DE69417784T2

DE69417784T2 - Hilfsstoff enthaltend mikrokristalline Cellulose mit hoher Pressbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE69417784T2
Application number: DE69417784T
Authority: DE
Inventors: Hiroto Miyamoto; Sueo Nagatomo; Yoshihito Yaginuma
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd; Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1993-01-05
Filing date: 1994-01-04
Publication date: 1999-12-23
Anticipated expiration: 2014-01-05
Also published as: EP0609976A1; KR970009894B1; CA2112651A1; HK1012408A1; US5574150A; DE69417784D1; CN1096963A; KR940018100A; TW260612B; AU5279393A; CA2112651C; CN1096280C; AU667991B2; EP0609976B1; ES2129577T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Hilfsstoff mit hoher Verdichtbarkeit und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Hilfsstoff mit hoher Verdichtbarkeit, der weiße pulverförmige mikrokristalline Cellulose enthält, die einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 100 bis 375 und ein Essigsäure- Aufnahmevermögen von 280% oder mehr aufweist und, eine spezielle Verdichtungscharakteristik besitzt. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Hilfsstoffes mit hoher Verdichtbarkeit, bei dem man ein Cellulosematerial einer Säurehydrolyse oder einem oxidativen Alkali-Abbau unter Bildung von Celluloseteilchen unterwirft, die Celluloseteilchen einer Reinigung unter Bildung von wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen unterwirft, den Wassergehalt der wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen unter Bildung einer wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen mit einem Feststoffgehalt von 40 Gew.-% oder weniger einstellt und die wäßrige Dispersion einer Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr unterwirft, wonach eine Trocknung durchgeführt wird. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein alternatives Verfahren zur Herstellung eines Hilfsstoffes mit hoher Verdichtbarkeit, bei dem eine wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen mit einem Feststoffgehalt von 23 Gew.-% oder weniger einer Dünnschichtbildungsbehandlung unterworfen wird, wodurch man eine Dünnschicht der wäßrigen Dispersion erhält, wonach eine Trocknung durchgeführt wird.

Erörterung des Stands der Technik

Es ist bekannt, pulverförmige Materialien zu Formkörpern zu verpressen, um nicht nur die Handhabungseigenschaften der Materialien zu verbessern, sondern um den Materialien auch gewünschte Funktionen zu verleihen. Die wichtigste Eigen schaft, die bei verpreßten Formkörpern (üblicherweise Tabletten) verlangt wird, ist eine so große Festigkeit, daß es unwahrscheinlich ist, daß das durch Verpressen verformte Produkt beim Transport oder bei der Anwendung einem Abrieb oder einer Zerstörung unterliegt. Wenn die Tablette als pharmazeutisches Produkt verwendet wird, muß neben der vorerwähnten Festigkeit die Zerfallszeit der Tablette so kurz sein, daß sie nach oraler Einnahme eine umgehende pharmakologische Wirkung entfalten kann. Im allgemeinen zerfällt eine Tablette nach oraler Einnahme im Verdauungstrakt, wonach ein pharmazeutischer Bestandteil in einer Verdauungsflüssigkeit in Lösung geht. Der gelöste Bestandteil wird durch die Wände des Verdauungstrakts resorbiert und im Blut gelöst. Blut mit dem darin gelösten Bestandteil zirkuliert im Körper, wobei sich eine pharmakologische Wirkung entfaltet. Zerfällt daher eine Tablette nach oraler Einnahme sofort im Verdauungstrakt, so läßt sich eine rasche Entfaltung der pharmakologischen Wirkung des in der Tablette enthaltenen Wirkstoffes erzielen.
Die meisten pulverförmigen Materialien lassen sich selbst durch Verpressen kaum zu einem Formkörper verarbeiten. Daher ist es erforderlich, ein pulverförmiges Material mit einem verdichtbaren Hilfsstoff zu vermischen und das erhaltene Gemisch zu verpressen. Um einem verformten Produkt (Tablette) eine gewünschte Festigkeit zu verleihen, ist es erforderlich, (1) eine geeignete Menge des Hilfsstoffes festzulegen und (2) eine für die Komprimierung geeignete Verdichtungskraft festzulegen. Im allgemeinen ist die Festigkeit der erhaltenen Tablette um so größer, je größer die Menge des Hilfsstoffes ist und je größer die Verdichtungskraft ist.
Ist es jedoch erwünscht, daß der Anteil eines Hauptbestandteils (pulverförmiges Material) in einer Tablette hoch ist, wenn beispielsweise eine Tablette so klein sein muß wie in der pharmazeutischen Industrie, so ist die Menge eines Hilfsstoffes notwendigerweise begrenzt. Andererseits verursacht eine übermäßige Verdichtungskraft eine starke Belastung einer Tablettiermaschine, was zu einem Abrieb von Maschinenteilen führt. Wenn ferner eine Tablette durch Vermischen von beschichteten Granalien und einem Hilfsstoff und durch Stoß behandlung des erhaltenen Gemisches hergestellt wird (eine derartige Tablette wird als granulathaltige Tablette bezeichnet) oder wenn ein Enzym oder ein Antibiotikum in Tablettenform gebracht werden, ist es erforderlich, eine Tablette unter geringer Verdichtungskraft zu bilden, um eine Beschädigung der Schicht und eine Beeinträchtigung des Enzyms oder Antibiotikums zu verhindern. Daher ist es bei der Herstellung einer Tablette erwünscht, einen Hilfsstoff zu verwenden, der bei Einsatz in einer geringen Menge eine hohe Komprimierbarkeit aufweist.
Als ein herkömmlicher Hilfsstoff, der für den vorerwähnten Zweck verwendet wird, ist mikrokristalline Cellulose bekannt. Da mikrokristalline Cellulose ein hohes Maß an Sicherheit, eine relativ hohe Verdichtbarkeit und eine relativ gute Zerfallsgeschwindigkeit aufweist, wird sie in der pharmazeutischen Industrie in großem Umfang verwendet.
In bezug auf mikrokristalline Cellulose ist es bekannt, daß bei Verwendung einer mikrokristallinen Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 15 bis 375, einer Rohdichte von 7 bis 34 lb/ft³ (1,84 bis 8,92 cm³/g) und einer Teilchengröße von 300 um oder weniger zur Herstellung von pharmazeutischen Tabletten die Tabletten eine erhöhte Festigkeit und eine verbesserte Zerfallsgeschwindigkeit aufweisen (US-Patent 3 146 168, entsprechend JP-B-40-26274). Ferner ist es bekannt, daß bei Vermischen von mikrokristalliner Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 60 bis 375, einem scheinbaren spezifischen Volumen von 1,6 bis 3,1 cm³/g, einem scheinbaren spezifischen Rüttelvolumen von 1,40 cm³/g oder mehr, einem Anteil eines 200 mesh- Siebrückstands von 2 bis 80 Gew.-% und einem Ruhewinkel von 35 bis 42º mit einem Hauptbestandteil oder einem Additiv das erhaltene Pulvergemisch eine hohe Fließfähigkeit aufweist und sich daraus Tabletten mit einer erhöhten Zerfallsgeschwindigkeit herstellen lassen (US-Patent 4 159 345, entsprechend JP- B-56-2047 und JP-B-56-38128).
In bezug auf komprimierbares Cellulosepulver ist es bekannt, daß ein Cellulosepulver mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von etwa 450 bis etwa 650, einer schein baren Dichte von 0,40 bis 0,60 g/cm³ (1,67 bis 2,50 cm³/g) in komprimiertem Zustand und einem Anteil eines 200 mesh- Siebrückstands von 50 Gew.-% oder mehr als Hilfsstoff zur Bildung von Tabletten geeignet ist (JP-B-51-17172). Ferner ist es bekannt, daß ein Cellulosepulver mit einem spezifischen durchschnittlichen Durchmesser (30 um oder weniger) und einer spezifischen Oberfläche (1,3 m²/g oder mehr) eine hohe Komprimierbarkeit aufweist (JP-A-63-267731), daß ein Cellulosepulver mit einer spezifischen kristallinen Form (Typ I), einer Summe der jeweiligen Volumina von Poren mit einem Durchmesser von 0,1 um oder mehr von 20% oder mehr, bezogen auf das gesamte scheinbare Volumen der Pulverteilchen und einem Anteil eines 350 mesh-Siebrückstands von 90 Gew.-% oder mehr eine hohe Fließfähigkeit und Komprimierbarkeit aufweist (JP-A-1-272643) und daß ein Cellulosepulver mit einer kristallinen Form vom Typ I, einer spezifischen Oberfläche von 20 m²/g oder mehr, einer Summe der jeweiligen Volumina der einen Durchmesser von 0,01 um oder mehr aufweisenden Poren von 0,3 cm³/g oder mehr und einem Anteil der einen Durchmesser von 100 um oder weniger aufweisenden Teilchen von 50 Gew.-% oder mehr eine hohe Fließfähigkeit und eine hohe Komprimierbarkeit aufweist (JP-A-2-84401).
Jedoch haben diese herkömmlichen Cellulosepulver den Nachteil, daß die Zerfallsgeschwindigkeit um so geringer ist, je höher die Komprimierbarkeit ist.
Im allgemeinen ist es zur Verbesserung der Komprimierbarkeit einer mikrokristallinen Cellulose wirksam, das scheinbare spezifische Volumen der mikrokristallinen Cellulose zu erhöhen. Zu diesem Zweck wurde versucht, die Dichte der mikrokristallinen Celluloseteilchen durch feines Pulverisieren von mikrokristalliner Cellulose (JP-A-63-267731) oder durch poröse Ausgestaltung der mikrokristallinen Celluloseteilchen (JP-A-2-84401) zu verringern. Da das gemäß JP-A-63- 267731 erhaltene Produkt fein pulverisiert ist, weist das Produkt natürlicherweise ein hohes scheinbares spezifisches Volumen und ein geringes scheinbares spezifisches Rüttelvolumen auf, so daß es leicht unter Bildung einer Tablette komprimiert werden kann. Jedoch werden die Hohlräume (Wasserwege) innerhalb der Tablette verringert, so daß die Fähigkeit der Tablette zum Zerfallen erheblich beeinträchtigt wird. Andererseits weist das gemäß JP-A-2-84401 erhaltene Produkt eine äußerst hohe spezifische Oberfläche und ein hohes scheinbares spezifisches Volumen auf, da die Teilchen der mikrokristallinen Cellulose eine hohe Porosität besitzen. Jedoch weisen derartige poröse Teilchen eine relativ geringe Festigkeit auf, so daß ein Verpressen der Teilchen nicht nur bewirkt, daß die Teilchen aneinander haften, sondern daß auch die einzelnen Teilchen deformiert werden und eine hohe Dichte entsteht. Daher nehmen die Hohlräume (Wasserwege) innerhalb der Tablette ab, so daß die Fähigkeit der Tablette zum Zerfallen erheblich beeinträchtigt wird.
Wie vorstehend beschrieben, weisen herkömmliche mikrokristalline Cellulosepulver den Nachteil auf, daß dann, wenn die Komprimierbarkeit des mikrokristallinen Cellulosepulvers hoch ist, sich eine geringe Zerfallsgeschwindigkeit ergibt, während bei zufriedenstellender Zerfallsgeschwindigkeit die Komprimierbarkeit gering ist. Somit besteht ein schweres technisches Dilemma.
Tatsächlich soll ein Hilfsstoff, insbesondere auf dem Gebiet der pharmazeutischen Industrie, sowohl eine hohe Verdichtbarkeit als auch eine hervorragende Zerfallsgeschwindigkeit aufweisen. Jedoch sind Hilfsstoffe, bei denen ein günstiges Gleichgewicht zwischen Verdichtbarkeit und Zerfallsgeschwindigkeit besteht, bisher nicht bekannt.

Zusammenfassende Darstellung der Erfindung

Bei dieser Sachlage haben die Erfinder umfangreiche und eingehende Untersuchungen im Hinblick auf die Entwicklung einer mikrokristallinen Cellulose mit gut ausgewogenen Eigenschaften in bezug auf Komprimierbarkeit und Zerfallsgeschwindigkeit durchgeführt. Dabei wurde festgestellt, daß sich bei einem Hilfsstoff, der mikrokristalline Cellulose umfaßt, ein günstiges Gleichgewicht zwischen Komprimierbarkeit und Zerfallsgeschwindigkeit erzielen läßt, indem man eine Cellulose bereitstellt, die einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 100 bis 375 und ein Essigsäure-Aufnahmevermögen von 280% oder mehr aufweist und eine Verdichtungscharakteristik besitzt, die der Formel (1) entspricht:
worin a einen Wert von 0,85 bis 0,90 hat, b einen Wert von 0,05 bis 0,10 hat, P den auf die mikrokristalline Cellulose angelegten Verdichtungsdruck (kp/cm²) bedeutet, Vo das scheinbare spezifische Volumen (Schüttvolumen) (cm³/g) der mikrokristallinen Cellulose bedeutet und Vp das spezifische Volumen (cm³/g) der mikrokristallinen Cellulose beim Verdichtungsdruck P bedeutet. Ferner wurde festgestellt, daß sich ein Hilfsstoff, der eine derartige neue mikrokristalline Cellulose enthält, nach einem Verfahren herstellen läßt, das folgendes umfaßt: ein Cellulosematerial wird einer Säurehydrolyse oder einem oxidativen Alkali-Abbau unter Bildung von Celluloseteilchen unterworfen, die Celluloseteilchen werden einer Reinigung unter Bildung von wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen unterworfen, der Wassergehalt der wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen wird unter Bildung einer wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen so eingestellt, daß die wäßrige Dispersion einen Feststoffgehalt von 40 Gew.-% oder weniger, einen pH-Wert von 5 bis 8,5 und eine elektrische Leitfähigkeit von 300 uS/cm oder weniger aufweist, und die wäßrige Dispersion wird einer Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr unterworfen und anschließend getrocknet; oder durch eine Modifikation des vorstehenden Verfahrens, bei dem der Wassergehalt einer wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen so eingestellt wird, daß die wäßrige Dispersion einen Feststoffgehalt von 23% oder weniger, einen pH-Wert von 5 bis 8,5 und eine elektrische Leitfähigkeit von 300 uS/cm oder weniger aufweist und die wäßrige Dispersion einer Dünnschichtbildungsbehandlung unterworfen wird, wodurch man eine Dünnschicht der wäßrigen Dispersion erhält, wonach eine Trocknung durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser neuen Befunde fertiggestellt.
Somit besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung darin, einen neuartigen Hilfsstoff bereitzustellen, der nicht nur eine hohe Komprimierbarkeit aufweist, sondern auch eine erhöhte Zerfallsgeschwindigkeit besitzt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein neuartiges Verfahren zur Herstellung eines Hilfsstoffes bereitzustellen, der nicht nur eine hohe Komprimierbarkeit besitzt, sondern auch eine erhöhte Zerfallsgeschwindigkeit aufweist.
Die vorstehenden Ziele und weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Hilfsstoff mit hoher Verdichtbarkeit bereitgestellt, der weiße pulverförmige mikrokristalline Cellulose umfaßt, die durch Säurehydrolyse oder oxidativen Alkali-Abbau eines Cellulosematerials erhalten worden ist, wobei die mikrokristalline Cellulose einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 100 bis 375 und vorzugsweise von 190 bis 210 und ein Essigsäure-Aufnahmevermögen von 280% oder mehr und vorzugsweise von 290 bis 370% aufweist und eine Verdichtungscharakteristik besitzt, die der folgenden Formel (1) entspricht:
worin a einen Wert von 0,85 bis 0,90 hat, b einen Wert von 0,05 bis 0,10 hat, P den auf die mikrokristalline Cellulose angelegten Verdichtungsdruck (kp/cm²) bedeutet, Vo das scheinbare spezifische Volumen (Schüttvolumen) (cm³/g) der mikrokristallinen Cellulose bedeutet und Vp das spezifische Volumen (cm³/g) der mikrokristallinen Cellulose beim Verdichtungsdruck P bedeutet.
Der erfindungsgemäße Hilfsstoff besteht im wesentlichen aus mikrokristalliner Cellulose. Der erfindungsgemäße Hilfsstoff kann von mikrokristalliner Cellulose abweichende Bestandteile enthalten, wie Hämicellulose, Lignin und Fette, sofern diese weiteren Bestandteile die Wirkungen der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigen. Der Anteil der übri gen Bestandteile beträgt im allgemeinen etwa 10 Gew.-% oder weniger.
Die erfindungsgemäße weiße pulverförmige mikrokristalline Cellulose wird aus einem Cellulosematerial, beispielsweise aus gereinigtem Holzzellstoff, Bambuszellstoff, Baumwollinter, Ramie oder dergl., gemäß einem nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten. Die mikrokristalline Cellulose des erfindungsgemäßen Hilfsstoffes weist einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 100 bis 375, vorzugsweise von 180 bis 220 und insbesondere von 190 bis 210 auf. Wenn die mikrokristalline Cellulose einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von weniger als 100 aufweist, ergibt sich eine verringerte Komprimierbarkeit. Weist andererseits die mikrokristalline Cellulose einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von mehr als 375 auf, so zeigt sie faserige Eigenschaften, wodurch die Fließfähigkeit verringert wird. Liegt der durchschnittliche Polymerisationsgrad im bevorzugten Bereich von 180 bis 220, so läßt sich ein in ausgezeichneter Weise verbessertes Gleichgewicht zwischen der Komprimierbarkeit und der Zerfallsgeschwindigkeit erreichen. Die mikrokristalline Cellulose des erfindungsgemäßen Hilfsstoffes weist ein Essigsäure-Aufnahmevermögen von 280% oder mehr und vorzugsweise von 290 bis 370% auf und besitzt eine Verdichtungscharakteristik, die der Kawakita-Formel (I) entspricht:
worin a einen Wert von 0,85 bis 0,90 hat, b einen Wert von 0,05 bis 0,10 hat, P den auf die mikrokristalline Cellulose angelegten Verdichtungsdruck (kp/cm²) bedeutet, Vo das scheinbare spezifische Volumen (Schüttvolumen) (cm³/g) der mikrokristallinen Cellulose bedeutet und Vp das spezifische Volumen (cm³/g) der mikrokristallinen Cellulose beim Verdichtungsdruck P bedeutet.
Der hier verwendete Ausdruck "Essigsäure-Aufnahmevermögen" bedeutet die Menge an Essigsäure, die von den Poren der pulverförmigen mikrokristallinen Cellulose festgehalten werden kann, wenn sich die pulverförmige mikrokristalline Cellu lose im Gleichgewicht mit Essigsäure befindet. Das Essigsäure-Aufnahmevermögen läßt sich bestimmen, indem man eine pulverförmige mikrokristalline Cellulose 30 Minuten in Essigsäure in einer Menge, deren Gewicht das 10-fache Gewicht der pulverförmigen mikrokristallinen Cellulose beträgt, taucht, das Gemisch aus der mikrokristallinen Cellulose und der Essigsäure bei 2000 g zentrifugiert, um es in einen Überstand (Essigsäure) und die mikrokristalline Cellulose aufzutrennen, und die Menge an Essigsäure mißt, die in den Poren der mikrokristallinen Cellulose festgehalten wird. Zur Messung der Menge der in den Poren der mikrokristallinen Cellulose festgehaltenen Essigsäure wird das Gewicht (W&sub1;) der abgetrennten mikrokristallinen Cellulose gemessen. Anschließend wird die mikrokristalline Cellulose getrocknet und das Gewicht (W&sub2;) der getrockneten mikrokristallinen Cellulose wird bestimmt. Das Essigsäure-Aufnahmevermögen wird gemäß der folgenden Formel berechnet:
Essigsäure-Aufnahmevermögen =
Das Essigsäure-Aufnahmevermögen wird als gewichtsprozentualer Anteil der Essigsäure, die von der mikrokristallinen Cellulose festgehalten werden kann, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Cellulose in trockenem Zustand, angegeben.
Essigsäure, die von pulverförmiger mikrokristalliner Cellulose absorbiert werden kann, bewirkt keine Dissoziation der Wasserstoffbrückenbindungen, die zwischen den freien Hydroxylgruppen, die in der amorphen Region einer pulverförmigen mikrokristallinen Cellulose vorhanden sind, gebildet werden, so daß die Essigsäure keine starke Quellung der mikrokristallinen Cellulose hervorruft (R. Hasebe, K. Matsumoto, H. Maeda, Sen-i Gakkaishi, Bd. 12 (1955), S. 203- 207) (der Bereich, der die vorerwähnten Wasserstoffbrückenbindungen enthält, wird im allgemeinen als "verhornter" Gewebebereich bezeichnet). Ferner dient die nach dem Eintauchen in Essigsäure vorgenommene Zentrifugation der mikrokristallinen Celluloseteilchen, die Essigsäure festhalten, dazu, ein enges Zusammenrücken der mikrokristallinen Celluloseteilchen zu bewirken, wodurch die Menge an Essigsäure, die zwischen den Celluloseteilchen festgehalten wird, auf ein Minimum beschränkt wird. Daher stellt das Essigsäure-Aufnahmevermögen, das nach dem vorstehenden Verfahren ermittelt wird, die Porosität und die Festigkeit der mikrokristallinen Celluloseteilchen dar. Erfindungsgemäß muß, wie vorstehend erwähnt, das Essigsäure-Aufnahmevermögen 280% oder mehr betragen. Beträgt das Essigsäure-Aufnahmevermögen weniger als 280%, so wird die Verdichtung der mikrokristallinen Cellulose durch Komprimieren zu groß, so daß die Zerfallsgeschwindigkeit einer Tablette, die mikrokristalline Cellulose als Hilfsstoff enthält, verringert wird.
Die Kawakita-Gleichung (K. Kawakita und Y. Tsutsumi, Bull. Chem. Soc. Japan, Bd. 39, Nr. 7 (1966), S. 1364-1368) stellt eine empirische Formel dar, die die Volumenänderung eines Pulvers, die durch Komprimieren des Pulvers hervorgerufen wird, wiedergibt. Es ist bekannt, daß die Kawakita-Formel insbesondere für ein Pulver gilt, das bei der anfänglichen Stufe der Kompression einer großen Volumenveränderung unterliegt. Bei einer pulverförmigen mikrokristallinen Cellulose handelt es sich um eines der pulverförmigen Produkte, für die die Kawakita-Gleichung einwandfrei gilt. In der vorstehend erwähnten Kawakita-Gleichung (1) handelt es sich bei a und b um Parameter, die in Abhängigkeit vom Pulvertyp festgelegt werden. Erfindungsgemäß ist es erforderlich, daß der Parameter a im Bereich von 0,85 bis 0,90 und der Parameter b im Bereich von 0,05 bis 0,10 liegen. Wenn auch nur einer der Parameter a und b unterhalb des jeweiligen Bereichs liegt, so wird die Komprimierbarkeit verringert. Wenn andererseits auch nur einer der Werte a und b oberhalb des jeweiligen Bereiches liegt, so ergibt sich eine zu starke Kompression der mikrokristallinen Cellulose, so daß die Zerfallsgeschwindigkeit einer Tablette, die die mikrokristalline Cellulose als Hilfsstoff enthält, verringert wird.
Der erfindungsgemäße Hilfsstoff kann hergestellt werden, indem man eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen, die einen Feststoffgehalt von 5 bis 23 Gew.-% aufweist und im wesentlichen frei von anderen Substanzen, wie Säuren, Alkalien und durch Zersetzung entstandene Nebenprodukte (wie Saccharide, z. B. Glucose und Xylose), die sich vom Cellulosematerial ableiten, ist, einer Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr unterwirft und anschließend trocknet. Alternativ kann der erfindungsgemäße Hilfsstoff auch nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, bei dem die wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen nicht unbedingt der Wärmebehandlung unterworfen werden muß. In diesem Fall wird der Feststoffgehalt der wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen auf 23% oder weniger eingestellt und eine Dünnschichtbildungsbehandlung wird durchgeführt, wodurch man eine Dünnschicht der wäßrigen Dispersion erhält, wonach eine Trocknung vorgenommen wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Hilfsstoffes mit hoher Komprimierbarkeit bereitgestellt, bei dem ein Cellulosematerial einer Säurehydrolyse oder einem oxidativen Alkali- Abbau unter Bildung von Celluloseteilchen unterworfen wird, die Celluloseteilchen einer Reinigung unter Bildung von wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen unterworfen werden, der Wassergehalt der wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen so eingestellt wird, daß die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen einen Feststoffgehalt von 5 bis 23 Gew.-%, einen pH-Wert von 5 bis 8,5 und eine elektrische Leitfähigkeit von 300 uS/cm oder weniger aufweist, und die wäßrige Dispersion einer Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr unterworfen wird, wonach eine Trocknung durchgeführt wird.
Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Hilfsstoffes mit hoher Komprimierbarkeit, das die Wärmebehandlung der wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen beinhaltet, beschrieben.
Ein Cellulosematerial wird einer Säurehydrolyse oder einem oxidativen Alkali-Abbau unterworfen, wodurch man ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an Celluloseteilchen erhält. Gegebenenfalls kann das Cellulosematerial vor und/oder nach der Hydrolyse oder dem oxidativen Abbau einer mechanischen Behandlung, z. B. einer Pulverisierung, unterworfen werden.
Die Hydrolyse mit Säure im erfindungsgemäßen Verfahren kann vorgenommen werden, indem man das Cellulosematerial unter Rühren oder Bewegen in eine wäßrige Lösung einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder dergl., taucht. Es ist bevorzugt, eine wäßrige Lösung von Salzsäure oder Schwefelsäure zu verwenden. Die Säurekonzentration der Lösung beträgt vorzugsweise 0,1 bis 15 Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 10 Gew.-%. Der oxidative Abbau kann durchgeführt werden, indem man das Cellulosematerial unter Rühren oder Bewegen in eine wäßrige Lösung von Alkali, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid, taucht. Die Verwendung von Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid ist bevorzugt. Alternativ kann der oxidative Abbau unter Verwendung einer wäßrigen Lösung eines Oxidationsmittels, wie Natriumhypochlorit, Periodsäure oder Wasserstoffperoxid, vorzugsweise Natriumhypochlorit, durchgeführt werden. Was die Konzentration der Alkalisubstanz oder des Oxidationsmittels in der Lösung betrifft, so kann der gleiche Mengenbereich, wie er für die zur Säurehydrolyse verwendete Säure gilt, angewandt werden. Die Hydrolyse und der oxidative Abbau werden vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 140ºC und insbesondere von 90 bis 130ºC für eine Zeitspanne von vorzugsweise 10 bis 180 Minuten und insbesondere von 20 bis 120 Minuten durchgeführt. Das Gewichtsverhältnis des zu behandelnden Cellulosematerials zu der wäßrigen Lösung der Säure, des Alkaliprodukts oder des Oxidationsmittels beträgt vorzugsweise 1 : 7 bis 1 : 30 und insbesondere 1 : 10 bis 1 : 20. Die Hydrolyse oder der oxidative Abbau werden in einer Atmosphäre von Luft oder einem Inertgas unter atmosphärischem Druck oder bei überatmosphärischem Druck durchgeführt.
Da das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an den Celluloseteilchen auch Verunreinigungen (wie Säuren oder Alkalien) sowie Wasser enthält, werden die Verunreinigungen durch Reinigungstechniken, z. B. durch Filtration, Zentrifugation und Reinigung durch Abtrennung mit einer Dialysemembran, entfernt, wodurch man wäßrige, gereinigte Celluloseteilchen erhält, die im allgemeinen einen Feststoffgehalt von 1 bis 50 Gew.-% aufweisen.
Bei einer Reinigung der Celluloseteilchen durch Verfahren, die von dem Verfahren, bei dem die Reinigung der Celluloseteilchen durch Abtrennung mittels einer Dialysemembran verschieden sind, werden die Celluloseteilchen aus dem Reaktionsgemisch gesammelt und anschließend die gesammelten Celluloseteilchen einer Reinigung zur Bildung von wäßrigen, gereinigten Celluloseteilchen unterworfen. Beim Reinigungsverfahren durch Abtrennung mittels einer Dialysemembran wird das die Celluloseteilchen enthaltende Reaktionsgemisch, das durch Hydrolyse oder oxidativen Abbau des Cellulosematerials erhalten worden ist, direkt einer Behandlung mit einer Dialysemembran unterworfen, wodurch man wäßrige, gereinigte Celluloseteilchen erhält.
Der Wassergehalt der auf diese Weise erhaltenen wäßrigen, gereinigten Celluloseteilchen wird eingestellt (er wird je nach dem Wassergehalt der erhaltenen wäßrigen, gereinigten Celluloseteilchen verringert oder erhöht), wodurch man eine wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen erhält, die einen Feststoffgehalt von 23 Gew.-% oder weniger, einen pH-Wert von 5 bis 8,5 und vorzugsweise einen pH-Wert von 5,5 bis 8,0 sowie eine elektrische Leitfähigkeit von 300 uS/cm oder weniger und vorzugsweise von 40 bis 150 uS/cm aufweist. Wenn Wasser zu den wäßrigen, gereinigten Celluloseteilchen gegeben wird, um den Wassergehalt der wäßrigen, gereinigten Celluloseteilchen unter Bildung einer wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen einzustellen, handelt es sich bei dem zuzusetzenden Wasser vorzugsweise um reines Wasser. Das zuzusetzende Wasser kann ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel (wie Ethanol, Aceton oder Isopropylalkohol) in einer geringen Menge (etwa 20% oder weniger und vorzugsweise etwa 10% oder weniger) enthalten.
Erfindungsgemäß liegt der Feststoffgehalt der wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen im Bereich von 5 bis 23 Gew.-%, da die Anwendung eines Feststoffgehalts der wäßrigen Dispersion in diesem Bereich in besonderer Weise nicht nur die Wirkung der Wärmebehandlung unterstützt, sondern auch den Wirkungsgrad der Erzeugung der pulverförmigen mikrokristallinen Cellulose erhöht.
Beträgt der Feststoffgehalt der wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen mehr als 23 Gew.-%, so nimmt die wäßrige Dispersion die Form einer feuchten Masse an, die keine Fließfähigkeit zeigt. Diese wäßrige Dispersion in Form einer feuchten Masse kann ebenfalls für die anschließende Wärmebehandlung und Trocknung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.
Die auf diese Weise hergestellte wäßrige Dispersion wird einer Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr, vorzugsweise bei 100 bis 200ºC und insbesondere bei 110 bis 130ºC unterzogen, wonach sich eine Trocknung anschließt.
Bei den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von mikrokristalliner Cellulose wird ebenfalls eine rohe wäßrige Dispersion von Celluloseteilchen auf 100ºC oder mehr erwärmt, beispielsweise zu dem Zeitpunkt, an dem die Hydrolyse des Cellulosematerials mit Säure beendet wird. Jedoch sind große Mengen an Säure und verschiedenen Hydrolyseprodukten in einer derartigen rohen wäßrigen Dispersion von ungereinigten Celluloseteilchen vorhanden, so daß die wäßrige Dispersion tatsächlich keiner Wärmebehandlung bei 150ºC unterliegt und somit nicht die nachstehend beschriebenen strukturellen Veränderungen erfährt. Daher werden bei den herkömmlichen Verfahren die Wirkungen der Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erreicht.
In bezug auf die Vorrichtung, die für die Wärmebehandlung einer wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwenden ist, gibt es keine besonderen Beschränkungen. Ein üblicher Autoklav, ein Wärmetauscher für eine hochviskose Flüssigkeit (z. B. das von der Fa. Shino Pantec K. K., Japan, hergestellte und vertriebene Produkt Frytherm) oder dergl. können zur Durchführung der Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr, vorzugsweise bei 100 bis 200ºC und insbesondere bei 110 bis 130ºC verwendet werden. Hinsichtlich der Zeitspanne für die Wärmebehandlung gibt es keine besondere Beschränkung, sofern die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen eine Temperatur von 100ºC oder mehr erreicht. Die Temperatur der wäßrigen Dispersion kann nach Erreichen von 100ºC oder mehr sofort verrin gert werden, und die wäßrige Dispersion kann für eine Zeitspanne von beispielsweise 0,1 Sekunden oder weniger, 1 Sekunde oder weniger, 1 Minute oder weniger, 1 Stunde oder weniger, mehrere Stunden oder weniger oder zahlreiche Stunden bei 100ºC gehalten werden. Da jedoch eine wäßrige Dispersion von Celluloseteilchen eine äußerst geringe Wärmeleitfähigkeit zeigt, ist es recht schwierig, die Temperatur der wäßrigen Dispersion rasch zu erhöhen, insbesondere, wenn ein üblicher Autoklav für die Wärmebehandlung verwendet wird. Daher ist es bei Verwendung eines üblichen Autoklaven erwünscht, die Wärmebehandlung für eine längere Zeitspanne durchzuführen, um dadurch zu gewährleisten, daß die gesamte wäßrige Dispersion 100ºC oder mehr erreicht. Wenn beispielsweise die wäßrige Dispersion ein Volumen von 1 Liter und einen Feststoffgehalt von 18% aufweist und ein üblicher Autoklav für die Wärmebehandlung verwendet wird, beträgt eine wünschenswerte Zeitspanne für die Wärmebehandlung im allgemeinen mindestens 1 Stunde. Alternativ ist es dann, wenn die Zeitspanne für die Wärmebehandlung nicht verlängert werden soll, erwünscht, die wäßrige Dispersion während der Wärmebehandlung gründlich zu rühren. Wenn in diesem Fall beispielsweise die wäßrige Dispersion ein Volumen von 1 Liter und einen Feststoffgehalt von 18% aufweist, beträgt die Zeitspanne für die Wärmebehandlung im allgemeinen etwa 5 Minuten oder weniger, selbst wenn ein üblicher Autoklav für die Wärmebehandlung verwendet wird. Wenn eine Bestätigung dahingehend, daß die wäßrige Dispersion eine Temperatur von 100ºC oder mehr erreicht hat, erwünscht ist, läßt sich diese Bestätigung leicht erhalten, indem man einen handelsüblichen Temperaturindikator (der durch Farbänderung oder dergl. anzeigt, daß eine vorbestimmte Temperatur erreicht worden ist) in die wäßrige Dispersion bringt, bevor diese der Wärmebehandlung unterworfen wird. (Zu Beispielen für handelsübliche Temperaturindikatoren gehören die von der Fa. Nichiyu Giken Kogyo K. K., Japan, vertriebenen Produkte "Thermo Labels Super Mini 3K-110).
Wenn die wäßrige Dispersion einer Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr unterworfen wird, treten die gereinigten Celluloseteilchen in Wechselwirkung miteinander und in Wechsel wirkung mit Wasserstoffionen, Hydroxidionen und Wassermolekülen (diese Ionen und Moleküle treten auch untereinander in Wechselwirkung). Als ein Ergebnis dieser verschiedenen Wechselwirkungen erfolgen eine Erhöhung der Viskosität (Gelbildung) der wärmebehandelten wäßrigen Dispersion und eine Abnahme des pH-Werts der wäßrigen Dispersion. In bezug auf die Struktur eines derartigen wäßrigen Dispersionsgels, das durch die Wärmebehandlung erhalten worden ist, ist bisher noch keine Aufklärung erfolgt. Es wird jedoch angenommen, daß das wäßrige Dispersionsgel eine Struktur aufweist, bei der Celluloseteilchen miteinander assoziiert sind und Wasserstoffionen, Hydroxidionen und Wassermoleküle ebenfalls untereinander und mit den Celluloseteilchen assoziiert sind, wodurch ein Gel entsteht. Die Struktur des Gels wird nicht zerstört, selbst wenn dessen Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt wird. Wird jedoch das Gel mäßig mit einem Glasstab oder dergl. gerührt, so nimmt die Viskosität des Gels rasch ab und gleichzeitig kommt es zu einer Erhöhung des pH-Werts, so daß die Viskosität und der pH-Wert auf die ursprünglichen Werte, wie sie vor der Wärmebehandlung vorlagen, zurückkehrt. In diesem Zusammenhang ist jedoch darauf hinzuweisen, daß die besonders bedeutende Wirkung der Wärmebehandlung einer wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen bei 100ºC oder mehr nicht in einer derartigen makroskopischen Strukturveränderung unter Gelbildung besteht, sondern in einer mikroskopischen Strukturveränderung, die in bezug auf die wäßrige Dispersion erfolgt. Der Grund hierfür ist, daß selbst bei einer Zerstörung der makroskopischen Struktur des Gels immer noch eine feine Aggregation von Celluloseteilchen beobachtet wird, was darauf hinweist, daß die Assoziation von Celluloseteilchen noch auf einem mikroskopischen Niveau aufrechterhalten wird. Weitere Hinweise darauf, daß die Assoziation der Celluloseteilchen in mikroskopischem Zustand aufrechterhalten wird, lassen sich aus der Tatsache ableiten, daß eine wärmebehandelte wäßrige Dispersion verglichen mit einer nicht-wärmebehandelten wäßrigen Dispersion eine hohe Trocknungsgeschwindigkeit aufweist. Die wärmebehandelte wäßrige Dispersion zeigt eine Trocknungsgeschwindigkeit, die um 10% oder mehr höher als die Trocknungsgeschwindigkeit einer nicht-wärmebehandelten wäßrigen Dispersion ist. Als Grund für die erhöhte Trocknungsgeschwindigkeit wird angenommen, daß aufgrund der Assoziation der Celluloseteilchen die im Verlauf der Trocknung erfolgende Ordnung der Celluloseteilchen nur in mäßigem Umfang erfolgt, was die Diffusion von Wasser erleichtert.
An die Wärmebehandlung der wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen bei 100ºC oder mehr schließt sich eine Trocknung an, d. h. die Durchführung einer Abdampfung des Wassers. Zu Beispielen für Trocknungsverfahren gehören herkömmliche Verfahren, wie ein Sprühtrocknungsverfahren, bei dem eine Zerstäubungsvorrichtung vom Scheibentyp oder Zweistoffdüsentyp zum Versprühen der wäßrigen Dispersion unter Einblasen von heißer Luft verwendet wird, und ein Heißlufttrocknungsverfahren, bei dem eine Ofentrocknungsvorrichtung verwendet wird. Bei der vorerwähnten "Zweistoffdüse" handelt es sich um eine Düse mit einer doppelten Düsenstruktur, bei der eine innere Düse für die wäßrige Dispersion im Zentrum einer äußeren Düse für Luft angeordnet ist und die wäßrige Dispersion, die aus der inneren Düse herausspritzt, die Luft, die aus der äußeren Düse herausspritzt, an den Düsenauslässen trifft, wodurch die wäßrige Dispersion versprüht wird.
Nachstehend ist unter dem Ausdruck "anschließende Trocknung" zu verstehen, daß die Wärmebehandlung fortgesetzt wird, bis die wärmebehandelte Dispersion getrocknet ist, oder sich an die Wärmebehandlung einfach eine Trocknung der wärmebehandelten Dispersion anschließt. Unter Trocknung ist eine Entfernung von Wasser, das entweder in flüssiger oder gasförmiger Form vorliegt, zu verstehen. Die Trocknung kann nach Beendigung der Wärmebehandlung durchgeführt werden. Die Trocknung kann durchgeführt werden, nachdem die wärmebehandelte wäßrige Dispersion abgekühlt worden ist. Die Trocknung kann auch gleichzeitig mit der Wärmebehandlung durchgeführt werden.
Bevorzugte Beispiele für Verfahren, bei denen die Wärmebehandlung der wäßrigen Dispersion und die Trocknung der wärmebehandelten wäßrigen Dispersion gleichzeitig oder kontinu ierlich durchgeführt werden, umfassen ein Verfahren, bei dem ein Trommeltrockner oder ein Bandtrockner verwendet werden. Es läßt sich auch ein Verfahren erwähnen, bei dem eine Zweistoffdüse zum Versprühen der wäßrigen Dispersion zusammen mit Wasserdampf, der eine Temperatur von 100ºC oder mehr aufweist, verwendet wird. Bei Verwendung eines Trommeltrockners ist es bevorzugt, daß die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen einen Feststoffgehalt von 10 bis 23 Gew.-% aufweist. Ferner ist es auch bevorzugt, daß die Temperatur der Oberfläche der Trommel im Bereich von etwa 105 bis etwa 150ºC liegt. Außerdem ist es bevorzugt, daß der Trommelabstand (Abstand zwischen einem Paar von Trommeln), die Drehzahl der einzelnen Trommeln und die Zufuhrgeschwindigkeit der wäßrigen Dispersion in geeigneter Weise ausgewählt werden, um eine getrocknete mikrokristalline Cellulose mit einem Wassergehalt von 3 bis 5 Gew.-% zu erhalten.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Hilfsstoffes mit hoher Verdichtbarkeit bereitgestellt, bei dem ein Cellulosematerial einer Säurehydrolyse oder einem oxidativen Alkali-Abbau unter Bildung von Celluloseteilchen unterworfen wird, die Celluloseteilchen einer Reinigung unter Bildung von wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen unterworfen werden, der Wassergehalt der wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen unter Bildung einer wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen so eingestellt wird, daß die wäßrige Dispersion einen Feststoffgehalt von 23 Gew.-% oder weniger, einen pH-Wert von 5 bis 8,5 und eine elektrische Leitfähigkeit von 300 uS/cm oder weniger aufweist, und die wäßrige Dispersion einer Dünnschichtbildungsbehandlung unterworfen wird, wodurch man eine Dünnschicht der wäßrigen Dispersion erhält, wonach eine Trocknung durchgeführt wird.
Dieses alternative Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Hilfsstoffes mit hoher Verdichtbarkeit, bei dem die Wärmebehandlung der wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen bei 100ºC oder mehr nicht notwendigerweise erforderlich ist, wird nachstehend erläutert. Bei diesem Verfahren ist es erforderlich, daß die wäßrige Disper sion der gereinigten Celluloseteilchen einen Feststoffgehalt von 23 Gew.-% oder weniger, einen pH-Wert von 5 bis 8,5 und eine elektrische Leitfähigkeit von 300 uS/cm oder weniger aufweist und daß die wäßrige Dispersion einer Dünnschichtbildungsbehandlung unterworfen wird, um eine Dünnschicht zu erhalten, wonach eine Trocknung durchgeführt wird. Die Dünnschichtbildungsbehandlung kann durch Ausbreiten der wäßrigen Dispersion auf einem Substrat, wie einer Glasplatte, einer Aluminiumplatte oder dergl., durchgeführt werden, wodurch man eine Dünnschicht der wäßrigen Dispersion erhält. Es ist bevorzugt, daß die wäßrige Dispersion einer Dünnschichtbildungsbehandlung unter Erzielung eines Feststoffgehalts von 15 bis 20 Gew.-% unterworfen wird. Der pH-Wert und die elektrische Leitfähigkeit der wäßrigen Dispersion betragen vorzugsweise 5,5 bis 8,0 bzw. 40 bis 150 uS/cm.
Nach Erhalten einer Dünnschicht der wäßrigen Dispersion kann die Trocknung der Dünnschicht nach einem herkömmlichen Verfahren, das keine Erwärmung beinhaltet, durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Trocknung durchgeführt werden, indem man die Dünnschicht bei Raumtemperatur stehenläßt oder Luft auf die Dünnschicht aufbläst. Alternativ kann die Trocknung mit einem Trommeltrockner oder einem Bandtrockner durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, daß die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen einer Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr unterworfen wird, bevor die wäßrige Dispersion der Dünnschichtbildungsbehandlung unter Bildung einer Dünnschicht der wäßrigen Dispersion unterzogen wird.
Bei dem alternativen Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht dann, wenn es erwünscht ist, eine Wärmebehandlung der wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen bei 100ºC oder mehr durchzuführen, keine besondere Beschränkung bezüglich des Zeitpunkts, an dem die Wärmebehandlung durchgeführt wird. Beispielsweise kann die Wärmebehandlung gleichzeitig mit der Dünnschichtbildungsbehandlung oder anschließend daran durchgeführt werden. Im letztgenannten Fall kann die Wärmebehandlung vor der Trocknung oder gleichzeitig damit durchgeführt werden. Die Temperatur für die Wärmebehandlung beträgt 100ºC oder mehr, vorzugsweise 100 bis 200ºC und insbesondere 110 bis 130ºC. Obgleich die Wärmebehandlung bei dem alternativen Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht unbedingt erforderlich ist, kann bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Wärmebehandlung auf das vorstehend in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem die Wärmebehandlung erforderlich ist, beschriebene Wärmebehandlungsverfahren Bezug genommen werden.
Der Grund dafür, warum sich durch Trocknung der wäßrigen Dispersion in Form einer Dünnschicht eine mikrokristalline Cellulose mit hoher Verdichtbarkeit und einer erhöhten Zerfallsgeschwindigkeit erhalten läßt, wurde bisher noch nicht aufgeklärt. Es wird jedoch angenommen, daß bei Bildung einer Dünnschicht der wäßrigen Dispersion und bei der Trocknung auf der Oberfläche des Substrats (z. B. einer Glasplatte) stabförmige Celluloseteilchen entstehen und sich zweidimensional auf dem Substrat anordnen, so daß die Schrumpfung der mikrokristallinen Cellulose im Verlauf der Trocknung durch den Kontakt der Dünnschicht mit dem Substrat eingeschränkt wird, um dadurch die Verhornung der mikrokristallinen Cellulose zu unterdrücken.
Wie beispielsweise aus JP-A-40-26274 hervorgeht, ist es bekannt, daß bei der Herstellung einer mikrokristallinen Cellulose ein Trommeltrockner verwendet werden kann. Jedoch gibt es aus dem Stand der Technik keine Lehre oder keinen Hinweis, daß sämtliche vorerwähnten Bedingungen für das erfindungsgemäße Verfahren im Hinblick auf die Bildung einer mikrokristallinen Cellulose mit hoher Verdichtbarkeit und einer erhöhten Zerfallsgeschwindigkeit kritisch sind. Bei den herkömmlichen Verfahren, bei denen eine Sprühtrocknung, eine Heißlufttrocknung oder dergl. angewandt wird, unterliegt selbst bei Einblasen von Luft, die auf 100ºC oder mehr erwärmt ist, eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen nicht der für das erfindungsgemäße Verfahren definierten Wärmebehandlung, da die Trocknung der wäßrigen Dispersion beendet ist, bevor die wäßrige Dispersion eine Temperatur von 100ºC erreicht, was auf die latente Verdampfungswärme von Wasser zurückzuführen ist. Ferner ist darauf hinzuweisen, daß bei beliebigen herkömmlichen Verfahren unter An wendung von Sprühtrocknung oder Heißlufttrocknung sich keine Lehre oder kein Hinweis bezüglich einer Technik, bei der eine wäßrige Dispersion einer Dünnschichtbildungsbehandlung unterworfen wird, findet. Die nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene pulverförmige mikrokristalline Cellulose kann pulverisiert und gesiebt werden, um die Teilchengrößenverteilung auf einen für die Anwendung geeigneten Wert einzustellen. Wenn bei der mikrokristallinen Cellulose für den erfindungsgemäßen Hilfsstoff die Teilchengrößenverteilung nach einem Siebverfahren gemessen wird, ist es bevorzugt, daß nach Sieben mit einem Sieb mit Öffnungen von 355 um im wesentlichen kein Rückstand verbleibt und daß der durchschnittliche Teilchendurchmesser, der durch die Teilchengröße, entsprechend 50 Gew.-% bei kumulativer Verteilung, angegeben wird, im Bereich von 30 bis 120 um liegt. Jedoch können relativ große Teilchen, die auf einem Sieb mit Öffnungen von 355 um zurückbleiben, in der mikrokristallinen Cellulose für den erfindungsgemäßen Hilfsstoff enthalten sein, sofern die Pulvereigenschaften, wie die Fließfähigkeit, nicht verlorengehen. Der Anteil der relativ großen Teilchen beträgt vorzugsweise 5 Gew.-% oder weniger. Wenn der durchschnittliche Teilchendurchmesser des Hilfsstoffes weniger als 30 um beträgt, ist die Menge der Teilchen mit einer geringen Teilchengröße zu groß, so daß sich eine schlechte Fließfähigkeit des Hilfsstoffes ergibt und die Zerfallsgeschwindigkeit einer Tablette mit einem Gehalt an dem Hilfsstoff sich verringert. Wenn der durchschnittliche Teilchendurchmesser des Hilfsstoffes 120 um übersteigt, wird der Hilfsstoff grobkörnig, so daß die Verdichtbarkeit des Hilfsstoffes und die Mischfähigkeit des Hilfsstoffes mit anderen pulverförmigen Materialien verringert werden.
Es ist bevorzugt, daß die mikrokristalline Cellulose für den erfindungsgemäßen Hilfsstoff ein scheinbares spezifisches Volumen von 4,0 bis 6,0 cm³/g und ein scheinbares spezifisches Rüttelvolumen von 2,4 cm³/g oder mehr aufweist. Wenn das scheinbare spezifische Volumen des Hilfsstoffes weniger als 4,0 cm³/g beträgt, so verringert sich die Verdichtbarkeit. Wenn andererseits das scheinbare spezifische Volumen des Hilfsstoffes 6,0 cm³/g übersteigt, so verringert sich die Fließfähigkeit. Wenn das scheinbare Rüttelvolumen des Hilfsstoffes weniger als 2,4 cm³/g beträgt, so wird eine Tablette mit einem Gehalt an dem Hilfsstoff zu stark verdichtet, so daß sich die Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette verringert. Die Obergrenze des bevorzugten Bereichs für das scheinbare Rüttelvolumen ist die gleiche wie die Obergrenze (6,0 cm³/g) für das scheinbare spezifische Volumen. Es ist besonders bevorzugt, daß die erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose ein scheinbares spezifisches Volumen von 4,5 bis 5,5 cm³/g und ein scheinbares spezifisches Rüttelvolumen von 2,5 bis 3,1 cm³/g oder mehr aufweist.
Vorzugsweise weist der erfindungsgemäße Hilfsstoff eine spezifische Oberfläche von weniger als 20 m²/g, gemessen nach dem BET-Stickstoffadsorptionsverfahren, auf. Insbesondere beträgt die spezifische Oberfläche 1 bis 10 m²/g. Die spezifische Oberfläche wird gemäß der Isothermengleichung von S. Brunauer, P. Emmett und E. Teller (vergl. JACS, Bd. 60 (1938), S. 309) bestimmt. Das BET-Stickstoffadsorptionsverfahren ist das gebräuchlichste Verfahren zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche eines porösen Materials. Wenn die spezifische Oberfläche 20 m²/g oder mehr beträgt, so ergeben sich für die mikrokristallinen Celluloseteilchen notwendigerweise Poren mit einem großen Porendurchmesser von etwa 0,01 um oder mehr, was zu einer Verringerung der Festigkeitseigenschaften der Teilchen führt, so daß eine aus den mikrokristallinen Celluloseteilchen hergestellte Tablette in nachteiliger Weise zu dicht verpreßt wird, was die Zerfallsgeschwindigkeit beeinträchtigt.
Wie vorstehend erwähnt, wurden mit dem Ziel der Verbesserung der Verdichtbarkeit von mikrokristalliner Cellulose Untersuchungen durchgeführt, um das scheinbare spezifische Volumen der mikrokristallinen Cellulose zu erhöhen. Dabei wurden jedoch das scheinbare spezifische Rüttelvolumen und die spezifische Oberfläche nicht berücksichtigt, so daß es häufig zu einer Beeinträchtigung der Zerfallsgeschwindigkeit kam. Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, daß bei Bereitstellung einer wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen, die die vorerwähnten speziellen Bedingungen erfüllt, und bei Durchführung einer anschließenden speziellen Behandlung (wie vorstehend erwähnt) der wäßrigen Dispersion unter speziellen Bedingungen (wie vorstehnd erwähnt) unter Bildung einer weißen pulverförmigen mikrokristallinen Cellulose das scheinbare spezifische Volumen, das scheinbare spezifische Rüttelvolumen und die spezifische Oberfläche der erhaltenen mikrokristallinen Cellulose jeweils innerhalb entsprechender spezieller Bereiche kontrolliert werden können und die erhaltene mikrokristalline Cellulose ein günstiges Gleichgewicht in bezug auf Verdichtbarkeit und Zerfallsgeschwindigkeit aufweist und als hervorragender Hilfsstoff verwendet werden kann.
Nachstehend findet sich eine Erläuterung über das Verfahren zur Herstellung einer standardmäßigen Tablette, die zur Bewertung der verschiedenen Eigenschaften von unter Verwendung des erfindungsgemäßen Hilfsstoffes hergestellten Verdichtungsprodukten verwendet wird. Zur Herstellung einer standardmäßigen Tablette wird eine metallische Formgebungsvorrichtung verwendet. Bei der metallischen Formgebungsvorrichtung kann es sich um eine Vorrichtung handeln, die ähnlich einer zur Herstellung eines Kaliumbromid-Preßlings, der für die IR-Absorptionsanalyse verwendet wird, verwendeten Vorrichtung ist. Jedoch können auch andere Typen von metallischen Formgebungsvorrichtungen verwendet werden, da bei der Herstellung einer standardmäßigen Tablette mittels der Formgebungsvorrichtung keine Evakuierung der Formgebungsvorrichtung vorgenommen wird. Die Formgebungsvorrichtung kann eine einfache Bauart aufweisen, die ein metallisches Werkzeug und einen Stempel umfaßt. Die Formgebungsvorrichtung kann so beschaffen sein, daß eine Kompressionskraft an ein Pulver auf einer Seite oder auf beiden gegenüberliegenden Seiten angelegt wird. Zur Herstellung einer zylindrischen Tablette wird ein Stempel mit einer kreisförmigen ebenen Oberfläche (mit einer Fläche von 1 cm²) für den Preßvorgang verwendet. In eine derartige Form werden 500 mg (mit daran adsorbiertem Wasser) mikrokristallines Cellulosepulver gegeben. Das Pulver wird mit einem Druck von 100 kp/cm² 10 Sekunden lang mittels einer Preßvorrichtung (z. B. einer Handpresse) verpreßt. Die erhaltene verpreßte Tablette wird aus der Form freigesetzt, wodurch man eine Standardtablette erhält. Die Vorgänge des Pressens, der Aufrechterhaltung des Drucks und der Druckentlastung zur Bildung einer verpreßten Tablette können auch unter Verwendung eines universellen Spannungs- und Kompressionstestgeräts (z. B. mit dem von der Fa. Shimadzu Corp., Japan, hergestellten und vertriebenen Gerät "Autograph") vorgenommen werden.
Die Verfahren zur Messung der Bruchfestigkeit und der Zerfallszeit der Standardtablette werden nachstehend beschrieben. Zur Messung der Bruchfestigkeit wird der Umfang der zylindrischen Standardtablette zwischen einem Paar von ebenen Platten, die parallel zueinander angeordnet sind, gehalten, und einer Preßwirkung mittels der flachen Platten ausgesetzt. Die Bruchfestigkeit ist als der Wert des Druckes definiert, bei dem die Standardtablette bricht. Die Vorrichtung zur Messung der Bruchfestigkeit ist so konstruiert, daß eine Platte des Paars von ebenen Platten fixiert ist und die andere Platte mit konstanter Geschwindigkeit bewegbar ist. Die Bewegungsgeschwindigkeit liegt im Bereich von etwa 4 bis etwa 13 cm/min. Zur Messung der Bruchfestigkeit der Standardtablette können ein handelsübliches Testgerät zur Messung der Tablettenhärte oder das vorerwähnte universelle Spannungs- und Kompressionstestgerät verwendet werden. Die Zerfallszeit der Tablette wird gemäß dem "Testverfahren zur Bestimmung des Zerfalls" in "Teil [B]: Allgemeine Testverfahren" der 12. revidierten japanischen Pharmakopoe" gemessen.
Wenn die mikrokristalline Cellulose für den erfindungsgemäßen Hilfsstoff nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren in die Form einer zylindrischen Standardtablette gebracht wird, ist es bevorzugt, daß die erhaltene Standardtablette eine Bruchfestigkeit von 10 kp oder mehr in Durchmesserrichtung und eine Zerfallszeit von 100 Sekunden oder weniger aufweist.
Wie vorstehend erwähnt, ist bei den Tabletten, die aus · herkömmlichen mikrokristallinen Cellulose-Hilfsstoffen hergestellt worden sind, die Zerfallszeit um so länger, je höher die Verdichtbarkeit ist. Dies bedeutet, daß bisher keine Hilfsstoffe bekannt waren, die nicht nur eine hohe Verdichtbarkeit, sondern auch eine kurze Zerfallszeit aufweisen. Im allgemeinen ist es unter praktischen Gesichtspunkten erforderlich, daß eine pharmazeutische Tablette eine Bruchfestigkeit von etwa 4 kp oder mehr in Durchmesserrichtung aufweist (vergl. "Die Dosierungsform von pharmazeutischen Präparaten", S. 157, herausgegeben von Ishiyaku Publishers, Inc., Japan, 1983). Bei einer sich rasch auflösenden Tablette (bei der es sich um eine pharmazeutische Tablette für die rasche Freisetzung eines Wirkstoffes handelt, so daß mindestens 75% eines Wirkstoffes in der Tablette innerhalb von 20 Minuten nach oraler Einnahme der Tablette freigesetzt und in der Verdauungsflüssigkeit in Lösung gehen) muß die Zerfallszeit 15 Minuten oder weniger betragen [vergl. "Entwicklung von pharmazeutischen Präparaten", Bd. 11 (mit dem Titel "Einheitsmaßnahmen zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten und für die Maßnahmen zu verwendende maschinelle Einrichtungen"), S. 65, veröffentlicht von Hirokawa Publishing Co., Japan, 1989]. Wenn jedoch ein herkömmlicher Hilfsstoff gemäß dem vorerwähnten Verfahren zu einer Standardtablette verarbeitet wird, weist die Standardtablette eine geringe Bruchfestigkeit von weniger als 10 kp und/oder eine lange Zerfallszeit von mehr als 100 Sekunden auf. Wenn daher ein derartiger herkömmlicher Hilfsstoff zur Herstellung einer Tablette eines Typs, die eine große Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes mit geringer Verdichtbarkeit enthalten muß und die rasch nach oraler Einnahme sich in einer Verdauungsflüssigkeit lösen soll (z. B. eine Arzneistofftablette gegen Erkältungen), verwendet wird, kann die erhaltene Tablette nicht die erforderlichen Funktionen erfüllen. Dies bedeutet, daß diese Tablette nicht die beiden vorerwähnten Bedingungen erfüllt, d. h. eine Bruchfestigkeit von etwa 4 kp oder mehr in Durchmesserrichtung und eine Zerfallszeit von 15 Minuten oder weniger. Im Gegensatz dazu kann der erfindungsgemäße Hilfsstoff in vorteilhafter Weise zur Herstellung des vorerwähnten Tablettentyps, der eine große Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes mit geringer Verdichtbarkeit enthalten soll und sich nach oraler Einnahme rasch in einer Verdauungsflüssigkeit lösen soll, verwendet werden, da er nicht nur eine hohe Verdichtbarkeit aufweist, sondern auch eine Tablette mit kurzer Zerfallszeit ergibt.
Es ist bevorzugt, daß eine aus der mikrokristallinen Cellulose für den erfindungsgemäßen Hilfsstoff hergestellte Standardtablette eine Bruchfestigkeit von 10 kp oder mehr in Durchmesserrichtung aufweist, wobei aber die Zerfallszeit 100 Sekunden oder weniger und vorzugsweise 90 Sekunden oder weniger betragen soll. Insbesondere ist es bevorzugt, daß die Standardtablette eine Bruchfestigkeit von 11 kp oder mehr bei einer Zerfallszeit von 90 Sekunden oder weniger aufweist. Bei Verwendung eines Hilfsstoffes mit derartigen Eigenschaften lassen sich ausgezeichnete pharmazeutische Tabletten bereitstellen, bei denen ein Abrieb oder eine Zerstörung während des Transports und der Verwendung vermieden werden kann, wobei sie aber bezüglich des enthaltenen Wirkstoffes rasche Freisetzungseigenschaften gewährleisten.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, daß die mikrokristalline Cellulose einen Wassergehalt von 5 bis 6 Gew.-% aufweist, wobei die mikrokristalline Cellulose eine transversale Relaxationszeit von 0,00024 Sekunden oder weniger in bezug auf das Wasser aufweist.
Die transversale Relaxationszeit läßt sich auf die nachstehend angegebene Weise bestimmen. Wenn eine feste Probe mit daran adsorbiertem Wasser unter Einsatz einer flüssigen Protonen-NMR-Sonde einer NMR-spektroskopischen Analyse unterworfen wird, läßt sich ein breiter Peak, der dem adsorbierten Wasser zuzuschreiben ist, erhalten. Die transversale Relaxationszeit wird aus der Halbwertsbreite des Peaks berechnet.
Eine mikrokristalline Cellulose mit einer transversalen Relaxationszeit von mehr als 0,00024 Sekunden wird nicht bevorzugt, da dabei die Verdichtbarkeit der mikrokristallinen Cellulose verringert ist. Der Grund hierfür ist bisher noch nicht aufgeklärt. Es wird jedoch folgendes angenommen: Eine kürzere transversale Relaxationszeit bedeutet, daß die Bewegung von Wassermolekülen im adsorbierten Wasser stärker eingeschränkt ist. Dies bedeutet, daß die Anzahl an Hydroxyl gruppen am Cellulosemolekül, die leicht an die Moleküle des adsorbierten Wassers über Wasserstoffbrückenbindungen gebunden werden können, zunimmt. Bekanntlich liegt einer der Gründe für die ausgezeichneten Kompressionseigenschaften von mikrokristalliner Cellulose darin, daß beim Verpressen von mikrokristallinen Celluloseteilchen miteinander oder beim Verpressen mit anderen pulverförmigen Materialien unter Belastung (z. B. mit einem pharmazeutischen Wirkstoff in Pulverform) die Hydroxylgruppen, die an der Oberfläche des Moleküls der mikrokristallinen Cellulose vorhanden sind, zur Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen über die Moleküle des adsorbierten Wassers veranlaßt werden. Je kürzer daher die transversale Relaxationszeit ist, desto größer ist die Anzahl an Hydroxylgruppen am Cellulosemolekül, die zu einer Erhöhung der Anzahl an Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Hydroxylgruppen an der mikrokristallinen Cellulose und den Molekülen des adsorbierten Wassers führen, wobei diese Wasserstoffbrückenbindungen in wirksamer Weise der mikrokristallinen Cellulose eine hohe Verdichtbarkeit verleihen. Herkömmlicherweise wurde zur Verbesserung der Verdichtbarkeit von pulverförmigen Materialien hauptsächlich versucht, die Packungsdichte der pulverförmigen Materialien zu erhöhen, wobei aber die dadurch erzielte Verbesserung der Verdichtbarkeit begrenzt ist. Im Gegensatz dazu läßt sich die Verdichtbarkeit der mikrokristallinen Cellulose erfindungsgemäß in geschickter Weise erhöhen, indem man die transversale Relaxationszeit auf 0,00024 Sekunden oder weniger einstellt, so daß sich die Bindungsfestigkeit an Kontaktstellen zwischen den mikrokristallinen Celluloseteilchen untereinander und/oder zwischen den mikrokristallinen Celluloseteilchen und anderen pulverförmigen Materialien durch eine Erhöhung der Anzahl an zwischen diesen gebildeten Wasserstoffbrückenbindungen steigern läßt.
Der erfindungsgemäße Hilfsstoff wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie herkömmliche Hilfsstoffe zur Herstellung eines pharmazeutischen Produkts verwendet, wobei sich aber die nachstehend aufgeführten erheblichen Vorteile feststellen lassen.
Der erfindungsgemäße Hilfsstoff weist im Vergleich zu beliebigen herkömmlichen Bindemitteln, z. B. zu herkömmlicher mikrokristalliner Cellulose, eine hohe Verdichtbarkeit auf. Wenn daher der erfindungsgemäße Hilfsstoff als Bindemittel zur Herstellung von Tabletten durch ein direktes Verdichtungs-Tablettierungsverfahren, Trockengranulierungs-Tablettierungsverfahren, Naßgranulierungs-Tablettierungsverfahren und dergl. verwendet wird, ist es möglich, die gewünschten Tabletten unter Verwendung einer relativ geringen Menge an Hilfsstoffen und unter Anwendung eines relativ geringen Kompressionsdrucks herzustellen. Da ferner der erfindungsgemäße Hilfsstoff eine kurze Zerfallszeit aufweist, läßt sich eine erwünschte pharmazeutische Tablette mit Zerfallseigenschaften unter Verwendung des erfindungsgemäßen Hilfsstoffes ohne jegliches Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) oder, wenn dies erforderlich ist, mit einen sehr geringen Menge eines derartigen Mittels herstellen. Der erfindungsgemäße Hilfsstoff kann in vorteilhafter Weise insbesondere zur Herstellung einer Tablette eines Typs, bei dem die Hilfsstoffmenge begrenzt werden muß, beispielsweise einer Arzneistofftablette für Erkältungen oder einer kleinen Tablette, die eine relativ große Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes enthält, verwendet werden. Der erfindungsgemäße Hilfsstoff kann in vorteilhafter Weise zur Herstellung einer granulathaltigen Tablette, die unter einem relativ geringen Kompressionsdruck herzustellen ist, verwendet werden. Ferner kann der erfindungsgemäße Hilfsstoff in vorteilhafter Weise dazu herangezogen werden, das Blockieren eines Pulvers zu verhindern und die Fließfähigkeit des Pulvers zu verbessern, sowie auch dazu, die Verdichtbarkeit eines Pulvers für Kapseln zu verbessern. Außerdem kann der erfindungsgemäße Hilfsstoff in vorteilhafter Weise als ein Mittel zur Erleichterung der Extrusion bei der Extrusionsgranulierung und als ein Mittel zur Erleichterung der Granulierung bei Naßgranulierungsverfahren, z. B. bei der Wirbelschichtgranulierung und der Hochgeschwindigkeitsbewegungsgranulierung, verwendet werden.
Der erfindungsgemäße Hilfsstoff kann auch auf verschiedenen Gebieten außerhalb der pharmazeutischen Industrie ein gesetzt werden. Beispielsweise kann der erfindungsgemäße Hilfsstoff zur Herstellung von tablettenartigen Süßigkeiten, gesundheitsfördernden Nahrungsmitteln, Lebensmittelfasern und Mitteln zur Verbesserung des Geschmacks von Lebensmitteln in der Lebensmittelindustrie sowie als feste Grundlage in der kosmetischen Industrie verwendet werden. Der erfindungsgemäße Hilfsstoff kann auch für Katalysatoren in der keramischen Industrie eingesetzt werden.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung

Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, Vergleichsbeispiele, Anwendungsbeispiele und Vergleichsanwendungsbeispiele, die jedoch den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken sollen, ausführlicher beschrieben.
Die physikalischen Eigenschaften eines pulverförmigen Cellulosematerials, einer wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen und einer unter Verwendung der mikrokristallinen Cellulose als Hilfsstoff hergestellten Tablette werden in den Beispielen, Vergleichsbeispielen, Anwendungsbeispielen und Vergleichsanwendungsbeispielen gemäß den nachstehend aufgeführten Verfahren gemessen.

pH-Wert:

Die Temperatur einer wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen wird auf 25ºC eingestellt. Anschließend wird der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Dispersion mittels einer Vorrichtung zur Messung der Wasserstoffionenkonzentration unter Verwendung einer Glaselektrode gemessen (pH-Meter HM-20E, hergestellt und vertrieben von der Fa. TOA Electronics Ltd., Japan).

Elektrische Leitfähigkeit (ps/cm):

Die Temperatur einer wäßrigen Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen wird auf 25ºC eingestellt. Anschließend wird die elektrische Leitfähigkeit der erhaltenen wäßrigen Dispersion mittels einer Vorrichtung zur Messung der elektrischen Leitfähigkeit gemessen (SC51POCKET, hergestellt und vertrieben von der Fa. Yogogawa Electric Corp., Japan).

Essigsäure-Aufnahmevermögen (%):

Etwa 3 g eines pulverförmigen Cellulosematerials werden genau ausgewogen. Anschließend wird das pulverförmige Cellulosematerial in Essigsäure (Reinheit nicht unter 95%) in der 10-fachen Gewichtsmenge des pulverförmigen Cellulosematerials 30 Minuten bei Raumtemperatur getaucht. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei 2000 g zentrifugiert, wodurch das Gemisch in einen Überstand und einen Niederschlag aufgetrennt wird. Der Überstand wird entfernt, wodurch man eine feuchte Masse des pulverförmigen Cellulosematerials, das mit Essigsäure benetzt ist, erhält. Das Gewicht (W) der erhaltenen feuchten Masse wird bestimmt. Anschließend wird die feuchte Masse unter Erwärmen einer Vakuumtrocknung unterzogen, um dadurch das pulverförmige Cellulosematerial zu trocknen. Das Gewicht (Wo) des getrockneten pulverförmigen Cellulosematerials wird bestimmt. Das Essigsäure-Aufnahmevermögen des ursprünglichen pulverförmigen Cellulosematerials wird gemäß der folgenden Formel berechnet:
Essigsäure- Aufnahmevermögen (%) = 100 · (W - Wo)/Wo
Die vorstehende Messung und die Berechnung werden 2 mal durchgeführt, so daß man zwei Werte für das Essigsäure-Aufnahmevermögen erhält. Der Mittelwert aus diesen beiden Werten wird angegeben.

Verdichtungseigenschaften [Parameter a und b der Formel (1)]:

0,50 g eines pulverförmigen Cellulosematerials werden in eine Metallform mit einem einzigen Stempel zur Herstellung einer zylindrischen Tablette mit einer kreisförmigen Querschnittfläche von 1 cm² gegeben. Anschließend wird das pulverförmige Cellulosematerial 10 Sekunden mit einer Handpresse mit 200 kp/cm² auf einer Seite der Metallform verpreßt, wodurch man eine zylindrische Tablette mit einer Querschnittfläche von 1 cm² erhält. Das vorstehende Verfahren wird im wesentlichen auf die gleiche Weise 9 mal wiederholt. Man erhält somit 10 zylindrische Tabletten, die mit einem Druck von 200 kp/cm² verpreßt worden sind. Ferner wird im wesentlichen das vorerwähnte Verfahren für 4 Klassen von Tabletten wieder holt, wobei jede Klasse aus 10 zylindrischen Tabletten besteht, die unter Kompressionsdrücken von 400, 800, 1200 bzw. 1600 kp/cm² hergestellt worden sind.
Für jede Klasse von Tabletten werden das Gewicht und die Dicke der 10 Tabletten gemessen. Daraus werden die spezifischen Volumina der 10 Tabletten ermittelt. Man erhält somit für jede Klasse von Tabletten 10 Werte für das spezifische Volumen und insgesamt 50 Werte für die 5 Klassen. Sodann wird unter Heranziehung der 50 Einzelwerte für das spezifische Volumen das Verhältnis der Volumenabnahme (C) des pulverförmigen Cellulosematerials gemäß der folgenden Formel berechnet:
C = (Vo - Vp) /Vo
worin Vo das scheinbare spezifische Volumen (cm³/g) (vergl. die nachstehenden Angaben) des pulverförmigen Cellulosematerials und Vp das spezifische Volumen (cm³/g) der Tablette bedeuten.
Somit werden 50 Werte für das Verhältnis der Volumenabnahme erhalten. Für die Beziehung zwischen dem Verdichtungsdruck P und dem Wert P/C wird unter Heranziehung der vorstehenden 50 Werte eine Regressionsgerade der folgenden Formel:
P/C = S + P · T
unter Anwendung des Verfahrens der kleinsten Quadrate aufgestellt. Aus dem Steigungsfaktor T und dem Achsenabschnitt S der vorstehenden Formel werden die Parameter a und b der Formel (1) auf folgende Weise berechnet:
a = 1/T
b = T/S

Teilchengrößenverteilung und durchschnittlicher Teilchendurchmesser

30 g pulverförmiges Cellulosematerial wird 10 Minuten zur Klassifizierung mittels eines JIS-Standardsiebs (Z8801- 1987), das an einer Sieb- und Schüttelmaschine vom Ro-Tap-Typ (Sieve Shaker, hergestellt und vertrieben von der Fa. HEIKO SEISAKUSHO Ltd., Japan) befestigt ist, gesiebt. Die Teilchengrößenverteilung (kumulative Verteilung) wird ermittelt. Die Teilchengröße entsprechend 50 Gew.-% der kumulativen Verteilung wird als durchschnittliche Teilchengröße herangezogen. Wenn der Anteil des Siebrückstands von Teilchen mit einer Teilchengröße von 45 um oder weniger relativ hoch ist, wird die Teilchengrößenverteilung (kumulative Verteilung) mittels eines Luftstrahl-Siebs (hergestellt und vertrieben von der Fa. ALPINE, Deutschland) bestimmt. Die Teilchengrößenverteilung entsprechend 50 Gew.-% der kumulativen Verteilung wird als durchschnittliche Teilchengröße herangezogen.

Scheinbares spezifisches Volumen (cm³/g):

Eine entsprechende Menge an pulverförmigem Cellulosematerial mit einem Volumen von etwa 70 bis etwa 100 cm³ wird bereitgestellt.
Das pulverförmige Cellulosematerial wird in einem Glasmeßzylinder mit einem Volumen von 100 cm³ innerhalb von 2 bis 3 Minuten mittels einer quantitativen Zufuhrvorrichtung leicht gepackt. Der obere Oberflächenbereich des gepackten pulverförmigen Cellulosematerials wird mittels einer weichen Bürste ausgeglichen. Das Volumen des gepackten pulverförmigen Cellulosematerials wird sodann gemessen. Das Volumen wird durch das Gewicht des gepackten pulverförmigen Cellulosematerials dividiert.

Scheinbares spezifisches Rüttelvolumen (cm³/g):

Nach Messung des scheinbaren spezifischen Volumens auf die vorstehend angegebene Weise wird der Glasmeßzylinder, der das pulverförmige Cellulosematerial enthält, auf eine Unterlage aus einem relativ weichen Material, z. B. einer auf die Tischplatte gelegten Gummiplatte, aus einer Höhe von mehreren Zentimetern in annähernd senkrechter Richtung gestoßen. Dieser Stoß- oder Rüttelvorgang wird fortgesetzt, bis die Packungsdichte des pulverförmigen Cellulosematerials durch weiteres Stoßen nicht mehr zunimmt. Nach Beendigung des Rüttelvorgangs wird das Volumen des erhaltenen pulverförmigen Cellulosematerials gemessen und durch das Gewicht des Materials dividiert.

Durchschnittlicher Polymerisationsgrad:

Ein pulverförmiges Cellulosematerial wird in einer Cuprammoniumlösung gelöst. Der durchschnittliche Polymerisationsgrad des pulverförmigen Cellulosematerials wird gemäß dem Lösungsviskositätsverfahren, das in INDUSTRIAL AND ENGINEERING CHEMISTRY, Bd. 42, Nr. 3 (1950), S. 502-507, beschrieben ist, bestimmt.

Spezifische Oberfläche (m²/g):

Die spezifische Oberfläche wird unter Verwendung von Stickstoffgas gemäß dem BET-Verfahren mittels einer FLOWSORB II 2300-Vorrichtung (hergestellt und vertrieben von der Fa. MICROMERITICS, USA) bestimmt.

Transversale Relaxationszeit (sec):

Der Wassergehalt [= 100 · Wassergewicht/(Wassergewicht plus Trockengewicht des pulverförmigen Cellulosematerials)] des pulverförmigen Cellulosematerials wird auf 5 bis 6% eingestellt. Das in bezug auf den Wassergehalt eingestellte pulverförmige Cellulosematerial wird in ein Rohr für eine flüssige Probe eingeführt. Das pulverförmige Cellulosematerial wird sodann einer NMR-spektroskopischen Analyse mittels eines FT-NMR-AC200P-Geräts (hergestellt und vertrieben von der Fa. BRUKER, Deutschland) unter Verwendung einer flüssigen Protonen-NMR-Sonde unterworfen, wodurch man einen breiten Peak erhält, der dem Wasser zugeordnet wird. Aus der Halbwertsbreite des erhaltenen Peaks wird die transversale Relaxationszeit gemäß der folgenden Formel berechnet:

Tablettengewicht (mg) und VK (Variationskoeffizient, %) des Tablettengewichts:

Das Gewicht von jeweils 10 Tabletten, die individuell unter gleichen Preßbedingungen hergestellt worden sind, wird gemessen, um dadurch die Standardabweichung für 10 Tabletten zu ermitteln. Diese Standardabweichung wird durch den arithmetischen Mittelwert des Gewichts von 10 Tabletten dividiert, wodurch man den VK-Wert des Tablettengewichts erhält.

Bruchfestigkeit (kp):

Der Umfang einer jeden von 10 Tabletten wird zwischen einem Paar von flachen, parallel angeordneten Platten festgehalten. Mittels der flachen Platten wird Druck ausgeübt. Die Bruchfestigkeit ist als der Wert des Drucks, bei dem die Tablette bricht, definiert. In den folgenden Beispielen, Vergleichsbeispielen, Anwendungsbeispielen und Vergleichsanwen dungsbeispielen wurde zur Messung der Bruchfestigkeit das Tablettentestgerät "TABLET TESTER" Modell 6D (hergestellt und vertrieben von der Fa. SCHLEUNIGER, Deutschland) verwendet. Die Messung wurde für jede der 10 Tabletten, die unter den gleichen Preßbedingungen hergestellt worden waren, vorgenommen. Der Mittelwert für 10 Tabletten wird herangezogen.

Zerfallszeit der Tablette (sec):

Die Zerfallszeit wird gemäß dem "Testverfahren für die Zerfallsbestimmung" im "Teil [B]: Allgemeine Testverfahren" der 12. revidierten japanischen Pharmakopoe", veröffentlicht von Hirokawa Publishing Ltd., 1991, mittels einer Maschine zum Testen der Zerfallszeit (Modell NT-2HS, hergestellt und vertrieben von der Fa. TOYAMA SANGYO Co., Ltd., Japan) gemessen. Der Test wird für jede von 6 Tabletten, die unter den gleichen Preßbedingungen hergestellt worden sind, durchgeführt. Der Mittelwert für 6 Tabletten wird herangezogen.

Beispiel 1

1 kg handelsüblicher Chemiezellstoff wurde fein verteilt und in 15 kg einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung 30 Minuten bei 105ºC hydrolysiert, wodurch man ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an Celluloseteilchen erhielt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen, einer pH-Einstellung unterzogen und eingeengt, wodurch man eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen erhielt. Diese wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 17 Gew.-%, einen pH-Wert von 6,4 und eine elektrische Leitfähigkeit von 120 uS/cm auf. Die erhaltene wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wurde einer Wärmebehandlung und einer Trocknung mittels eines Trommeltrockners (KDD-1, hergestellt und vertrieben von der Fa. Kusuki Kikai Seisakusyo K. K., Japan) unter folgenden Bedingungen unterworfen: Wasserdampfdruck 3,5 kp/cm², Oberflächentemperatur der Trommel 136ºC, Drehzahl der Trommel 2 U/min und Temperatur der wäßrigen Dispersion im Flüssigkeitsaufbewahrungsbereich des Trommeltrockners 100ºC. Anschließend wurde eine Pulverisierung mit einer Hammermühle durchgeführt. Das erhal tene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff A. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes A sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 zur Herstellung eines Reaktionsgemisches mit einem Gehalt an Celluloseteilchen wurde im wesentlichen wiederholt, mit der Ausnahme, daß handelsüblicher Kraft-Zellstoff anstelle von handelsüblichem Chemiezellstoff verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen, einer pH-Einstellung unterzogen und eingeengt, wodurch man eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen erhielt. Die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 21%, einen pH-Wert von 8,4 und eine elektrische Leitfähigkeit von 275 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wurde einer Wärmebehandlung und Trocknung mittels des gleichen Trommeltrockners wie in Beispiel 1 unter folgenden Bedingungen unterworfen: Wasserdampfdruck 1,2 kp/cm², Oberflächentemperatur der Trommel 110ºC, Drehzahl der Trommel 0,5 U/min und Temperatur der wäßrigen Dispersion im Flüssigkeitsaufbewahrungsbereich des Trommeltrockners 100ºC. Anschließend wurde eine Pulverisierung mit einer Hammermühle durchgeführt. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff B. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes B sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 zur Herstellung eines Reaktionsgemisches mit einem Gehalt an Celluloseteilchen wurde im wesentlichen wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen, einer pH-Einstellung unterzogen und eingeengt. Man erhielt eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen.
Die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 18 Gew.-%, einen pH-Wert von 7,2 und eine elektrische Leitfähigkeit von 84 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wurde einer Wärmebehandlung und Trocknung mit einer Sprühtrocknungsvorrichtung unter Verwendung einer Zweistoffdüse unterworfen, wobei die wäßrige Dispersion mit Wasserdampf unter folgenden Bedingungen versprüht wurde: Sprühdruck 4 kp/cm² und Temperatur des Wasserdampfes etwa 150ºC. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff C. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes C sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 1

1 kg handelsüblicher Chemiezellstoff wurde fein verteilt und in 15 kg einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung 30 Minuten bei 105ºC hydrolysiert, wodurch man ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an Celluloseteilchen erhielt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Anschließend wurden die gewonnenen Celluloseteilchen gewaschen, wodurch man eine wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen erhielt. Die wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 45 Gew.-%, einen pH-Wert von 3,6 und eine elektrische Leitfähigkeit von 40 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen wurde einer Trocknung bei 80ºC mit einer Ofentrocknungsvorrichtung unterzogen, wonach sich eine Pulverisierung mit einer Hammermühle anschloß. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff D. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes D sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 2

Der in Vergleichsbeispiel 1 erhaltene Hilfsstoff wurde einer weiteren Pulverisierung mit einer Strahlmühle (Single Track Jet Mill, hergestellt und vertrieben von der Fa. Seishin Enterprise Co., Ltd., Japan) unter folgenden Bedingungen unterworfen: Luftdruck 7,0 kp/cm² und Zufuhrgeschwin digkeit des Hilfsstoffes D 15 kg/h. Man erhielt den Hilfsstoff E. Anschließend wurde das vorstehend beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Zufuhrgeschwindigkeit des Hilfsstoffes D auf 2 kg/h abgeändert wurde. Man erhielt den Hilfsstoff F. Die auf diese Weise erhaltenen Hilfsstoffe E und F entsprechen den gemäß JP-B-63- 267731 erhaltenen Hilfsstoffen.

Vergleichsbeispiel 3

1 kg handelsüblicher Sulfitzellstoff wurde fein verteilt und in 20 kg einer 1%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung 30 Minuten bei 99ºC hydrolysiert. Man erhielt ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an Celluloseteilchen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Anschließend wurden die gewonnenen Celluloseteilchen gewaschen, wodurch man eine wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen erhielt. Die wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 49 Gew.-%, einen pH-Wert von 3,8 und eine elektrische Leitfähigkeit von 45 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen wurde einer Trocknung bei 80ºC mit einer Ofentrocknungsvorrichtung unterworfen. Man erhielt getrocknete Celluloseteilchen mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 452. Die getrockneten Celluloseteilchen wurden mit einer Hammermühle pulverisiert, wonach sich eine weitere 12-stündige Pulverisierung mit einer keramischen Kugelmühle anschloß. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 452 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff G. Der Hilfsstoff G entspricht dem gemäß JP-A-51-17172 erhaltenen Hilfsstoff. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes G sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Für die Hilfsstoffe A bis C (Beispiele 1 bis 3) und die Hilfsstoffe D bis 6 (Vergleichsbeispiele 1 bis 3) sind die jeweiligen Werte für das spezifische Volumen von 10 Tabletten, die zur Ermittlung der Parameter a und b der Kawakita- Formel herangezogen werden, in den Tabellen 7(A) bis 7(G) aufgeführt.

Anwendungsbeispiele 1 bis 3

Die vorstehend erhaltenen Hilfsstoffe A, B und C wurden einzeln zu den Tabletten der Anwendungsbeispiele 1, 2 bzw. 3 verarbeitet.
150 g des vorstehend erhaltenen Hilfsstoffes (jeweils A, B und C) und 600 g Lactose (Pharmatose 100M, hergestellt und vertrieben von der Fa. De Melkindustrie Veghel bv, Niederlande) wurden in einen Polyethylenbeutel gegeben und 3 Minuten durch Schütteln gründlich vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 3,75 g Magnesiumstearat versetzt und weitere 30 Sekunden durch Schütteln vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mittels einer Rotationstablettiermaschine (CLEANPRESS CORRECT 12 HUK, hergestellt und vertrieben von der Fa. Kikusui Seisakusyo K. K., Japan), die mit einem Drehtisch mit 12 Werkzeugen und 12 Stempeln versehen war, zu Tabletten verarbeitet, wobei jeder Stempel an der Stempeloberfläche einen konkaven Verlauf von 12R und einen Durchmesser von 8 mm aufwies. Die Drehzahl des Drehtisches betrug 25 U/min. Man erhielt Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg. Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Vergleichsanwendungsbeispiele 1 bis 3

Das Verfahren von Anwendungsbeispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Hilfsstoffe D, E und G verwendet wurden. Man erhielt Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg (Vergleichsanwendungsbeispiele 1, 2 bzw. 3). Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Aus Tabelle 2 geht hervor, daß dann, wenn der Hilfsstoff E zu einer Tablette verarbeitet wird (Vergleichsanwendungsbeispiel 2), die Bruchfestigkeit entsprechend der Zunahme der Druckkraft hoch wird, sich aber die Zerfallszeit verlängert. Bei Verarbeitung des Hilfsstoffes D oder des Hilfsstoffes G zu einer Tablette (Vergleichsanwendungsbeispiel 1 bzw. 3) verlängert sich die Zerfallszeit nicht, selbst wenn die Druckkraft erhöht wird, wobei aber die Bruchfestigkeit nicht in ausreichendem Maße steigt.
Demgegenüber nimmt bei Herstellung der Tabletten unter Verwendung des erfindungsgemäßen Hilfsstoffes (Anwendungsbeispiele 1 bis 3) die Bruchfestigkeit in ausgeprägtem Maße mit steigender Druckkraft zu, wobei sich aber ein rascher Zerfall ergibt. Insbesondere weisen die unter Verwendung der Hilfsstoffe A und C (Anwendungsbeispiele 1 bzw. 3) (die daraus hergestellten jeweiligen Standardtabletten weisen eine Bruchfestigkeit von 11 kp oder mehr auf) hergestellten jeweiligen Tabletten in gut ausgewogener Weise eine ausgezeichnete Bruchfestigkeit und eine kurze Zerfallszeit auf. Dies bedeutet, daß sich erfindungsgemäß eine Tablette erhalten läßt, die nicht nur eine hohe Bruchfestigkeit, sondern auch eine kurze Zerfallszeit aufweist.

Beispiel 4

1 kg handelsüblicher Chemiezellstoff wurde fein verteilt und in 18 kg einer 4%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung 3 Stunden bei 105ºC hydrolysiert. Man erhielt ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an Celluloseteilchen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen, einer pH-Einstellung unterzogen und eingeengt. Man erhielt eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen. Die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 17 Gew.-%, einen pH-Wert von 6,0 und eine elektrische Leitfähigkeit von 62 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 getrocknet und anschließend mit einer Hammermühle pulverisiert. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff H. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes H sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde im wesentlichen unter Bildung eines Reaktionsgemisches mit einem Gehalt an Celluloseteilchen wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um die Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) zu ge winnen. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen, einer pH-Einstellung unterzogen und eingeengt. Man erhielt eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen. Die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 18 Gew.-%, einen pH-Wert von 7,3 und eine elektrische Leitfähigkeit von 113 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wurde in einen Autoklaven gegeben und anschließend 2 Stunden auf 121ºC erwärmt. Anschließend ließ man die wäßrige Dispersion stehen und abkühlen. Bei Entnahme der wäßrigen Dispersion aus dem Autoklaven betrug ihre Temperatur 95ºC. Anschließend wurde die wäßrige Dispersion auf eine Glasplatte gestrichen, so daß aus der wäßrigen Dispersion eine Dünnschicht mit einer Dicke von 1 mm auf der Glasplatte entstand. Die Dünnschicht wurde mittels einer Ofentrocknungsvorrichtung bei 80ºC getrocknet. Die getrocknete Dünnschicht wurde von der Glasplatte abgelöst und mit einer Hammermühle pulverisiert. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff I. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes I sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt, mit der Ausnahme, daß der Chemiezellstoff nur 5 Minuten hydrolysiert wurde. Man erhielt eine wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen. Die wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 17 Gew.-%, einen pH- Wert von 8,1 und eine elektrische Leitfähigkeit von 38 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 getrocknet. Anschließend wurden die getrockneten Celluloseteilchen mit einer Flush-Mühle (FL-200, hergestellt von der Fa. Fuji Paudal Co., Ltd., Japan) pulverisiert und mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff J. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes J sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 5

1 kg Reyongarn-Abfallprodukt wurde fein verteilt und in 30 kg einer 0,3%igen wäßrigen Salzsäurelösung 40 Minuten bei 100ºC hydrolysiert. Man erhielt ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an Celluloseteilchen. Das Reaktionsgemisch wurde zum Waschen der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) dekantiert. Die erhaltenen Celluloseteilchen wurden filtriert, einer pH-Einstellung unterworfen und eingeengt. Man erhielt eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen. Die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 10 Gew.-%, einen pH- Wert von 7,3 und eine elektrische Leitfähigkeit von 310 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 getrocknet und anschließend mit einer Strahlmühle des gleichen Typs wie in Vergleichsbeispiel 2 pulverisiert. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff K. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes K sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 6

Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurde unter Bildung eines Reaktionsgemisches mit einem Gehalt an Celluloseteilchen im wesentlichen wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen und entwässert. Man erhielt eine feuchte Masse von gereinigten Celluloseteilchen mit einem Wassergehalt von 50 Gew.-%, einem pH-Wert von 3,5 und einer elektrischen Leitfähigkeit von 41 uS/cm. Die feuchte Masse wurde in Isopropylalkohol dispergiert. Das erhaltene Gemisch wurde 2 mal einer Filtration, einer Flüssigkeitsentfernung und einer Redispersion unterworfen. Anschließend wurden die gereinigten Celluloseteilchen einer 3-maligen Dispergierbehandlung mit einer Homogenisiervorrichtung (Gaulin Homogenizer Modell 15M, hergestellt von der Fa. Nippon Seiki Seisakusyo K. K., Japan) mit einem Preßdruck von 400 kp/cm² unterworfen. Man erhielt eine Aufschlämmung mit einem Gehalt an den gereinigten Cellu loseteilchen. Die auf diese Weise erhaltene Aufschlämmung wurde zusätzlich so mit Isopropylalkohol versetzt, daß die erhaltene Isopropylalkoholaufschlämmung mit einem Gehalt an den gereinigten Celluloseteilchen einen Feststoffgehalt von 10 Gew.-% aufwies. Die Isopropylalkoholaufschlämmung wurde mit einem Sprühtrockner vom Stickstoff-Zirkulationstyp unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Temperatur der eingeleiteten Luft 150ºC und Temperatur der ausgestoßenen Luft 83ºC. Somit wurden die Wärmebehandlung und die Trocknung der Isopropylalkoholaufschlämmung mit einem Gehalt an den gereinigten Celluloseteilchen bei einer Temperatur von 83ºC fertiggestellt. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff L, der dem Hilfsstoff gemäß JP-A-2-84401 entspricht. Der Hilfsstoff L wies bei Messung mit einem Quecksilberporosimeter ein Gesamtporenvolumen der Poren mit einem Durchmesser von 0,01 um oder mehr von 0,7 cm³/g auf. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes L sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 7

1 kg handelsüblicher Chemiezellstoff wurde fein verteilt und in 20 kg einer 0,5%igen wäßrigen Salzsäurelösung 1 Stunde bei 121ºC hydrolysiert. Man erhielt ein Reaktionsgemisch mit einem Gehalt an Celluloseteilchen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen und dehydratisiert. Man erhielt eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen. Die wäßrige Dispersion der Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 48%, einen pH-Wert von 3, 4 und eine elektrische Leitfähigkeit von 53 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion wurde bei 70ºC mit einem Vakuumtrockner getrocknet. Man erhielt getrocknete Celluloseteilchen mit einem Wassergehalt von 4,2 Gew.-%. Die getrockneten Celluloseteilchen wurden mit einer Hammermühle pulverisiert. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff M. Der Hilfsstoff M entspricht dem Hilfsstoff gemäß JP-A-40-26274. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes M sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Für die einzelnen Hilfsstoffe H und I (Beispiele 4 bzw. 5) und J bis M (Vergleichsbeispiele 4 bis 7) wurden die jeweiligen Werte für das spezifische Volumen von 10 Tabletten bestimmt. Diese Werte, die zur Ermittlung der Parameter a und b der Kawakita-Formel herangezogen werden, sind in den Tabellen 7 (H) bis 7 (M) aufgeführt.

Anwendungsbeispiele 4 und 5

Die vorstehend erhaltenen Hilfsstoffe H und I wurden einzeln zu den Tabletten der Anwendungsbeispiele 4 bzw. 5 verarbeitet.
In den Anwendungsbeispielen 4 und 5 wurde im wesentlichen das Verfahren von Anwendungsbeispiel 1 wiederholt, mit der Ausnahme, daß 70 g Hilfsstoff (jeweils H und I), 630 g Lactose (Pharmatose 100M, hergestellt und vertrieben von der Fa. De Melkindustrie Veghel bv, Niederlande) und 3,5 g Magnesiumstearat (hergestellt und vertrieben von der Fa. Taihei Kagaku Sangyou K. K., Japan) verwendet wurden. Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Vergleichsanwendungsbeispiele 4 bis 7

Das Verfahren von Anwendungsbeispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Hilfsstoffe J, K, L und M anstelle des Hilfsstoffes H verwendet wurden. Man erhielt jeweils Tabletten (Vergleichsanwendungsbeispiele 4, 5, 6 und 7). Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Aus Tabelle 4 ist ersichtlich, daß bei Verarbeitung des Hilfsstoffes L zu einer Tablette (Vergleichsanwendungsbeispiel 6) die Bruchfestigkeit entsprechend der Zunahme der Druckkraft steigt, daß sich aber die Zerfallszeit verlängert. Bei Verarbeitung des Hilfsstoffes J zu einer Tablette (Vergleichsanwendungsbeispiel 4) steigt die Bruchfestigkeit bei Zunahme der Druckkraft nicht in ausreichendem Maße und es ergibt sich eine verlängerte Zerfallszeit. Ferner weisen die Celluloseteilchen von Hilfsstoff J einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von mehr als 120 um auf, so daß der Hilfsstoff eine geringe Fließfähigkeit zeigt. Demgemäß nimmt der VK des Tablettengewichts zu. Bei Verarbeitung des Hilfsstoffes K oder M zu einer Tablette (Vergleichsanwendungsbeispiele 5 bzw. 7) wird trotz der gesteigerten Druckkraft eine äußerst rasche Zerfallszeit beobachtet, wobei aber die Bruchfestigkeit nicht in ausreichendem Maße zunimmt.
Demgegenüber ergibt sich bei Verarbeitung des erfindungsgemäßen Hilfsstoffes H (Anwendungsbeispiel 4) und des erfindungsgemäßen Hilfsstoffes I (Anwendungsbeispiel 5) zu Tabletten trotz des geringen Gehalts der jeweiligen Hilfsstoffe H und I in den Tabletten von nur etwa 10 Gew.-% eine beachtlich hohe Bruchfestigkeit der einzelnen Tabletten entsprechend der Zunahme der Druckkraft, wobei sich ein rascher Zerfall zeigt. Ferner weisen die Hilfsstoffe H und I einen geringen VK-Wert des Tablettengewichts auf. Dies bedeutet, daß bei Verwendung der Hilfsstoffe H und I zur Herstellung einer Tablette sich Tabletten ergeben, die nicht nur eine hohe Bruchfestigkeit und ein sehr gleichmäßiges Gewicht aufweisen, sondern auch eine kurze Zerfallszeit zeigen, und zwar selbst bei einem relativ geringen Gehalt an dem Hilfsstoff.

Beispiel 6

Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurde unter Bildung eines Reaktionsgemisches mit einem Gehalt an Celluloseteilchen im wesentlichen wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen, einer pH-Einstellung unterworfen und eingeengt. Man erhielt eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen. Die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 19 Gew.-%, einen pH- Wert von 6,6 und eine elektrische Leitfähigkeit von 125 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wurde einer Wärmebehandlung unterworfen und mit einem Trommeltrockner des gleichen Typs wie in Beispiel 1 unter folgenden Bedingungen getrocknet: Wasserdampfdruck 5 kp/cm², Oberflächentemperatur der Trommel 143ºC, Drehzahl der Trommel 5 U/min und Temperatur der wäßrigen Dis persion im Flüssigkeitsaufbewahrungsteil des Trommeltrockners 100ºC. Anschließend wurde mit einer Flush-Mühle (Modell FL- 200, hergestellt und vertrieben von der Fa. Fuji Paudal Co., Ltd., Japan) pulverisiert. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff N. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes N sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Beispiel 7

1 kg raffinierte Linter wurden in ausreichendem Maße entwirrt. Anschließend wurde zur Gewinnung eines Reaktionsgemisches mit einem Gehalt an Celluloseteilchen im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zur Gewinnung der Celluloseteilchen (säureunlöslicher Rückstand) filtriert. Die gewonnenen Celluloseteilchen wurden gewaschen, einer pH-Einstellung unterworfen und eingeengt. Man erhielt eine wäßrige Dispersion von gereinigten Celluloseteilchen. Die wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wies einen Feststoffgehalt von 20 Gew.-%, einen pH-Wert von 8,2 und eine elektrische Leitfähigkeit von 54 uS/cm auf. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen wurde einer Wärmebehandlung und Trocknung mittels eines Trommeltrockners der dem in Beispiel 1 verwendeten Typ entsprach, unter folgenden Bedingungen unterworfen: Wasserdampfdruck 3 kp/cm², Oberflächentemperatur der Trommel 131ºC, Drehzahl der Trommel 1 U/min und Temperatur der wäßrigen Dispersion im Flüssigkeitsaufbewahrungsteil des Trommeltrockners 100ºC. Anschließend wurde mit einer Hammermühle pulverisiert. Das erhaltene pulverförmige Produkt wurde mit einem Sieb mit Öffnungen von 425 um gesiebt, um grobkörnige Teilchen zu entfernen. Man erhielt den Hilfsstoff 0. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes 0 sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Hydrolyse zur Gewinnung des Hilfsstoffes P nur 5 Minuten durchgeführt wurde. Im vorstehenden Verfahren wies die wäßrige Dispersion mit einem Ge halt an gereinigten Celluloseteilchen (die der Wärmebehandlung und der Trocknung zur Gewinnung des Hilfsstoffes P unterworfen worden waren) einen Feststoffgehalt von 17 Gew.-%, einen pH-Wert von 6,5 und eine elektrische Leitfähigkeit von 100 uS/cm auf. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes P sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 9

Eine handelsübliche mikrokristalline Cellulose, AvicelR PH-101 (hergestellt und vertrieben von der Fa. Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. Japan) wurde als Hilfsstoff Q verwendet. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes Q sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 10

Eine handelsübliche mikrokristalline Cellulose, AvicelR PH-301 (hergestellt und vertrieben von der Fa. Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. Japan) wurde als Hilfsstoff R verwendet. Der Hilfsstoff R wies einen Ruhewinkel von 41º auf und entsprach dem gemäß JP-A-56-38128 erhaltenen Hilfsstoff. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes R sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 11

Eine handelsübliche mikrokristalline Cellulose, GRADE M- 101 (hergestellt und vertrieben von der Fa. Ming Tai Chemical Co., Ltd., Taiwan) wurde als Hilfsstoff S verwendet. Die Eigenschaften des Hilfsstoffes S sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Für die einzelnen Hilfsstoffe N und 0 (Beispiele 6 bzw. 7) und die Hilfsstoffe P bis 5 (Vergleichsbeispiele 8 bis 11) sind die jeweiligen Werte für das spezifische Volumen von 10 Tabletten, die zur Ermittlung der Parameter a und b der Kawakita-Formel herangezogen werden, in den Tabellen 7(N) bis 7(S) aufgeführt.

Anwendungsbeispiele 6 und 7

Die vorstehend erhaltenen Hilfsstoffe N und O wurden in den Anwendungsbeispielen 6 und 7 jeweils zu Tabletten verarbeitet.
150 g des vorstehend erhaltenen Hilfsstoffes (N bzw. O), 150 g Phenacetin (hergestellt und vertrieben von der Fa. Yamamoto Kagaku Kogyo K. K., Japan) und 450 g Lactose (Pharmatose 100M, hergestellt und vertrieben von der Fa. De Melkindustrie Veghel bv, Niederlande) wurden in einen Polyethylenbeutel gegeben und 3 Minuten durch Schütteln gründlich vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 3,75 g Magnesiumstearat (hergestellt und vertrieben von der Fa. Taihei Kagaku Sangyou K. K., Japan) versetzt und weitere 30 Sekunden durch Schütteln vermischt. Die erhaltenen Gemische wurden mit der in den Anwendungsbeispielen 1 bis 3 verwendeten Rotationstablettiermaschine (CLEANPRESS CORRECT 12 HUK, hergestellt und vertrieben von der Fa. Kikusui Seisakusyo K. K., Japan) zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg verarbeitet. Die einzelnen Stempel wiesen eine Stempeloberfläche mit einer Konkavität von 12R und einem Durchmesser von 8 mm auf. Die Drehzahl des Drehtisches betrug 25 U/min. Man erhielt Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg. Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Vergleichsanwendungsbeispiele 8 bis 12

Das Verfahren von Anwendungsbeispiel 6 wurde im wesentlichen wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Hilfsstoffe F, P, Q, R und S anstelle des Hilfsstoffes N verwendet wurden. Man erhielt Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg (Vergleichsanwendungsbeispiele 8 bis 12). Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Wie aus Tabelle 6 ersichtlich ist, ergibt sich bei Verarbeitung des Hilfsstoffes F zu einer Tablette (Vergleichsanwendungsbeispiel 8) eine hohe Bruchfestigkeit entsprechend der Zunahme der Druckkraft, wobei sich aber die Zerfallszeit verlängert. Ferner weist der Hilfsstoff einen geringen durchschnittlichen Teilchendurchmesser und ein großes scheinbares spezifisches Volumen auf, so daß er eine geringe Fließfähigkeit besitzt. Demgemäß weist die unter Verwendung dieses Hilfsstoffes hergestellte Tablette einen hohen VK-Wert des Tablettengewichts auf. Bei Verarbeitung des Hilfsstoffes P zu einer Tablette (Vergleichsanwendungsbeispiel 9) ist die Zerfallsgeschwindigkeit trotz der Zunahme der Druckkraft erheblich verringert, wobei aber die Bruchfestigkeit nicht in ausreichendem Maße gesteigert ist. Ähnliche Ergebnisse werden in den Vergleichsanwendungsbeispielen 10, 11 und 12 erhalten.
Demgegenüber nimmt bei Verarbeitung der Tabletten unter Verwendung des erfindungsgemäßen Hilfsstoffes (Anwendungsbeispiele 6 und 7) die Bruchfestigkeit in ausgeprägtem Maße entsprechend der Zunahme der Druckkraft zu, wobei sie aber eine rasche Zerfallszeit und einen niedrigen VK- Wert des Tablettengewichts zeigen. Dies bedeutet, daß sich erfindungsgemäß Tabletten erhalten lassen, die nicht nur eine hohe Bruchfestigkeit und ein sehr gleichmäßiges Gewicht aufweisen, sondern auch eine kurze Zerfallszeit besitzen. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7(A) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff A Tabelle 7(B) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff B Tabelle 7(C) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff C Tabelle 7(D) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff D Tabelle 7 (E) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff E Tabelle 7(F) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff F Tabelle 7(G) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff G Tabelle 7(H) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff H Tabelle 7(I) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff I Tabelle 7 (J) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff J Tabelle 7(K) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff K Tabelle 7(L) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff L Tabelle 7(M) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff M Tabelle 7(N) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff N Tabelle 7(O) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff O Tabelle 7(P) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff P Tabelle 7(Q) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff Q Tabelle 7(R) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff R Tabelle 7(S) spezifisches Volumen Vp (cm³/g) von 10 Tabletten mit dem Hilfsstoff S

Claims

1. Hilfsstoff mit hoher Verdichtbarkeit, umfassend weiße pulverförmige mikrokristalline Cellulose, die durch Säurehydrolyse oder oxidativen Alkali-Abbau eines Cellulosematerials erhalten worden ist, wobei die mikrokristalline Cellulose einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 100 bis 375 und ein Essigsäure-Aufnahmevermögen von 280% oder mehr aufweist und eine Verdichtungscharakteristik besitzt, die der folgenden Formel (1) entspricht:

worin a einen Wert von 0,85 bis 0,90 hat, b einen Wert von 0,05 bis 0,10 hat, P den auf die mikrokristalline Cellulose angelegten Verdichtungsdruck (kp/cm²) bedeutet, Vo das scheinbare spezifische Volumen (Schüttvolumen) (cm³/g) der mikrokristallinen Cellulose bedeutet und Vp das spezifische Volumen (cm³/g) der mikrokristallinen Cellulose beim Verdichtungsdruck P bedeutet.

2. Hilfsstoff nach Anspruch 1, wobei der durchschnittliche Polymerisationsgrad der weißen pulverförmigen mikrokristallinen Cellulose im Bereich von 180 bis 220 liegt.

3. Hilfsstoff nach Anspruch 1 oder 2, wobei die weiße pulverförmige mikrokristalline Cellulose ein scheinbares spezifisches Volumen von 4,0 bis 6,0 cm³/g, ein scheinbares spezifisches Rüttelvolumen von 2,4 cm³/g oder mehr und eine spezifische Oberfläche von weniger als 20 m²/g aufweist und wobei die mikrokristalline Cellulose im wesentlichen frei von Teilchen mit einem Durchmesser von 355 um oder mehr ist und einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 30 bis 120 um aufweist.

4. Hilfsstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die weiße pulverförmige mikrokristalline Cellulose ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß beim Zusammendrücken von 500 mg der mikrokristallinen Cellulose mit 100 kp/cm² für 10 Sekunden unter Bildung einer zylindrischen Tablette mit einer kreisförmigen Querschnittfläche von 1 cm² die Tablette eine Druckfestigkeit von 10 kp oder mehr in Richtung ihres Durchmessers und eine Zerfallszeit von 100 Sekunden oder weniger aufweist.

5. Hilfsstoff nach Anspruch 4, wobei die zylindrische Tablette eine Bruchfestigkeit von 11 kp oder mehr in Richtung ihres Durchmessers aufweist.

6. Hilfsstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die mikrokristalline Cellulose ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß sie bei einem Wassergehalt von 5 bis 6 Gew.-% eine Transversalrelaxationszeit von 0,00024 Sekunden oder weniger, bezogen auf das Wasser, aufweist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Hilfsstoffes nach Anspruch 1, das folgendes umfaßt: ein Cellulosematerial wird einer Säurehydrolyse oder einem oxidativen Alkali-Abbau unter Bildung von Celluloseteilchen unterworfen, die Celluloseteilchen werden einer Reinigung unter Bildung von wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen unterworfen, der Wassergehalt der wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen wird unter Bildung einer wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen so eingestellt, daß die wäßrige Dispersion einen Feststoffgehalt von 5-23 Gew.-% einen pH-Wert von 5 bis 8,5 und eine elektrische Leitfähigkeit von 300 us/cm oder weniger aufweist, und die wäßrige Dispersion wird einer Wärmebehandlung bei 100ºC oder mehr unterworfen und anschließend getrocknet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Wärmebehandlung und die Trocknung mittels eines Trommeltrockners oder eines Bandtrockners durchgeführt werden.

9. Verfahren zur Herstellung eines Hilfsstoffes nach Anspruch 1, das folgendes umfaßt: ein Cellulosematerial wird einer Säurehydrolyse oder einem oxidativen Alkali-Abbau unter Bildung von Celluloseteilchen unterworfen, die Celluloseteilchen werden einer Reinigung unter Bildung von wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen unterworfen, der Wassergehalt der wäßrigen gereinigten Celluloseteilchen wird unter Bildung einer wäßrigen Dispersion der gereinigten Celluloseteilchen so eingestellt, daß die wäßrige Dispersion einen Feststoffgehalt von 23 Gew.-% oder weniger, einen pH-Wert von 5 bis 8,5 und eine elektrische Leitfähigkeit von 300 uS/cm oder weniger aufweist, und die wäßrige Dispersion wird einer Dünnschichtbildungsbehandlung unterworfen, wodurch man eine Dünnschicht der wäßrigen Dispersion erhält, wonach eine Trocknung durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Wärmebehandlung und die Trocknung mittels eines Trommeltrockners oder eines Bandtrockners durchgeführt werden.