. Kürzlich sind die D&sub4;- (Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610) und die D&sub5;-Rezeptorunterarten (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614) beschrieben worden.
  • Die Offenbarung der GB-A-2044254 umfaßt allgemein unter anderem eine Klasse von 3-[Piperidin-1-ylalkyl]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-Derivaten, die am Piperidinring durch einen Isoindoldion- oder ähnlichen Rest substituiert sind. Danach sind diese Verbindungen angeblich als Antidepressionsmittel geeignet. Jedoch existiert in der GB-A-2044254 weder eine, spezielle Offenbarung eines substituierten Pyrrolo[2,3-b]pyridin-Derivats, noch in der Tat irgendein Vorschlag, daß solche Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Dopaminsystems von Nutzen sein würden.
  • Das J. Med. Chem., 1992, 35, 4020-4026, beschreibt die Wirkung einer Klasse von Indolanaloga als Dopaminrezeptorliganden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die Liganden für Dopaminrezeptorunterarten im Körper sind, sind demgemäß zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Dopaminsystems geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zur Verfügung:
  • worin
  • R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,
  • Q einen Rest der Formel Qa, Qb oder Qc bedeutet:
  • worin die gestrichelte Linie eine fakultative chemische Bindung bedeutet,
  • R¹ Wasserstoff bedeutet,
  • R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl- (C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl, Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl bedeutet, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Aryloxy und Arylcarbonyloxy, substituiert sein kann,
  • R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeuten,
  • Z -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet und
  • R&sup6; Wasserstoff, Methoxy, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Thienyl, Chlor oder Brom bedeuten.
  • Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die z. B. durch Vermischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u. a. Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze, sein.
  • Geeignete Alkylgruppen sind u. a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u. a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
  • Spezielle Arylgruppen sind u. a. Phenyl und Naphthyl.
  • Spezielle Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen sind u. a. Benzyl-, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
  • Eine spezielle Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenylgruppe ist Phenylethenyl.
  • Eine spezielle Aryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkinylgruppe ist Phenylethinyl.
  • Eine spezielle C&sub3;&submin;&sub7;-Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppe ist Tetrahydrofurylethyl.
  • Geeignete Heteroarylgruppen sind u. a. Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyranyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl- und Thiadiazolylgruppen.
  • Spezielle Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen sind u. a. Thienylmethyl, Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl und Furylethyl.
  • Spezielle Heteroaryl(C&sub2;&submin;&sub6;)alkenylgruppen sind u. a. Furylethenyl und Thienylethenyl.
  • Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Chlor.
  • Wo die Verbindungen gemäß der Erfindung wenigstens ein asymmetrisches Zentrum besitzen, können sie dementsprechend als Enantiomere vorliegen. Wo die Verbindungen gemäß der Erfindung zwei oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Man wird verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Geeigneterweise bedeutet der Substituent R Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff.
  • Spezielle Werte für R² sind u. a. Methyl, Benzoyloxymethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Phenyl, Chlorphenyl, Ethylphenyl, Methoxyphenyl, Nitrophenyl, Naphthyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Phenethyl, Phenoxymethyl, Phenylethenyl, Chlorphenylethenyl, Methoxyphenylethenyl, Phenylethinyl, Tetrahydrofurylethyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzthienyl, Furylethyl, Methylfurylethyl, Thienylethenyl und Methylfurylethenyl.
  • Spezielle Werte für die Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5; sind u. a. Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy und Benzyloxy.
  • Eine Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel IIA und Salze davon:
  • worin
  • E -(CH&sub2;)n-, -CH=CH- oder -C C- bedeutet,
  • n null, 1, 2 oder 3 ist,
  • -X-Y- -CH&sub2;-CH- oder -CH=C- bedeutet,
  • W eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii), (iv), (v) oder (vi) bedeutet:
  • worin V Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet,
  • R¹³ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeutet und
  • R¹&sup7; Wasserstoff, Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn W eine Gruppe der Formel (iii) ist, E dann -(CH&sub2;)n- bedeutet, worin n 1, 2 oder 3 ist, und auch, daß, wenn W eine Gruppe der Formel (iv), (v) oder (vi) bedeutet, E dann nicht -C C- bedeutet.
  • Spezielle Werte für R¹³ sind u. a. Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Benzyloxy.
  • Spezielle Werte für R¹&sup7; sind u. a. Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy und Nitro.
  • Eine spezielle Unterklasse der Verbindungen der wie oben definierten Formel IIA bilden die Verbindungen der Formel IIB und Salze davon:
  • worin n, X, Y, R¹³ und R¹&sup7; wie in Bezug auf die obige Formel IIA definiert sind.
  • Eine weitere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel IIC und Salze davon:
  • worin
  • U -CH=CH-, -C C- oder -CH&sub2;O- bedeutet und
  • X, Y, R¹³ und R¹&sup7; wie in Bezug auf die obige Formel IIA definiert sind.
  • Eine spezielle Unterklasse der Verbindungen der wie oben definierten Formel IIC umfaßt diejenigen Verbindungen, worin U -CH=CH- bedeutet, insbesondere in der (E)-Konfiguration.
  • Eine weitere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel IID und Salze davon:
  • worin
  • R¹³ wie in Bezug auf die obige Formel IIA definiert ist und
  • R¹&sup6; Wasserstoff, Methoxy, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Thienyl, Chlor oder Brom bedeutet.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u. a.:
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(2-Phenylethyl)piperidin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin,
  • (E) -3-[4-(2-Phenylethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(2-Phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b] pyridin,
  • 3-[4-(Naphth-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrol[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(1H-Indol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(Benzofuran-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(Benzofuran-6-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(Benzofuran-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(2-Phenylethinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b] pyridin,
  • (E)-3-[4-(2-(Thiophen-3-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • (E)-3-[4-(2-(2-Chlorphenyl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • (E)-3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • (E)-3-[4-(2-(Thiophen-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(2-(Furan-2-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(2-(Tetrahydrofuran-2-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[4-(2-(5-Methylfuran-2-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(4-Ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin,
  • 3-(4-Benzoyloxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • (E)-3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(4-Phenoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • (E)-3-[4-(2-(5-Methylfuran-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(7-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(7-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[7-(Thiophen-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-[6-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(5-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
  • 3-(5-Phenoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyrididin,
  • und Salze davon.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer oder mehreren Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verfügung. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosolen oder flüssigen Sprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Alternativ können die Zusammensetzungen in einer Form vorgelegt werden, die zur Verabreichung einmal pro Woche oder einmal pro Monat geeignet ist; zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der Wirkverbindung, wie z. B. das Decanoatsalz, hergerichtet werden, um ein Depotpräparat zur intramuskulären Injektion zu ergeben. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirk same Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Auflösung im Magen zu widerstehen, und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder ihre Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe an Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit solchen Materialien, wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u. a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Bei der Behandlung von Schizophrenie ist eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einer Therapie 1- bis 4mal pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfaßt
  • worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, Q¹ den Rest einer wie oben definierten Gruppe der Formel Qa bis Qc bedeutet und Rp der wie oben definierten Gruppe R entspricht oder eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, in Gegenwart einer im wesentlichen äquimolaren Menge Formaldehyd; gefolgt, wo erforderlich, von der Entfernung der Schutzgruppe RP, und nachfolgend, falls notwendig, der N- Alkylierung durch Standardverfahren, um den Rest R einzuführen.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanten in wäßriger Essigsäure durchgeführt, idealerweise in Gegenwart eines Puffers, wie z. B. Natriumacetattrihydrat, geeigneterweise bei Raumtemperatur.
  • Der Formaldehyd kann in Form von Paraformaldehyd verwendet werden oder als eine Lösung von Formaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, z. B. 37%iges wäßriges Formaldehyd.
  • Die Schutzgruppe RP ist, wenn vorhanden, geeigneterweise eine Acylgruppe, wie z. B. Acetyl, die, nach Bedarf, zweckmäßigerweise durch Behandlung unter stark basischen Bedingungen, z. B. Natriummethoxid in Methanol, entfernt werden kann. Alternativ kann die Schutzgruppe Rp ein Carbamoylrest sein, wie z. B. t-Butoxycarbonyl (BOC), der nach Bedarf zweckmäßigerweise durch Behandlung unter milden sauren Bedingungen entfernt werden kann.
  • In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der wie oben definierten Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umfaßt:
  • worin R³, R&sup4;, R&sup5; und Rp wie oben definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, gefolgt, wo erforderlich, von der Entfernung der Schutzgruppe Rp, und nachfolgend, falls notwendig, der N- Alkylierung durch Standardverfahren, um den Rest R einzuführen.
  • Die Abgangsgruppe ist geeigneterweise ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, oder eine Dialkylaminogruppe, z. B. Dimethylamino.
  • Wenn L ein Halogenatom bedeutet, wird die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und V zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanten unter basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid oder Triethylamin in Tetrahydrofuran oder Acetonitril, durchgeführt.
  • Wenn L eine Dialkylaminogruppe darstellt, wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, typischerweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, bewirkt.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formel III, IV und V durch Verfahren, die zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind, oder durch Standardverfahren, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Man wird erkennen, daß jede ursprünglich nach irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I, wo geeignet, nachfolgend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere erwünschte Verbindung der Formel I überführt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, durch ein Standardalkylierungsverfahren, wie z. B. durch Behandlung mit einem Alkyliodid, z. B. Methyliodid, typischerweise unter basischen Bedingungen, z. B. Natriumhydrid in Dimethylformamid oder Triethylamin in Acetonitril, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.
  • Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z. B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung erzeugt werden. Die Verbindungen können beispielsweise durch Standardverfahren in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden, wie z. B. durch präparative HPLC oder durch Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie (-)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-L- weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regenerierung der freien Base. Die Verbindungen können auch durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernen des chiralen Hilfsmittels, aufgetrennt werden.
  • Während irgendeiner der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie z. B. den in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Oruanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschriebenen, erreicht werden. Die Schutzgruppen können in einer geeigneten nachfolgenden Stufe unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Die Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, inhibieren wirksam [³H]-Spiperon, das an menschliche Dopamin-D&sub4;- Rezeptorunterarten bindet, die in Klon-Zellinien exprimiert sind.
    • [³H]-Spiperon-Bindungsuntersuchungen
  • Klon-Zellinien, die die menschliche Dopamin-D&sub4;-Rezeptorunterart exprimieren, wurden in PBS geerntet und anschließend in 10 mM Tris-HCl-pH-7,4-Puffer, der 5 mM MgSO&sub4; enthielt, 20 Minuten lang auf Eis lysiert. Die Membranen wurden mit 50000 g 15 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert und die resultierenden Pellets in Testpuffer (50 mM Tris-HCl-pH-7,4-Puffer, der 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 5 mM MgCl&sub2;, 5 mM KCl, 120 mM NaCl und 0,1% Ascorbinsäure enthielt) mit 20 mg/ml Naßgewicht erneut suspendiert. Die Inkubationen wurden 60 Minuten lang bei Raumtemperatur (22ºC) in Gegenwart von 0,05-2 nM [³H]-Spiperon oder 0,2 nM für Verdrängungsuntersuchungen durchgeführt und durch Zugabe von 20-100 ug Protein in einem End-Testvolumen von 0,5 ml initiiert. Die Inkubation wurde durch Schnellfiltration über GF/B-Filter, die zuvor mit 0,3%igem PEI getränkt wurden, beendet und mit 10 ml eiskaltem 50-mM-Tris-HCl, pH 7,4, gewaschen. Die spezifische Bindung wurde durch 10 uM Apomorphin und die Radioaktivität durch Zählung in einem LKB-beta-Zähler ermittelt. Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelt, aus der die Inhibierungskonstante Ki für jede Testverbindungen berechnet werden konnte.
  • Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in der obigen Untersuchung getestet, und es wurde gefunden, daß alle einen Ki-Wert für die Verdrängung von [³H]-Spiperon von der menschlichen Dopamin-D&sub4;-Rezeptorunterart von unter 1,5 uM besitzen.
    • BEISPIEL 1 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H-pyrrolo- [2,3-b]pyridin
  • 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (1,37 g, 10,0 mmol) wurde in Essigsäure (4 ml) und Wasser (2 ml) gelöst. 37%iges wäßriges Formaldehyd (0,9 ml, 12 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung fünf Minuten lang gerührt, mit 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,18 g, 9,99 mmol) versetzt und die resultierende Lösung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 2M wäßrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem zitronenfarbenen Feststoff eingeengt. Die Umkristallisation aus Toluol ergab die Titelverbindung (0,935 g, 36%) als einen nicht ganz weißen Feststoff, Schmp. 190-192ºC; (Gefunden: C, 77,51; H, 6,50; N, 15,57. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3; erfordert C, 77,54; H, 6,51; N, 15,96%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,68 (2H, t, J 7,8 Hz, CH&sub2;), 2,77 (2H, d, J 7,5 Hz, CH&sub2;), 3,55 (2H, s, CH&sub2;), 3,79 (2H, s, CH&sub2;), 6,97-7,07 (5H, m, ArH), 7,41 (1H, d, J 1,8 Hz, ArH), 8,03 (1H, dd, J 7,8, 1,5 Hz, 4H), 8,20 (1H, dd, J 4,6, 1,5 Hz, 6-H) und 11,48 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 264 (M+1)&spplus;.
  • Auf analoge Weise hergestellt wurden:
    • BEISPIEL 2 3-(4-[2-Phenylethyl]piperidin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]- pyridin
  • Schmp. 162-163ºC (PhMe); (Gefunden: C, 79,29; H, 7,97; N, 12,93. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3; erfordert C, 78,96; H, 7,89; N, 13,15%); δH (DMSO-d&sub6;) 1,15 (3H, m, 3 · Piperidinyl-H), 1,48 (2H, m, 2 · Piperidinyl-H), 1,64 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;Ph), 1,85 (2H, t, J 10,2 Hz, 2 · Piperidinyl-H), 2,56 (2H, t, J 8 Hz, CH&sub2;CH&sub2;Ph), 2,83 (2H, d, J 11,2 Hz, 2 · Piperidinyl-H), 3,57 (2H, s, CH&sub2; N), 7,02 (1H, dd, J 7,8, 4,6 Hz, 5- H), 7,12-7,17 (3H, m, ArH), 7,23-7,30 (3H, m, ArH), 8,00 (1H, dd, J 7,8, 1,5 Hz, 4-H), 8,80 (1H, dd, J 4,6, 1,5 Hz, 6-H) und 11,39 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus; NH&sub3;) 320 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 3 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 177-179ºC (MeOH); (Gefunden: C, 78,60; H, 6,80; N, 14,54. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3; erfordert C, 78,86; H, 6,62; N, 14,52%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,45 (2H, br. s, CH&sub2;), 2,66 (2H, t, J 5,6 Hz, CH&sub2;), 3,09 (2H, d, J 3,2 Hz, CH&sub2;), 3,74 (2H, s, CH&sub2; N), 6,15 (1H, m, CH), 7,03 (1H, dd, J 7,8, 4,6 Hz, 5-H), 7,19-7,26 (1H, m, ArH), 7,30-7,32 (2H, m, ArH), 7,38-7,41 (3H, m, ArH), 8,03 (1H, dd, J 7, 8, 1,5 Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,5 Hz, 6-H) und 11,46 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 290 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 4 (E)-3-(4-[2-Phenylethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)- methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Eine Lösung von (E)-4-(2-Phenylethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (204 mg, 1,1 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin (192 mg, 1,1 mmol) [hergestellt durch das Verfahren von M. M. Robison und B. L. Robison, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 457] in Toluol (15 ml) wurde unter Rückfluß 24 Stunden lang gerührt. Die heiße Lösung wurde filtriert, und man ließ das Filtrat abgekühlten, wobei die Titelverbindung (196 mg, 55%) als ein blaßbrauner Feststoff erhalten wurde, Schmp. 210-212ºC; (Gefunden: C, 80,43; H, 6,45; N, 13,18. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O·0,1PhMe erfordert: C, 80,31; H, 6,74; N, 12,95%); δH (CDCl&sub3;) 2,42 (2H, br. s, 3' -CH&sub2;), 2,72-2, 75 (2H, m, 2'- CH&sub2;), 3,20 (2H, br. s, 6' -CH&sub2;), 3,83 (2H, s, CH&sub2; N), 5,82 (1H, br. s, CH=CR), 6,44 (1H, d, J 16,1 Hz, CH=CHPh), 6,78 (1H, d, J 16,3 Hz, CH=CHPh), 7,07-7,10 (1H, m, 5-H), 7,17-7,21 (1H, m, ArH), 7,26-7,31 (3H, m, ArH), 7,38-7,40 (2H, m, ArH), 8,09 (1H, dd, J 7,9, 1,5 Hz, 4-H), 8,31 (1H, dd, J 4,8, 1,5 Hz, 4-H) und 9,31 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 316 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 5 3-(4-Phenylethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 121-122ºC (MeOH); (Gefunden: C, 79,06; H, 7,28; N, 13,27. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3; erfordert C, 79,46; H, 7,30; N, 13,24%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,02 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,19 (2H, t, J 7,8 Hz, CH&sub2;CH&sub2;Ph), 2,49-2,52 (2H, m, CH&sub2;), 2,65 (2H, t, J 8,0 Hz, CH&sub2;), 2,85 (2H, s, CH&sub2;), 3,65 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,34 (1H, s, CH=CR), 7,02 (1H, dd, J 7,8, 4,6 Hz, 5-H), 7,13-7,19 (3H, m, ArH), 7,23-7,27 (2H, m, ArH), 7,33 (1H, d, J 2,2 Hz, 2-H), 7,99 (1H, dd, J 7,8, 1,3 Hz, 4- H), 8,18 (1H, dd, J 4,6, 1,5 Hz, 6-H) und 11,42 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 318 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 6 3-(4-Naphthalin-2-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 1-(4-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-piperidin-1- yl)ethanon
  • 2-Bromnaphthalin (24,75 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde langsam zu Magnesium (2,9 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde langsam zu 1-Acetyl-4- piperidon (16,9 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei -78ºC zugegeben, und man ließ sie anschließend bei Raumtemperatur rühren. Die gebildete weiße Suspension wurde mit Salzsäure (120 ml, 1M) hydrolysiert und die organische Schicht entfernt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem klaren Öl eingeengt. Das Verreiben dieses Öls mit Diethylether ergab 1-(4-Hydroxy-4-naphthalin-2-ylpiperidin-1-yl)ethanon (13,92 g, 43%) als einen weißen Feststoff; δH (CDCl&sub3;) 1,90 (4H, m, 2 · Piperidinyl-CH&sub2;), 2,10 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 2,15 (3H, s, COCH&sub3;), 3,20 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,70 (1H, m, Piperidin-H), 4,60 (1H, br. m, OH), 7,50 (2H, m, ArH), 7,60 (1H, dd, J 9,6, 1,6 Hz, ArH) und 7,90 (4H, m, ArH).
    • Schritt 2: 4-Naphthalin-2-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • 1-(4-Hydroxy-4-naphthalin-2-ylpiperidin-1-yl)ethanon (3,40, 13 mmol) wurde in Salzsäure (50 ml, 6M) gelöst und die Lösung 12 Stunden lang refluxiert. Die resultierende Mischung wurde in Eis gekühlt, mit Natriumhydroxidlösung (32 ml, 10M) basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 4-Naphthalin-2-yl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,12 g, 78%) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 2,60 (2H, m, Tetrahydropyridinyl CH&sub2;), 3,20 (2H, t, J 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,60 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 6,30 (1H, m, CH=CR), 7,45 (2H, m, ArH), 7,60 (1H, dd, J 8,4, 1,4 Hz, ArH) und 7,80 (4H, m, ArH).
    • Schritt 3: 3-(4-Naphthalin-2-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • 4-Naphthalin-2-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (597 mg, 2,9 mmol) wurde mit 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (500 mg, 2,9 mmol) wie in Beispiel 4 veranschaulicht umgesetzt, um die Titelverbindung (619 mg, 63%) als gelbbraune Kristalle zu ergeben, Schmp. 223-225ºC (EtOH); (Gefunden: c, 81,05; H, 6,24; N, 12,19. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3; erfordert C, 81,38; H, 6,24; N, 12,38%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,60 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,72 (2H, t, J 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,16 (2H, d, J 2,7 Hz, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,78 (2H, s, ArCH&sub2;N), 6,34 (1H, m, CH=CR), 7,04 (1H, dd, J 7,5, 1,5 Hz, 5-H), 7,40 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH), 7,44 (2H, m, ArH), 7,66 (1H, dd, J 1,6, J 1,6, 7,8 Hz, ArH), 7,86 (4H, m, ArH), 8,06 (1H, d, J 7,5 Hz, 4-H), 8,20 (1H, d, J 1,5 Hz, 6-H) und 11,48 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 340 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 7 3-(4-[4-Methoxyphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 1-(4-Hydroxy-4-[4-methoxyohenyl]piperidin-1- yl)ethanon
  • 4-Bromanisol (22,4 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde langsam zu Magnesium (2,9 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben und die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 1- Acetyl-4-piperidon (16,9 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei -78ºC zugegeben und die gebildete Suspension 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Salzsäure (120 ml, 1M) wurde zugegeben und die organische Phase abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (300 ml) aufgenommen, mit Wasser (300 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Einengen im Vakuum und das Verreiben mit Diethylether ergaben 1-[4-Hydroxy-4-(4- methoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethanon (14,75 g, 50% Ausbeute) als einen weißen Feststoff; δH (CDCl&sub3;) 1,7-2,1 (4H, m, 2 · Piperidinyl- CH&sub2;), 2,1 (3H, s, COCH&sub3;), 3,1 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,6-3,8 (3H, m, Piperidinyl-H), 3,8 (3H, s, ArOCH&sub3;), 4,6 (1H, m, OH), 6,9 (2H, d, J 10 Hz, ArH) und 7,4 (2H, d, J 10 Hz, ArH).
    • Schritt 2: 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • 1-(4-Hydroxy-4-[4-methoxyphenyl]piperidin-1-yl)ethanon (14,75 g, 59 mmol) wurde in Salzsäure (250 mg, 6M) gelöst und 12 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde in Eis abgekühlt und mit Natriumhydroxidlösung (155 ml, 10M) basisch gemacht, dann mit Dichlormethan (2 · 500 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Dichlormethan, das 1% wäßrigen Ammoniak enthielt, eluiert wurde. Das Einengen der passenden Fraktionen ergab 4-(4-Methoxyphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,65 g, 24%) als einen gelbbraunen Feststoff; δH (DMSO-d&sub6;) 2,3 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,9 (2H, t, J 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,4 (2H, d, J 3,4 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,7 (3H, s, ArOCH&sub3;), 6,1 (1H, m, CH=CR), 6,9 (2H, d, J 9,6 Hz, ArH), 7,3 (2H, d, J 9,6 Hz, ArH) und 9,6 (1H, br. s, NH).
    • Schritt 3: 3-(4-[4-Methoxyphenyll-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (540 mg, 2,8 mmol) wurde mit 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (500 mg, 2,8 mmol) wie in Beispiel 4 umgesetzt, um die Titelverbindung (367 mg, 41%) als gelbbraune Kristalle zu ergeben, Schmp. 202-204ºC (iPrOH); (Gefunden: C, 73,51; H, 6,74; N, 12,15.
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O · 0,33H&sub2;O · 0,2C&sub3;H&sub8;O erfordert C, 73,34; H, 6,95; N, 12,45%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,44 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,70 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,10 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,74 (3H, s, ArOCH&sub3;), 3,76 (2H, s, ArCH&sub2;N), 6,04 (1H, m, CH=CR), 6,90 (2H, d, J 8,6 Hz, ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,7, 4,6 Hz, 5-H), 7,36 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH), 7,40 (1H, s, 2-H), 8,06 (1H, d, J 7,7 Hz, 4-H), 8,20 (1H, d, J 4,6 Hz, 6-H) und 11,48 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 320 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 8 3-(4-[1H-Indol-5-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 5-Brom-1-triisopropylsilyl-1H-indol
  • 5-Bromindol (14,04 g, 72 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 3,04 g, 76 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben und die resultierende Lösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (23,3 g, 76 mmol) wurde langsam zugegeben und die Lösung eine weitere Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Die rohe Mischung wurde durch Flashchromatographie mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 5-Brom-1-triisopropylsilyl-1H-indol (20,0 g, 79%) als ein klares Öl zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 1,10 (18 H, d, J 8,4 Hz, 6 · (CH&sub3;), 2,70 (3H, m, 3 · CH), 6,55 (1H, d, J 3,9 Hz, ArH), 7,20 (2H, m, ArH), 7,35 (1H, d, J 8,5 Hz, ArH) und 7,75 (1H, d, J 1,4 Hz, ArH).
    • Schritt 2: 1-[4-Hydroxy-4-(1-triisopropylsilyl-1H-indol- 5-yl)piperidin-1-yl]ethanon
  • 5-Brom-1-triisopropylsilyl-1H-indol (13,7 g, 38,9 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) bei -78ºC wurde mit t-Butyllithium (45,8 ml, 77,8 mmol, 1,7M Lösung in Pentanen) behandelt und bei dieser Temperatur 15 Minuten lang gerührt. Die gebildete gelbe Lösung wurde zu 1-Acetyl-4-piperidon (5,49 g, 38,9 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) bei -78ºC zugegeben, und man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Salzsäure (40 ml, 1M) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 1-[4-Hydroxy-4-(1- triisopropylsilyl-1H-indol-5-yl)piperidin-1-yl]ethanon (3,39 g, 21%) als einen weißen Feststoff zu ergeben; δH (DMSO-d&sub6;) 1,10 (18H, d, J 7,9 Hz, 6 · CH&sub3;), 1,70 (3H, m, 3 · CH), 2,00 (2H, m, Piperidinyl-H), 2,05 (3H, s, COCH&sub3;), 2,45 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,00 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,30 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,50 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,70 (1H, m, Piperidinyl-H), 4,30 (1H, m, Piperidinyl-H), 5,00 (1H, s, OH), 6,60 (1H, d, J 2,8 Hz, ArH), 7,30 (1H, d, J 7,8 Hz, ArH), 7,35 (1H, d, J 2,2 Hz, ArH), 7,50 (1H, d, J 7,9 Hz, ArH) und 7,70 (1H, s, ArH).
    • Schritt 3 : 1-(4-[1-Triisopropylsilyl-1H-indol-5-yl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)ethanon
  • 1-(4-Hydroxy-4-[1-triisopropylsilyl-1H-indol-5-yl]piperidin- 1-yl)ethanon (3,11 g, 7,4 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Pyridinium-p-toluolsulfonat (3,8 g, 15,1 mmol) behandelt und 72 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt und das Rohprodukt durch Flashchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 1-(4-[1-Triisopropylsilyl-1H-indol-5-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)ethanon (1,95 g, 66%) als einen weißen Feststoff zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 0,80 (18H, d, J 8,5 Hz, 6 · CH&sub3;), 1,30 (3H, m, 3 · CH), 1,75 (3H, d, J 6,7 Hz, COCH&sub3;), 2,30 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-H), 3,25 (1H, t, J 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-H), 3,40 (1H, t, J 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-H), 3,75 (1H, m, Tetrahydropyridyl-H), 3,85 (1H, m, Tetrahydropyridyl-H), 5,60 (1H, m, CH=CR), 6,20 (1H, d, J 2,2 Hz, ArH), 6,80 (2H, m, ArH), 7,00 (1H, d, J 7,3 Hz, ArH) und 7,20 (1H, m, ArH).
    • Schritt 4: 5-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol
  • 1-(4-[1-Triisopropylsilyl-1H-indol-5-yl]-1,2,3,6-tetrahydro- 2H-pyridin-1-yl)ethanon (1,95 g, 4,9 mmol) wurde in Methanol (70 ml) gelöst, mit Kaliumhydroxidlösung (35 ml, 40%) behandelt und die Mischung 12 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden vereint, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan, das 1% Ammoniak enthielt, als Elutionsmittel gereinigt, um 5-(1,2,3,6- Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (619 mg, 64%) als einen gelben Feststoff zu ergeben; 5H (CDCl&sub3;) 2,10 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 2,60 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,00 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 5,50 (1H, m, CH=CR), 5,90 (1H, s, ArH), 6,60-7,10 (4H, m, ArH).
    • Schritt 5: 3-(4-(1H-Indol-5-yl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • 5-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (200 mg, 1,01) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (177 mg, 1,01 mmol) wurden wie in Beispiel 4 beschrieben gekuppelt, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Flashchromatographie mit 10% Methanol in Dichlormethan, das 1% Ammoniak enthielt, als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung (115 mg, 35%) als einen gelbbraunen Feststoff, Schmp. 187-189ºC (Gefunden: C, 73,78; H, 6,34; N, 16,13. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4; · 0,75H&sub2;O erfordert C, 73,77; H, 6,34; N, 16,39%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,68 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-H), 3,10 (2H, s, Tetrahydropyridinyl-H), 3,18 (1H, d, J 4,4 Hz, Tetrahydropyridinyl-H), (andere Tetrahydropyridinyl-H durch Lösungsmittel bei 3,30 verdeckt), 3,74 (2H, s, ArCH&sub2; N), 6,02 (1H, m, CH=CR), 6,40 (1H, s, ArH), 7,04 (1H, dd, J 7,5, 3,2 Hz, 5-H), 7,20 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH), 7,32 (2H, m, ArH), 7,40 (1H, s, ArH), 7,52 (1H, s, ArH), 8,04 (1H, d, J 7,5 Hz, 4-H), 8,18 (1H, d, J 3,2 Hz, 6-H), 11,00 (1H, br. s, NH) und 11,48 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 329 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 9 3-(4-Benzofuran-5-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 5-Brombenzofuran
  • Eine Lösung von 4-Bromphenol (17,3 g, 100 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde mit Bromacetaldehyddimethylacetal (16,9 g, 100 mmol) und Kaliumcarbonat (13,8 g, 100 mmol) behandelt und 16 Stunden lang auf 150ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser (500 ml) gegossen und mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt und durch einen Kieselgelpropfen filtriert, wobei mit 10% Diethylether in Hexan eluiert wurde. Das resultierende Öl (15 g) wurde zu einer Lösung von Polyphosphorsäure (~12 g) in Toluol (100 ml) zugegeben und 16 Stunden lang auf 80ºC erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und die Toluolschicht abdekantiert und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt und der Rückstand destilliert, um 5-Brombenzofuran (6 g) als ein farbloses Öl zu ergeben, Sdp. 98ºC/1 mm Hg; δH (DMSO-d&sub6;) 6,96 (1H, m, ArH), 7,45 (1H, m, ArH), 7,59 (1H, m, ArH), 7,91 (1H, m, ArH) und 8,05 (1H, m, ArH).
    • Schritt 2: 1-(4-Benzofuran-5-yl-4-hydroxypiperidin-1- yl)ethanon
  • Das Grignardprodukt von 5-Brombenzofuran (1,54 g, 7,8 mmol) wurde aus Magnesium (209 mg, 8,6 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hergestellt, wobei die Reaktion mit 1,2-Dibromethan initiiert wurde. Das Grignardprodukt wurde zu einer Lösung von N-Acetyl-4- piperidon (1,21 g, 8,6 mmol) in Tetrahydrofuran bei -78ºC zugegeben, was zu einem dicken Niederschlag führte. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 2M Salzsäure (10 ml) digeriert und mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt und durch Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um das Titelprodukt als ein farbloses Öl zu ergeben (750 mg); δH (DMSO-d&sub6;) 1,66 (1H, m, Piperidinyl-H), 1,80 (1H, m, Piperidinyl-H), 2,03 (1H, m, Piperidinyl-H), 2,04 (3H, s, CH&sub3;CO) 2,95 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,30 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,40 (1H, m, Piperidinyl-H), 3,70 (1H, m, Piperidinyl-H), 4,32 (1H, m, Piperidinyl-H), 5,14 (1H, s, OH), 6,93 (1H, m, ArH), 7,44 (1H, m, ArH), 7,51 (1H, m, ArH), 7,75 (1H, m, ArH) und 7,95 (1H, ArH).
    • Schritt 3: 4-Benzofuran-5-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Eine Lösung von 1-(4-Benzofuran-5-yl-4-hydroxypiperidin-1- yl)ethanon (650 mg, 2,51 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit 6M HCl (10 ml) behandelt und 16 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Die Mischung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um das Titelprodukt (220 mg) als einen Halbfeststoff zu ergeben; δH (DMSO-d&sub6;) 1,4-3,7 (6H, 3 · CH&sub2;), 6,16 (1H, m, CH=CR), 6,95 (1H, m, ArH), 7,45 (1H, m, ArH), 7,59 (1H, m, ArH), 7,72 (1H, m, ArH) und 7,99 (1H, m, ArH).
    • Schritt 4 : 3-(Benzofuran-5-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Eine Suspension von 7-Azagramin (180 mg, 1,0 mmol) und 4- Benzofuran-5-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (200 mg, 1,0 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 16 Stundenlang auf 110ºC erhitzt. Die resultierende heiße Lösung wurde filtriert, und man ließ sie abkühlen. Die Titelverbindung (180 mg) kristallisierte aus und wurde durch Filtration als ein weißer kristalliner Feststoff gesammelt, Schmp. 168-170ºC; (Gefunden: C, 75,02; H, 5,81; N, 12,28. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O · 0,33H&sub2;O erfordert C, 75,20; H, 5,91; N, 12,53); δH (DMSO-d&sub6;) 2,50 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;, verdeckt durch Lösungsmittel), 2,69 (2H, br. s, CH&sub2;), 3,11 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,76 (2H, s, ArCH&sub2;N), 6,12 (1H, br. s, CH=CR), 6,91 (1H, s, ArH), 7,03 (1H, m, ArH), 7,40 (2H, m, ArH), 7,51 (1H, m, ArH), 7,64 (1H, s, ArH), 7,95 (1H, m, ArH), 8,04 (1H, m, ArH), 8,20 (1H, m, ArH) und 11,47 (1H, br. s, NH), m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 330 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 10 3-(4-Benzofuran-6-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Eine Suspension von 7-Azagramin (551 mg, 3,15 mmol) und eine 1 : 1-Mischung aus 4-Benzofuran-6-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 4- Benzofuran-4-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (645 mg, 3,24 mmol, hergestellt aus 3-Bromphenol durch Nacharbeiten des in Beispiel 9 beschriebenen analogen Verfahrens) in Toluol (10 ml) wurden 16 Stunden lang auf 110ºC erhitzt. Die resultierende heiße Lösung wurde filtriert und abgekühlt. Ein isomeres Produktgemisch kristallisierte aus der Lösung aus und wurde durch Filtration als ein weißer kristalliner Feststoff gesammelt. Die Titelverbindung wurde als ihr Trifluoracetatsalz (60 mg) rein durch präparative Umkehrphasen-HPLC (C&sub1;&sub8;-Säule, Elution mit 30% MeCN in 1% wäßriger Trifluoressigsäure, das benötigte Produkt ist das schneller eluierende der beiden) isoliert, Schmp. 161-163ºC (Et&sub2;O); (Gefunden: C, 59,73; H, 4,35; N, 9,13. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O.CF&sub3;CO&sub2;H.H&sub2;O erfordert C, 59,87; H, 4,81; N, 9,11); δH (DMSO-d&sub6;) 2,86 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,38 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-H), 3,74 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-H), 3,89 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-H), 4,60 (2H, br. s, ArCH&sub2;N), 6,25 (1H, br. s, CH=CR), 6,95 (1H, s, ArH), 7,21 (1H, m, ArH), 7,40 (1H, m, ArH), 7,64 (1H, m, ArH), 7,70 (1H, s, ArH), 7,76 (1H, br. s, ArH), 8,00 (1H, br. s, ArH), 8,25 (1H, m, ArH), 8,31 (1H, m, ArH) und 9,88 (1H, br. s, NH&spplus;) und 12,07 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 330 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 11 3-(4-[Benzothiophen-2-yl]-1,2,3,6-tetrahydrooyridin-1-yl) methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 1-Benzyl-4-(benzothionhen-2-yl)-1,2,3,6- tetrahydronyridin
  • Zu einer Lösung von Benzothiophen (3 g, 22,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei -10ºC unter Stickstoff wurde n- Butyllithium (9,83 ml einer 2,5M Lösung in Toluol) zugegeben, man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 1 Stunde lang. Die Reaktionsmischung wurde auf -40ºC abgekühlt und mit 1-Benzyl-4-piperidon (4,23 g, 22,4 mmol) versetzt, man ließ sie sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 14 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Diese Mischung wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus wäßrigem Kaliumcarbonat in Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 · 50 ml), Salzlösung (1 · 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach dem Einengen der Extrakte wurde das Rohprodukt gereinigt, wobei Kieselgelsäulenchromatographie verwendet wurde, um die Titelverbindung (4,2 g, 68%) als ein farbloses Öl zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 2,64 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,74 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,18 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,65 (2H, s, PhCH&sub2;N), 6,18 (1H, m, CH=CR), 7,11 (1H, s, 3'-H) und 7,24-7,73 (9H, m, Ar-H).
    • Schritt 2: 4-(Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-(benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin (4 g, 13,1 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) bei 0ºC unter Stickstoff wurden 2-Chlorethylchlorformiat (1,84 ml, 17,0 mmol) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Methanol (20 ml) versetzt und die Lösung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Titelverbindung durch Filtration gesammelt (2,2 g, 67%), Schmp. 269ºC (Zers.).
    • Schritt 3: 3-(4-Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Die Reaktion von 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und 4-(Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin auf eine analoge Weise wie Beispiel 4 ergab die Titelverbindung, Schmp. 241- 246ºC (Zers.); (Gefunden: C, 72,85; H, 5,54; N, 12,06; C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;S erfordert C, 73,01; H, 5,54; N, 12,16%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,51 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,67 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,14 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,76 (2H, s, CH&sub2; N), 6,19 (1H, br. s, CH=CR), 7,03 (1H, m, ArH), 7,31 (2H, m, 3'-H und ArH), 7,74 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 7, 86 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 8, 05 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 8,20 (1H, m, ArH) und 11,45 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 346 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 12 3-(4-[Benzofuran-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyridin-1-yl)methyl- pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 4-(Benzofuran-2-yl)-1-benzyl-4-hydroxy- piperidin
  • Zu einer Lösung von Benzofuran (4 g, 33,9 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) bei -10ºC wurde langsam eine Lösung von n- Butyllithium (2,5M in Hexanen, 13,6 ml, 34 mmol) zugegeben, wobei die Temperatur bei -10ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde gerührt, und man ließ sie innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, wonach eine Lösung von 1-Benzyl-4-piperidon (6,3 ml, 34 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat (75 ml) und Ethylacetat (3 · 100 ml) aufgetrennt. Die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 4-(Benzofuran-2-yl)-1-benzyl-4-hydroxypyridin (7,5 g, 75%) zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 1,96-2,00 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 2,21-2,29 (2H, m, Piperidinyl-CH&sub2;), 2,44 (1H, t, J 6,2 Hz, Piperidinyl-CH), 2,56 (2H, dt, J 11,1, 2,7 Hz, Piperidinyl-CH&sub2;), 2,64-2,68 (3H, m, Piperidinyl-CH&sub2;, OH), 2,73 (1H, t, J 6,2 Hz, Piperidinyl-CH), 3,55 (2H, s, PhCH&sub2;N), 6,58 (1H, s, 3'-H), 7,19- 7,34 (7H, m, ArH), 7,44 (1H, d, J 7,3 Hz, ArH) und 7,52 (1H, d, J 6,6 Hz, ArH).
    • Schritt 2: 2-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- benzofuran
  • Eine Mischung aus dem vorherigen Alkohol (2 g, 6,5 mmol) und 4-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (1,2 g, 6,6 mmol) in Toluol (100 ml) wurde unter Dean-und-Stark-Bedingungen 2 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (3 · 100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat (100 ml) aufgetrennt. Die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung (1,2 g, 64%) zu ergeben. Eine analytische Probe wurde aus Ether umkristallisiert, um 2-(1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)benzofuran zu ergeben, Schmp. 139-140ºC; (Gefunden: C, 82,40; H, 6,43; N, 4,67. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO · 0,1H&sub2;O erfordert C, 82,50; H, 6,65; N, 4,81%); δH (CDCl&sub3;) 2,55 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,74 (2H, t, J 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,24 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,67 (2H, s, NCH&sub2;Ph), 6,48-6,52 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-5-CH, 3'-H), 7,14-7,42 (8H, m, ArH) und 7,49 (1H, d, J 7,5 Hz, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;), 290 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 3: 4-(Benzofuran-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Zu einer Lösung des obigen Tetrahydropyridins (1,1 g, 3,8 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0ºC wurde 1-Chlorethylchlorformiat (493 ul, 4,6 mmol) zugegeben, wobei die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Man ließ die Reaktion dann über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, wonach das Lösungsmittel eingedampft wurde. Methanol (50 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt und der Rückstand auf Silica mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90 : 10 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen lederfarbenen Feststoff zu ergeben (600 mg, 79%); δH (CDCl&sub3;) 2,44-2,48 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,14 (2H, t, J 5,8 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,60-3,62 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 6,54-6,58 (2H, m, CH=CR, 3'-H), 7,16-7,26 (2H, m, 5'-H, 6'-H), 7,42 (1H, d, J 7,8 Hz, 7'-H) und 7,50 (1H, d, J 7,2 Hz, 4'-H).
    • Schritt 4: 3-(4-[Benzofuran-2-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methylpyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Hergestellt aus 4-(Benzofuran-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin durch das in Beispiel 4 skizzierte Verfahren; Schmp. 202-204ºC (DMF/MeOH); (Gefunden: C, 76,12; H, 5,78; N, 12,46. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O·0,1H&sub2;O erfordert C, 76,16; H, 5,84; N, 12,69%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,46 (2H, br. s, Tetrahydropyridin-CH&sub2;), 2,68 (2H, t, J 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,16 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,77 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 6,44 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-CH), 6,78 (1H, s, 3'-H), 7,01-7,05 (1H, m, ArH), 7,19-7,27 (2H, m, ArH), 7,40 (1H, s, 2-H), 7,50 (1H, d, J 8,3 Hz, ArH), 7,57 (1H, d, J 8,3 Hz, ArH), 8,04 (1H, dd, 7,8, 1,2 Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,6, 1,5 Hz, 6-H) und 11,48 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 330 (MH)&spplus;.
    • BEISPIEL 13 3-[4-Phenylethinyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methylpyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 198-200ºC (MeOH); (Gefunden: C, 80,23; H, 6,01; N, 13,03. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3; erfordert C, 80,48; H, 6,11; N, 13,41%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,25 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,58 (2H, t, J 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,16-3,17 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,73 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 6,14 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5- CH), 7,02-7,05 (1H, m, ArH), 7,34-7,42 (6H, m, ArH), 8,02 (1H, d, J 6,5 Hz, ArH), 8,19 (1H, dd, J 4,7, 1,6 Hz, 6-H) und 11,44 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 314 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 14 (E)-3-(4-[2-(Thien-3-yl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)methylpyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 215-217ºC (MeOH); (Gefunden: C, 71,15; H, 5,92; N, 12,78. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;S erfordert C, 70,99; H, 5,96; N, 13,07%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,26 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,61 (2H, t, J 5,6 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,05 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,72 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,81 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-CH), 6,47 (1H, d, J 16,2 Hz, CCH=CH), 6,72 (1H, d, J 16,2 Hz, CH=CHAr), 7,01-7,04 (1H, m, ArH), 7,33-7,37 (2H, m, ArH), 7,42 (1H, br, s, ArH), 7,48-7,50 (1H, m, ArH), 8,02 (1H, d, J 6,7 Hz, ArH) und 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,4 Hz, 6-H); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 322 (M+1)&spplus;, 339 (M+NH&sub4;&spplus;).
    • BEISPIEL 15 (E)-3-(4-[2-(2-Chlorphenyl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyloprrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 174-176ºC (Xylol); (Gefunden: C, 71,38; H, 5,62; N, 11,70. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;·0,2H&sub2;O erfordert C, 71,36; H, 5,82; N, 11,89%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,31 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,64 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,08 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,74 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,98 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5- CH), 6,70 (1H, d, J 16,1 Hz, CH=CHAr), 6,94 (1H, d, J 16,1 Hz, CH=CHAr), 7,01-7,05 (1H, m, ArH), 7,23-7,32 (2H, m, ArH), 7,37-7,43 (2H, m, ArH), 7,72 (1H, d, J 6,7 Hz, ArH), 8,03 (1H, d, J 7,7 Hz, ArH), 8,19 (1H, br. s, ArH) und 11,46 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 350 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 16 (E)-3-(4-[2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydro pyridin-1-yl)methylpyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 214-217ºC (Xylol); (Gefunden: C, 71,34; H, 5,87; N, 11,60. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;OClN&sub3;·0,2H&sub2;O erfordert C, 71,36; H, 5,82; N, 11,89%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,29 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,61 (2H, t, J 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,07 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,73 (2H, s, NCHAr), 5,91 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-CH), 6,44 (1H, d, J 16,3 Hz, CH=CHAr), 6,90 (1H, d, J 16,3 Hz, CH=CHAr), 7,01-7,04 (1H, m, ArH), 7,34-7,38 (3H, m, ArH), 7,48 (2H, d, J 8,5 Hz, ArH), 8,02 (1H, d, J 7,8 Hz, ArH), 8,15-8,19 (1H, m, ArH) und 11,45 (1H, br. s, NH); m/z CI&spplus;, NH&sub3;) 350 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 17 (E)-3-(4-[2-(Thien-2-yl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)methylpyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 202-204ºC (MeOH); (Gefunden: C, 70,59; H, 5,94; N, 12,20. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;S erfordert C, 70,99; H, 5,96; N, 13,07%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,26 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,60 (2H, t, J 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,05 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,72 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,85 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-H), 6,58 (1H, d, J 16,1 Hz, CH=CHAr), 6,64 (1H, d, J 16,1 Hz, CH=CHAr), 6,98-7,07 (3H, m, ArH), 7,37 (2H, br. s, ArH), 8,02 (1H, d, J 6,4 Hz, ArH), 8,19 (1H, d, J 3,1 Hz, ArH) und 11,42 (1H, br. s, NH).
    • BEISPIEL 18 3-(4-[2-(Furan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)- methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 1-(Pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)ethen
  • Eine Lösung von 4-Methylpyridin (15 g, 0,16 mol) in Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde mit 2-Furaldehyd (15,5 g, 0,16 mol) behandelt und 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben, das mit Wasser (30 ml) behandelt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Ethylacetat (150 ml) und gesättigtes Natriumcarbonat (100 ml) wurden dann zugegeben und das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Der Überstand wurde abdekantiert, um einen schwarzen öligen Rückstand zu ergeben, der aufbewahrt wurde (A). Von den abdekantierten Lösungsmitteln wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um ein schwarzes Öl (B) zu ergeben. Der ölige Rückstand (A) wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben, das mit Öl (B) vereint wurde. Die Mischung wurde auf Kieselgel mit einem Gradienten von Ethylacetat in Hexan (50%-100%) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff (9,8 g, 36%) zu ergeben; δH (DMSO-d&sub6;) 6,58-6,64 (1H, m, Furanyl-H), 6,66-6,72 (1H, m, Furanyl-H), 6,96 (1H, d, J 17,5 Hz, ArCH=CHAr'), 7,42 (1H, d, J 17,5 Hz, ArCH=CHAr'), 6,50-6,58 (2H, m, Pyridinyl-CH), 7,78-7,82 (1H, m, Furanyl-H) und 8,50-8,51 (2H, m, Pyridinyl-H).
    • Schritt 2: 1-(Pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)ethan
  • Eine Lösung von 1-(Pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)ethen (8 g, 46,8 mmol) in Methanol (200 ml) wurde mit Ammoniumformiat (14,7 g, 234,0 mmol) behandelt. 10%-Palladium-auf-Kohle-Katalysator (400 mg, 5% (Gew./Gew.)) wurde zugegeben und die Mischung fünf Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um ein beiges Öl zu ergeben. Dieses Material wurde auf Kieselgel mit einem Gradienten von Ethylacetat in Hexan (50%)-100%) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (2,5 g, 31%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,94-3,06 (4H, m, 2 · CH&sub2;), 6,06-6,12 (1H, m, Furanyl-H), 6,32-6,38 (1H, m, Furanyl-H), 7,20-7,28 (2H, m, Pyridinyl-H), 7,50-7,56 (1H, m, Furanyl-H) und 8,40-8,50 (2H, m, Pyridinyl-H).
    • Schritt 3: 1-Benzyl-4-(2-[furan-2-yl]ethyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin
  • Eine Lösung von 1-(Pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)ethan (2 g, 11,6 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Benzylbromid (1,5 ml, 12,7 mmol) behandelt und die Reaktion bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethanol (50 ml) verdünnt, mit Natriumborhydrid (0,55 g, 14,5 mmol) behandelt und eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der organische Teil wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung (2,3 g, 68%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben; δH (DMSO-d&sub6;) 1,92-2,10 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,14-2,30 (2H, m, CH&sub2;), 2,36-2,50 (2H, m, CH&sub2;), 2,60-2,82 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,84-2,90 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,50 (2H, br. s, PhCH&sub2;N), 5,32-5,44 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H), 6,02-6,10 (1H, m, Furanyl-H), 6,30-6,36 (1H, m, Furanyl-H), 7,16-7,36 (5H, m, ArH) und 7,44-7,52 (1H, m, Furanyl-H); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 268 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 4: 4-(2-[Furan-2-yl]ethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyridin
  • Eine gekühlte (0ºC) Lösung von 1-Benzyl-4-(2-[furan-2- yl]ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,8 g, 6,8 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde mit 1-Chlorethylchlorformiat (0,95 ml, 8,8 mmol) tropfenweise behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in Methanol (60 ml) gelöst. Diese Lösung wurde eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung (867 mg, 72%) als ein farbloses Öl zu ergeben; δH (DMSO-d&sub6;) 1,84-1,96 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,16-2,30 (2H, m, CH&sub2;), 2,64-2,80 (4H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2; und CH&sub2;), 3,06-3,10 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 5,40-5,46 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H), 6,06-6,12 (1H, m, Furanyl-H), 6,32-6,38 (1H, m, Furanyl-H) und 7,48-7,56 (1H, m, Furanyl-H).
    • Schritt 5: 3-(4-[2-(Furan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Eine Lösung von 4-(2-[Furan-2-yl]ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (506 mg, 2,86 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin (500 mg, 2,86 mmol) in Toluol (10 ml) wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (200 mg, 23%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 105ºC; (Gefunden: C, 73,84; H, 6,72; N, 13,31. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O erfordert C, 74,24; H, 6,89; N, 13,67); δH(DMSO-d&sub6;) 2,00-2,06 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,22 (2H, t, J 7,7 Hz, CH&sub2;), 2,48-2,54 (2H, m, CH&sub2;), 2,68 (2H, t, J 7,3 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,84-2,89 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,66 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,34-5,38 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H), 6,06 (1H, d, J 2,9 Hz, Furanyl-3-H), 6,31 (1H, dd, J 3,0, 1,9 Hz, Furanyl-4-H), 7,02 (1H, dd, J 7,8, 4,6 Hz, 5-H), 7,32 (1H, d, J 2,3 Hz, Furanyl-5-H), 7,46 (1H, d, J 3,0 Hz, 2-H), 7,99 (1H, m, dd, J 7,8, 4,1 Hz, 4-H), 8,18 (1H, dd, J 4,6, 1,4 Hz, 6-H) und 11,38 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 308 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 19 3-(4-[2-(Tetrahydrofuran-2-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 4-(2-[Tetrahydrofuran-2-yl]ethyl)pyridin
  • Eine Lösung von 1-(Pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)ethen (15,0 g, 87,7 mmol) [Beispiel 18, Schritt 1] in Methanol (300 ml) wurde mit Ammoniumformiat (27,6 g, 438,5 mmol) und 10%-Palladium-auf-Kohle- Katalysator (1,5 g, 10% (Gew./Gew.)) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (3,0 g, 19%); δH (DMSO-d&sub6;) 1,35-1,50 (1H, m, Tetrahydrofuranyl-H), 1,70-2,00 (5H, m, CH&sub2; und 3 · Tetrahydrofuranyl-H), 2,54-2,76 (2H, m, CH&sub2;), 3,54-3,82 (3H, m, Tetrahydrofuranyl-H), 7,22 (2H, d, J 7,1 Hz, ArH) und 8,46 (2H, d, J 7,0 Hz, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 178 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 2: 1-Benzyl-4-(2-[tetrahydrofuran-2-yl]ethyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Eine Lösung von 4-(2-[Tetrahydrofuran-2-yl]ethyl)pyridin (3,0 g, 16,9 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Benzylbromid (2,2 ml, 18,6 mmol) behandelt und die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit absolutem Ethanol (100 ml) verdünnt, mit Natriumborhydrid (0,8 g, 21,2 mmol) behandelt und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (3,75 g, 82%) als ein farbloses Öl zu ergeben; δH (DMSO-d&sub6;) 1,30-2,08 (8H, m, 4 · CH&sub2;), 2,45-2,52 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,52-2,56 (2H, m, CH&sub2;), 2,60-2,66 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,50 (2H, s, PhCH&sub2;N), 3,52-3,80 (3H, m, Tetrahydrofuranyl-CH&sub2; und CH), 5,50-5,55 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H) und 7,20-7,34 (5H, m, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 272 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 3: 3-(4-[2-(Tetrahydrofuran-2-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Eine Lösung der obigen Verbindung (3,75 g, 13,8 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-Chlorethylchlorformiat (1,94 ml, 18,0 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Methanol (200 ml) erneut gelöst. Diese Lösung wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um das Rohprodukt (2,49 g, 99,6%) als einen gummiartigen Feststoff zu ergeben.
  • Eine Lösung aus dem rohen Tetrahydropyridin (517 mg, 2,86 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (500 mg, 2,86 mmol) in Toluol (10 ml) wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (175 mg, 20%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 70-72ºC; (Gefunden: C, 72,29; H, 7,86; N, 13,97. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O·0,25H&sub2;O erfordert C, 72,23; H, 8,13; N, 13,30); δH (DMSO-d&sub6;) 1,30-1,60 (3H, m, 3 · Tetrahydrofuranyl-H), 1,70-2,08 (7H, m, 1 · Tetrahydrofuranyl-H, CH&sub2;CH&sub2; und 1 · Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,50 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2; unter DMSO-Peak), 2,86 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,50-3,76 (5H, m, ArCH&sub2; N und 3 · Tetrahydrofuranyl-H), 5,30-5,36 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H), 7,02 (1H, dd, J 7,8, 4,6 Hz, 5-H), 7,33 (1H, d, J 2,2 Hz, 2-H), 7,98 (1H, dd, J 7,8, 1,1 Hz, 4-H), 8,18 (1H, dd, J 4,6, 1,1 Hz, 6- H) und 11,42 (1H, m, NH). m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 312 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 20 3-(4-[2-(5-Methylfuran-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • 1-Benzyl-4-(2-[5-methylfuran-2-yl]ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurde auf dieselbe Weise wie 1-Benzyl-4-[2-furan-2- yl]ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Beispiel 18) hergestellt.
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(2-[5-methylfuran-2-yl]ethyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,5 g, 5,34 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-Chlorethylchlorformiat (0,75 ml, 6,94 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Methanol (160 ml) erneut gelöst. Diese Lösung wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um das Rohprodukt (1,0 g, 99%) als ein braunes Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung aus dem rohen Tetrahydropyridin (500 mg, 2,6 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1-H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (416 mg, 2,38 mmol) in Toluol (20 ml) wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (160 mg, 21%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 118-119ºC; (Gefunden: C, 74,04; H, 7,01; N, 12,55. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O·0,175H&sub2;O erfordert C, 74,01; H, 7,25; N, 12,95); δH (DMSO-d&sub6;) 1,95-2,06 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,14-2,24 (5H, m, CH&sub3; und CH&sub2;CH&sub2;), 2,48-2,54 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;), 2,61 (2H, t, J 7,4 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,84-2,93 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,66 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,35-5,40 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5- H), 5,87-5,95 (2H, m, Furanyl-H), 7,01 (1H, dd, J 7,9, 4,8 Hz, 5H), 7,33 (1H, d, J 2,3 Hz, 2-H), 7,99 (1H, dd, J 7,8, 1,2 Hz, 4-H), 8,17 (1H, dd, J 4,6, 1,4 Hz, 6-H) und 11,41 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 322 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 21 3-(4-Ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: 1-Benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Eine Lösung von 4-Ethylpyridin (3,0 g, 28 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Benzylbromid (3,7 ml, 31 mmol) behandelt und die Mischung zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit absolutem Ethanol (60 ml) verdünnt, mit Natriumborhydrid (1,3 g, 35 mmol) behandelt und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (1,92 g, 34% in zwei Schritten) als ein farbloses Öl zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 1,00 (3H, t, J 7,5 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1,94-2,12 (4H, m, CH&sub2;CH&sub3; und Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,55 (2H, t, J 6,3 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,90-3,00 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,58 (2H, s, PhCH&sub2; N), 5,32-5,40 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5- H) und 7,20-7,40 (5H, m, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 202 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 2: 3-(4-Ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)- methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,92 g, 9,6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-Chlorethylchlorformiat (1,34 ml, 12,4 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Methanol (50 ml) erneut gelöst. Diese Lösung wurde eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (320 mg, 30%) als ein farbloses Öl zu ergeben. Eine Lösung aus dem rohen Tetrahydropyridin (320 mg, 2,9 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin (504 mg, 2,9 mmol) in Toluol (10 ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (300 mg, 43%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 88-90ºC; (Gefunden: C, 74,03; H, 7,94; N, 16,97. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;·0,125H&sub2;O erfordert: C, 73,96; H, 7,97; N, 17,25%); δH (DMSO-d&sub6;) 0,99 (3H, t, J 7,5 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1,97 (2H, q, J 7,5 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 2,06-2,12 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,61 (2H, t, J 5,8 Hz, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,02-3,08 (2H, m, Tetrahydroypridinyl-CH&sub2;), 3,78 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,34-5,40 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H), 7,08 (1H, dd, J 7,9, 4,8 Hz, 5-H), 7,29 (1H, m, 2-H), 8,06-8,04 (1H, m, 4H), 8,28-8,32 (1H, m, 6-H), 9,28 (1H, br. s, NH). m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 242 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 22 Benzoesäure-1-(1H)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-ylmethylester Schritt 1: 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Eine Lösung von 4-Hydroxymethylpyridin (20 g, 0,183 mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (70 ml) wurde mit Benzylbromid (24 ml, 0,202 mol) behandelt und die Mischung zwei Stunden lang bei 100ºC gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit absolutem Ethanol (250 ml) verdünnt. Natriumborhydrid (8,7 g, 0,229 mol) wurde portionsweise zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (13 g, 35%) als einen zitronengelben Feststoff zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 2,12-2,20 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,60 (2H, t, J 7,5 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,96-3,04 (2H, m, Tetrahydropyridyl-CH&sub2;), 3,60 (2H, s, PhCH&sub2;N), 4,00-4,04 (2H, m, CH&sub2;OH), 5,60-5,66 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H) und 7,20-7,40 (5H, m, ArH). m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 204 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 2: Benzoesäure-1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylmethylester
  • Eine gekühlte (Eisbad) Lösung der obigen Verbindung (1 g, 4,9 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (2M, 30 ml) und einer Lösung von Benzoylchlorid (0,58 ml, 4,9 mmol) in Dichlormethan (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (1,37 g, 91%) als ein farbloses Öl zu ergeben; δH (DMSO-d&sub6;) 2,12-2,20 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,55 (2H, t, J 7,5 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,95-3,05 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,55 (2H, s, PhCH&sub2; N), 4,72 (2H, s, CH&sub2;O), 5,75-5,82 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H), 7,22-7,38 (5H, m, ArH), 7,48-7,57 (2H, m, ArH), 7,64-7,70 (1H, m, ArH) und 7,96-8,04 (2H, m, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 308 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 3: Benzoesäure-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylmethylester
  • Eine Lösung von Benzoesäure-1-benzyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-ylmethylester (1,35 g, 4,4 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-Chlorethylchlorformiat (0,62 ml, 5,7 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) behandelt. Nach 1,5stündigem Rühren bei 0ºC wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Methanol (50 ml) erneut gelöst. Die Lösung wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (520 mg, 58% in zwei Schritten) als ein farbloses Öl zu ergeben. Eine Lösung aus dem rohen Tetrahydropyridin (520 mg, 2,5 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (520 mg, 2,5 mmol) in Toluol (20 ml) wurde 9 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (480 mg, 55%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 126ºC; (Gefunden: C, 72,42; H, 6,08; N, 12,15. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; erfordert C, 72,60; H, 6,09; N, 12,10%); δH (CDCl&sub3;) 2,20- 2,30 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,68 (2H, t, J 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,05-3,10 (2H, m, Tetrahydropyridinyl- CH&sub2;), 3,80 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,86-5,94 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5- H), 4,74 (2H, s, CH&sub2;O), 7,07 (1H, dd, J 7,8, 4,7 Hz, 5-H), 7,20- 7,30 (1H, m, ArH), 7,38-7,45 (2H, m, ArH), 7,50-7,60 (1H, m, ArH), 8,00-8,10 (3H, m, ArH), 8,30 (1H, dd, J 4,7, 1,5 Hz, 6-H) und 9,33 (1H, s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 348 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 23 (E)-3-(4-[2-(3-Methoxyphenyl)ethenyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 186-188ºC (PhMe); (Gefunden: C, 76,52; H, 6,93; N, 11,55. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O erfordert C, 76,49; H, 6,71; N, 12,16%); δH (CDCl&sub3;) 2,44 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,77 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,23 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,81 (3H, s, OCH&sub3;), 3,86 (2H, s, ArCH&sub2;N), 5,81 (1H, br. s, Tetrahydropyridinyl-5-H), 6,41 (1H, d, J 16,0 Hz, ArCH=CHR), 6,75- 6,79 (1H, m, 4'-H), 6,77 (1H, d, J 16,0 Hz, ArCH=CHR), 6,93 (1H, br. s, 2'-H), 6,99 (1H, d, J 7,7 Hz, 6'-H), 7,08 (1H, dd, J 7,9, 4,8 Hz, 5-H), 7,22 (1H, t, J 7,9 Hz, 5'-H), 7,33 (1H, br. s, 2-H), 8,09 (1H, d, J 7,9 Hz, 4-H), 8,31 (1H, dd, J 4,8, 1,6 Hz, 6-H) und 9,15 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 346 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 24 3-(4-Phenoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Schmp. 161-163ºC (MeOH); (Gefunden: C, 75,05; H, 6,61; N, 12,91. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O erfordert C, 75,21; H, 6,63; N, 13,16%); δH (CDCl&sub3;) 2,25 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 2,69 (2H, t, J 5,7 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,09 (2H, br. s, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,81 (2H, s, ArCH&sub2; N), 4,40 (2H, s, ArCH&sub2;O), 5,77 (1H, br. s, CH=CR), 6,89-6,95 (3H, m, ArH), 7,08 (1H, dd, J 7,8, 4,7 Hz, 5-H), 7,24- 7,29 (3H, m, ArH), 8,07 (1H, dd, J 7,9, 1,5 Hz, 4-H), 8,31 (1H, dd, J 4,8, 1,6 Hz, 6-H) und 9,69 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 320 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 25 (E)-3-(4-[2-(5-Methylfuran-2-yl)ethenyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin Schritt 1: (E)-1-tert.-Butyloxycarbonyl-3-(4-[2-(5- methylfuran-2-yl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methylpyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Eine Lösung von 1-(5-Methylfuran-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)ethen (315 mg, 1,7 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde mit einer Lösung von (E)-1-tert.-Butyloxycarbonyl-3-chlormethylpyrrolo[2,3-b]pyridin (500 mg, 1,9 mmol) [hergestellt durch Anwendung des Verfahrens von Sanchez-Obregon et al., Can. J. Chem., 1992, 70, 1531-1536] in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethanol (50 ml) verdünnt und mit Natriumborhydrid (81 mg, 2,13 mmol) behandelt. Die Mischung wurde weitere zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter Salzlösung aufgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 50% Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als ein oranges Öl (160 mg, 22%) zu ergeben; δH (CDCl&sub3;), 1,60 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,20-2,33 (5H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2; und ArCH&sub3;), 2,58-2,66 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,06-3,16 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,67 (2H, 2, NCH&sub2;Ar), 5,67-5,75 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H), 5,87-5,91 (1H, m, Furan-4-H), 6,04-6,07 (1H, m, Furan-3-H), 6,13 (1H, d, J 16,2 Hz, CH=CHAr), 6,58 (1H, d, J 16,1 Hz, CH=CHAr), 7,08-7,14 (1H, m, 5-H), 7,48-7,52 (1H, m, 2- H), 7,96-8,04 (1H, m, 4-H) und 8,40-8,46 (1H, m, 6-H); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 420 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 2: (E)-3-(4-[2-(5-Methylfuran-2-yl)ethenyl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Eine Lösung von (E)-1-tert.-Butyloxycarbonyl-3-(4-[2-(5- Methylfuran-2-yl)ethenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methylpyrrolo[2,3-b]pyridin (160 mg, 0,38 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (500 ml, 6,5 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Ammoniumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugegeben und die gesamte Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert. Das Rohmaterial wurde auf Kieselgel mit 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als einen blassen zitronengelben Feststoff (70 mg, 57%) zu ergeben, Schmp. 180ºC (Zers.); (Gefunden: C, 71,47; H, 6,46; N, 12,01. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O·H&sub2;O erfordert C, 71,19; H, 6,87; N, 12,42%); bH (DMSO-d&sub6;) 2,15-2,30 (5H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2; und ArCH&sub3;), 2,59 (2H, t, J 5,5 Hz, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,02-3,10 (2H, m, Tetrahydropyridinyl-CH&sub2;), 3,71 (2H, s, NCH&sub2;Ar), 5,78-5,86 (1H, m, Tetrahydropyridinyl-5-H), 6,05-6,10 (1H, m, Furan-4-H), 6,16-6,30 (2H, m, CH=CHAr und Furan-3-H), 6,55 (1H, d, J 16,1 Hz, CH=CHAr), 7,02 (1H, dd, J 7,8, 4,8 Hz, 5-H), 7,34-7,38 (1H, m, 2-H), 8,01 (1H, d, J 7,8 Hz, 4-H), 8,18 (1H, d, J 4,6 Hz, 6-H) und 11,45 (1H, s, NH); m/z(CI&spplus;, NH&sub3;) 320 (M+1)&spplus;
    • BEISPIEL 26 6-Phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Eine Mischung aus 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (hergestellt durch das Verfahren von L. N. Pridgen, J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 1289) (0,5 g, 2,38 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,4 g, 2,28 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 18 Stunden lang am Rückfluß unter Stickstoff erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und sammelte das auskristallisierte Produkt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,13 g, 17%), Schmp. 211-213ºC; (Gefunden: C, 80,15; H, 6,30; N, 12,32. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;·0,3H&sub2; erfordert C, 80,11; H, 6,31; N, 12,18%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,73 (2H, br. s, CH&sub2;CH&sub2;Ph), 2,87 (2H, br. s, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,61 (2H, s, ArCH&sub2;N), 3,83 (2H, s, NCH&sub2;Ph), 7,02 (1H, dd, J 7,8, 4,6 Hz, 5-H), 7,18 (1H, d, J 3,2 Hz, 2-H), 7,30-7,45 (6H, m, ArH), 7,60 (2H, d, J 7,6 Hz, ArH), 8,05 (1H, d, J 7,6 Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 6,1, 1,4 Hz, 6-H) und 11,48 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 340 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 27 6-Methoxy-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Eine Mischung aus 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (hergestellt durch das Verfahren von Helfer, Helv. Chim. Acta, 1924, 7, 945) (0,55 g, 3,36 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,59 g, 3,36 mmol) in Toluol (3 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und sammelte das auskristallisierte Produkt. Die Umkristallisation aus Toluol ergab die Titelverbindung (0,31 g, 32%), Schmp. 144-146ºC; (Gefunden: C, 73,04; H, 6,43; N, 14,10. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O·0,1H&sub2;O erfordert C, 73,24; H, 6,55; N, 14,23%); bH (DMSO-d&sub6;) 2,67 (2H, br. s, CH&sub2;), 2,76 (2H, t, J 5,4 Hz, CH&sub2;), 3,49 (2H, s, CH&sub2;), 3,69 (3H, s, OCH&sub3;), 3,78 (2H, s, CH&sub2;), 6,65 (2H, m, ArH), 6,89 (1H, d, 9 Hz, ArH), 7,01 (1H, dd, J 7,9, 4,7 Hz, 5-H), 7,40 (1H, d, J 2,2 Hz, ArH), 8,03 (1H, dd, J 7,7, 1,3 Hz, 4-H), 8,19 (1H, dd, J 4,6, 1,4 Hz, 6-H) und 11,47 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 294 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 28 7-Phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin Schritt 1: 7-Phenylisochinolin
  • Zu einer Aufschlämmung von 7-(Trifluormethansulfonyloxy)- isochinolin (hergestellt durch das Verfahren von D. F. Ortwine et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1345) (2,1 g, 7,5 mmol) in Toluol (20 ml) wurden Phenylboronsäure (1,21 g, 10 mmol) und eine 2M Lösung von Natriumcarbonat (15 ml) zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gefüllt, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,25 g, 0,22 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 18 Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Natriumcarbonatlösung (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,27 g, 83%); δH (DMSO-d&sub6;) 7,41-7,88 (6H, m, ArH und Isochinolinyl-H), 7,95 (1H, d, J 6,2 Hz, Isochinolinyl-H), 8,14 (1H, dd, J 8,5, 1,75 Hz, Isochinolinyl-H), 8,44 (1H, t, J 0,85 Hz, Isochinolinyl-H), 8,52 (1H, d, 5,75 Hz, 3- H) und 9,31 (1H, s, 1-H); m/z (CI&spplus; NH&sub3;) 206 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 2: 7-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Zu einer Lösung von 7-Phenylisochinolin (1,25 g, 6,1 mmol) in Methanol (50 ml) wurden konz. HCl (2 ml) und Platinoxid (100 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50 psi hydriert, bis keine weitete Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde zwischen Ethylacetat und Natriumcarbonatlösung aufgetrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereint, mit Salzlösung (2 · 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft, welches beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff war eine Mischung aus der Titelverbindung und 7-Phenyldecahydroisochinolin; Rf 0,66 (EtOAc/MeOH/NH&sub3; 5 : 1 : 1).
    • Schritt 3: 7-Phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl- methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Die aus dem obigen Schritt erhaltene Mischung (0,5 g, 2,38 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,42 g, 2,39 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß unter Stickstoff erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und sammelte das auskristallisierte Produkt. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden vereint, um einen Feststoff (0,54 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert und durch Umkehrphasen-HPLC auf einer KR100-5-um-C&sub8;-Säule (250 mm · 20 mm Innendurchmesser) unter Verwendung von 40% Acetonitril, 60% H&sub2;O (das 0,1% TFA enthielt) als Elutionsmittel gereinigt. Die passende Fraktion wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan/Methanol (9 : 1) und Natriumhydroxidlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,14 g, 17%) zu ergeben, Schmp. 203-205ºC; (Gefunden: C, 79,92; H, 6,02; N, 12,10. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;·0,35H&sub2;O erfordert C, 79,90; H, 6,33; N, 12,15%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,72 (2H, t, J 5,4 Hz, CH&sub2;), 2,82 (2H, t, J 5,4 Hz, CH&sub2;), 3,63 (2H, s, CH&sub2;), 3,82 (2H, s, CH&sub2;), 7,02 (1H, dd, J 7,6, 4,7 Hz, 5-H), 7,16 (1H, d, J 7,9 Hz, ArH), 7,29-7,43 (6H, m, ArH), 7,59 (2H, dd, J 6,8, 1,4 Hz, ArH), 8,05 (1H, d, J 7,9 Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,7, 1,4 Hz, 6-H) und 11,49 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 340 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 29 7-Benzyloxy-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin Schritt 1: 7-Benzyloxyisochinolin
  • Zu einer Lösung von 7-Hydroxyisochinolin (hergestellt durch das Verfahren von R. B. Woodward und W. D. Doering, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 860) (1,45 g, 10 mmol) in DMF (20 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,4 g, 10 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde Benzylbromid (1,2 ml, 10 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereint, mit 2 N Natriumhydroxidlösung (2 · 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (1,6 g, 68%) zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 5,21 (2H, s, OCH&sub2;), 7,30-7,51 (7H, m, ArH), 7,59, d, J 8,3 Hz, ArH), 7,75 (1H, d, J 13 Hz, ArH), 8,42 (1H, d, J 8 Hz, ArH) und 9,14 (1H, s, ArH).
    • Schritt 2: 7-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 7-Benzyloxyisochinolin (1,5 g, 6,37 mmol) in Methanol (100 ml) wurde bei 50 psi auf einer Parr-Apparatur unter Verwendung von Platinoxid (100 mg) als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration gesammelt, das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, welches durch Behandlung mit Hexan/Diethylether auskristallisiert wurde, um die Titelverbindung (0,96 g, 64%) zu ergeben; δH (CDCl&sub3;) 2,72 (2H, t, J 6 Hz, CH&sub2;), 3,11 (2H, t, J 6 Hz, CH&sub2;), 3,90 (2H, s, CH&sub2;), 6,62 (1H, d, J 2,25 Hz,
  • Tetrahydroisochinolinyl-H), 6,78 (1H, dd, J 5,75, 2,75 Hz,
  • Tetrahydroisochinolinyl-H), 6,99 (1H, d, J 9,25 Hz,
  • Tetrahydroisochinolinyl-H) und 7,25-7,43 (5H, m, ArH).
    • Schritt 3: 7-Benzyloxy-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Mischung aus 7-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,48 g, 2 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,35 g, 2 mmol) in Toluol (5 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und sammelte das auskristallisierte Produkt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden vereint und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Toluol ergab die Titelverbindung (0,24 g, 32%), Schmp. 180-182ºC; (Gefunden: C, 77,73; H, 6,00; N, 11,11. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O erfordert C, 78,02; H, 6,27; N, 11,37%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,68 (4H, m, 2 · CH&sub2;), 3,51 (2H, s, CH&sub2;), 3,78 (2H, s, CH&sub2;), 5,01 (2H, s, OCH&sub2;), 6,66 (1H, d, J 2,4 Hz, ArH), 6,74 (1H, dd, J 8,3, 2,6 Hz, ArH), 7,02 (2H, m, ArH), 7,32-7,42 (6H, m, ArH), 8,03 (1H, dd, J 7,9, 1,2 Hz, 4-H), 8,18 (1H, dd, J 4,7, 1,5 Hz, 6-H) und 11,47 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus; NH&sub3;) 370 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 30 7-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-7-thiophen-3-yl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin Schritt 1: 7-(3-Thienyl)isochinolin
  • Durch Verwendung des in Beispiel 28, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens und von 3-Thiophenboronsäure (1 g, 8 mmol) wurde die Titelverbindung erhalten (0,7 g, 54%); δH (CDCl&sub3;) 7,47 (1H, dd, J 5,1, 2,9 Hz, Thiophen-5-H), 7,53 (1H, dd, J 5,1, 1,3 Hz, Thiophen- 4-H), 7,61 (1H, dd, J 2,9, 1,3 Hz, Thiophen-2-H), 7,64 (1H, d, J 5,7 Hz, Isochinolinyl-H), 7,85 (1H, d, J 8,5 Hz, Isochinolinyl-H), 7,96 (1% m, Isochinolinyl-H), 8,14 (1H, s, Isochinolinyl-H), 8,52 (1H, d, J 5,7 Hz, Isochinolinyl-3-H) und 9,28 (1H, s, Isochinolinyl-1-H); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 212 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 2: 2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-7- thiophen-3-yl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 7-(3-Thienyl)isochinolin (0,15 g, 3 mmol) in Dichlormethan wurde mit einem Überschuß an HCl-Gas behandelt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zu einem farblosen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in Ethanol gelöst, mit Platinoxid (100 mg) versetzt, die Reaktionsmischung bei 50 psi auf einer Parr-Apparatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme abgeklungen war. Der Katalysator wurde durch Filtration gesammelt und das Filtrat erneut unter Verwendung von frischem Katalysator hydriert, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit Natriumcarbonatlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um rohes 7-(3-Thienyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin als ein Öl (0,41 g, 62%) zu ergeben. Eine Mischung aus diesem Öl (0,40 g, 1,85 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,325 g, 1,85 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 6 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und sammelte das auskristallisierte Produkt. Die Umkristallisation aus Toluol ergab die Titelverbindung (0,17 g, 28%), Schmp. 228-230ºC; (Gefunden: C, 72,82; H, 5,46; N, 12,05. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;S erfordert C, 73,01; H, 5,54; N, 12,16%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,72 (2H, t, J 5,4 Hz, CH&sub2;), 2,80 (2H, t, J 5 Hz, CH&sub2;), 3,59 (2H, s, CH&sub2;), 3,82 (2H, s, CH&sub2;), 7,02 (1H, dd, J 7,7, 4,7 Hz, 5-H), 7,11 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,35 (1H, s, ArH), 7,42-7,50 (3H, m, ArH), 7,57 (1H, dd, J 5,1, 3 Hz, ArH), 7,76 (1H, s, ArH), 8,04 (1H, dd, J 7,7, 1 Hz, 4-H), 8,20 (1H, dd, J 4,6, 1 Hz, 6-H) und 11,49 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 345 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 31 6-(4-Chlorphenyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin Schritt 1: 6-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2- carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Aufschlämmung von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrobromid (hergestellt durch das Verfahren von Grimewald, J. Med. Chem., 1987, 30, 2208) (1,2 g, 5,2 mmol) und Triethylamin (0,8 ml, 5,7 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (1,2 g, 5,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von Citronensäure (2 · 50 ml), Salzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (1,3 g, 100%); δH (CDCl&sub3;) 1,44 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,77 (2H, t, J 6 Hz, CH&sub2;), 3,79 (2H, br. s, CH&sub2;), 4,54 (2H, s, CH&sub2;), 6,64 (1H, s, ArH), 6,69 (1H, d, J 7,5 Hz, ArH) und 6,96 (1H, d, J 8,5 Hz, ArH).
    • Schritt 2: 6-Trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-1H- isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2- carbonsäure-tert.-butylester (1,3 g, 5,2 mM) und Diisopropylethylamin (1 ml) in Methanol (40 ml) bei 0ºC wurde eine Lösung von N- Phenyltrifluormethansulfonimid (2,14 g, 6 mmol) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Ein weiteres Äquiva lent Diisopropylethylamin (1 ml) wurde zugegeben, die Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt, dann eine Lösung von N-Phenyltrifluormethansulfonimid (2,14 g, 6 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein Öl erhalten, das roh ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 3: 6-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin- 2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Mischung aus 6-Trifluormethansulfonyloxy-3,4- dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester (2 g, 5,25 mmol) und 4-Chlorphenylboronsäure (1,17 g, 7,5 mmol) in Toluol (20 ml) wurde eine 2M Natriumcarbonatlösung (7,5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,29 g, 0,25 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung 18 Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Nachdem man die Reaktionsmischung abkühlen ließ, wurde sie mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als ein Öl (0,7 g, 39%); δH (CDCl&sub3;) 1,5 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,89 (2H, t, J 8,3 Hz, CH&sub2;), 3,68 (2H, t, J 8,3 Hz, CH&sub2;), 4,61 (2H, s, CH&sub2;) und 7,15-7,5 (7H, m, ArH).
    • Schritt 4: 6-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 6-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin- 2-carbonsäure-tert.-butylester (0,5 g, 1,45 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (3 · 20 ml) und 1 N Natriumhydroxidlösung (30 ml) aufgetrennt. Die vereinten organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 95 : 5 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben (0,27 g, 76%); δH (CDCl&sub3;) 2,9 (2H, t, CH&sub2;), 3,24 (2H, t, CH&sub2;), 4,1 (2H, s, CH&sub2;) und 7,04-7,55 (7H, m, ArH).
    • Schritt 5: 6-(4-Chlorphenyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Mischung aus 6-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,23 g, 0,94 mmol) und 3-Dimethylaminomethyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin (0,168 g, 0,96 mmol) in Toluol (15 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und sammelte das auskristallisierte Produkt. Das Verreiben mit Ethanol ergab die Titelverbindung (0,18 g, 48%), Schmp. 202-204ºC; (Gefunden: C, 73,02; H, 5,20; N, 11,04. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;·0,2H&sub2;O erfordert C, 73,18; H, 5,45; N, 11,18%); δH (CDCl&sub2;) 2,83 (2H, t, J 5,5 Hz, CH&sub2;), 2,94 (2H, t, J 5,5 Hz, CH&sub2;), 3,73 (2H, s, CH&sub2;), 3,91 (2H, s, CH&sub2;), 7,04-7,10 (2H, m, ArH), 7,29-7,50 (7H, m, ArH), 8,12 (7H, dd, J 7, 8, 1,5 Hz, 4-H), 8,32 (1H, dd, J 4,75, 1,5 Hz, 6-H) und 9,60 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 374 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 32 5-Phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Durch Anwendung des in Beispiel 26 beschriebenen Verfahrens, bei dem 6-Phenyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin durch 5-Phenyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (hergestellt durch das Verfahren von L. N. Pridgen, J. Heterocyclic Chem., 1980, 17, 1289) substituiert wird, wurde die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten, Schmp. 202-204ºC (Toluol); (Gefunden: C, 81,05; H, 6,31; N, 11,90. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;·0,1C&sub7;H&sub8;·0,1H&sub2;O erfordert C, 81,23; H, 6,33; N, 11,99%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,69 (4H, br. s, NCH&sub2;CH&sub2;Ar), 3,45 (2H, s, ArCH&sub2;N), 3,78 (2H, s, ArCH&sub2;N), 5,08 (2H, s, ArCH&sub2;O), 6,60 (1H, d, J 8 Hz, 6'-H), 6,81 (1H, d, J 8 Hz, 8-H), 6,95-7,05 (2H, m, ArH), 7,3-7,5 (6H, m, ArH), 8,02 (1H, d, J 8 Hz, 4-H), 8,20 (1H, br. s, 6-H) und 11,5 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 340 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 33 5-Benzyloxy-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Das Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 29, wobei 7-Hydroxyisochinolin in Schritt 1 durch im Handel erhältliches 5-Hydroxyisochinolin ersetzt wird, ergab die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff, Schmp. 179-181ºC (MeOH/EtOH); (Gefunden: C, 77,54; H, 6,19; N, 11,09. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O·0,1H&sub2;O erfordert C, 77,54; H, 6,19; N, 11,09%); δH (DMSO-d&sub6;) 2,69 (4H, br. s, NCH&sub2;CH&sub2;Ar), 3,45 (2H, s, ArCH&sub2; N), 3,78 (2H, s, ArCH&sub2; N), 5,08 (2H, s, ArCH&sub2;O), 6,60 (1H, d, J 8 Hz, 6'-H), 6,81 (1H, d, J 8 Hz, 8'-H), 6,95-7,05 (2H, m, ArH), 7,3-7,5 (611, m, ArH), 8,02 (1H, d, J 8 Hz, 4-H), 8,20 (1H, br. s, 6-H) und 11,5 (1H, br. s, NH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 370 (M+1)&spplus;.
    • BEISPIEL 34 5-Phenoxy-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin Schritt 1: 5-Phenoxyisochinolin
  • Kupfer(II)oxid (0,2 g) wurde in einer Portion zu einer unter Stickstoff auf 90ºC erwärmten Mischung aus Phenol (2 g, 21 mmol), Kaliumcarbonat (2,7 g, 20 mmol) und 5-Bromisochinolin (2,1 g, 10 mmol) in Pyridin (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde dann 18 Stunden lang auf 140ºC erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Pyridin im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ether suspendiert und die Mischung durch ein Kieselgelkissen filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3-1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (1,1 g, 49%); δH (CDCl&sub3;) 7,1-7,5 (7H, m, ArH), 7,75 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 8,02 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 8,57 (1H, d, J 8 Hz, ArH) und 9,3 (1H, s, 1-H).
    • Schritt 2: 5-Phenoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 5-Phenoxyisochinolin (1 g, 4,5 mmol) in Methanol (50 ml) wurde auf einer Parr-Hydrierapparatur bei 55 psi Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid (0,2 g) 3 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (0,6 g, 60%); δH (CDCl&sub3;) 2,65-2,75 (2H, m, ArCH&sub2;CH&sub2;N), 3,1- 3,2 (2H, m, ArCH&sub2;CH&sub2;N), 4,05 (2H, br. s, ArCH&sub2;N), 6,75 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 6,83 (1H, d, J 8 Hz, ArH) und 6,9-7,35 (6H, m, ArH); m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 226 (M+1)&spplus;.
    • Schritt 3: 5-Phenoxy-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 26 beschriebenen Verfahrens, wobei 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin durch 5-Phenoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ersetzt wird, wurde die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten, Schmp. 179-180ºC (EtOH/MeOH); (Gefunden: C, 77,55; H, 5,96; N, 11,68. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub3;O erfordert C, 77,94; H, 5,69; N, 11,68. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub3;O erfordert C, 77,94; H, 5,69; N, 11,86%); δH (CDCl&sub3;) 2,8 (4H, m, ArCH&sub2;CH&sub2;N), 3,71 (2H, s, ArCH&sub2;N), 3,89 (2H, s, ArCH&sub2;N), 6,72 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 6,83 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 6,9-7,35 (8H, m, ArH), 8,1 (1H, dd, J 8, 1,5 Hz, 4-H), 8,3 (1H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, 6-H) und 10,1 (1H, br. s, NH).

Claims (11)

1. Eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon:
worin
R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,
Q einen Rest der Formel Qa, Qb oder Qc bedeutet:
worin die gestrichelte Linie eine fakultative chemische Bindung bedeutet,
R¹ Wasserstoff bedeutet,
R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Aryl (C&sub1;&submin;&sub6;) alkyl, Aryloxy (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl- (C&sub2;&submin;&sub6;) alkenyl, Aryl (C&sub2;&submin;&sub6;)alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Heterocycloalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Heteroaryl (C&sub2;&submin;&sub6;)alkenyl bedeutet, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Aryloxy und Arylcarbonyloxy, substituiert sein kann,
R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeuten,
Z -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet und
R&sup6; Wasserstoff, Methoxy, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Thienyl, Chlor oder Brom bedeuten.
2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIA, und Salze davon:
worin
E -(CH&sub2;)n-, -CH=CH- oder -C C- bedeutet,
n null, 1, 2 oder 3 ist,
- X-Y- -CH&sub2;-CH- oder -CH=C- bedeutet,
W eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii), (iv), (v) oder (vi) bedeutet:
worin V Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet,
R¹³ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeutet und
R¹&sup7; Wasserstoff, Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn W eine Gruppe der Formel (iii) ist, E dann -(CH&sub2;)n- bedeutet, worin n 1, 2 oder 3 ist, und auch, daß, wenn W eine Gruppe der Formel (iv), (v) oder (vi) bedeutet, E dann nicht -C C- bedeutet.
3. Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIB, und Salze davon:
worin n, X, Y, R¹³ und R¹&sup7; wie in Anspruch 2 definiert sind.
4. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIC, und Salze davon:
worin
U -CH=CH-, -C C- oder -CH&sub2;O- bedeutet und
X, Y, R¹³ und R¹&sup7; wie in Anspruch 2 definiert sind.
5. Eine wie in Anspruch 4 beanspruchte Verbindung, worin U -CH=CH- bedeutet.
6. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IID, und Salze davon:
worin
R¹³ wie in Anspruch 2 definiert ist und
R¹&sup6; Wasserstoff, Methoxy, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Thienyl, Chlor oder Brom bedeutet.
7. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, ausgewählt aus:
3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(2-Phenylethyl)piperidin-1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-bipyridin,
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin,
(E)-3-[4-(2-Phenylethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(2-Phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(Naphth-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrol[2,3-b]pyridin,
3-[4-(1H-Indol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(Benzofuran-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(Benzofuran-6-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(4-(Benzothiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(Benzofuran-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(4-(2-Phenylethinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
(E)-3-[4-(2-(Thiophen-3-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
(E)-3-(4-(2-(2-Chlorphenyl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
(E)-3-[4-(2-(4-Chlorphenyl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
(E)-3-[4-(2-(Thiophen-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(2-(Furan-2-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]methyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(2-(Tetrahydrofuran-2-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[4-(2-(5-Methylfuran-2-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(4-Ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin,
3-(4-Benzoyloxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b] pyridin,
(3)-3-[4-(2-(3-Methoxyphenyl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(4-Phenoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
(E)-3-[4-(2-(5-Methylfuran-2-yl)ethenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl]methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(7-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(7-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[7-(Thiophen-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-[6-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(5-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
3-(5-Phenoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin,
und Salze davon.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
9. Eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
10. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Dopaminsystems.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, das umfaßt:
(A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV:
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, Q¹ den Rest einer wie in Anspruch 1 definierten Gruppe der Formel Qa bis Qc bedeutet, und Rp der wie in Anspruch 1 definierten Gruppe R entspricht oder eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, in Gegenwart einer im wesentlichen äquimolaren Menge Formaldehyd, gefolgt, wo erforderlich, von der Entfernung der Schutzgruppe Rp und anschließend, falls notwendig, von der N-Alkylierung durch Standardverfahren, um den Rest R einzuführen, oder
(B) Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V:
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